JP3266650B2

JP3266650B2 - イミダゾチアゾロン誘導体の調製法

Info

Publication number: JP3266650B2
Application number: JP14802692A
Authority: JP
Inventors: シュヴァルツミヒャエル; カズットミヒャエル
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1991-05-17
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 2002-03-18
Anticipated expiration: 2017-03-18
Also published as: DE59208718D1; JPH05208981A; DE4116157A1; EP0513700B1; EP0513700A1; US5233045A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ

【０００２】

【化５】（式中、Ｒ¹ はＨ、または窒素のための保護基、Ｒ² は
Ｈ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキル、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、１〜５個の
Ｃ原子を有するアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシ
クロアルキル、６〜１０個のＣ原子を有するアリール、
５〜９個のＣ原子を有するヘテロアリールまたは７〜１
０個のＣ原子を有するアラルキル、あるいは一緒になっ
て、３〜７個のＣ原子を有するアルキレンまたはヘテロ
アルキレン）のイミダゾチアゾロン誘導体（化合物Ｉ）
の新規の調製法に関する。

【０００３】

【従来の技術】これら化合物の調製法は、例えば、ドイ
ツ特許明細書 36 13 245 A1 および 37 03 872 A1 から
既知である。これらはＤ−（＋）−ビオチンの調製のた
めの中間体として用いることができる。

【０００４】例えば、これらの既知の方法においては、
一般式ＩＩのリンイリド（化合物ＩＩ）

【０００５】

【化６】（式中、Ｒ² は定義された通りで、Ｐｈはフェニルであ
る）を一般式ＩＩＩ

【０００６】

【化７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ およびＲ⁴ は定義された通りであ
る）のイミダゾチアゾロン誘導体（化合物ＩＩＩ）と反
応させる。

【０００７】イリドＩＩは、一般式ＩＶ

【０００８】

【化８】（式中、ＸはＢｒまたはＣｌで、ＰｈおよびＲ² は定義
の通りである）のハロゲン化ホスホニウム（化合物Ｉ
Ｖ）から調製される。しかし、従来の反応条件、とくに
イリドの生産に係る反応条件では、普通の収量をともな
う反応しか期待できない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式Ｉのイミダゾチアゾロン誘導体の調製のための改良さ
れた方法を開発することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】驚いたことに、化合物Ｉ
Ｖから化合物ＩＩへの変換において、収量、したがって
この反応ステップの効率をヘキサメチルジシルアジドリ
チウムを用いることおよび反応条件を変えることによっ
て実質的に改善できることが、今、見出された。

【００１１】したがって、本発明は、一般式ＩＩのリン
イリドを一般式ＩＩＩのイミダゾチアゾロン誘導体と反
応させることによって一般式Ｉのイミダゾチアゾロン誘
導体を調製する方法であって、一般式ＩＩの化合物がヘ
キサメチルジシルアジドリチウムとの反応によって一般
式ＩＶのハロゲン化ホスホニウムから調製されることを
特徴とする、一般式Ｉのイミダゾチアゾロン誘導体を調
製する方法に関する。

【００１２】一般式ＩおよびＩＩにおいて、基Ｒ¹ は
Ｈ、または窒素に適した保護基である。「窒素に適した
保護基」とは、一般によく知られたもので、化合物Ｉの
分子中の窒素原子を化学反応から保護する（ブロックす
る）ために適しているが分子の他の部位で所望の化学反
応を起こさせた後は容易に除去できる基を指す。所望の
反応または反応列の後に保護基は除去されるので、これ
らの性質および大きさはもはや重要ではない。好ましい
保護基Ｒ¹ は、置換されないベンジルであるが、Ｒ¹ は
また、例えば、一つまたは二つのＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルお
よび／またはＣ₁〜Ｃ₄ アルコキシ基、あるいはＣ₃ 〜
Ｃ₅ アルク−２−エニルまたはＣ₃ 〜Ｃ₆トリアルキル
シリルで置換されたベンジルでもよい。複数基置換、好
ましくは二基置換、のフェニル環の場合は、置換基は好
ましくは同一であるが、異なってもよい。それらは好ま
しくは、４位および／または２位に位置するが、また、
３、５、および／または６位を占めてもよい。

【００１３】基Ｒ² は、好ましくは、水素、メチルまた
はエチルである。基Ｒ³ およびＲ⁴はまとめると、３〜
７個のＣ原子を有するアルキレンまたはヘテロアルキレ
ンであるが、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、アル
キル、とくにメチルまたはエチル、アリール、とくにフ
ェニル、またはアラルキル、とくにベンジルである。と
くに好ましくは、これらの基の一つがＨであり、もう一
つがフェニルである。

