JP2008530252A - オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法 - Google Patents
オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法 Download PDFInfo
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Abstract
２位にオキシム置換基またはヒドロキシルアミン置換基を有するチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物（例えば、チアゾロピリジン化合物、チアゾロキノリン化合物、６，７，８，９−テトラヒドロチアゾロキノリン化合物、チアゾロナフチリジン化合物、および６，７，８，９−テトラヒドロチアゾロナフチリジン化合物）、これらの化合物を含有する薬学的組成物、中間体、およびこれらの化合物の製造方法、ならびに動物におけるサイトカイン生合成を調節するための免疫調節因子としてのこれらの化合物の使用方法、およびウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の処置におけるこれらの化合物の使用方法が、開示される。
Description
（関連出願の引用）
本発明は、２００５年２月９日に出願された、米国仮出願番号６０／６５１８４５に対する優先権を主張し、この仮出願は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、２００５年２月９日に出願された、米国仮出願番号６０／６５１８４５に対する優先権を主張し、この仮出願は、本明細書中に参考として援用される。
（背景）
特定の化合物は、免疫応答修飾物質（ＩＲＭ）として有用であることが見出されており、これらの化合物を、種々の障害の処置において有用にしている。しかし、サイトカイン生合成の誘導または他の手段によって、免疫応答を調節する能力を有する化合物が興味深く、そしてこのような化合物が必要とされている。
特定の化合物は、免疫応答修飾物質（ＩＲＭ）として有用であることが見出されており、これらの化合物を、種々の障害の処置において有用にしている。しかし、サイトカイン生合成の誘導または他の手段によって、免疫応答を調節する能力を有する化合物が興味深く、そしてこのような化合物が必要とされている。
（要旨）
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘導する際に有用な、新規クラスの化合物を提供する。このような化合物は、以下の式Ｉ：
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘導する際に有用な、新規クラスの化合物を提供する。このような化合物は、以下の式Ｉ：
式Ｉの化合物は、動物に投与される場合に、これらの化合物がサイトカイン生合成を誘導する（例えば、少なくとも１種のサイトカインの合成を誘導する）能力、および免疫応答を他の様式で調節する能力に起因して、免疫応答修飾物質として有用である。このことは、これらの化合物を、種々の状態（例えば、免疫応答のこのような変化に応答するウイルス性疾患および腫瘍）の処置において有用にする。
本発明は、有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法、動物においてウイルス感染もしくはウイルス性疾患を処置する方法、および／または新生物疾患を処置する方法を、さらに提供する。
さらに、式Ｉの化合物、またはこれらの化合物の合成において有用な中間体を合成する方法が、提供される。
本明細書中で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ（少なくとも１）」、および「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ（１以上）」は、交換可能に使用される。
用語「含む」およびその変形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において現れる場合、限定の意味を有さない。
上記本発明の要旨は、本発明の各開示される実施形態または全ての解釈を記載することを意図されない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示する。本明細書中の数箇所において、指針が、例の列挙によって提供され、これらの例は、種々の組み合わせで使用され得る。各例において、記載される列挙は、例示的な群としてのみ働き、そして排他的な列挙であると解釈されるべきではない。
（発明の例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ：
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ：
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Ｚは：
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、および
−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−
からなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得；
Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、独立して：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、
からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｙは：
結合、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択されるか；
または一緒になる場合、ＲＡおよびＲＢは、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’’’基により置換されているか；
または一緒になる場合、ＲＡおよびＲＢは、縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、この縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基により置換されており；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ’’’は、非妨害性の置換基であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、このアルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、このアルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し得；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；そして
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Ｚは：
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、および
−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−
からなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得；
Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、独立して：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、
からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｙは：
結合、
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群より選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０または１であり；ただし、ｍが１である場合、ｎは、０または１であり；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらのアルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は：
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は：
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、このアルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、このアルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し得；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群より選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、これらの各々は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ’’はまた、水素であり得；
α−アミノアシルは、ラセミ体アミノ酸Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群より選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択され；
ＲＡ１およびＲＢ１は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択されるか；
または一緒になる場合、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、この縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、非置換であるか、または１個のＲ３により置換されているか、もしくは１個のＲ３基および１個のＲ基により置換されているか、または縮合ベンゼン環上である場合、１個、２個、３個、もしくは４個のＲ基により置換されているか、または縮合ピリジン環上である場合、１個、２個、もしくは３個のＲ基により置換されているか；
または一緒になる場合、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、この縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基により置換されており；そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、Ｚ、およびＲ２−１は、上記式ＩＩにおいてと同様に定義される。
１つの実施形態において、本発明は、式Ｘ：
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンからなる群より選択され；そして
Ｒ、Ｒ３、ｎ、およびｍは、上記式ＩＩにおいてと同様に定義される。
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩ：
Ｘ’’は、結合、Ｃ１−４アルキレン、およびＣ２−４アルケニレンからなる群より選択され；そして
Ｒ、Ｒ３、ｎ、およびｍは、上記式ＩＩにおいてと同様に定義される。
本明細書中で、「非妨害性」とは、非妨害性置換基を含む化合物または塩が１種以上のサイトカインの生合成を調節する能力が、この非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。特定の実施形態について、Ｒ’’’は、非妨害性置換基である。例示的な非妨害性Ｒ’’’基としては、ＲおよびＲ３について上に記載されたものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「ａｌｋ−」は、直鎖基と分枝鎖基との両方、および環式基（例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニル）を包含する。他に特定されない限り、これらの基は、１個〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル気は、２個〜２０個の炭素原子を含み、そしてアルケニル基は、２個〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、これらの基は、合計１０個までの炭素原子、合計８個までの炭素原子、合計６個までの炭素原子、または合計４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式であっても多環式であってもよく、そして好ましくは、３個〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
他に特定されない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で定義された「アルキル」基、「アルケニル」基、および「アルキニル」基の二価形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が置換されている場合に、使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部分を含む。
用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子によって置換されている基を包含し、過フッ素化基を含む。このことは、接頭語「ハロ」を含む他の基についてもまた、事実である。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、炭素環式芳香族環または環系を包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
他に示されない限り、用語「ヘテロ原子」とは、Ｏ原子、Ｓ原子、またはＮ原子をいう。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む、芳香族環または環系をいう。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、２個〜１２個の炭素原子、１個〜３個の環、１個〜４個のヘテロ原子を含み、そしてこれらのヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含む、環または環系を包含する。例示的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル（１−ｏｘｉｄｏｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、O、S、N）を含む非芳香族の環または環系を包含し、そして上記ヘテロアリール基の完全に飽和した誘導体および部分的に不飽和な誘導体の全てを包含する。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」は、２個〜１２個の炭素原子、１個〜３個の環、１個〜４個のヘテロ原子を含み、そしてこれらのヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含む、環または環系を包含する。例示的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、二環式および三環式の複素環式環系を包含する。このような環系は、縮合および／または架橋した環、ならびにスピロ環を包含する。縮合環としては、飽和環または部分的に飽和した環に加えて、芳香族環（例えば、ベンゼン環）が挙げられ得る。スピロ環は、１個のスピロ原子によって連結した２つの環、および２つのスピロ原子によって連結した３つの環を含む。
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、このヘテロシクリル基の結合点は、この窒素原子であり得る。
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上で定義された「アリール」基、「ヘテロアリール」基、および「ヘテロシクリル」基の二価形態である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクレニル」は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換されている場合に、使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
基（または置換基もしくは可変物）が、本明細書中に記載される任意の式において、１個より多く存在する場合、各基（または置換基もしくは可変物）は、明白に記載されているか否かにかかわらず、独立して選択される。例えば、式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２について、各Ｒ８基は、独立して選択される。別の例において、Ｒ２−１基とＲ２−２基との両方がＲ２−７基を含む場合、各Ｒ２−７基は、独立して選択される。さらなる例において、１個より多くのＹ’基が存在し、そして各Ｙ’基が１個以上のＲ８基を含む場合、各Ｙ’基は、独立して選択され、そして各Ｒ８基は、独立して選択される。
本発明は、本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な形態の任意のもの（異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多型、プロドラッグなどを含む）を包含する。具体的には、化合物が光学活性である場合、本発明は、この化合物のエナンチオマーの各々、およびこれらのエナンチオマーのラセミ混合物を特に包含する。用語「化合物」は、明白に記載されているか否かにかかわらず（しかし時々、「塩」は明白に記載される）、このような形態のいずれかまたは全てを包含することが理解されるべきである。
用語「プロドラッグ」とは、インビボで転換して免疫応答修飾化合物を与え得る化合物を意味し、上記塩形態、溶媒和形態、多型形態、または異性体形態の任意のものを包含する。プロドラッグ自体は、免疫応答修飾化合物であり得、上記塩形態、溶媒和形態、多型形態、または異性体形態の任意のものを包含する。この転換は、種々の機構（例えば、化学的生体内変化（例えば血液中での、例えば加溶媒分解もしくは加水分解）または酵素的生体内変化）によって、起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，編者Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
本明細書中に提供される化合物の任意のものについて、その実施形態のいずれかにおける以下の可変物の各々１つ（例えば、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ、Ｒ２−１、Ｒ３、Ｑ、ｎなど）は、当業者によって理解されるように、それらの実施形態のうちのいずれかにおける他の可変物のうちの任意の１つ以上と組み合わせられ得、そして本明細書中に記載される式のうちのいずれか１つに関連し得る。可変物の得られる組み合わせは、本発明の実施形態である。
式Ｉの特定の実施形態について、Ｒ’’’は、非妨害性置換基である。
式Ｉの特定の実施形態について、１つ以上のＲ’’’基は、１個のＲ３基であるか、または１個のＲ３基および１つのＲ基であるか、または縮合ベンゼン環上である場合、１個、２個、３個、もしくは４個のＲ基であるか、または縮合ピリジン環上である場合、１個、２個、もしくは３個のＲ基である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの特定の実施形態について、それぞれ、ＲＡおよびＲＢ、またはＲＡ１およびＲＢ１は、各々水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される。特定の実施形態について、ＲＡおよびＲＢ、またはＲＡ１およびＲＢ１は、水素およびアルキルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施形態について、ＲＡおよびＲＢ、またはＲＡ１およびＲＢ１は、両方がメチルである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、このベンゼン環は、非置換であるか、または１個以上のＲ’’’基により置換される。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、この縮合ベンゼン環は、１個または２個のＲ’’’基により置換される。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、１個または２個のＲ’’’基は、１個のＲ３基であるか、または１個のＲ３基および１個のＲ基である。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、縮合ベンゼン環は、非置換である。
式Ｉの特定の実施形態について、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、このピリジン環は、非置換であるか、または１個以上のＲ’’’基により置換される。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、この縮合ピリジン環は、１個または２個のＲ’’’基により置換される。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、１個または２個のＲ’’’基は、１個のＲ３基であるか、または１個のＲ３基および１個のＲ基である。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、縮合ピリジン環は、
式ＩＩＩの特定の実施形態について、ＲＡ１およびＲＢ１は、一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し、このベンゼン環は、非置換であるか、または１個のＲ３基、もしくは１個のＲ３基および１個のＲ基により置換されている。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、縮合ベンゼン環は、非置換である。
式ＩＩＩの特定の実施形態について、ＲＡ１およびＲＢ１は、一緒になって、縮合ピリジン環を形成し、このピリジン環は、非置換であるか、または１個のＲ３基、もしくは１個のＲ３基および１個のＲ基により置換されている。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、縮合ピリジン環は、
式Ｉまたは式ＩＩＩの特定の実施形態について、それぞれ、ＲＡおよびＲＢ、またはＲＡ１およびＲＢ１は、一緒になって、縮合シクロヘキセン環を形成し、この縮合シクロヘキセン環は、非置換であるか、または１個以上のＲ基により置換されている。このシクロヘキセン環における二重結合は、この環が縮合する位置である。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、この縮合シクロヘキセン環は、非置換である。
式Ｉまたは式ＩＩＩの特定の実施形態について、それぞれ、ＲＡおよびＲＢ、またはＲＡ１およびＲＢ１は、一緒になって、縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、このテトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、または１個以上のＲ基により置換されている。このテトラヒドロピリジン環における二重結合は、この環が縮合する位置である。これらの実施形態のうちの特定のものにおいて、このテトラヒドロピリジン環は、
特定の実施形態について、Ｒが存在し得る式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒは、ハロゲンまたはヒドロキシである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒは、ヒドロキシである。あるいは、これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒは、ハロゲンである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒは、臭素である。
特定の実施形態について、Ｒが存在し得る上記実施形態のいずれか１つを含めて、Ｒは、存在しない。
実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ３が存在し得る上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｒ３は、存在しない。
式ＩＩの特定の実施形態について、ｎは、０である。
特定の実施形態について、式ＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、ｍは、０である。
特定の実施形態について、Ｒ３が存在する上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｒ３は、−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ３が存在する上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｒ３は、−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ３が存在する上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ３は、−Ｚ’−Ｒ４である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、および２−エトキシフェニルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ３は、フェニルである。
特定の実施形態について、Ｒ３は、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ３は、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｚは、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
あるいは、Ｒ２−１およびＲ２−２が一緒になって環系を形成するこれらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である環系：
あるいは、Ｚが−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−であるこれらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの少なくとも１個は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの少なくとも１個は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの１個は、水素である。あるいは、これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１およびＲ２−２は、独立して、Ｃ１−１０アルキルである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１およびＲ２−２は、各々メチルである。
