HRP20050159A2 - Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates - Google Patents
Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050159A2 HRP20050159A2 HR20050159A HRP20050159A HRP20050159A2 HR P20050159 A2 HRP20050159 A2 HR P20050159A2 HR 20050159 A HR20050159 A HR 20050159A HR P20050159 A HRP20050159 A HR P20050159A HR P20050159 A2 HRP20050159 A2 HR P20050159A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- phenyl
- optionally substituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 13
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- -1 (phenyl)ethyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-bis(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)CC(C)C IIFFFBSAXDNJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 abstract description 11
- OJLIXSLFKYPKRR-UHFFFAOYSA-N 4-(3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C=CC=C2C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1NC=N2 OJLIXSLFKYPKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- RBKTVDLDAPUNMV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-5-oxidoimidazo[4,5-c]quinolin-5-ium Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C[N+]([O-])=C21 RBKTVDLDAPUNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=CN=C21 CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPAHUZBYWPFYAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)quinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)=C(N)C=NC2=C1 VPAHUZBYWPFYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGKLRAHQVIHCCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 RGKLRAHQVIHCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(O)C=NC3=CN=C21 QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXCAJBAEQEWTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 TXXCAJBAEQEWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004878 Na2S2O4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRWMBWURUOESA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(CC(C)C)C=NC2=C1C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XJRWMBWURUOESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOWZLQSHBJVAT-UHFFFAOYSA-N 4-quinolin-4-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=CC4=C3C(=O)NC4=O)=CC=NC2=C1 WYOWZLQSHBJVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Ova prijava poziva se na privremenu prijavu serijskog broja Serial No. 60/397,607, predano 23. 7. 2002, čiji je sadržaj ovdje uključen.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na postupak za sintezu 1H-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijera korisnih za preparaciju 1H-imidazo [4,5-C]- kinolin 4-amina, postupak za preparaciju lH-imidazo [4,5-C] kinolin 4-amina primjenom takvih intermedijera; i na lH-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijere. Određenije, predmetni izum odnosi se na novi proces za preparaciju 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-C] kinolin 4-amina (Imiquimod) uvođenjem amino skupine na položaj 4 na 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-C] kinolin-4-aminu putem 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c]kinolin 4-ftalimid intermedijera i na 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijer.
Pozadina izuma
Imiquimod, 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-C] kinolin-4-amin, je modifikator imunološkog odgovora koristan za liječenje virusnih infekcija, kao što su genitalne bradavice. Imiquimod je iznesen u U.S. patentima 4,689,338 i 5,238,944, te ima strukturu:
[image]
U struci je poznato nekoliko postupaka za pripremu 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-4-amina, uključujući Imiquimod. Amino skupina na položaju 4 uvedena je u biti na tri načina: Prvi je nukleofilnom supstitucijom amonijaka, dibenzilamina ili azido skupine na mjesto izlazne skupine, npr. Cl, triflat itd.; drugi je reakcijom 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-oksida s amonijevim hidroksidom ili amonijevim solima u prisutnosti tosil klorida na 0 - 5°C; i treći je reakcijom 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-oksida s benzoil izocijanatom.
Reakcije nukleofilne supstitucije iznesene su u, na primjer, WO 97/48704, WO 92/06093, U.S. patentima 5,756,747, 5,395,937, 4,988,815, 5,602256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, u evropskim patentima EP 145340, EP 0385630, EP 310950 i JP 04193866. Specifično, u WO 97/48704 se amino skupina uvodi reakcijom 4-klor derivata s natrijevim azidom da se dobije tetrazolska jedinka. Reakcija tetrazolske jedinke s trifenilfosfinom daje 4-amino derivat. U U.S. patentu 5,395,937 reagira 4-triflatni derivat s dibenzilaminom. Katalitička redukcija 4-dibenzilamino derivata postavlja amino skupinu na položaj 4. U.S. patent 5,756,474 iznosi nukleofilnu supstituciju pomoću amonijaka na 4-klor derivatu dobivenom izomerizacijom 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-oksida u 4-hidroksi derivat, nakon čega slijedi reakcija s POCl3. Sljedeći patenti svi iznose nukleofilnu supstituciju 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-klor derivata s amonijakom pri visokoj temperaturi i tlaku: 4,988,815, 5,602256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, EP 145340, JP 04193866, EP 0385630 i EP 310950.