【００１４】Ｘは、好ましくはＢｒである。

【００１５】一般式ＩＶの化合物は、例えば、Houben-W
eyl, Methoden der Organischen Chemie（有機化学の方
法）（Thieme Verlag, Stuttgart, 第４版）の５／１６
巻、１２／１巻または１２／２巻に記載の方法などの既
知の方法で調製することができる。

【００１６】一般式ＩＩの化合物は、ヘキサメチルジシ
ルアジドリチウムを用いることによって調製される。リ
チウム試薬は、ヘキサメチルジシラザンを、好ましくは
１当量のｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムととも
に、−１０〜２５℃、好ましくは１０〜１５℃で、好ま
しくは１〜６０分間、特に好ましくは１０〜２０分間、
不活性ガス雰囲気中で処理することによって、調製する
ことができる。これは通常その場で用いられる。

【００１７】続いて、上記反応混合物を、希釈しないで
または不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ヘキサンまたはペンタン、で希釈して、化合物
ＩＶの溶液または懸濁液に滴下して加えることができ
る。化合物ＩＶのための適当な溶媒または懸濁剤の例
は、既述した通りである。

【００１８】反応時間は、０．５〜３時間で、０℃と３
０℃の間の温度が推奨される。

【００１９】一般式ＩＩＩのニトリルは、例えば、ドイ
ツ特許明細書 36 13 245 A1 および37 03 872 A1 およ
びその中で引用された参考文献に記載された方法等の既
知の方法によって調製することができる。

【００２０】化合物ＩＩを化合物ＩＩＩと反応させるた
めに、一つの反応物を反応容器に入れて、第二の成分を
０℃と５０℃との間の温度、好ましくは２０℃〜３０
℃、で滴下して加えて、次いで反応混合物を好ましくは
約５〜１８０分間室温で攪拌して反応を完成させればよ
い。

【００２１】この目的のために、ニトリル（化合物ＩＩ
Ｉ）を、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテ
ル、ＴＨＦまたはジオキサン、あるいはアセトン、ジエ
チルケトンまたはメチルイソブチルケトンなどのケト
ン、あるいはヘキサン、ペンタンまたはシクロヘキサン
などの炭化水素などの不活性溶媒、または該溶媒の混合
物に溶解する。

【００２２】とくに好ましくは、化合物ＩＩＩをＴＨＦ
またはＴＨＦとヘキサンとの混合物中に溶解し、ＴＨＦ
とヘキサンとの混合物による化合物ＩＩの希釈溶液を２
０℃から３０℃の間の温度で滴下して加える。

【００２３】このようにして得られる一般式Ｉの化合物
を既知のエステル化または鹸化によって互いに変換し
て、ドイツ特許明細書 36 13 245 A1 および 37 03 872
A1に記載の方法に従ってＤ−（＋）−ビオチンを得る
ためにさらに反応させることができる。

【００２４】このように本発明による方法は、容易に入
手できる安価な出発材料を用いる、収率の高い、Ｄ−
（＋）−ビオチン前駆体である化合物Ｉのより優れた調
製法を提供することができる。

【００２５】以下の実施例中、「従来の精製」とは、次
のことを意味する。

【００２６】必要であれば、水または希釈無機酸を加え
て、混合物を酢酸エチル、クロロホルムまたは塩化メチ
レンなどの有機溶媒で抽出して、有機相を分離して、硫
酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、シリカゲル／活
性炭で処理して、再濾過してから蒸発させて、残滓をク
ロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製す
る。

【００２７】本明細書中、全ての温度は摂氏で表す。

【００２８】

【実施例】

［実施例１］７４．３ｇのヘキサメチルジシラザンを、
１５℃で、窒素雰囲気下で反応容器に入れたｎ−ヘキサ
ンに溶かした２７５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液
（１．６モル）に滴下して加えて、混合物を室温に温め
ながら１５分間攪拌する。２００ｍｌのＴＨＦで希釈し
た後、ヘキサメチルジシルアジドリチウムを含む反応混
合物を、３００ｍｌのＴＨＦに懸濁させた８８．７ｇの
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム臭化物
懸濁液に滴下して加え、得られる混合物を室温でさらに
１５分間攪拌する。溶液は、ここで、対応するイリドを
含む。