特定の実施形態について、Ｚが−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−である場合を除いて上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｚは、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−４は、水素である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１個以上の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｚが−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−または−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−である場合を除いて上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｚは、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−３は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはピリジン−２−イルメチルである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、水素である。
特定の実施形態について、Ｚが−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−である場合を除いて上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｚは、−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−６は、水素である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−３は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはピリジン−２−イルメチルである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−５は、水素またはＣ１−４アルキルである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−５は、水素またはメチルであり、そしてＹは、結合である。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ２−１は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。
特定の実施形態について、上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得る。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｘは、Ｃ１−４アルケニレンである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｘは、メチレンである。
特定の実施形態について、この定義を排除しない上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｘは、結合である。
特定の実施形態について、Ｒ３が存在する上記実施形態のうちの任意のものを含めて、−Ｒ３は、７位にある。
特定の実施形態について、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、およびアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニルからなる群より選択され、これらは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｎ３、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、Ｃ１−１０アルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、メチルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−１は、水素である。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、ヒドロキシアルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、ヒドロキシメチルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、Ｃ１−１０アルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、メチルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−２は、水素である。
特定の実施形態について、Ｒ２−３は、水素、アルキル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはピリジン−２−イルメチルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−４は、水素である。
特定の実施形態について、Ｒ２−５は、水素またはアルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−５は、水素またはＣ１−４アルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ２−６は、水素である。
特定の実施形態について、Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、この置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、このアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択される。
特定の実施形態について、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されており；ここで、アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されており；そしてここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個以上のアルキル置換基により置換されている。
特定の実施形態について、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、非置換であるか、またはヒドロキシアルキルもしくはアルコキシにより置換されている。
特定の実施形態について、Ｒ４は、水素またはアルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ５は、
特定の実施形態について、Ｒ５は、
特定の実施形態について、Ｒ５は、
特定の実施形態について、Ｒ５は、
特定の実施形態について、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ６は、＝Ｏである。
特定の実施形態について、Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンである。
特定の実施形態について、Ｒ７は、Ｃ２−４アルケニレンである。
特定の実施形態について、Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルである。
特定の実施形態について、Ｒ８は、水素である。
特定の実施形態について、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンである。
特定の実施形態について、Ｒ１０は、Ｃ４−６アルケニレンである。
特定の実施形態について、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、このアルキレンまたはアルケニレンには、必要に応じて、１個のヘテロ原子が介在している。
特定の実施形態について、Ｒ１１は、メチレンまたはエチレンである。
特定の実施形態について、Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、このアルキレンまたはアルケニレンには、必要に応じて、１個のヘテロ原子が介在している。
特定の実施形態について、Ｒ１２は、メチレンまたはエチレンである。
特定の実施形態について、ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される。
特定の実施形態について、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環、または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合した５〜１０員のヘテロアリール環を形成し得る。
特定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択される。
特定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
特定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
特定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−である。
特定の実施形態について、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ａ’は、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｏ−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ａ’は、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−である。
特定の実施形態において、Ａ’は、−ＣＨ２−である。
特定の実施形態において、Ａ’は、−Ｏ−である。
特定の実施形態について、式ＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、これらの各々は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および-Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ’’はまた、水素であり得；α−アミノアシルは、ラセミ体アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導される、α−アミノアシル基であり；Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群より選択され；そしてＹ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択される。
特定の実施形態について、式ＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群より選択される。
特定の実施形態について、式ＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノ−Ｃ２−１１アシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群より選択される。α−アミノ−Ｃ２−１１アシルは、合計少なくとも２個の炭素原子、かつ合計１１個までの炭素原子を含むα−アミノ酸を含み、そしてまた、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る。これらの実施形態のうちの特定のものについて、Ｒ’は、１個〜１０個の炭素原子を含む。
特定の実施形態について、α−アミノアシル基を含む上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、α−アミノアシルは、ラセミ体アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択される天然に存在するα−アミノ酸から誘導される、α−アミノアシル基である。
特定の実施形態について、α−アミノアシル基を含む上記実施形態のうちのいずれか１つを含めて、α−アミノアシルは、タンパク質において見出されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、ここで、このα−アミノ酸は、ラセミ体アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−である。
特定の実施形態において、Ｑは、結合である。
特定の実施形態において、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｗは、結合である。
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得る。
特定の実施形態において、Ｘは、Ｃ１−４アルケニレンである。
特定の実施形態において、Ｘは、メチレンである。
特定の実施形態において、Ｘは、結合である。例えば、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘは、結合であり得る。
特定の実施形態において、Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、これらのアルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１個以上の−Ｏ−基が介在する。
特定の実施形態において、Ｘ’は、アリーレンである。
特定の実施形態において、Ｘ’は、フェニレンである。
特定の実施形態において、Ｘ’’は、結合、Ｃ１−４アルキレン、およびＣ２−４アルケニレンからなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｘ’’は、Ｃ１−４アルケニレンである。
特定の実施形態において、Ｙは、結合、
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。
特定の実施形態において、Ｙは、結合である。
特定の実施形態において、Ｙ’は、
特定の実施形態において、Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である。
特定の実施形態において、Ｚ’は、結合または−Ｏ−である。
特定の実施形態において、Ｚ’は、結合である。
特定の実施形態において、Ｚ’は、−Ｏ−である。
特定の実施形態において、ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である。
特定の実施形態において、ａおよびｂは、各々独立して、１〜３である。
特定の実施形態において、ａおよびｂは、各々２である。
特定の実施形態において、ｎは、０〜４の整数である。
特定の実施形態において、ｎは、０または１である。
特定の実施形態において、ｎは、０である。
特定の実施形態において、ｍは、０または１であり；ただし、ｍが１である場合、ｎは、０または１である。
特定の実施形態において、ｍは、０である。
特定の実施形態において、ｍは、１である。
式ＸまたはＸＩの特定の実施形態について、ｍは、０である。
式ＸまたはＸＩの特定の実施形態について、Ｒ３は、ベンジルオキシであり、そしてｎは、０である。
特定の実施形態について、本発明は、治療有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態について、本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供し、この方法は、有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩、あるいは有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩を含有する薬学的組成物を、この動物に投与する工程を包含する。これらの実施形態のうちの特定のものについて、サイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２からなる群より選択される。これらの実施形態のうちの特定のものについて、サイトカインは、ＩＦＮ−αまたはＴＮＦ−αである。これらの実施形態のうちの特定のものについて、サイトカインは、ＩＦＮ−αである。
特定の実施形態について、本発明は、動物におけるウイルス性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩、あるいは有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩を含有する薬学的組成物を、この動物に投与する工程を包含する。
特定の実施形態について、本発明は、動物において新生物疾患を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩、あるいは有効量の、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物または塩を含有する薬学的組成物を、この動物に投与する工程を包含する。
（化合物の調製）
本発明の化合物は、化学の分野において周知であるプロセスと類似のプロセスを包含する合成経路によって、特に、本明細書中に含まれる記載を考慮して、合成され得る。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの化学物質の販売者から入手可能であるか、または当業者に周知である方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−１９巻，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９６７−１９９９編）；Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第１−６巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−８巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介してもまた入手可能）に一般的に記載されている方法によって調製される）。
本発明の化合物は、化学の分野において周知であるプロセスと類似のプロセスを包含する合成経路によって、特に、本明細書中に含まれる記載を考慮して、合成され得る。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの化学物質の販売者から入手可能であるか、または当業者に周知である方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−１９巻，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９６７−１９９９編）；Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第１−６巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−８巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介してもまた入手可能）に一般的に記載されている方法によって調製される）。
説明の目的で、以下に記載される反応スキームは、本発明の化合物を合成するための潜在的な経路および主要な中間体を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解する。特定の出発物質および試薬が、反応スキーム中に記載され、そして以下で議論されるが、他の出発物質および試薬が、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために、容易に代用され得る。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知である従来の方法を使用して、本開示を考慮してさらに修飾され得る。
本発明の化合物の調製において、中間体上の他の官能基を反応させる間、特定の官能基を保護することが、時々必要であり得る。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質およびその反応工程の条件に依存して、変動する。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適切なヒドロキシ保護基としては、アセチル基およびシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９９１を参照のこと。
分離および精製の従来の方法および技術を使用して、本発明の化合物および関連する種々の中間体を単離し得る。このような技術としては、例えば、全ての型のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、通常の吸着剤（例えば、シリカゲル）を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、ならびに微分（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられ得る。
本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製され得、反応スキームＩにおいて、Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−４、およびＹは、上で定義されたとおりであり；Ｘは、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ３−４アルケニレンであり；Ｐは、ヒドロキシ保護基であり；そしてＲＡ１およびＲＢ１は、各々が水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか、または一緒になる場合、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、このベンゼン環は、１個、２個、３個、または４個のＲ基により必要に応じて置換されており、そしてこのピリジン環は、１個、２個、または３個のＲ基により必要に応じて置換されており、ここで、Ｒは、上で定義されたとおりである。
反応スキームＩの工程（１）において、式ＸＶの化合物またはその塩は、カルボン酸またはその等価物と反応させられて、式ＸＶＩの化合物を提供する。カルボン酸の適切な等価物としては、式Ｏ［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｏ−Ｐ］２の酸無水物、および式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｏ−Ｐの酸塩化物が挙げられる。この反応は、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｏ−Ｐの酸塩化物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）中の式ＸＶの化合物の溶液に、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で添加することによって、好都合に実施され、アミドを与える。この反応は、室温より低温で実施され得る。このアミド生成物は、従来の技術を使用して単離され得、そして必要に応じて精製され得る。数種の式ＸＶの化合物は、公知であるか、または公知の合成方法によって調製され得る。公知の化合物としては、非置換または置換された、各異性体種の、ピリジン、キノリン、およびナフチリジンが挙げられる。例えば、米国特許第６，１１０，９２９号（Ｇｅｒｓｔｅｒら）およびそこに引用される参考文献を参照のこと。いくつかの式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｏ−Ｐの化合物（例えば、アセトキシアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、および２−メトキシプロピオニルクロリド）は、市販されている。他の化合物は、公知の合成方法によって調製され得る。
反応スキームＩの工程（２）において、式ＸＶＩの化合物は、五硫化リンと反応して、式ＸＶＩＩのチアゾールを提供する。この反応は、五硫化リンを、適切な溶媒（例えば、ピリジン）中の式ＸＶＩの化合物の溶液または懸濁物に添加し、そして得られる混合物を高温（例えば、溶媒の還流温度）で加熱することによって、実施され得る。この生成物は、従来の技術を使用して単離され得、そして必要に応じて精製され得る。
反応スキームＩの工程（３）において、式ＸＶＩＩの化合物は、Ｎ−オキシドを形成し得る従来の酸化剤を使用して酸化されて、式ＸＶＩＩＩの５Ｎ−オキシドを提供する。この反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸を、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中の式ＸＶＩＩのチアゾールの溶液に添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法を使用して単離され得る。
反応スキームＩの工程（４）において、式ＸＶＩＩＩの５Ｎ−オキシドは、アミノ化されて、式ＸＩＸの化合物を提供する。工程（４）は、式ＸＶＩＩＩの５Ｎ−オキシドとトリクロロアセチルイソシアネートとの反応、得られた中間体の引き続く加水分解により実施されて、式ＸＩＸの化合物を提供し得る。この反応は、２工程で好都合に実施される。（ｉ）トリクロロアセチルイソシアネートを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式ＸＶＩＩＩのＮ−オキシドの溶液に添加し、そして室温で攪拌して、単離可能なアミド中間体を提供する。工程（ｉｉ）において、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中の中間体の溶液が、塩基（例えば、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、または水酸化アンモニウム）で、室温で処理される。生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法を使用して単離され得る。