WO 92/06093 iznosi reakciju 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-oksida s amonijevim hidroksidom ili amonijevim solima u prisutnosti tosil klorida na 0 - 5°C.
WO 92/15581 iznosi reakciju 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-N-oksida s benzoil izocijanatom.
Međutim, postoji potreba u struci za pripremu 1-izobutil-1H-imidazo[4,5-c] kinolin-4-amina, naročito Imiquimoda, u visokoj čistoći i visokom iskorištenju i koja ne zahtijeva visoku temperaturu i pritisak.
Sažetak izuma
U jednom aspektu, predmetni izum je usmjeren na spoj formule (II):
[image]
gdje
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika; R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika; R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika;U preferiranoj izvedbi, R1 je izobutil, R2 je vodik i n je 0.U drugom aspektu, predmetni izum je usmjeren na postupak za preparaciju lH-imidazo[4,5-c] kinolin-4-ftalimida formule (II) koji obuhvaća reakciju spoja formule (III) sa ftalimidom u prikladnom organskom otapalu, gdje R, R1, R2 i n su kako je definirano gore.
[image]
U drugom aspektu, izum je usmjeren na preparaciju spoja formule (I):
[image]
koji obuhvaća reakciju spoja formule (II) s hidrazin hidratom u prikladnom otapalu gdje R, R1, R2 i n su definirani gore.
Ovi i drugi aspekti predmetnog izuma će sada biti opisani s više detalja s obzirom na sljedeći detaljan opis izuma.
Detaljan opis izuma
U jednom aspektu, predmetni izum je usmjeren na postupak za preparaciju 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina formule (I). Preferirani 1H-imidazo[4,5-c] kinolin-4-amin je Imiquimod. Međutim, inventivni postupak se može promijeniti za pripremu bilo kojeg spoja unutar dometa formule (I), uključujući one iznesene u U. S. patentima 5,756,747, 5,395,937, 4,689,338, EP 385630, WO 97/48704, WO 92/06093 i WO 92/15581, koji su svi ovdje uključeni putem reference u svojoj potpunosti.
Izum je također usmjeren na nove lH-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijere formule (II) koji su korisni za preparaciju 1H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amina formule (I) i na postupak za preparaciju intermedijera formule (II).
lH-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijeri formule (II) se pripremaju reakcijom lH-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksida formule (III) s ftalimidom. Reakcija se provodi u otapalu i bazi. Preferirana otapala uključuju metilen klorid i etilacetat. Preferirane baze uključuju tri-n-butilamin, trietilamin i triizobutilamin. Najviše preferirana smjesa je etilacetat i tri-n-butilamin. Reakcija se preferirano provodi u prisutnosti benzoil klorida. Reakcija se preferirano provodi na temperaturi između oko 0 - 10°C kroz period od oko jedan sat.
1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksidi formule (III) mogu se dobiti na bilo koji način poznat u struci, uključujući one iznesene u: U. S. patent 5,756,747, WO 92/06093 i WO 92/15581, koji su svi ovdje uključeni putem reference u svojoj potpunosti.
lH-imidazo [4,5-c] kinolin 4-ftalimid intermedijeri formule (II) onda reagiraju sa hidrazin hidratom u prikladnom otapalu da nastanu lH-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amini formule (I). Voda je preferirano otapalo. Preferirano, izooktil alkohol se dodaje da se izbjegne stvaranje pjene. Reakcija se preferirano provodi na temperaturi od između oko 94 - 95°C kroz period od oko 4 - 5 sati.
Jedna reakcijska shema koja se može primijeniti za pripremu lH-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amina formule (I) prikazana je dolje:
[image]
Predmetni izum ilustriran je dalje detaljnije s obzirom na sljedeće neograničavajuće primjere.