【００２９】次いで、１５０ｍｌのＴＨＦに溶解した５
０．３ｇの（７Ｒ、７ａＲ）−３−フェニル−６−ベン
ジル−７−シアノ−７、７ａ−ジヒドロ−１Ｈ、４Ｈ−
イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾル−５（６Ｈ）−オンと
（７Ｓ、７ａＲ）−３−フェニル−６−ベンジル−７−
シアノ−７、７ａ−ジヒドロ−１Ｈ、４Ｈ−イミダゾ
［１、５−ｃ］チアゾル−５（６Ｈ）−オンとの混合物
を、再び室温で、この溶液に滴下して加える。得られる
混合物をさらに１．５時間攪拌して、従来の精製の後、
４６．０ｇの３−フェニル−６−ベンジル−７−（５−
カルボキシ−１−オキソペンチル）−７、７ａ−ジヒド
ロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾル−５
（６Ｈ）−オンを得る。［実施例２］実施例１と同様にして、９２．４ｇの４−メトキシカル
ボニルブチルトリフェニルホスホニウム臭化物から出発
して、ヘキサメチルジシルアジドリチウムとの反応およ
び続いての、生成物と、５１．２ｇの（７Ｒ、７ａＲ）
−３−フェニル−６−ベンジル−７−シアノ−７、７ａ
−ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チア
ゾル−５（６Ｈ）−オン及び（７Ｓ、７ａＲ）−３−フ
ェニル−６−ベンジル−７−シアノ−７、７ａ−ジヒド
ロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾル−５
（６Ｈ）−オンからなる混合物との反応によって、４
７．３ｇの３−フェニル−６−ベンジル−７−（５−メ
トキシカルボニル−１−オキソペンチル）−７、７ａ−
ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾ
ル−５（６Ｈ）−オンを得る。［α］_D ²⁵＝−１７１．３゜、ｃ＝１（ベンゼン）［実施例３］実施例１と同様にして、９９．７ｇの４−エトキシカル
ボニルブチルトリフェニルホスホニウム臭化物から出発
して、ヘキサメチルジシルアジドリチウムとの反応およ
び続いての、生成物と、５３．７ｇの（７Ｒ、７ａＲ）
−３−フェニル−６−ベンジル−７−シアノ−７、７ａ
−ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チア
ゾル−５（６Ｈ）−オン及び（７Ｓ、７ａＲ）−３−フ
ェニル−６−ベンジル−７−シアノ−７、７ａ−ジヒド
ロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾル−５
（６Ｈ）−オンとからなる混合物との反応によって、４
８．７ｇの３−フェニル−６−ベンジル−７−（５−エ
トキシカルボニル−１−オキソペンチル）−７、７ａ−
ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−イミダゾ［１、５−ｃ］チアゾ
ル−５（６Ｈ）−オンを得る。［α］_D ²⁵＝−１７０．０゜、ｃ＝１（ベンゼン）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 591032596 ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ, ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ミヒャエルカズットドイツ連邦共和国デー−6100 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (56)参考文献特開昭62−255496（ＪＰ，Ａ) 特表昭61−500551（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 513/04 325 C07D 513/20 C07F 9/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、Ｒ¹ はＨ、または窒素に適する保護基、Ｒ² はＨ、または１〜５個のＣ原子を有するアルキル、Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、１〜
５個のＣ原子を有するアルキル、３〜７個のＣ原子を有
するシクロアルキル、６〜１０個のＣ原子を有するアリ
ール、５〜９個のＣ原子を有するヘテロアリールまたは
７〜１０個のＣ原子を有するアラルキル、あるいは一緒
になって、３〜７個のＣ原子を有するアルキレンまたは
ヘテロアルキレン）のイミダゾチアゾロン誘導体の製造法であって、一般式ＩＩ【化２】（式中、Ｒ² は定義された通りで、Ｐｈはフェニルであ
る）のリンイリドを一般式ＩＩＩ【化３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ およびＲ⁴ は定義された通りであ
る）のイミダゾチアゾロン誘導体と反応させることによって
なり、一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＶ【化４】のハロゲン化ホスホニウムから、ヘキサメチルシラザン
とｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムとの、不活性ガ
ス雰囲気下に−１０℃〜２５℃の温度における反応によ
り得られるヘキサメチルジシルアジドリチウムとの反応
によって調製されることを特徴とする、イミダゾチアゾ
ロン誘導体の製造法。