あるいは、工程（４）は、式ＸＶＩＩＩのＮ−オキシドをエステルへの転換により活性化させ、次いで、このエステルをアミノ化剤と反応させることによって、実施され得る。適切な活性化剤としては、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルクロリド）が挙げられる。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形態）、ならびにアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウム）が挙げられる。この反応は、適切な溶媒（例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン）中の式ＸＶＩＩＩのＮ−オキシドの溶液に、水酸化アンモニウム、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得、そしてその生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
あるいは、工程（３）と（４）とは、組み合わせられ得、そして３−クロロペルオキシ安息香酸を、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中の式ＸＶＩＩの化合物の溶液に添加し、次いで式ＸＶＩＩＩのＮ−オキシドを単離せずに、水酸化アンモニウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することよって、ワンポット手順として実施され得る。式ＸＩＸの生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（５）において、式ＸＩＸのチアゾールの保護基が除去されて、式ＸＸのヒドロキシアルキル置換されたチアゾールを提供する。この脱保護は、Ｐがどこに存在するかに依存して、種々の方法を使用して実施され得る。Ｐが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である場合、この反応は、水酸化リチウム一水和物を、適切な溶媒または溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン：メタノール：水）中の式ＸＩＸの化合物の溶液または懸濁物に添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（６）において、式ＸＸのチアゾールのヒドロキシル基は、従来の方法を使用して、クロロ基に転換される。この方法は、塩化チオニルを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式ＸＸの化合物の溶液に添加し、次いで、この反応物を高温（例えば、溶媒の還流温度）で加熱することによって、好都合に実施される。式ＸＸＩの生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（７）において、式ＸＸＩのチアゾールのクロロ基は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで置き換えられて、式ＸＸＩＩのＮ−フタルイミドで保護されたチアゾールヒドロキシルアミンを提供する。この方法は、塩基（例えば、トリエチルアミン）を、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中のＮ−ヒドロキシフタルイミドの溶液に添加し；次いで、式ＸＸＩのクロロ置換されたチアゾール（必要に応じて、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中）を、この反応混合物に添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
あるいは、式ＸＸのヒドロキシ置換されたチアゾールは、反応スキームＩの工程（６ａ）に示されるように、１工程で、式ＸＸＩＩのＮ−フタルイミドで保護されたチアゾールヒドロキシルアミンに転換され得る。工程（６ａ）において、式ＸＸのチアゾールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで処理される。この方法は、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＤＭＦ）中の式ＸＸの化合物の溶液または懸濁物に添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温または高温（例えば、６０℃）で実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（８）において、式ＸＸＩＩのＮ−フタルイミドで保護されたチアゾールヒドロキシルアミンは、式ＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミン（式Ｉの変形物）に転換される。Ｎ−フタルイミド保護基の除去は、適切な溶媒（例えば、エタノール）中の式ＸＸＩＩのチアゾールの懸濁物に、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温または高温（例えば、溶媒の還流温度）で実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（９）において、式ＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミンは、式Ｒ２−１Ｃ（Ｏ）Ｒ２−２のアルデヒドまたはケトンと反応して、式ＸＸＩＶのオキシム（これは、式Ｉの変形物である）を提供する。式Ｒ２−１Ｃ（Ｏ）Ｒ２−２の多数のアルデヒドおよびケトンが、市販されている。他のものは、公知の合成方法を使用して、容易に調製され得る。この反応は、式Ｒ２−１Ｃ（Ｏ）Ｒ２−２のアルデヒドまたはケトンを、適切な溶媒（例えば、メタノール）中の式ＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミンに添加することによって、好都合に実施され得る。この反応は、室温で実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法を使用して単離され得る。
反応スキームＩの工程（１０）において、式ＸＸＩＶのオキシムは、還元されて、式ＸＸＶのヒドロキシルアミン（これは、Ｙが結合である式Ｉの変形物である）を提供する。この還元は、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール／酢酸）中で、式ＸＸＩＶのオキシムを過剰のシアノホウ化水素ナトリウムで処理することによって、好都合に実施される。この反応は、周囲温度で実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
式ＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミンはまた、反応スキームＩの工程（９ａ）に従って処理されて、式ＸＸＶＩの化合物（これは、式Ｉの変形物である）を提供し得る。工程（９ａ）は、従来の方法を使用して実施される。例えば、式ＸＸＶＩのスルホンアミド（Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である）は、式ＸＸＩＩＩの化合物を、式Ｒ２−１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式［Ｒ２−１Ｓ（Ｏ）２］２Ｏのスルホン酸無水物と反応させることによって、調製され得る。この反応は、室温で、不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中で、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはピリジン）の存在下で、スルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物を式ＸＸＩＩＩの化合物に添加することによって、実施され得る。
式ＸＸＶＩのスルファミド（Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−または
式ＸＸＶＩのアミド（Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）は、式ＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミンから、従来の方法を使用して調製され得る。例えば、式ＸＸＩＩＩの化合物は、式Ｒ２−１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応し得る。この反応は、この酸塩化物を、適切な溶媒（例えば、クロロホルムまたはＤＭＡ）中の式ＸＸＩＩＩの化合物の溶液に、必要に応じて、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはピリジン）の存在下で、周囲温度で添加することによって、実施され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
式ＸＸＶＩの尿素およびチオ尿素（Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、または
工程（９ａ）に記載される方法はまた、反応スキームＩの工程（１１）において、式ＸＸＶのヒドロキシルアミンを式ＸＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ２−４は、水素、アリール、またはヘテロアリール以外である）に転換するために使用され得る。式ＸＸＶＩＩの生成物（式Ｉの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法を使用して単離され得る。
Ｙが−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である、式ＸＸＶＩの化合物、または式ＸＸＶの化合物は、式Ｒ２−４−ＯＨのアルコールからインサイチュで生成するアルキル化剤でＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下（上記工程（６ａ）に記載された）での処理によってか、または塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での、式Ｒ２−４−ＢｒもしくはＲ２−４−Ｉのアルキル化剤での処理によって、さらに誘導体化され得る。後者の反応は、反応性アルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、および置換臭化ベンジル）については、室温で実施され得るか、または高温で実施され得る。必要に応じて、触媒の硫酸水素テトラブチルアンモニウムが添加され得る。当業者は、アルキル化工程について記載された反応が、二分子の求核置換反応によっては導入されにくいＲ２−４基については、おそらく成功しないことを認識する。これらの基としては、例えば、立体障害のあるアルキル基が挙げられる。式ＸＸＶＩＩの生成物（式Ｉの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
Ｒ２−１およびＲ２−４が、これらが結合している窒素原子およびＹ基と一緒になって、式
反応スキームＩＩの工程（２）において、ヒドロキシアルキル置換された式ＸＸＶＩＩＩのチアゾールは、多くの従来の方法のうちの１つを使用して、アルデヒド置換された式ＸＸＩＸのチアゾールに酸化される。この酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン］）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のヒドロキシアルキル置換された式ＸＸＶＩＩＩのチアゾールの溶液または懸濁物に添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩの工程（３）において、アルデヒド置換された式ＸＸＩＸのチアゾールは、式ＸＸＸのアルドキシムに転換される。この方法は、式ＮＨ２ＯＲ２−３・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩を、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、水）中で、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中の式ＸＸＩＸの化合物の溶液または懸濁物に添加することによって、好都合に実施される。必要に応じて、塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）が添加され得る。この反応は、室温または高温（例えば、溶媒の還流温度）で実施され得る。式ＮＨ２ＯＲ２−３・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩は、市販され得るか、またはこれらは、従来の合成方法を使用して調製され得る。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物として得られ、そして従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩの工程（４）および（５）において、アルドキシム置換された式ＸＸＸのチアゾールは、最初に、式ＸＸＸＩのＮ−オキシドに酸化され、次いで、このＮ−オキシドがアミノ化されて、式ＸＸＸＩＩの化合物（これは、式Ｉの変形物である）を提供する。反応スキームＩＩの工程（４）および（５）は、反応スキームＩの工程（３）および（４）に記載される方法に従って実施され得、そしてその生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩの工程（６）において、アルドキシム置換された式ＸＸＸＩＩのチアゾールは、式Ｒ２−１Ｍｇハロゲン化物のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理されて、式ＸＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミン（式Ｉの変形物）を形成する。数種のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、市販されている。他のものは、公知の合成方法を使用して調製され得る。この方法は、２当量のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の溶液を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の式ＸＸＸＩＩの化合物の溶液に添加することによって、好都合に実施される。この反応は、室温で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法を使用して単離され得る。あるいは、Ｒ２−１が水素である式ＸＸＸＩＩＩの化合物を調製するために、式ＸＸＸＩＩのオキシムは、水素化物還元剤で、例えば、反応スキームＩの工程（１０）に記載された条件下で処理され得る。
反応スキームＩＩの工程（７）において、式ＸＸＸＩＩＩのヒドロキシルアミンは、反応スキームＩの工程（９ａ）に記載された方法のうちの１つを使用して、式ＸＸＸＩＶの化合物に転換される。式ＸＸＸＩＶの生成物（式Ｉの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩＩの工程（２）において、アルコール置換された式ＸＸＸＶのチアゾールは、従来の方法を使用して、酸化されてケトン置換された式ＸＸＸＶＩのチアゾールを提供する。この反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して、反応スキームＩＩの工程（２）に記載された条件下で好都合に実施される。この反応はまた、Ｓｗｅｒｎ条件下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン中の塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの混合物に、式ＸＸＸＶの化合物、続いてトリエチルアミンを添加することによって、実施され得る。この反応は、周囲温度より低温で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩＩの工程（３）において、ケトン置換された式ＸＸＸＶＩのチアゾールは、式ＸＸＸＶＩＩのオキシムに転換される。この反応は、反応スキームＩＩの工程（３）に記載されたように好都合に実施され、そしてその生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩＩの工程（４）において、オキシム置換された式ＸＸＸＶＩＩのチアゾールは、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理されて、ヒドロキシルアミン置換された式ＸＸＸＶＩＩＩのチアゾールを形成する。この反応は、反応スキームＩＩＩの工程（１）に記載された条件下で実施され得、そしてその生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩＩの工程（５）において、式ＸＸＸＶＩＩＩのヒドロキシルアミンは、反応スキームＩの工程（９ａ）に記載された方法のうちの１つを使用して、式ＸＸＸＩＸの化合物に転換される。その生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩＩの工程（６）および（７）において、置換された式ＸＸＸＩＸのチアゾールは、最初に、式ＸＬのＮ−オキシドに酸化され、次いで、このＮ−オキシドがアミン化されて、式ＸＬＩの化合物（これは、式Ｉの変形物である）を提供する。反応スキームＩＩの工程（６）および（７）は、反応スキームＩの工程（３）および（４）に記載された方法に従って実施され、そしてその生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＶの工程（１）において、ハロゲン置換された式ＸＬＩＩのチアゾールは、パラジウムにより触媒される公知のカップリング反応（例えば、ＳｕｚｕｋｉカップリングおよびＨｅｃｋ反応）を起こし得る。例えば、ハロゲン置換された式ＸＬＩＩの化合物は、式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸、その無水物、または式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロン酸エステルとＳｕｚｕｋｉカップリングを起こす。これらの式において、Ｒ３ａは、−Ｒ４ｂ、−Ｘ’ａ−Ｒ４、−Ｘ’ｂ−Ｙ’−Ｒ４、または−Ｘ’ｂ−Ｒ５であり；ここで、Ｘ’ａは、アルケニレンであり；Ｘ’ｂは、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレンもしくはヘテロアリーレンが介在するかもしくは末端にあるアルケニレンであり；Ｒ４ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリール基またはヘテロアリール基は、上でＲ４において定義されたように、非置換であっても置換されていてもよく；そしてＲ４、Ｒ５、およびＹ’は、上で定義されたとおりである。このＳｕｚｕｋｉカップリングは、式ＸＬＩＩの化合物を、ボロン酸またはそのエステルもしくは無水物と、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、ｎ−プロパノール）または溶媒混合物（例えば、ｎ−プロパノール／水）中で、混合することによって好都合に実施される。この反応は、高温（例えば、８０℃〜１００℃）で実施され得る。多くの式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸、その無水物、および式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロン酸エステルは、市販されている。他のものは、公知の合成方法を使用して、容易に調製され得る。例えば、Ｌｉ，Ｗ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，５３９４−５３９７（２００２）を参照のこと。式ＩＩａの生成物（式ＩおよびＩＩの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
Ｈｅｃｋ反応もまた、反応スキームＩＶの工程（１）において使用されて、式ＩＩａの化合物を提供し得る。式ＩＩａにおいて、Ｒ３ａは、−Ｘ’ａ−Ｒ４ｂまたは−Ｘ’ａ−Ｙ’−Ｒ４であり、ここで、Ｘ’ａ、Ｙ’、Ｒ４ｂ、およびＲ４は、上で定義されたとおりである。このＨｅｃｋ反応は、式ＸＬＩＩの化合物を、式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂまたはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ’−Ｒ４の化合物とカップリングさせることによって実施される。いくつかのこれらのビニル置換された化合物は、市販されている。他のものは、公知の方法によって調製され得る。この方法は、式ＸＬＩＩの化合物とビニル置換化合物とを、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはトルエン）中で混合することによって、好都合に実施される。この反応は、高温（例えば、１００℃〜１２０℃）で、不活性雰囲気下で実施され得る。式ＩＩａの生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
Ｒ３ａが−Ｘ’ｃ−Ｒ４であり、Ｘ’ｃがアルキニレンであり、そしてＲ４が上で定義されたとおりである、式ＩＩａの化合物はまた、パラジウムにより触媒されるカップリング反応（例えば、ＳｔｉｌｌｅカップリングまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング）によって、調製され得る。これらの反応は、式ＸＬＩＩの化合物を、式（アルキル）３Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４の化合物、式（アルキル）３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４の化合物、または式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４とカップリングさせることによって、実施される。
パラジウムにより媒介されるカップリング反応によって上記のように調製される、式ＩＩａのいくつかの化合物（ここで、Ｒ３ａは、-Ｘ’ａ−Ｒ４、−Ｘ’ａ−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｂ２−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｂ２−Ｒ５、または-Ｘ’ｃ−Ｒ４であり、ここで、Ｘ’ｂ２は、アリーレンまたはヘテロアリーレンが介在しているかまたは末端にあるアルケニレンであり、そしてＸ’ａ、Ｘ’ｃ、Ｙ’、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義されたとおりである）は、存在するアルケニレン基またはアルキニレン基の還元を起こして、式ＩＩｂの化合物（ここで、Ｒ３ｂは、-Ｘ’ｄ−Ｒ４、−Ｘ’ｄ−Ｙ’−Ｒ４、−Ｘ’ｅ−Ｙ’−Ｒ４、または-Ｘ’ｅ−Ｒ５であり、ここで、Ｘ’ｄは、アルケニレンであり；Ｘ’ｅは、アリーレンまたはヘテロアリーレンが介在しているかまたは末端にあるアルキレンであり；そしてＲ４、Ｒ５、およびＹ’は、上で定義されたとおりである）を提供し得る。この還元は、従来の不均一水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を使用する水素化によって、実施され得る。この反応は、Ｐａｒｒ装置で、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、またはこれらの混合物）中で好都合に実施され得る。式ＩＩｂの生成物（式ＩおよびＩＩの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（２）において、式ＸＬＩＶのイミンは、熱分解および環化を起こして、式ＸＬＶの化合物を提供する。この反応は、媒体（例えば、ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ熱移動流体）中で、２００℃〜２５０℃の範囲の温度で、好都合に実施される。その生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（３）において、式ＸＬＶの化合物は、従来のニトロ化条件下でニトロ化されて、式ＸＬＶＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを提供する。この方法は、硝酸を、適切な溶媒（例えば、プロピオン酸）中で、式ＸＬＶの化合物に添加し、そしてこの混合物を高温（例えば、１２５℃）で加熱することによって、好都合に実施される。その生成物は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（４）において、式ＸＬＶＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールは、還元されて、式ＸＬＶＩＩの３−アミノ−ベンジルオキシキノリン−４−オールまたは３−アミノベンジルオキシ［１，５］ナフチリジン−４−オールを提供する。この反応は、不均一水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を使用する水素化によって、実施され得る。この水素化は、Ｐａｒｒ装置で、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、好都合に実施される。この反応は、周囲温度で実施され得、そしてその生成物またはその塩酸塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（５）〜（１１）は、反応スキームＩの工程（１）〜（８）に記載された方法に従って、実施され得る。反応スキームＶの工程（１０）は、反応スキームＩの工程（６）および（７）の方法に従ってか、または反応スキームＩの工程（６ａ）に記載されたように１工程で、実施され得る。
反応スキームＶの工程（１２）において、ヒドロキシルアミン置換された式ＬＩＶのチアゾールのベンジル基は、切断されて、ヒドロキシ基を提供する。この切断は、Ｐａｒｒ装置で、適切な不均一触媒（例えば、パラジウムまたは炭素担持パラジウムを使用する水素化条件下で、溶媒（例えば、エタノール）中で、好都合に実施される。あるいは、この反応は、適切な水素化触媒の存在下での水素移動によって、実施され得る。この水素移動は、ギ酸アンモニウムを、適切な溶媒（例えば、エタノール）中の式ＬＩＶの化合物の溶液に、触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の存在下で添加することによって、好都合に実施される。この反応は、高温（例えば、溶媒の還流温度）で実施される。あるいは、この切断は、酸（例えば、臭化水素）を用いて、適切な溶媒（例えば、酢酸）中で、高温（例えば、６５℃）で実施され得る。これらの方法のいずれかにより調製された式ＬＶの生成物、またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法を使用して単離され得る。