Primjer 1
Preparacija 4-izobutil-3-nitro kinolina
4-klor-3-nitro-kinolin reagira s izobutil aminom u prisutnosti trietilamina (TEA) na između -10 i +15°C u toluenu uz isključenje vlage. Nakon ispiranja i odvajanja faza, organska otopina je spremna za sljedeći korak.
Primjer 2
Preparacija 4-izobutil-3-amino kinolina
Nitroksid skupina na 4-izobutil-3-nitro kinolinu proizvedenom u primjeru 1 se reducira katalitičkom redukcijom primjenom toluena kao otapala, Pd/C 5% (50% mokro) kao katalizatora na 40 - 45°C i atmosferskom tlaku da se proizvede 4-izobutil 3-amino kinolin. Brzina reakcije ovisi o efikasnosti miješanja. Nakon filtriranja katalizatora, otopina je spremna za sljedeći korak.
Primjer 3
Preparacija l-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolina
Ciklizacija 4-izobutil 3-amino kinolin proizvedenog u primjeru 2 provodi se u toluenu na 102 - 110°C primjenom TEOF (trietilortoformijata) i 20% mola mravlje kiseline da se poveća brzina reakcije da se proizvede 1-izobutil-1H-imidazo [4, 5-c] kinolin. Prije dodavanja TEOF, kako bi se spriječila njegova hidroliza, potrebno je da se ukloni voda nastala za vrijeme katalitičke redukcije putem azeotropne destilacije. Smjesa etanola i toluena se destilira za vrijeme reakcije da se održi unutarnja temperatura na 102 - 110°C.
Primjer 4
Preparacija 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksida
Oksidacija 1l-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolina proizvedenog u primjeru 3 provodi se u toluenu na 40 - 45°C primjenom peroctene kiseline kao oksidansa da se dobije 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksid. Produkt se izolira filtriranjem nakon dodavanja otopine natrijevog sulfata i amonijevog hidroksida.
Primjer 5
Preparacija l-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-ftalimida
93 ml metilen klorida i 15 g 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksida (HPLC = 95%) napune se u okruglu tikvicu s tri grla volumena 250 ml. Onda se u tikvicu doda 24.55 g tri n-butilamina (98%) i 10.06 g ftalimida (99%) u struji dušika uz miješanje. Nastala suspenzija se ohladi do 0°C i sljedeća otopina se ukapa u suspenziju kroz 1 sat: 12.7 g benzoil klorida (98%) u 13 ml metilen klorida, dok se temperatura održava između 0 - 10°C. Smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi oko 30 minuta i uzme se uzorak. HPLC analiza pokazuje da ima 0.32% polazne supstance, 87.72% ciljanog produkta i 0.43% 4-hidroksi derivata. Otopina se filtrira i filterski kolač se ispere 3 puta s 10 ml metilen klorida. Mokar filterski kolač se ponovno suspendira na 25°C najmanje 7 sati u 100 ml metanola. Nakon ponovnog suspendiranja, otopina se filtrira i filterski kolač se ispere 2 puta s 10 ml metanola. Prije drugog filtriranja, HPLC pokazuje da ima < 0.4% polazne supstance i < 0.05% 4-hidroksi derivata. Krutina se suši u vakuumu na 50°C 15 sati. Suha krutina ima 18 g. HPLC analiza pokazuje da je krutina 98.98% čista i iskorištenje je 81.52 % temeljeno na polaznoj supstanci (l-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksid).