反応スキームＶの工程（１３）において、ヒドロキシルアミン置換された式ＬＶのチアゾールは、反応スキームＩの工程（９）の方法に従って、オキシム置換された式ＬＶＩのチアゾール（式Ｉの変形物）に転換される。
反応スキームＶの工程（１４）において、式ＬＶＩのヒドロキシ置換されたオキシムは、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型のエーテル合成を使用して、式ＬＶＩＩの化合物（式Ｉの変形物）に転換される。この反応は、ヒドロキシ置換された式ＬＶＩの化合物を、式ハロゲン化物−Ｒ４ｂ、ハロゲン化物−アルキレン−Ｒ４、ハロゲン化物−アルキレン−Ｙ’−Ｒ４、またはハロゲン化物−アルキレン−Ｒ５の、アリールハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、またはアリールアルキレニルハロゲン化物で、塩基の存在下で処理することによって、行われる。これらの式の多数のアルキルハロゲン化物、アリールアルキレニルハロゲン化物、およびアリールハロゲン化物が、市販されており、置換された臭化ベンジルおよび塩化ベンジル、置換または非置換の臭化アルキルおよび塩化アルキルまたは臭化アリールアルキレニルおよび塩化アリールアルキレニル、ならびに置換されたフルオロベンゼンが挙げられる。これらの式の他のハロゲン化物は、従来の合成方法を使用して調製され得る。この方法は、アルキルハロゲン化物、アリールアルキレニルハロゲン化物、またはアリールハロゲン化物を、ヒドロキシ置換された式ＬＶＩの化合物と、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、適切な塩基（例えば、炭酸セシウムの存在下で混合することによって、好都合に実施される。必要に応じて、触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドが添加され得る。この反応は、ハロゲン化物試薬の反応性に依存して、周囲温度で実施されても、高温（例えば、６５℃または８５℃）で実施されてもよい。あるいは、工程（１４）は、Ｕｌｌｍａｎｎエーテル合成を使用して実施され得る。この反応において、ヒドロキシ置換された式ＬＶＩの化合物から調製されたアルカリ金属アリールオキシドが、アリールハロゲン化物と、銅塩の存在下で反応して、式ＬＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ３ｃは、−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘ’ｆ−Ｒ４、または−Ｏ−Ｘ’ｆ−Ｙ’−Ｒ４であり、ここでＸ’ｆは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、そしてＲ４ｂは、上で定義されたとおりである）を提供する。多数の置換アリールハロゲン化物および非置換アリールハロゲン化物が、市販されている。他のものは、従来の方法を使用して調製され得る。これらの方法のうちのいずれかによって調製された式ＬＶＩＩの生成物、またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（１２ａ）は、反応スキームＩの工程（９ａ）に記載された方法のうちの１つを使用して、ヒドロキシルアミン置換された式ＬＩＶのチアゾールを式ＬＶＩＩＩの化合物に転換するために使用される。式ＬＶＩＩＩの生成物（式Ｉの変形物）またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＶの工程（１３ａ）において、式ＬＶＩＩＩの化合物のベンジル基は、切断されて、ヒドロキシ置換された式ＬＩＸの化合物（式Ｉの変形物）を提供し、次いで、この化合物は、エーテル置換された式ＬＸの化合物（式Ｉの変形物）に転換される。工程（１３ａ）および（１４ａ）は、反応スキームＶの工程（１２）および（１４）において上に記載されたように実施される。その生成物またはその薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
式ＸＬＩＩＩおよび式ＸＬＶの化合物の異性体（ここで、Ｅは、窒素であり、そしてピリジン環の異なる位置に存在する）がまた、合成され得、そして本発明の化合物を調製するために、反応スキームＶにおいて使用され得る。
反応スキームＶＩの工程（４）において、オキシム置換された式ＬＸＩＩＩのチアゾールは、反応スキームＩの工程（３）および（４）に記載された方法のいずれかを使用して、酸化およびアミノ化されて、式ＬＸＩＶの化合物を提供する。この生成物（式Ｉの変形物）は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩの工程（５）および（６）において、式ＬＸＩＶの化合物のベンジル基は、切断されて、ヒドロキシ置換された式ＬＸＶの化合物を提供し、次いで、この化合物は、エーテル置換された式ＬＸＶＩの化合物に転換される。反応スキームＶＩの工程（５）および（６）は、反応スキームＶの工程（１２）および（１４）に記載された方法に従って実施される。式ＬＸＶおよびＬＸＶＩの生成物（式Ｉの変形物）またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
反応スキームＩＩの工程（６）および（７）に記載された方法は、反応スキームＶＩの工程（７）および（８）において、式ＬＸＶＩのいくつかの化合物に適用されて、ＬＸＶＩＩおよびＬＸＶＩＩＩ（これらは式Ｉの変形物である）を提供し得る。これらの生成物またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、従来の方法によって単離され得る。
（薬学的組成物および生物学的活性）
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の上記化合物または塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する。
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の上記化合物または塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する。
用語「治療有効量」および「有効量」とは、治療効果または予防効果（例えば、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性）を誘導するために充分な、化合物または塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物において使用される化合物または塩の正確な量は、当業者に公知である要因（例えば、化合物または塩の物理的性質および化学的性質、キャリアの性質、ならびに意図される投薬計画）に従って変動する。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物または塩の用量を、被験体に提供するために充分な活性成分またはプロドラッグを含有する。
他の実施形態において、本発明の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って計算して、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するために充分な活性成分またはプロドラッグを含有するが、いくつかの実施形態において、この方法は、この範囲外の用量で、化合物または塩または組成物を投与されることによって、実施され得る。Ｄｕｂｏｉｓ法において、被験体の身体の表面積（ｍ２）が、被験体の体重を使用して計算される（ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、この方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量（例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量）を被験体に提供するために充分な化合物を投与する工程を包含する。
種々の投薬形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、カプセル、非経口処方物、シロップ、クリーム、難航、エアロゾル処方物、経皮パッチ、経粘膜パッチなど）が使用され得る。これらの投薬形態は、従来の薬学的に受容可能なキャリアおよび添加剤を用いて、従来の方法を使用して、調製され得る。これらの方法は、一般に、活性成分をキャリアと会合させる工程を包含する。
本発明の組成物または塩は、処置経過王において、単一の治療剤として投与され得るか、または本明細書中に記載される化合物または塩は、互いに組み合わせて投与されても、他の活性薬剤（さらなる免疫応答修飾物質、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどが挙げられる）と組み合わせて投与されてもよい。
本発明の化合物または塩は、以下に記載される試験に従って実施された実験において、特定のサイトカインの産生を誘導することが示された。これらの結果は、これらの化合物または塩が、免疫応答を、多数の異なる様式で調節するために有用であることを示し、これらの化合物または塩を、種々の障害の処置において有用にする。
本発明の化合物または塩の投与によって産生が誘導され得るサイトカインとしては、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および主要壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が挙げられる。本発明の化合物または塩によって生合成が誘導され得るサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、および他の種々のサイトカインが挙げられる。他の効果のうちでもとりわけ、これらおよび他のサイトカインは、ウイルス増殖および腫瘍細胞増殖を阻害し得、これらの化合物または塩を、ウイルス性疾患および新生物疾患の処置において有用にする。従って、本発明は、サイトカインの生合成を動物において誘導する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または塩を、この動物に投与する工程を包含する。サイトカインの生合成の誘導のために、この化合物または塩が投与される動物は、上記疾患（例えば、ウイルス性疾患または新生物疾患）を有し得、そしてこの化合物または塩の投与は、治療処置を提供し得る。あるいは、この化合物または塩は、この動物がこの疾患を得る前に投与され得、その結果、この化合物または塩の投与は、予防処置を提供し得る。
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書中に記載される化合物または塩は、先天性の免疫応答の他の局面に影響を与え得る。例えば、ナチュラルキラー細胞活性が刺激され得る。これは、サイトカイン誘導に起因し得る効果である。これらの化合物または塩はまた、マクロファージを活性化し得、これが次に、一酸化窒素の分泌およびさらなるサイトカインの産生を刺激する。さらに、これらの化合物または塩は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こし得る。
本明細書中に記載される化合物または塩はまた、後天性の免疫応答に対する影響を有し得る。例えば、これらの化合物または塩を投与すると、１型ヘルパーＴ細胞（ＴＨ１）のサイトカインであるＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導され得、そして２型ヘルパーＴ細胞（ＴＨ２）のサイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が、阻害され得る。
疾患の予防処置のためであれ治療処置のためであれ、そして先天性免疫に影響を与えるためであれ後天性免疫に影響を与えるためであれ、上記化合物または塩または組成物は、単独で投与されても、１種以上の活性成分と組み合わせて（例えば、ワクチンアジュバントにおいてのように）投与されてもよい。他の成分と一緒に投与される場合、化合物または塩または組成物、および他の成分は、別々に投与されても、一緒であるが独立して（例えば、溶液中でのように）投与されても、互いに一緒に会合させて（例えば、（ａ）共有結合させて、または（ｂ）例えば、コロイド懸濁物中で非共有結合で会合させて）投与されてもよい。
本明細書中で確認される化合物または塩または組成物が処置として使用され得る状態としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）ウイルス性疾患（例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、オルトポックスウイルス（例えば、痘瘡またはワクシニア）、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、およびＲＳウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、派歩場ウイルス（例えば、乳頭腫ウイルス（例えば、性器いぼ、尋常性ゆうぜい、または足底いぼを引き起こすウイルス））、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、あるいはレトロウイルス（例えば、レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ））による感染から生じる疾患）；
（ｂ）細菌性疾患（例えば、細菌（例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、ミコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属）による感染から生じる疾患）；
（ｃ）他の感染性疾患（例えば、クラミジア属、真菌性疾患（カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、酵母菌腫が挙げられるが、これらに限定されない）、または寄生虫病（マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症が挙げられるが、これらに限定されない）、およびトリパノソーマ感染）；
（ｄ）新生物疾患（例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポージ肉腫、黒色腫、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない）、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびヘアリーセル白血病、ならびに他の癌）；
（ｅ）ＴＨ２により媒介されるアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎またはアトピー性湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群（Ｏｍｍｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））；
（ｆ）特定の自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板減少症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症）；ならびに
（ｇ）創傷修復に関連する疾患（例えば、ケロイド形成および他の型の瘢痕の阻害（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の増強））。
（ａ）ウイルス性疾患（例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、オルトポックスウイルス（例えば、痘瘡またはワクシニア）、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、およびＲＳウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、派歩場ウイルス（例えば、乳頭腫ウイルス（例えば、性器いぼ、尋常性ゆうぜい、または足底いぼを引き起こすウイルス））、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、あるいはレトロウイルス（例えば、レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ））による感染から生じる疾患）；
（ｂ）細菌性疾患（例えば、細菌（例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、ミコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属）による感染から生じる疾患）；
（ｃ）他の感染性疾患（例えば、クラミジア属、真菌性疾患（カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、酵母菌腫が挙げられるが、これらに限定されない）、または寄生虫病（マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症が挙げられるが、これらに限定されない）、およびトリパノソーマ感染）；
（ｄ）新生物疾患（例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポージ肉腫、黒色腫、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない）、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびヘアリーセル白血病、ならびに他の癌）；
（ｅ）ＴＨ２により媒介されるアトピー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎またはアトピー性湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群（Ｏｍｍｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））；
（ｆ）特定の自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板減少症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症）；ならびに
（ｇ）創傷修復に関連する疾患（例えば、ケロイド形成および他の型の瘢痕の阻害（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の増強））。
さらに、本明細書中で確認される化合物または塩は、体液性免疫応答および／または細胞により媒介される免疫応答のいずれかを惹起する任意の物質（例えば、ＢＣＧ、コレラ、悪疫、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、ヒト型結核菌、髄膜炎菌性脳脊髄膜炎ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、家禽のチフス、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、ＲＳウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病に関連して使用するための、例えば、生存ウイルス免疫源、細菌免疫源、または寄生生物免疫源；不活化ウイルス免疫源、腫瘍由来の免疫源、原生動物免疫源、生物由来の免疫源、真菌免疫源、または細菌免疫源；トキソイド；トキシン；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己由来のワクチン；組換えタンパク質など）と組み合わせて使用するための、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
本明細書中で確認される化合物または塩は、免疫機能が損なわれた個体において、特に助けになり得る。例えば、これらの化合物は、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における、細胞により媒介される免疫の抑制後に起こる日和見性の感染および腫瘍を処置するために使用され得る。
従って、上記疾患または疾患の型のうちの１つ以上（例えば、ウイルス性疾患または新生物疾患）は、このような処置を必要とする（この疾患を有する）動物において、治療有効量の本発明の化合物または塩をこの動物に投与することによって、処置され得る。
動物はまた、有効量の本明細書中に記載される化合物または塩を、ワクチンアジュバントとして投与することによって、予防接種され得る。１つの実施形態において、動物に予防接種する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物または塩を、この動物に、ワクチンアジュバントとして投与する工程を包含する。
サイトカインの生合成を誘導するために有効な、化合物または塩の量は、１つ以上の細胞型（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞）に、ある量の１種以上のサイトカイン（ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２）を、このようなサイトカインのバックグラウンドレベルより増加（誘導）させて産生させるために充分な量である。正確な量は、当該分野において公知である要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。他の実施形態において、この量は、例えば、（上記のようにＤｕｂｏｉｓ法に従って計算して）約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量であると予測されるが、いくつかの実施形態において、サイトカインの生合成の誘導または阻害は、この範囲外の用量で化合物または塩を投与することによって、実施され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、この方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量（例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量）を提供するために充分な化合物または塩を、被験体に投与する工程を包含する。
本発明は、動物においてウイルス感染を処置する方法、および動物において新生物疾患を処置する方法を提供し、これらの方法は、有効量の本発明の化合物または塩を、この動物に投与する工程を包含する。ウイルス感染を処置または阻害するために有効な量は、ウイルス感染の症状発現（例えば、ウイルス病巣、ウイルス量、ウイルス産生の速度、および未処置のコントロール動物と比較される場合の死亡率）のうちの１つ以上の減少を引き起こす量である。このような処置のために有効な正確な量は、当該分野において公知である要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。新生物状態を処置するために有効な化合物または塩の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍病巣の数を減少させる量である。ここでまた、正確な量は、当該分野において公知である要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。他の実施形態において、この量は、例えば、（上記のようなＤｕｂｏｉｓ法に従って計算して）約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量であると予測されるが、いくつかの実施形態において、これらの方法のうちのいずれかは、この範囲外の用量で化合物または塩を投与することによって実施され得る。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、この方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量（約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量）を提供するために充分な化合物または塩を、被験体に投与する工程を包含する。
本明細書中に具体的に記載された処方物および用途に加えて、本発明の化合物のために適切な他の処方物、用途、および投与デバイスは、例えば、国際公開番号ＷＯ ０３／０７７９４４およびＷＯ ０２／０３６５９２、米国特許第６，２４５，７７６号、ならびに米国出願公開第２００３／０１３９３６４号、同第２００３／１８５８３５号、同第２００４／０２５８６９８号、同第２００４／０２６５３５１号、同第２００４／０７６６３３号、および同第２００５／０００９８５８号に記載されている。
本発明の目的および利点は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施形態中に記載されている本発明の特定の材料および量、ならびに他の条件および細部は、本発明を過度に限定すると解釈されるべきではない。
（実施例１）
（アセトンＯ−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル］オキシム）
（アセトンＯ−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル］オキシム）
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（７７％純度のものを３４．７グラム（ｇ），１５５ミリモル（ｍｍｏｌ））を、１５分間かけて、クロロホルム（５００ミリリットル（ｍＬ））中の［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチルアセテート（米国特許第６，１１０，９２９号，実施例３７パートＡおよびＢ，２０．０ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌し、そして引き続いて水性重炭酸ナトリウム（１０％重量／重量（ｗ／ｗ）のものを５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過して、クロロホルム中（５−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートの溶液を得た。
（パートＢ）
トリクロロアセチルイソシアネート（２１．９ｇ，１３．８ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を、パートＡから得た溶液に添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、出発物質の存在を示したので、さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（７ｍＬ）を添加した。この反応物を、室温で３０分間攪拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（６．５２ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン内で３日間乾燥させて、（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールと（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートとの、８．１６ｇの５０：５０混合物を、黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエタノール（１００ｍＬ）と混合し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン内で３日間乾燥させて、さらに７．４２ｇの生成物を得た。
トリクロロアセチルイソシアネート（２１．９ｇ，１３．８ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を、パートＡから得た溶液に添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、出発物質の存在を示したので、さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（７ｍＬ）を添加した。この反応物を、室温で３０分間攪拌し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（６．５２ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン内で３日間乾燥させて、（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールと（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートとの、８．１６ｇの５０：５０混合物を、黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエタノール（１００ｍＬ）と混合し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン内で３日間乾燥させて、さらに７．４２ｇの生成物を得た。
（パートＣ）
水酸化リチウム一水和物（２．５０ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）中の、パートＢから得られた混合物（８．１６ｇ）の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で３時間攪拌した。固体が形成され、この固体を、濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、３．５ｇの（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールを、黄褐色の固体として得た。ＴＨＦおよびメタノールを、減圧下で濾液から除去し、そして得られた混合物を濾過して固体を単離し、この固体を水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、さらに２．１５ｇの生成物を得た。これらの２つのバッチの固体を、別の実施から得た物質と混合した。
水酸化リチウム一水和物（２．５０ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）中の、パートＢから得られた混合物（８．１６ｇ）の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で３時間攪拌した。固体が形成され、この固体を、濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、３．５ｇの（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールを、黄褐色の固体として得た。ＴＨＦおよびメタノールを、減圧下で濾液から除去し、そして得られた混合物を濾過して固体を単離し、この固体を水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、さらに２．１５ｇの生成物を得た。これらの２つのバッチの固体を、別の実施から得た物質と混合した。
（パートＤ）
塩化チオニル（４．９２ｍＬ，６７．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（１３ｇ，５６ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を２時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮して、１６ｇの２−（クロロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を黄色固体として得た。
塩化チオニル（４．９２ｍＬ，６７．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（１３ｇ，５６ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を２時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮して、１６ｇの２−（クロロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を黄色固体として得た。
（パートＥ）
トリエチルアミン（７．３ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（３．４２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２−（クロロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、得られた暗赤色の溶液に添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で一晩攪拌した。沈殿物が形成したので濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、３．３４ｇの２−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンと混合し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、さらに２．０６ｇの生成物を得た。
トリエチルアミン（７．３ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（３．４２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２−（クロロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、得られた暗赤色の溶液に添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で一晩攪拌した。沈殿物が形成したので濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、３．３４ｇの２−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンと混合し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、さらに２．０６ｇの生成物を得た。
（パートＦ）
ヒドラジン（２．２５ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の２−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、１時間加熱還流し、そして熱時濾過して、固体を除去した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして真空オーブン内で一晩さらに乾燥させた。得られた固体（４．８９ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）で２時間粉砕し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、３．０５ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、いくらかのフタルヒドラジドを含有する橙色固体として得た。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに１．９１ｇの生成物混合物を得た。
ヒドラジン（２．２５ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の２−［（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、１時間加熱還流し、そして熱時濾過して、固体を除去した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして真空オーブン内で一晩さらに乾燥させた。得られた固体（４．８９ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）で２時間粉砕し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、３．０５ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、いくらかのフタルヒドラジドを含有する橙色固体として得た。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに１．９１ｇの生成物混合物を得た。
（パートＧ）
メタノール（５０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）を、パートＦから得られた物質（１ｇ）に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手可能な、自動のモジュール式高速フラッシュ精製製品）（シリカカートリッジ、クロロホルム中２％メタノールで抽出）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固体（７３０ｍｇ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）から再結晶した。これらの結晶を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、２６７ｍｇのアセトンＯ−（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを黄色結晶（ｍｐ １５２〜１５３℃）として得た。
分析 Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳについての計算値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，４．９３；Ｎ，１９．５７。実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，４．７９；Ｎ，１９．８１。
メタノール（５０ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）を、パートＦから得られた物質（１ｇ）に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手可能な、自動のモジュール式高速フラッシュ精製製品）（シリカカートリッジ、クロロホルム中２％メタノールで抽出）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固体（７３０ｍｇ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）から再結晶した。これらの結晶を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、２６７ｍｇのアセトンＯ−（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを黄色結晶（ｍｐ １５２〜１５３℃）として得た。
分析 Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４ＯＳについての計算値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，４．９３；Ｎ，１９．５７。実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，４．７９；Ｎ，１９．８１。
（実施例２）
アセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシム）
アセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシム）
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（６７７ｇ，３．１３モル（ｍｏｌ））を、３−ブロモアニリン（４９１ｇ，２．８５ｍｏｌ）に、１時間かけて添加した。この添加の間、温度は６０℃まで上昇した。次いで、この反応物を１１５℃で３０分間、１２５℃で３０分間、および１４０℃で１５分間加熱し、この間に、エタノールがこの反応物から蒸発した。この反応温度を１３０℃に調整し、そしてこの反応混合物を、４５分間かけて、加熱したＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ熱移動流体（５リットル（Ｌ），２５０℃）に添加した。この添加の間、熱移動流体の温度を２４２℃と２５０℃との間に維持した。この添加の終了時に、沈殿物が形成した。この反応混合物を、約２５０℃で１時間加熱し、次いで、８０℃まで冷却した。濃塩酸（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、１１０℃で１時間、１２５℃で２時間、および１５０℃でさらに２時間で加熱し、次いで、一晩かけて室温まで冷却した。次いで、この混合物を２００℃まで２時間加熱し、さらに２５０℃に加熱し、２５０℃で１時間維持し、そして室温まで冷却した。沈殿物が存在したので濾過により単離し、ヘプタン（２Ｌ）、エタノール（１Ｌ）、およびジエチルエーテル（１Ｌ）で連続的に洗浄して、６０４ｇの７−ブロモキノリン−４−オールを暗赤色の固体として得た。
（パートＢ）
プロピオン酸（５Ｌ）中の７−ブロモキノリン−４−オール（５９４ｇ，２．６５ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃まで加熱し、そして温度を１１９℃〜１３０℃の範囲に維持しながら、硝酸（１６モル濃度（Ｍ）を２１５ｍＬ）を２．５時間かけて滴下した。次いで、この反応物を６０℃まで冷却し、そして濾過して、固体を収集し、この固体を、水（３×５００ｍＬ）、２−プロパノール（５００ｍＬ）、およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、そして減圧濾過により吸引乾燥させて、４４７ｇの７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オールを黄褐色粉末として得た。
プロピオン酸（５Ｌ）中の７−ブロモキノリン−４−オール（５９４ｇ，２．６５ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃まで加熱し、そして温度を１１９℃〜１３０℃の範囲に維持しながら、硝酸（１６モル濃度（Ｍ）を２１５ｍＬ）を２．５時間かけて滴下した。次いで、この反応物を６０℃まで冷却し、そして濾過して、固体を収集し、この固体を、水（３×５００ｍＬ）、２−プロパノール（５００ｍＬ）、およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、そして減圧濾過により吸引乾燥させて、４４７ｇの７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オールを黄褐色粉末として得た。
（パートＣ）
Ｐａｒｒ容器に、７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（２７２ｇ，１．０１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７Ｌ）、および５％炭素担持パラジウム（２１ｇ）を入れ、そしてこの混合物を、水素圧力下（５０ｐｓｉ，３．４×１０５Ｐａ）に３時間置いた。この混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルタ剤の層に通して濾過し、そしてそのフィルターケーキを、ＤＭＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を約０℃まで冷却し、そして無水塩化水素ガス（約７０ｇ）を、約５分間、この溶液に通して分散させた。沈殿物が形成したので濾過により単離し、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてフィルタ漏斗（ｆｉｌｔｅｒ ｆｕｎｎｅｌ）上で乾燥させて、２２４ｇの７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３アンモニウムクロリドを、黄褐色の固体として得た。
Ｐａｒｒ容器に、７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（２７２ｇ，１．０１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７Ｌ）、および５％炭素担持パラジウム（２１ｇ）を入れ、そしてこの混合物を、水素圧力下（５０ｐｓｉ，３．４×１０５Ｐａ）に３時間置いた。この混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルタ剤の層に通して濾過し、そしてそのフィルターケーキを、ＤＭＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を約０℃まで冷却し、そして無水塩化水素ガス（約７０ｇ）を、約５分間、この溶液に通して分散させた。沈殿物が形成したので濾過により単離し、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてフィルタ漏斗（ｆｉｌｔｅｒ ｆｕｎｎｅｌ）上で乾燥させて、２２４ｇの７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３アンモニウムクロリドを、黄褐色の固体として得た。
（パートＤ）
トリエチルアミン（１６１ｇ，１．５９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．２５Ｌ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３アンモニウムクロリド（２２４ｇ，０．８１５ｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を、約０℃まで冷却した。アセトキシアセチルクロリド（１１２ｇ，０．８２０ｍｏｌ）を、１時間かけて添加した。この反応物を、室温で１時間攪拌し、次いで、３日間静置した。固体が存在したので濾過により単離し、そしてプレスして乾燥させた。この固体を、脱イオン水（２Ｌ）中で２時間攪拌し、濾過により単離し、フィルタ漏斗上で一晩乾燥させ、そして真空オーブン中で６０℃〜７０℃でさらに乾燥させて、２２３ｇの２−［（７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテートを赤褐色固体として得た。
トリエチルアミン（１６１ｇ，１．５９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．２５Ｌ）中の７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３アンモニウムクロリド（２２４ｇ，０．８１５ｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を、約０℃まで冷却した。アセトキシアセチルクロリド（１１２ｇ，０．８２０ｍｏｌ）を、１時間かけて添加した。この反応物を、室温で１時間攪拌し、次いで、３日間静置した。固体が存在したので濾過により単離し、そしてプレスして乾燥させた。この固体を、脱イオン水（２Ｌ）中で２時間攪拌し、濾過により単離し、フィルタ漏斗上で一晩乾燥させ、そして真空オーブン中で６０℃〜７０℃でさらに乾燥させて、２２３ｇの２−［（７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテートを赤褐色固体として得た。
（パートＥ）
五硫化リン（１４６ｇ，０．３２８ｍｏｌ）を、ピリジン（２Ｌ）中の２−［（７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（２２２ｇ，０．６５５ｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、１．５時間加熱還流した。ピリジン（１．８Ｌ）の一部を、減圧濾過により除去した。飽和水性重炭酸ナトリウム（７５０ｍＬ）と脱イオン水（７５０ｍＬ）との混合物をゆっくりと添加し、次いで、７５０ｍＬの水とピリジンとの混合物を、減圧濾過により除去した。残りの混合物を、一晩攪拌した。固体が存在したので濾過により単離し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、そしてフィルタ漏斗上で乾燥させて、２２０ｇの（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートを褐色固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
五硫化リン（１４６ｇ，０．３２８ｍｏｌ）を、ピリジン（２Ｌ）中の２−［（７−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（２２２ｇ，０．６５５ｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、１．５時間加熱還流した。ピリジン（１．８Ｌ）の一部を、減圧濾過により除去した。飽和水性重炭酸ナトリウム（７５０ｍＬ）と脱イオン水（７５０ｍＬ）との混合物をゆっくりと添加し、次いで、７５０ｍＬの水とピリジンとの混合物を、減圧濾過により除去した。残りの混合物を、一晩攪拌した。固体が存在したので濾過により単離し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、そしてフィルタ漏斗上で乾燥させて、２２０ｇの（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートを褐色固体として得、これを、さらに精製せずに次の工程において使用した。
（パートＦ）
水酸化リチウム一水和物（１２．４ｇ，２９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）、および水（２５０ｍＬ）中の、（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテート（５０．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを、減圧下で除去した。沈殿物が形成し、この沈殿物を濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで連続的に洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、３５．５ｇの（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールを緑褐色固体として得た。
水酸化リチウム一水和物（１２．４ｇ，２９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）、および水（２５０ｍＬ）中の、（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテート（５０．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを、減圧下で除去した。沈殿物が形成し、この沈殿物を濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで連続的に洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、３５．５ｇの（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールを緑褐色固体として得た。
（パートＧ）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．１５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．６６ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（５．００ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。アゾジカルボン酸ジエチル（４．４３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で１．５時間攪拌した。沈殿物が形成したので濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、５．５９ｇの２−［（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．１５ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．６６ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（５．００ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。アゾジカルボン酸ジエチル（４．４３ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液を、室温で１．５時間攪拌した。沈殿物が形成したので濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、５．５９ｇの２−［（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。
（パートＨ）
ヒドラジン水和物（３．１７ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の２−［（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．５８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして２−（アミノオキシ）メチル−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを含有する粗混合物を、精製せずに次の工程において使用した。