Primjer 6
Preparacija ofl-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amina
72 ml vode i 18 g 1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-ftalimida (HPLC = 98.98%) zagrije se do 70°C u reakcijskoj posudi od 250 ml. U reakcijsku posudu se ubaci 4.8 g hidrazin hidrata uz miješanje i onda se doda 2 ml izo-oktil alkohola u reakcijsku posudu. Reakcijska smjesa se zagrijava na 94 - 95°C 4 sata i uzme se uzorak. HPLC analiza pokazuje da ima 6.16% polazne supstance i 94 % ciljanog spoja. Da se postigne potpuno pretvaranje polazne supstance, reakcija se pusti da napreduje još jedan sat. Reakcijska smjesa se ohladi na 60°C i doda se 180 ml metanola. Smjesa se zagrijava uz refluks 15 minuta, onda se ohladi do sobne temperature. Otopina se filtrira i kolač se ispere 3 puta s 15 ml smjese 3.5 : 1 metanola i vode. Mokra dobivena krutina ima 22.4 g. HPLC analiza pokazuje da je njena čistoća 98.2 3% (nema uključenog ftalhidrazida). Mokra krutina se obradi s 180 ml vode i 5.2 g 37% HCl na 90 - 93°C 30 minuta. Vruća suspenzija se filtrira kolač se ispere 3 puta s 15 ml vode. Krutina je ftalhidrazid težine 4.5 g. Vruća otopina se obradi na 90 - 93°C s 0.115 g Na2S2O4 i 0.576 g ugljena. Nakon 30 minuta, ugljen se filtrira kolač se ispere dva puta s 10 ml vode. Otopina se ohladi na 70 - 75°C i dodase 10 g 30% NaOH do pH 11.54, kada dolazi do taloženja krutine. Smjesa se hladi do sobne temperature i nakon 1 sata krutina se filtrira i kolač se ispere 3 puta s 10 ml vode. Dobije se 15.1 g sirovog mokrog Imiquimoda (blijedo ružičaste boje). Imiquimod se suši do težine od 10.57 g. HPLC pokazuje da je čistoća 98.12%. Prisutno je 1.55 % ftalhidrazida.
Primjer 7
Pročišćavanje l-izobutil-1H-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amina
53.55 ml vode, 23.62 ml butil alkohola, 10.57 sirovog Eniquimoda i 4.77 g 37% HCl napuni se u reakcijsku posudu od 100 ml. Smjesa se zagrije do 55 - 60°C da se dobije otopina. Otopina se ohladi do sobne temperature i istalože se bijeli kristali. Krutina se filtrira i ispere 2 puta s 5 ml butil alkohola. Dobije se 13.63 g mokrog Imiquimod kloridrata. HPLC analiza pokazuje da ima 99.89 % Imiquimoda i 0.01% ftalhidrazida. U reakcijsku posudu od 250 ml napuni se 120 ml vode i 13.63 g mokrog Imiquimod kloridrata i zagrije do 85 - 90°C. Vruća otopina se filtrira i kolač se ispere s 5 ml vruće vode. Onda se doda 0.024 g Na2S2O4. Bezbojna otopina se ohladi do 70 - 75°C i doda se 5.3 g 30% NaOH da se dobije pH od 9.7, pri čemu se taloži krutina. Suspenzija se ohladi do 20°C i filtrira. Kolač se ispere 3 puta s 5 ml vode i dvaput s 5 ml metanola. Za vrijeme ispiranja nije otkriveno ništa klorida pomoću srebro nitrata. Krutina se suši u vakuumu na 50°C 8 sati. Dobije se 8.98 g Imiquimoda (prljavo-bijele boje). HPLC pokazuje da je čistoća 99.94 % i iskorištenje 63.3% temeljeno na polaznoj supstanci (1-izobutil-1H-imidazo [4,5-c] kinolin N-oksid).
Kada je tako opisan izum s obzirom na određene preferirane izvedbe i ilustriran primjerima, stručnjaci u području mogu prihvatiti modifikacije izuma kako je opisan i ilustriran koje ne odstupaju od duha i dometa kako je izneseno u specifikaciji.
Claims (22)
1. Spoj formule (II) i njegove soli,
[image]
naznačen time da
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da Rl je izobutil, R2 je vodik i n je 0.