ヒドラジン水和物（３．１７ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の２−［（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．５８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして２−（アミノオキシ）メチル−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを含有する粗混合物を、精製せずに次の工程において使用した。
（パートＩ）
メタノール（８０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）を、パートＨから得られた物質に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１７時間攪拌した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固体（６．０６ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、１．８８ｇのアセトンＯ−（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに１．０９ｇの生成物を得た。この濾液中に沈殿物が形成したので濾過により単離し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに６６５ｍｇの生成物を得た。
メタノール（８０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）を、パートＨから得られた物質に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１７時間攪拌した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色固体（６．０６ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、１．８８ｇのアセトンＯ−（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを黄褐色の固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに１．０９ｇの生成物を得た。この濾液中に沈殿物が形成したので濾過により単離し、メタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに６６５ｍｇの生成物を得た。
（パートＪ）
ｍＣＰＢＡ（７７％純度を５．５０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中のアセトンＯ−（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシム（３．４４ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で１．５時間攪拌し、そして水性重炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗを１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過して、クロロホルム中のアセトンＯ−（７−ブロモ−５−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムの溶液を得た。
ｍＣＰＢＡ（７７％純度を５．５０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中のアセトンＯ−（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシム（３．４４ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で１．５時間攪拌し、そして水性重炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗを１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過して、クロロホルム中のアセトンＯ−（７−ブロモ−５−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムの溶液を得た。
（パートＫ）
トリクロロアセチルイソシアネート（４．６３ｇ，２．９３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を、パートＪから得られた溶液に、攪拌しながら添加し、そしてこの反応物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。その残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（０．８２７ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。１時間の攪拌後、沈殿物が形成し始めた。この沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、１．８６ｇのアセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを褐色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、１：１：１アセトニトリル／メタノール／ジクロロメタンから再結晶した。これらの結晶を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに０．３５４ｇのアセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを淡褐色結晶（ｍｐ ２１１〜２１３℃）として得た。
分析 Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳについての計算値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，３．５９；Ｎ，１５．３４。実測値：Ｃ，４５．８９；Ｈ，３．３６；Ｎ，１５．３８。
トリクロロアセチルイソシアネート（４．６３ｇ，２．９３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を、パートＪから得られた溶液に、攪拌しながら添加し、そしてこの反応物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。その残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（０．８２７ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。１時間の攪拌後、沈殿物が形成し始めた。この沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、１．８６ｇのアセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを褐色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、１：１：１アセトニトリル／メタノール／ジクロロメタンから再結晶した。これらの結晶を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させて、さらに０．３５４ｇのアセトンＯ−（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメチル）オキシムを淡褐色結晶（ｍｐ ２１１〜２１３℃）として得た。
分析 Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ４ＯＳについての計算値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，３．５９；Ｎ，１５．３４。実測値：Ｃ，４５．８９；Ｈ，３．３６；Ｎ，１５．３８。
（実施例３）
（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム）
（４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．１６ｇ，５．０８ｍｏｌ，［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（実施例２のパートＦにおいて調製、１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そして得られた懸濁物を、室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を濾過して固体を単離し、この固体を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄して、８７７ｍｇの７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドを褐色固体として得た。
（パートＢ）
メトキシルアミン塩酸塩（０．５００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒド（８７７ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの懸濁物を、室温で１．７時間攪拌した。この反応混合物を濾過して固体を単離し、この固体をメタノールで洗浄して、６０７ｍｇの褐色固体を得た。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに６６０ｍｇの褐色固体を得た。これらの２つの固体を合わせて、１．２ｇの７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを、異性体の１：１の混合物として得た。
メトキシルアミン塩酸塩（０．５００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒド（８７７ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの懸濁物を、室温で１．７時間攪拌した。この反応混合物を濾過して固体を単離し、この固体をメタノールで洗浄して、６０７ｍｇの褐色固体を得た。その濾液を減圧下で濃縮して、さらに６６０ｍｇの褐色固体を得た。これらの２つの固体を合わせて、１．２ｇの７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを、異性体の１：１の混合物として得た。
（パートＣ）
ｍＣＰＢＡ（７７％純度のものを１．６８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中のパートＢから得られた物質の溶液に添加し、そしてこの反応物を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が起こっていないことを示したので、水酸化カリウム（メタノール中０．５Ｎを２１ｍＬ）を添加した。この反応物を、周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が起こっていないことを示した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物で洗浄し、そして水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（１．６８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗを５０ｍＬ）で洗浄した。層を一晩分離させた。いくらかの固体が存在したので、濾過により単離した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を単離した固体と合わせて、７−ブロモ−５−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを得た。
ｍＣＰＢＡ（７７％純度のものを１．６８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中のパートＢから得られた物質の溶液に添加し、そしてこの反応物を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が起こっていないことを示したので、水酸化カリウム（メタノール中０．５Ｎを２１ｍＬ）を添加した。この反応物を、周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が起こっていないことを示した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物で洗浄し、そして水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、そしてｍＣＰＢＡ（１．６８ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間攪拌し、次いで、水性重炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗを５０ｍＬ）で洗浄した。層を一晩分離させた。いくらかの固体が存在したので、濾過により単離した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を単離した固体と合わせて、７−ブロモ−５−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを得た。
（パートＤ）
トリクロロアセチルイソシアネート（１．４１ｇ，０．８９１ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中のパートＣから物質の溶液に攪拌しながら添加し、そしてこの反応物を、室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（０．２００ｍＬ）を添加した。この反応物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（０．２５２ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜７％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をメタノール（３０ｍＬ）で粉砕し、そして濾過により精製して、６０ｍｇの４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを、黄色固体として、異性体の４：１の混合物として得た（ｍｐ ２６２〜２６４℃）。
分析 Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ４ＯＳについての計算値：Ｃ，４２．７４；Ｈ，２．６９；Ｎ，１６．６２。実測値：Ｃ，４２．５０；Ｈ，２．６２；Ｎ，１６．５６。
トリクロロアセチルイソシアネート（１．４１ｇ，０．８９１ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中のパートＣから物質の溶液に攪拌しながら添加し、そしてこの反応物を、室温で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（０．２００ｍＬ）を添加した。この反応物を、室温で１．５時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そしてカリウムエトキシド（０．２５２ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜７％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をメタノール（３０ｍＬ）で粉砕し、そして濾過により精製して、６０ｍｇの４−アミノ−７−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを、黄色固体として、異性体の４：１の混合物として得た（ｍｐ ２６２〜２６４℃）。
分析 Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ４ＯＳについての計算値：Ｃ，４２．７４；Ｈ，２．６９；Ｎ，１６．６２。実測値：Ｃ，４２．５０；Ｈ，２．６２；Ｎ，１６．５６。
（実施例４〜７２）
以下の表からのアルデヒドまたはケトン（１．１当量、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例１のパートＡ〜Ｆにおいて調製，４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた試験管に添加した。この試験管にキャップをし、そして室温で８４時間、振盪機に置いた。溶媒を、減圧濃縮により除去した。これらの化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動生成システムを使用する分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣの画分を、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、そして適切な画分を遠心エバポレートして、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取ＨＰＬＣを、５〜９５％ Ｂの非線形勾配溶出を用いて実施した。ここで、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、そしてＢは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分を、質量選択的トリガ（ｍａｓｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）により収集した。以下の表は、各実施例について使用されるケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての実測の正確な質量を示す。表においてＲについての構造は、トランス異性体として描かれているが、存在する異性体を決定しなかったので、各実施例の化合物は、シス異性体を含むかもしれず、完全にシス異性体であるかもしれず、完全にトランス異性体であるかもしれない。
以下の表からのアルデヒドまたはケトン（１．１当量、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例１のパートＡ〜Ｆにおいて調製，４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた試験管に添加した。この試験管にキャップをし、そして室温で８４時間、振盪機に置いた。溶媒を、減圧濃縮により除去した。これらの化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動生成システムを使用する分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣの画分を、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、そして適切な画分を遠心エバポレートして、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取ＨＰＬＣを、５〜９５％ Ｂの非線形勾配溶出を用いて実施した。ここで、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、そしてＢは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分を、質量選択的トリガ（ｍａｓｓ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）により収集した。以下の表は、各実施例について使用されるケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての実測の正確な質量を示す。表においてＲについての構造は、トランス異性体として描かれているが、存在する異性体を決定しなかったので、各実施例の化合物は、シス異性体を含むかもしれず、完全にシス異性体であるかもしれず、完全にトランス異性体であるかもしれない。
（パートＡ）
実施例２のパートＦおよびＧに記載される方法の改変を使用して、（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルアセテートを、２−［（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンに転換した。パートＦにおける反応物を、周囲温度で３．５時間攪拌し、そしてパートＧにおいて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりに使用した。
（パートＢ）
ヒドラジン（３．４ｇ，３．３ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中の２−［（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９．２ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、室温で２．５時間攪拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で一晩乾燥させて、１６．２ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを、いくらかのフタルヒドラジンを含有する黄褐色の固体として得た。その濾液を減圧下で濃縮して、５．８９ｇの同じ混合物を黄色固体として得た。エタノールからの再結晶によって、フタルヒドラジンのいくらかを、この混合物から除去した。
ヒドラジン（３．４ｇ，３．３ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中の２−［（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９．２ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そしてこの反応物を、室温で２．５時間攪拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で一晩乾燥させて、１６．２ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを、いくらかのフタルヒドラジンを含有する黄褐色の固体として得た。その濾液を減圧下で濃縮して、５．８９ｇの同じ混合物を黄色固体として得た。エタノールからの再結晶によって、フタルヒドラジンのいくらかを、この混合物から除去した。
（パートＣ）
トリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の、パートＢから得られた物質（１０．１ｇ）の混合物に添加し、そしてこの反応物を、室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により決定すると、この反応が完了したので、さらなるトリエチルアミン（５ｍＬ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ）を添加した。この反応物を、一晩攪拌した。水層を分離し、そしてＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして表せた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をトルエンに溶解し、そして３倍に濃縮して、黄色油状物を得、これを、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメトキシカルバメートを得た。
トリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の、パートＢから得られた物質（１０．１ｇ）の混合物に添加し、そしてこの反応物を、室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により決定すると、この反応が完了したので、さらなるトリエチルアミン（５ｍＬ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ）を添加した。この反応物を、一晩攪拌した。水層を分離し、そしてＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして表せた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をトルエンに溶解し、そして３倍に濃縮して、黄色油状物を得、これを、ＨＯＲＩＺＯＮ ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、ジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメトキシカルバメートを得た。
（パートＤ）
実施例１のパートＡおよびＢに記載される方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメトキシカルバメートを酸化し、次いでアミノ化した。カリウムエトキシドとの反応物を加熱還流して、この反応を完了に導いた。３回の別々の実施から得られた生成物を合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシカルバメートを褐色固体として得た。
実施例１のパートＡおよびＢに記載される方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イルメトキシカルバメートを酸化し、次いでアミノ化した。カリウムエトキシドとの反応物を加熱還流して、この反応を完了に導いた。３回の別々の実施から得られた生成物を合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシカルバメートを褐色固体として得た。
（パートＥ）
塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液を２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシカルバメート（３．６３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に添加した。この反応物を、室温で４．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、３．６５ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン三塩酸塩を黄色固体として得た。
塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液を２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシカルバメート（３．６３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に添加した。この反応物を、室温で４．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、３．６５ｇの２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン三塩酸塩を黄色固体として得た。