3. Postupak za preparaciju lH-imidazo[4,5-c] kinolin 4-ftalimida formule (II):
[image]
naznačen time da obuhvaća reakciju spoja formule (III):
[image]
s ftalimidom, gdje
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da R1 je izobutil, R2 je vodik i n je 0.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 ili patentnom zahtjevu 4, naznačen time da se reakcija provodi u prisutnosti baze i otapala.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time da se otapalo izabere iz skupine koja se sastoji od metilen klorida i etilacetata i baza se izabere iz skupine koja se sastoji od tri-n-butilamina, trietilamina i triizobutilamina.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time da je otapalo etilacetat i baza je tri-n-butilamin.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time da se reakcija dalje odvija u prisutnosti halida organske kiseline.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time da halid organske kiseline je benzoil klorid.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 ili patentnom zahtjevu 4, naznačen time da se reakcija odvija na temperaturi između oko 0 do oko 10°C.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 ili patentnom zahtjevu 4, naznačen time da spoj formule (III) i ftalimid reagiraju kroz period od oko 1 sat.
12. Postupak za preparaciju spoja formule (I):
[image]
naznačen time da obuhvaća reakciju spoja formule (II):
[image]
s hidrazin hidratom, gdje
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time da Rl je izobutil, R2 je vodik i n je 0.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 ili patentnom zahtjevu 12, naznačen time da se reakcija odvija u prisutnosti otapala i izooktil alkohola.
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time da je otapalo voda.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 ili patentnom zahtjevu 12, naznačen time da se reakcija odvija na temperaturi između oko 94 - 95°C.
17. Postupak prema patentnom zahtjevu 11 ili patentnom zahtjevu 12, naznačen time da spoj formule II i hidrazin hidrat reagiraju kroz period od oko 4 do oko 5 sati.
18. Postupak za preparaciju spoja formule (I):
[image]
naznačen time da obuhvaća:
a) pripremanje spoja formule(II):
[image]
reakcijom spoja formule (III):
[image]
sa ftalimidom; i
b) prevođenje spoja formule II u spoj formule (I), gdje
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 18, naznačen time da Rl je izobutil, R2 je vodik i n je 0.
20. Postupak za preparaciju spoja formule (I):
[image]
naznačen time da obuhvaća:
a) pripremanje spoja formule(II):
[image]
i
b) reakciju spoja formule (II) s hidrazin hidratom da nastane spoj formule (I), gdje
Rl se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil od jednog do oko 10 atoma ugljika, opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje je navedeni cikloalkil opciono supstituiran skupinom niži alkil; ravnolančani ili razgranati alkenil od 2 do oko 10 atoma ugljika, gdje je olefinska nezasićenost u alkenilnoj skupini najmanje jedan atom ugljika uklonjen s 1-dušika i gdje ravnolančani ili razgranati alkil je opciono supstituiran supstituentom koji se izabere iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, cikloalkil od 3 do oko 6 atoma ugljika, gdje navedeni cikloalkil je opciono supstituiran niži alkil skupinom; hidroksialkil skupinom od jedan do oko šest atoma ugljika; aciloksialkil skupinom gdje aciloksi jedinka je alkanoiloksi skupina s dva do oko četiri atoma ugljika ili benzoiloksi skupina i alkilna jedinka sadrži jedan do oko šest atoma ugljika; benzilom; (fenil)etilom; i fenilom, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili dvije jedinke koje se neovisno izaberu iz skupine koja se sastoji od niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvjet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R2 se izabere iz skupine koja se sastoji od niza vodik; ravnolančani ili razgranati alkil koji sadrži jedan do oko osam atoma ugljika; benzil; (fenil)etil; i fenil, gdje navedeni benzil, (fenil)etil i fenil supstituenti su opciono supstituirani na benzenskom prstenu jednom ili s dvije jedinke neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji iz niza niži alkil, niži alkoksi i halogen, uz uvet da kada je benzenski prsten supstituiran s dvije takve jedinke, onda jedinke zajedno sadrže više od 6 atoma ugljika;
R se neovisno izabere iz skupine koja se sastoji od: alkoksi skupina od jednog do oko četiri atoma ugljika; alkil od jednog do oko četiri atoma ugljika; i halogen; i
n je cijeli broj od 0 do 2, uz uvjet da ako n je 2, onda navedene skupine zajedno ne sadrže više od 6 atoma ugljika.
21. Spoj prema patentnom zahtjevu 20, naznačen time da Rl je izobutil, R2 je vodik i n je 0.
22. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da je proizveden postupkom prema patentnom zahtjevu 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39760702P | 2002-07-23 | 2002-07-23 | |
| PCT/US2003/023153 WO2004009593A1 (en) | 2002-07-23 | 2003-07-23 | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050159A2 true HRP20050159A2 (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=30771087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050159A HRP20050159A2 (en) | 2002-07-23 | 2005-02-21 | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6852861B2 (hr) |
| EP (1) | EP1543002B1 (hr) |
| JP (1) | JP2006502121A (hr) |
| KR (1) | KR20050028047A (hr) |
| CN (1) | CN1315828C (hr) |
| AT (1) | ATE338044T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003259226A1 (hr) |
| CA (1) | CA2493227A1 (hr) |
| DE (1) | DE60308040T2 (hr) |
| DK (1) | DK1543002T3 (hr) |
| ES (1) | ES2271650T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20050159A2 (hr) |
| IL (1) | IL166309A (hr) |
| MX (1) | MXPA05000893A (hr) |
| PL (1) | PL374884A1 (hr) |
| PT (1) | PT1543002E (hr) |
| WO (1) | WO2004009593A1 (hr) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| CN1674894A (zh) | 2002-06-07 | 2005-09-28 | 3M创新有限公司 | 醚取代的咪唑并吡啶 |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| WO2005018555A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| KR101106812B1 (ko) * | 2003-08-27 | 2012-01-19 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린 |
| WO2005023190A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| WO2005033049A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| CA2540598C (en) | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| CA2540541C (en) * | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP2007511527A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
| JP4891088B2 (ja) * | 2003-11-25 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換されたイミダゾ環系および方法 |
| US8778963B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| TW200533352A (en) * | 2003-12-04 | 2005-10-16 | 3M Innovative Properties Co | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
| EP1701955A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| WO2005066169A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| EP1789042B1 (en) * | 2004-09-02 | 2012-05-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| JP2008511683A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法 |
| JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｄｎａワクチンのためのアジュバント |
| WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
| EA200700244A1 (ru) * | 2004-12-27 | 2007-06-29 | Ю Эс Ви ЛИМИТЕД | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-1-ИЗОБУТИЛ-1H-ИМИДАЗО-[4,5-c]ХИНОЛИНА (ИМИХИМОД) |
| AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
| AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
| PL1830876T3 (pl) * | 2004-12-30 | 2015-09-30 | Meda Ab | Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi |
| EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| JP5122980B2 (ja) | 2005-02-09 | 2013-01-16 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類 |
| JP2008532933A (ja) * | 2005-02-11 | 2008-08-21 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 |
| JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法 |
| EP1851218A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| WO2006098852A2 (en) * | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| AU2006216686A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| BRPI0615788A2 (pt) * | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| WO2007056112A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| EP3085373A1 (en) | 2006-02-22 | 2016-10-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| US8329721B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| WO2008048683A2 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| WO2012024284A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| EP3366311B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-02-26 | 3M Innovative Properties Co. | Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| CA1271477A (en) | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4689388A (en) | 1985-01-24 | 1987-08-25 | Ajinomoto Co., Inc. | One pack type alicyclic epoxy resin compositions |
| ATE127838T1 (de) * | 1987-07-06 | 1995-09-15 | Univ Louisiana State | Inhibierung von eukaryotischen pathogenen und neoplasmen mit lytischen peptiden. |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| DK0385630T3 (da) | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| DE4005874A1 (de) * | 1990-02-24 | 1991-11-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Traegergebundene rekombinante proteine, verfahren zur herstellung und verwendung als immunogene und vakzine |