（パートＦ）
以下の表からの試薬（１．１当量，０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の、２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン三塩酸塩（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた試験管に添加した。各試験管にキャップをし、そして周囲温度で一晩、振盪機に置いた。２滴の水を各試験管に添加し、次いで、溶媒を減圧濃縮により除去した。これらの化合物を、実施例４〜７２に記載された方法に従って、分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の表は、各実施例について使用された試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての実測の正確な質量を示す。
以下の表からの試薬（１．１当量，０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の、２−（アミノオキシ）メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン三塩酸塩（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた試験管に添加した。各試験管にキャップをし、そして周囲温度で一晩、振盪機に置いた。２滴の水を各試験管に添加し、次いで、溶媒を減圧濃縮により除去した。これらの化合物を、実施例４〜７２に記載された方法に従って、分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の表は、各実施例について使用された試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての実測の正確な質量を示す。
以下の表からのアルデヒドまたはケトン（１．１当量、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の、２−（アミノオキシ）メチル−７−［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例２のパートＡ〜Ｈにおいて調製，４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた試験管に添加した。この試験管にキャップをし、そして室温で２時間、振盪機に置いた。溶媒を、減圧濃縮により除去した。これらの化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動生成システムを使用する分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣの画分を、Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、そして適切な画分を遠心エバポレートして、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取ＨＰＬＣを、５〜９５％ Ｂの非線形勾配溶出を用いて実施した。ここで、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、そしてＢは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分を、質量選択的トリガにより収集した。以下の表は、各実施例について使用されるケトンまたはアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての実測の正確な質量を示す。表においてＲについての構造は、トランス異性体として描かれているが、存在する異性体を決定しなかったので、各実施例の化合物は、シス異性体を含むかもしれず、完全にシス異性体であるかもしれず、完全にトランス異性体であるかもしれない。
（４−アミノ−７−フェニル−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム）
（実施例１３９）
（Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（メトキシイミノ−メチル）−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド）
（Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（メトキシイミノ−メチル）−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド）
（例示的な化合物）
特定の例示的な化合物（実施例において上で記載された化合物のいくつかを含む）は、以下の式（ＩＩｃまたはＩＩｄ）および以下のＲ３置換基を有し、この表の各線は、本発明の特定の実施形態を表すように、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄと一致している。
特定の例示的な化合物（実施例において上で記載された化合物のいくつかを含む）は、以下の式（ＩＩｃまたはＩＩｄ）および以下のＲ３置換基を有し、この表の各線は、本発明の特定の実施形態を表すように、式ＩＩｃまたは式ＩＩｄと一致している。
（ヒト細胞おけるサイトカイン誘導）
インビトロでのヒト血液細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９５）において記載されるように培養培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）を測定することに基づく。
インビトロでのヒト血液細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９５）において記載されるように培養培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）を測定することに基づく。
（培養のための血液細胞の調製）
ヒトの健常なドナーに由来する全血を、静脈穿刺することで、ＥＤＴＡを含む真空採血管またはシリンジに採取した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）を使用することで密度勾配遠心分離法により全血から分離した。血液を、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩液（ＤＰＢＳ）またはハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて１：１で希釈した。または、全血を、密度勾配液を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリットチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ｆｒｉｔ ｔｕｂｅ）にいれる。そのＰＢＭＣ層を、回収して、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳを用いて２回洗浄して、ＲＰＭＩ完全培地中で４×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁した。このＰＢＭＣ再懸濁液を、試験化合物を含有する等量のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェルフラットボトム型滅菌組織培養プレートに加えた。
ヒトの健常なドナーに由来する全血を、静脈穿刺することで、ＥＤＴＡを含む真空採血管またはシリンジに採取した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）を使用することで密度勾配遠心分離法により全血から分離した。血液を、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩液（ＤＰＢＳ）またはハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて１：１で希釈した。または、全血を、密度勾配液を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリットチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ｆｒｉｔ ｔｕｂｅ）にいれる。そのＰＢＭＣ層を、回収して、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳを用いて２回洗浄して、ＲＰＭＩ完全培地中で４×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁した。このＰＢＭＣ再懸濁液を、試験化合物を含有する等量のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェルフラットボトム型滅菌組織培養プレートに加えた。
（化合物調製）
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。そのＤＭＳＯ濃度は、その培養ウェルに添加するために最終濃度として１％を超えるべきではない。この化合物を、通常は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。コントロールとしては、培地のみを加えた細胞サンプル、（化合物を含まない）ＤＭＳＯのみを加えた細胞サンプル、基準化合物を加えた細胞サンプルが挙げられる。
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。そのＤＭＳＯ濃度は、その培養ウェルに添加するために最終濃度として１％を超えるべきではない。この化合物を、通常は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。コントロールとしては、培地のみを加えた細胞サンプル、（化合物を含まない）ＤＭＳＯのみを加えた細胞サンプル、基準化合物を加えた細胞サンプルが挙げられる。
（インキュベーション）
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）を含む第１のウェルに６０μＭで加え、そのウェルで３倍に連続希釈した。次いで、このＰＢＭＣ懸濁液を、等量でそのウェルに加えて、その試験化合物の濃度を所望の範囲（通常は、３０〜０．０１４ μＭ）とした。そのＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。これらのプレートを、滅菌したプラスチック製のカバーで覆って、穏やかに混合し、その後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８時間〜２４時間にわたってインキュベートした。
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地（ＲＰＭＩ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）を含む第１のウェルに６０μＭで加え、そのウェルで３倍に連続希釈した。次いで、このＰＢＭＣ懸濁液を、等量でそのウェルに加えて、その試験化合物の濃度を所望の範囲（通常は、３０〜０．０１４ μＭ）とした。そのＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。これらのプレートを、滅菌したプラスチック製のカバーで覆って、穏やかに混合し、その後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８時間〜２４時間にわたってインキュベートした。
（分離）
インキュベーション後、そのプレートを、４℃で、１０分間にわたって１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）にて遠心分離する。無細胞培養上清を取り出し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。分析を行うまではそのサンプルを−３０℃〜−７０℃で維持する。そのサンプルを、ＩＦＮ−αについてはＥＬＩＳＡにより、そして、ＴＮＦ−αについてはＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ａｓｓａｙにより分析する。
インキュベーション後、そのプレートを、４℃で、１０分間にわたって１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）にて遠心分離する。無細胞培養上清を取り出し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。分析を行うまではそのサンプルを−３０℃〜−７０℃で維持する。そのサンプルを、ＩＦＮ−αについてはＥＬＩＳＡにより、そして、ＴＮＦ−αについてはＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ａｓｓａｙにより分析する。
（インターフェロンαおよび腫瘍壊死因子αの分析）
ＩＦＮ−α濃度を、ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）製のヒトマルチサブタイプ比色定量サンドイッチＥＬＩＳＡ（ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ；カタログ番号 ４１１０５）を用いて決定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。
ＩＦＮ−α濃度を、ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）製のヒトマルチサブタイプ比色定量サンドイッチＥＬＩＳＡ（ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ；カタログ番号 ４１１０５）を用いて決定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。
このＴＮＦ−α濃度を、ＯＲＩＧＥＮ Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙにより決定して、これまでＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤとして知られていたＢｉｏＶｅｒｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＩＧＥＮ Ｍ−８ ａｎａｌｙｚｅｒに基づいて読み取りを行う。この免疫学的アッセイでは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ製のヒトＴＮＦ−α捕捉抗体および検出抗体のペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を利用する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。
（アッセイデータおよび分析）
総じて、アッセイのデータの出力は、化合物濃度（Ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α（ｙ軸）の相関値からなる。
総じて、アッセイのデータの出力は、化合物濃度（Ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α（ｙ軸）の相関値からなる。
データ分析は、２つの工程を有する。まず、読取値の各々から、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ コントロールウェル）または実験におけるバックグラウンド値（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては、４０ｐｇ／ｍＬである）のうちの大きな方を差し引く。バックグラウンドを差し引いた結果から負の値が得られた場合は、その読み取りについては、「＊」として報告し、信頼性のある検出結果ではないことが示される。その後の計算および統計処理の結果において、「＊」は、ゼロ（０）として処理される。次に、全てのバックグラウンドを差し引いた値に、実験後の分散を低減するための単一の調整比（ｓｉｎｇｌｅ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ ｒａｔｉｏ）を乗算した。この調整比は、これまでの６１の実験（調整していない読取値）に基づいた基準化合物の期待される面積値により新たに行った実験における基準化合物の面積値を除算したものである。これによって、用量応答曲線の形状を変化させることなく新規データに対する読み取り値（ｙ軸）のスケーリングが得られる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノールハイドレート（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、その期待される面積値は、これまで行った６１実験から得られた用量値の中央値の和である。
最小有効濃度は、所定の実験および化合物について、バックグランドを差引いて、基準により調整した結果に基づいて計算される。この最小有効濃度（μＭ）は、その試験される化合物について固定されたサイトカイン濃度（通常は、ＩＦＮ−αについては、２０ｐｇ／ｍＬであり、そして、ＴＮＦ−αについては、４０ｐｇ／ｍＬである）において応答を誘導する試験化合物の最も低い濃度である。最大応答は、用量応答において生じたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
（ヒト細胞におけるサイトカイン誘導）
（ハイスループットスクリーニング）
上述した「ヒト細胞におけるサイトカイン誘導」による試験方法は、ハイスループットのために以下のように改変する。
（ハイスループットスクリーニング）
上述した「ヒト細胞におけるサイトカイン誘導」による試験方法は、ハイスループットのために以下のように改変する。
（培養のために血液細胞の調製）
ヒトの健常なドナーに由来する全血を、静脈穿刺することで、ＥＤＴＡを含む真空採血管またはシリンジに採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用することで密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配液を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリットチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ｆｒｉｔ ｔｕｂｅ）にいれる。そのＰＢＭＣ層を回収して、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳを用いて２回洗浄して、ＲＰＭＩ完全培地中で４×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁する。このＰＢＭＣ再懸濁液を、試験化合物を含有する等量のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェルフラットボトム型滅菌組織培養プレートに加える。
ヒトの健常なドナーに由来する全血を、静脈穿刺することで、ＥＤＴＡを含む真空採血管またはシリンジに採取する。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用することで密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配液を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心分離フリットチューブ（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ｆｒｉｔ ｔｕｂｅ）にいれる。そのＰＢＭＣ層を回収して、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳを用いて２回洗浄して、ＲＰＭＩ完全培地中で４×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁する。このＰＢＭＣ再懸濁液を、試験化合物を含有する等量のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェルフラットボトム型滅菌組織培養プレートに加える。
（化合物調製）
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。この化合物を、通常は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。コントロールとしては、各々のプレートにおいて、培地のみを加えた細胞サンプル、（化合物を含まない）ＤＭＳＯのみを加えた細胞サンプル、基準化合物である２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノールハイドレート（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）を加えた細胞サンプルが挙げられる。試験化合物の溶液を、７．５ｍＭで、投薬プレート（ｄｏｓｉｎｇ ｐｌａｔｅ）の最初のウェルに加えて、その後の７つのＤＭＳＯ濃度のための３倍希釈を行う。ついで、その試験化合物希釈物にＲＰＭＩ完全培地を加えて、最終試験濃度の２倍（６０〜０．０２８μＭ）の最終化合物濃度に到達させる。
これらの化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。この化合物を、通常は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。コントロールとしては、各々のプレートにおいて、培地のみを加えた細胞サンプル、（化合物を含まない）ＤＭＳＯのみを加えた細胞サンプル、基準化合物である２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノールハイドレート（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）を加えた細胞サンプルが挙げられる。試験化合物の溶液を、７．５ｍＭで、投薬プレート（ｄｏｓｉｎｇ ｐｌａｔｅ）の最初のウェルに加えて、その後の７つのＤＭＳＯ濃度のための３倍希釈を行う。ついで、その試験化合物希釈物にＲＰＭＩ完全培地を加えて、最終試験濃度の２倍（６０〜０．０２８μＭ）の最終化合物濃度に到達させる。
（インキュベーション）
次いで、化合物溶液を、そのＰＢＭＣ懸濁液を含むウェルに加えて、その試験化合物濃度を所望の範囲（通常は、３０μＭ〜０．０１４μＭ）にして、そのＤＭＳＯ濃度を０．４％とする。ＰＢＭＣの最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍＬである。これらのプレートを、滅菌したプラスチック製カバーで覆い、次いで、１８〜２４時間にわたって５％二酸化炭素雰囲気下で３７℃にてインキュベートした。
次いで、化合物溶液を、そのＰＢＭＣ懸濁液を含むウェルに加えて、その試験化合物濃度を所望の範囲（通常は、３０μＭ〜０．０１４μＭ）にして、そのＤＭＳＯ濃度を０．４％とする。ＰＢＭＣの最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍＬである。これらのプレートを、滅菌したプラスチック製カバーで覆い、次いで、１８〜２４時間にわたって５％二酸化炭素雰囲気下で３７℃にてインキュベートした。
（分離）
インキュベーション後、そのプレートを、４℃にて１０分間にわたって１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で遠心分離する。４−ｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｅｌ ＭＳＤ ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ ９６ウェル型プレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｉｎｃ．（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）製のそれに適切な捕捉抗体で予め被覆する。無細胞培養上清を取り出し、ＭＳＤプレートに移す。通常は、新たなサンプルを試験するが、分析を行うまではそのサンプルを、−３０℃〜−７０℃で維持する。
インキュベーション後、そのプレートを、４℃にて１０分間にわたって１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で遠心分離する。４−ｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｅｌ ＭＳＤ ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ ９６ウェル型プレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｉｎｃ．（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）製のそれに適切な捕捉抗体で予め被覆する。無細胞培養上清を取り出し、ＭＳＤプレートに移す。通常は、新たなサンプルを試験するが、分析を行うまではそのサンプルを、−３０℃〜−７０℃で維持する。
（インターフェロンαおよび腫瘍壊死因子αの分析）
ＭＳＤ ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＲＴプレートは、ウェルの各々内に、特定の位置に予め被覆しておいたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αを含む。ウェルの各々は、４つのスポット、すなわち、ヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポットを１つ、ヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）スポットを１つ、非働化ウシ血清アルブミンを２つ含む。このヒトＴＮＦ−α捕捉抗体および検出抗体のペアは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ製である。このヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）をのぞく全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。基準物質は、組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）およびＩＦＮ−α（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。サンプルおよび別個の基準物を、ＭＳＤプレートの各々について分析時に加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２および２１１００，ＰＢＬ）を、互いに１：２（重量：重量）で使用してＩＦＮ−α濃度を決定する。このサイトカイン特異的検出抗体を、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（ＭＳＤ）試薬（ＭＳＤ）で標識する。このＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識した検出抗体をそのウェルに加えた後に、各々のウェルにおける化学発光レベルを、ＭＳＤ’ｓ ＳＥＣＴＯＲ ＨＴＳ ＲＥＡＤＥＲを利用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン基準物質を用いた計算に基づいてｐｇ／ｍＬで表現される。
ＭＳＤ ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＲＴプレートは、ウェルの各々内に、特定の位置に予め被覆しておいたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αを含む。ウェルの各々は、４つのスポット、すなわち、ヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポットを１つ、ヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）スポットを１つ、非働化ウシ血清アルブミンを２つ含む。このヒトＴＮＦ−α捕捉抗体および検出抗体のペアは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ製である。このヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）をのぞく全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。基準物質は、組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）およびＩＦＮ−α（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。サンプルおよび別個の基準物を、ＭＳＤプレートの各々について分析時に加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２および２１１００，ＰＢＬ）を、互いに１：２（重量：重量）で使用してＩＦＮ−α濃度を決定する。このサイトカイン特異的検出抗体を、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（ＭＳＤ）試薬（ＭＳＤ）で標識する。このＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識した検出抗体をそのウェルに加えた後に、各々のウェルにおける化学発光レベルを、ＭＳＤ’ｓ ＳＥＣＴＯＲ ＨＴＳ ＲＥＡＤＥＲを利用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン基準物質を用いた計算に基づいてｐｇ／ｍＬで表現される。
（アッセイデータおよび分析）
総じて、アッセイのデータの出力は、化合物濃度（Ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−α（ｙ軸）の相関値からなる。
総じて、アッセイのデータの出力は、化合物濃度（Ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−α（ｙ軸）の相関値からなる。
プレートワイズ（ｐｌａｔｅ−ｗｉｓｅ）スケーリングを、同種の実験において伴うプレートごとの分散を低減することを目的として、所定の実験において行う。まず、読取値の各々から、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯコントロールウェル）または実験におけるバックグラウンド値（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬであり、ＴＮＦ−αについては、４０ｐｇ／ｍＬである。）のうちの大きな方を差し引く。バックグラウンドを差し引いた結果によって得られた負の値は、０として設定される。所定の実験におけるプレートの各々は、コントロールとしての基準化合物を有している。このコントロールは、このアッセイにおける全てのプレートにわたってその曲線下で期待される面積の中央値を計算するのに使用される。プレートワイズスケーリング係数を、その実験全体に対する期待される面積の中央値に対する特定のプレートにおける基準化合物の面積の比として各々のプレートについて計算する。次いで、各々プレートから得られるデータに、全てのプレートについて、スケーリング係数を乗算する。（両方のサイトカイン、すなわち、ＩＦＮ−α、およびＴＮＦ−α）０．５と２．０の間のスケーリング係数を有しているプレートから得られたデータのみを報告する。上述の区間から外れたスケーリング係数を有するプレートから得られたデータについては、それらが上述の区間内に入るスケーリング値を有するまで再試験する。これによって、用量応答曲線の形状を変化させることなく新規データに対する読み取り値（ｙ軸）のスケーリングが得られる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノールハイドレート（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）である。その期待される面積の中央値は、所定の実験の一部である全てのプレートにわたる面積の中央値である。
第２のスケーリングもまた、（複数の実験にわたる）実験間の分散を低減するために実施される。全てのバックグラウンドを差し引いた値に、実験後の分散を低減するための単一の調整比を乗算した。この調整比は、これまでの実験（調整していない読取値）の平均値に基づいた基準化合物の期待される面積値により新たに行った実験における基準化合物の面積値を除算したものである。これによって、用量応答曲線の形状を変化させることなく新規データに対する読み取り値（ｙ軸）のスケーリングが得られる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノールハイドレート（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、その期待される面積値は、これまで行った実験の平均値に基づく用量の中央値の和である。
最小有効濃度は、所定の実験および化合物について、バックグランドを差引いて、基準により調整した結果に基づいて計算される。この最小有効濃度（μＭ）は、その試験される化合物について固定されたサイトカイン濃度（通常は、ＩＦＮ−αについては、２０ｐｇ／ｍＬであり、そして、ＴＮＦ−αについては、４０ｐｇ／ｍＬである）において応答を誘導する試験化合物の最も低い濃度である。最大応答は、用量応答において生じたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
本明細書において引用された、特許、特許文書、および刊行物の完全な開示が、各々が別個に援用されたごとく、その全体において、参考として援用される。本発明に対する種々の改変および変更は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく、当業者にとって明らかである。本発明が、本明細書において使用された例示的な実験および実施例によって過度に限定されることは意図されないこと、ならびに、本明細書において示されたこのような例示的な実験および実施例は、特許請求の範囲によってのみ限定されるべきものとして理解されるべきである。
Claims (38)
- 式Ｉ：
Ｚは：
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、および
−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−
からなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得；
Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、独立して：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、
からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって：
環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｙは：
結合、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択されるか；
または一緒になる場合、ＲＡおよびＲＢは、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’’’基により置換されているか；
または一緒になる場合、ＲＡおよびＲＢは、縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、該縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基により置換されており；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ’’’は、非妨害性の置換基であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し得；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；そして
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、
化合物。 - 前記１つ以上のＲ’’’基が、１つのＲ３基であるか、または１つのＲ３基および１つのＲ基であるか、あるいは縮合ベンゼン環上である場合には、１つ、２つ、３つ、もしくは４つのＲ基であるか、あるいは縮合ピリジン環上である場合には、１つ、２つ、または３つのＲ基であり；ここでＲ３は：
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は：
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ５は：
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である、請求項１に記載の化合物。 - 式ＩＩ：
Ｚは：
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、および
−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−
からなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合Ｘはまた、結合であり得；
Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、独立して：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、
からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって：
環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｙは、結合、
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群より選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０または１であり；ただし、ｍが１である場合、ｎは、０または１であり；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は、
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は：
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルケニレンであり、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し得；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である、
化合物。 - 式ＩＩＩ：
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群より選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、これらの各々は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ’’はまた、水素であり得；
α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群より選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択され；
ＲＡ１およびＲＢ１は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択されるか；
または一緒になる場合、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、不飽和であるか、または１個のＲ３基により置換されているか、もしくは１個のＲ３基と１個のＲ基とにより置換されているか、または該縮合ベンゼン環上である場合、１個、２個、３個、もしくは４個のＲ基により置換されているか、または該縮合ピリジン環上である場合、１個、２個、もしくは３個のＲ基により置換されているか；
または一緒になる場合、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成し、該縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基により置換されており；
Ｚは：
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−、および
−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−
からなる群より選択され；
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ３−４アルケニレンからなる群より選択され；ただし、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−または−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である場合、Ｘはまた、結合であり得；
Ｒ２−１、Ｒ２−２、Ｒ２−３、Ｒ２−４、およびＲ２−５は、独立して：
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルケニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−Ｎ３、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および
−Ｃ（Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレニル、
からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２−３は、−Ｏ−に結合した炭素原子が別の炭素原子に二重結合しているアルケニルではなく；
またはＲ２−１およびＲ２−２は、一緒になって、環内の原子の総数が４〜９である
またはＲ２−１およびＲ２−４は、これらが結合しているＹ基および窒素原子と一緒になって、
Ｒ２−６は、水素、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２−７は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｙは：
結合、
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５
からなる群より選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は：
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は：
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキレまたはＣ２−６アルケニレンであり、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
Ｒ１２は、結合、Ｃ１−５アルキレン、およびＣ２−５アルケニレンからなる群より選択され、該アルキレンまたはアルケニレンには、１つのヘテロ原子が必要に応じて介在しており；
ＲｃおよびＲｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、縮合アリール環または１個〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜１０員ヘテロアリール環を形成し得；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である、
化合物または塩。 - Ｒがハロゲンまたはヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- ｎが０である、請求項３に記載の化合物または塩。
- Ｒ３が、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、および３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルからなる群より選択される、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- ｍが０である、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｚが−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２−２）−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１およびＲ２−２が、一緒になって、
- Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの少なくとも１つは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ２−７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２−７、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２−７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２−７、−Ｏ−（ＣＯ）−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの少なくとも１つは、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々は、非置換であるか、または１つ以上の置換基により置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１およびＲ２−２が、独立して、Ｃ１−１０アルキルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１およびＲ２−２の各々がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
- Ｒ２−１またはＲ２−２のうちの１つが水素である、請求項９、１１、または１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｚが−Ｏ−Ｎ（Ｒ２−４）−Ｙ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−４が水素である、請求項１６に記載の化合物または塩。
- Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される、請求項１６または１７に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、これらの各々が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、および水素からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２−３）−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−３が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−３が、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはピリジン−２−イルメチルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
- Ｚが−Ｃ（Ｒ２−６）（−Ｎ（−ＯＲ２−３）−Ｙ−Ｒ２−５）−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−６が水素である、請求項２３に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−３が、水素、アルキル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される、請求項２３または２４に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−３が、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、またはピリジン−２−イルメチルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−５が水素またはメチルであり、そしてＹが結合である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２−１が、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｒ２−１が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである、請求項２８に記載の化合物または塩。
- ＸがＣ１−４アルケニレンである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- Ｘがメチレンである、請求項３０に記載の化合物または塩。
- Ｘが結合である、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
- 治療有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、約学的組成物。
- 動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を、該動物に投与する工程を包含する、方法。
- ウイルス性疾患の処置を必要とする動物において、ウイルス性疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を、該動物に投与する工程を包含する、方法。
- 新生物疾患の処置を必要とする動物において、新生物疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または塩、あるいは請求項３３に記載の薬学的組成物を、該動物に投与する工程を包含する、方法。
- 式Ｘ：
Ｘは、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンからなる群より選択され；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群より選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０または１であり；ただし、ｍが１である場合、ｎは、０または１であり；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は、
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は：
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である、
化合物。 - 式ＸＩ：
Ｘ’’は、結合、Ｃ１−４アルキレン、およびＣ２−４アルケニレンからなる群より選択され；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｚ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ５からなる群より選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０または１であり；ただし、ｍが１である場合、ｎは、０または１であり；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基には、必要に応じて、介在するかもしくは末端にあるアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンが存在し得、そして必要に応じて、１つ以上の−Ｏ−基が介在しており；
Ｙ’は、
Ｚ’は、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキレニル基、アリールオキシアルキレニル基、アルキルアリーレニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキレニル基、ヘテロアリールオキシアルキレニル基、アルキルヘテロアリーレニル基、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、１つ以上の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は：
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２−７アルケニレンであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキレニル、およびアリール−Ｃ１−１０アルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルケニレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；そして
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは、７以下である、
化合物。
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