| DK0553202T3 (da) * | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
| JP2941413B2 (ja) | 1990-11-28 | 1999-08-25 | ライカー ラボラトリース インコーポレーテッド | １Ｈ―イミダゾ［４，５―ｃ］キノリン類の製造方法 |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| SG46492A1 (en) * | 1991-03-01 | 1998-02-20 | Minnesota Mining & Mfg | 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| JP5006500B2 (ja) * | 2000-08-16 | 2012-08-22 | ザ・ボーイング・カンパニー | 移動プラットホームに双方向データサービスおよび生放送テレビ番組を提供するための方法および装置 |
-
2003
- 2003-07-23 KR KR1020057001185A patent/KR20050028047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 EP EP03766003A patent/EP1543002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-23 AT AT03766003T patent/ATE338044T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 CA CA002493227A patent/CA2493227A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 DE DE60308040T patent/DE60308040T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 JP JP2004523380A patent/JP2006502121A/ja active Pending
- 2003-07-23 PT PT03766003T patent/PT1543002E/pt unknown
- 2003-07-23 WO PCT/US2003/023153 patent/WO2004009593A1/en active IP Right Grant
- 2003-07-23 AU AU2003259226A patent/AU2003259226A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 DK DK03766003T patent/DK1543002T3/da active
- 2003-07-23 CN CNB038219174A patent/CN1315828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 ES ES03766003T patent/ES2271650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-23 US US10/626,036 patent/US6852861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 PL PL03374884A patent/PL374884A1/xx unknown
- 2003-07-23 MX MXPA05000893A patent/MXPA05000893A/es unknown
-
2004
- 2004-12-23 US US11/023,021 patent/US7153967B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-14 IL IL166309A patent/IL166309A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 HR HR20050159A patent/HRP20050159A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-15 US US11/600,673 patent/US20070060755A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60308040T2 (de) | 2007-04-19 |
| DK1543002T3 (da) | 2006-12-27 |
| IL166309A0 (en) | 2006-01-15 |
| PT1543002E (pt) | 2006-11-30 |
| WO2004009593A1 (en) | 2004-01-29 |
| US20040138459A1 (en) | 2004-07-15 |
| ES2271650T3 (es) | 2007-04-16 |
| US20050113404A1 (en) | 2005-05-26 |
| KR20050028047A (ko) | 2005-03-21 |
| DE60308040D1 (de) | 2006-10-12 |
| CA2493227A1 (en) | 2004-01-29 |
| ATE338044T1 (de) | 2006-09-15 |
| PL374884A1 (en) | 2005-11-14 |
| AU2003259226A1 (en) | 2004-02-09 |
| US6852861B2 (en) | 2005-02-08 |
| CN1315828C (zh) | 2007-05-16 |
| EP1543002A1 (en) | 2005-06-22 |
| CN1681814A (zh) | 2005-10-12 |
| EP1543002B1 (en) | 2006-08-30 |
| JP2006502121A (ja) | 2006-01-19 |
| US20070060755A1 (en) | 2007-03-15 |
| US7153967B2 (en) | 2006-12-26 |
| MXPA05000893A (es) | 2005-09-30 |
| IL166309A (en) | 2010-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050159A2 (en) | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-ph-thalimide intermediates | |
| JP5209312B2 (ja) | １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法 | |
| JP3450736B2 (ja) | イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの中間体及びその製法 | |
| KR20050107497A (ko) | 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린 | |
| US20050054640A1 (en) | 1-Amino 1H-imidazoquinolines | |
| KR20050030958A (ko) | 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 | |
| ZA200305271B (en) | Amido ether substituted imidazoquinolines. | |
| AU2006232377A1 (en) | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof | |
| JP2008530252A (ja) | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法 | |
| EP2707367B1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| EP1214321B1 (en) | Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| RU2049778C1 (ru) | Способ получения производного 8-хлорхинолона | |
| EP1212321B1 (en) | Intermediates for the production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP3266650B2 (ja) | イミダゾチアゾロン誘導体の調製法 | |
| EP0930297B1 (en) | A process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| RU2749134C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β-ГИДРОКСИ-17-(1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)АНДРОСТА-5,16-ДИЕНА | |
| AU2003249262A1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| US20080103310A1 (en) | Preparation of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-phtalimide intermediates | |
| WO2008048683A2 (en) | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTAR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070703 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |