JP3450736B2 - イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの中間体及びその製法 - Google Patents
イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの中間体及びその製法Info
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Description
〔4,5−c〕−キノリンを製造するための中間体に関
する。他の側面として、本発明は1−置換−1H−イミダ
ゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンを製造するため
の中間体に関する。
4−アミンの合成は米国特許第4,689,338 号(Gerster)
及び同第4,929,624 号(Gerster 等)に記載されてい
る。ここに記載されている方法は、加圧下(例えば、密
封した反応器の中)水酸化アンモニウム又はアンモニア
の存在下4−クロロ化合物を加熱する工程を含み、4−
アミノ化合物を生成している。
環N−オキシドとの反応は、“Organic Chemistry Mono
graph シリーズ,Chemistry of the Heterocychic N-ox
ide”A. R. Katritsky 等著,Academic Press, 1971.
に報告されている。この反応はα−アニリノ誘導体を与
えると述べている。
程を有する1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−
アミンの製造方法に関連し、その中間体を提供する。 (i)有機イソシアネートに反応性である5N−オキシド
以外には官能基を有しない1H−イミダゾ〔4,5−c〕
キノリン5N−オキシドを準備し、(ii)工程(i)から
の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン5N−オキシドを
式Ri −X−NCO の有機イソシアネートと反応させて式
Ri −X−NH−の4−置換基を有する1H−イミダゾ
〔4,5−c〕キノリンを生成し、ここでRi はキノリ
ンN−オキシドに実質的に不活性な有機基でありそして
Xは加水分解的には活性官能基である、(iii )工程
(ii)の生成物を加水分解して1H−イミダゾ〔4,5−
c〕キノリン−4−アミンを生成し、そして(iv)工程
(iii )の生成物又は医薬的に許容できるその酸付加塩
として単離する工程。
の化合物を製造する方法を提供する。
を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル、及び1から約
10個の炭素原子を含む置換した直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルであって、この置換基は3から約6個の炭素原
子を含むシクロアルキル、及び1から約4個の炭素原子
を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルによって置換さ
れた3から約6個の炭素原子を含むシクロアルキルから
成る群から選ばれ;2から約10個の炭素原子を含む直鎖
若しくは枝分れ鎖のアルケニル、及び2から約10個の炭
素原子を含む置換直鎖若しくは枝分れ鎖アルケニルであ
って、この置換基は3から約6個の炭素原子を含むシク
ロアルキル及び1から約4個の炭素原子を含む直鎖若し
くは枝分れ鎖のアルキルによって置換された3から約6
個の炭素原子を含むシクロアルキルから成る群から選ば
れ;1から約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;ア
ルコキシ成分が1から約4個の炭素原子そしてアルキル
成分が1から約6個の炭素原子を含むアルコキシアルキ
ル;アシルオキシ成分が2から約4個の炭素原子のアル
カノイルオキシ若しくはベンゾイルオキシでありアルキ
ル成分が1から約6個の炭素原子を含むアシルオキシア
ルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;並びにフェニ
ル;から成る群から選ばれ、ここで、ベンジル、(フェ
ニル)エチル、又はフェニル置換基は1から約4個の炭
素原子のアルキル、1から約4個の炭素原子のアルコキ
シ及びハロゲンから成る群から選ばれたそれぞれ独立し
て1又は2つの成分によってベンゼン環に任意に置換さ
れているが、但し該ベンゼン環が2個の該成分によって
置換された時には成分は全部で6個より多い炭素原子を
含むことがない;R2 は、水素、1から約8個の炭素原
子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル基;ベンジル
基;(フェニル)エチル基;及びフェニル基;から成る
群から選ばれ、ここでベンジル、(フェニル)エチル若
しくはフェニル置換基は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び式
1又は2個の成分によってベンゼン環に任意に置換され
ている、ここでRa 及びRb は水素、1から約4個の炭
素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成る
群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は1か
ら約4個の炭素原子のアルキル、1から約4個の炭素原
子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ;並
びにZは1から約4個の炭素原子を含むアルコキシ、ア
ルキル基が1から約4個の炭素原子を含むアルキルアミ
ド、アミノ、置換基が1から約4個の炭素原子のアルキ
ル若しくはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジ
ド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロリ
ジノ及び1から約4個の炭素原子のチオアルキルから成
る群から選ばれ;Rは、低級アルコキシ、ハロゲン及び
低級アルキルから成る群から選ばれ、そしてnは0若し
くは1であり、又は医薬的に許容できるこれらの酸付加
塩である。
する。 (i)次の式(II)の化合物を準備し、
であり、但しR2 の中に存在するZはアミノ、置換アミ
ノ又はヒドロキシ以外であり、そしてR5 は1から約10
個の炭素原子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル、
及び1から約10個の炭素原子を含む置換した直鎖若しく
は枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基は3から約
6個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び1から約4
個の炭素原子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された3から約6個の炭素原子を含むシクロ
アルキルから成る群から選ばれ;2から約10個の炭素原
子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニル、及び2か
ら約10個の炭素原子を含む置換直鎖若しくは枝分れ鎖ア
ルケニルであって、この置換基は3から約6個の炭素原
子を含むシクロアルキル及び1から約4個の炭素原子を
含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルによって置換され
た3から約6個の炭素原子を含むシクロアルキルから成
る群から選ばれ;アルコキシ成分が1から約4個の炭素
原子そしてアルキル成分が1から約6個の炭素原子を含
むアルコキシアルキル;アシルオキシ成分が2から約4
個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくはアロイルオ
キシでありアルキル成分は1から約6個の炭素原子を含
むアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチ
ル;並びにフェニル;から成る群から選ばれ、ここで、
ベンジル、(フェニル)エチル、又はフェニル置換基は
1から約4個の炭素原子のアルキル、1から約4個の炭
素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ
たそれぞれ独立して1又は2つの成分によってベンゼン
環に任意に置換されているが、但し該ベンゼン環が2個
の該成分によって置換された時には成分は全部で6個よ
り多い炭素原子を含むことがない;(ii)式(II)の化
合物を式Ri −X−NCO のイソシアネートと反応させ、
ここでXは加水分解的に活性な官能基であり、そしてR
i はキノリンN−オキシドに実質的に不活性な有機基で
あり、そして式(III )の中間体を生成し、
は上で述べた通りであり、但しR2 の中に存在するZは
アミノ、置換アミノ又はヒドロキシ以外であり、(iii
)工程(ii)の生成物を加水分解して式(I)の化合
物を生成し、(iv)任意にはR2 の中に存在するZ基を
転換又は処理し、そして(v)工程(iv)からの式
(I)の化合物又はこの医薬的に許容できる酸付加塩と
して単離することである。
間体化合物及びこのような中間体を製造する方法を提供
する。本発方法は、塩素化することなくして直接式(I
I)のN−オキシドをアミノ化し、次いでイミダゾ
〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの合成に用いられ
た高圧条件を続いて採用する。
の範囲において、アルキル又はアルコキシに関連して用
いた“低級”という用語は、1から約4個の炭素原子を
含む直鎖又は枝分れ鎖の基を示す。本発明の方法を下記
に反応式を用いて説明する。ここにおいてX,Ri ,
R,n,R1 ,R2 ,及びR5 はすでに述べた通りであ
る。
ノリンが出発物質となる。式(IV)の種々の4−ヒドロ
キシキノリンは市場において入手できる。他の物も公知
であって、当業者にあって容易に製造することができ
る。工程(1)は4−ヒドロキシキノリンをニトロ化し
て式(V)の3−ニトロ−4−ヒドロキシキノリンを生
成する如きのこのような反応の一般的な条件は良く知ら
れている。nが0である場合の本願における好ましい条
件は、硝酸の存在下プロピオン酸の中で約125 ℃−130
℃に加熱することによって、従来採用されているものと
比較して優れた収率で式(V)の生成物が得られる。他
の場合の好ましい条件は、工程(1)に使用された特定
の4−ヒドロキシキノリンの種類によって変るが、しか
し当業者において好適な条件を選定することができる。
ドロキシキノリンは4−位で塩素化され式(VI)の3−
ニトロ−4−クロロキノリンが得られる。式(VI)の或
る種の化合物は公知であって、そして本願において引用
した米国特許第3,700,674(Diehl 等)及び同第4,689,33
8 号(Gerster)に記載されている。他の物は工程(2)
に従って製造することができる。工程(2)は不活性溶
媒中(例えば、塩化メチレン)、式(V)の化合物を塩
素化剤(例えば、オキシ塩化燐)と反応することによっ
て行うことができる。好ましい条件は、塩化メチレン中
塩化チオニルとN,N−ジメチルホルムアミドから得ら
れたビルスマイヤー試薬(Vilsmeier reagent)で塩素化
を行う。このような反応において、式(V)の化合物を
塩化メチレン中に懸濁し、そして多少過剰の塩化チオニ
ルとN,N−ジメチルホルムアミドをこの懸濁液に加え
る。
合物を式R1NH2 のアミンと反応させて式(VII )の化合
物を提供する。式(VII )の如き或る種の化合物は、米
国特許第4,689,338 号(Gerster)に開示されている。そ
の他のものは工程(3)に示したようにして得ることが
できる。工程(3)の反応は好ましくは第3アミン触媒
(トリエチルアミンの如き)の存在下行われ、そして工
程(2)での塩化物を単離することなく反応を行うのが
好ましい。
のニトロ基を還元し、そして(ii)得られた3−アミノ
化合物をカルボン酸又はこの等価物と反応させて環状イ
ミダゾ〔4,5−c〕キノリンを製造する複数の反応を
有する。
素に担持した白金の如き不均質水素化触媒を使用して行
われる。このような還元は、一般にはパール装置(Paar
apparatus)を用いトルエン、酢酸エチル、又は低級ア
ルカノールの如き不活性溶媒中で行うことができる。工
程(4)の部分(ii)において、3−アミノ化合物はジ
エトキシメチルアセテートの如き、1,1−ジアルコキ
シアルキルアルカノエート(a)と反応させるか、カル
ボン酸(b)と反応させて所望のR2 基に誘導するか、
式R2C(O−アルキル)3 のトリアルキルオルソエステル
(c)、ここでアルキルは1から約4個の炭素原子を含
むアルキル基、又はカルボン酸とトリアルキルオルソエ
ステルの如きを組合せたもの(d)と反応させてイミダ
ゾ〔4,5−c〕キノリンを製造する。この反応は、好
ましくはR2 より炭素原子の多いアルカン酸の如き酸の
存在下、例えば約130 ℃の温度に加熱して行うことがで
きる。
して、蟻酸又はトリアルキルオルトフォーメイトにより
2−水素置換中間体の1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノ
リンの製造を含めての上記に記載したと類似の反応が含
まれる。この化合物は、続いて2−位において強塩基
(例えば、n−ブチルリチウムの如きアルキルリチウ
ム)によってプロトンを除き、そして式
存在している場合、工程(4)の部分(ii)はアルカノ
イルオキシ基(例えば、アセトキシ)又はアロイルオキ
シ基(例えば、ベンゾイルオキシ)の如きの除去できる
保護基によってヒドロキシ基は保護される。この保護基
は、もはや続いての反応に阻害されるようなことがなく
なれば、適当な方法によって除去することができる。好
適な保護基、この置換のための反応及び除去は当業者に
おいて良く知られている。例えば、米国特許第4,689,33
8 号(Gerster)例115-123 を参照。
間体を提供する。キノリンの窒素は、N−オキシドを形
成することのできる通常の酸化剤によって酸化される。
好ましい酸化剤は、ペルオキシ酸(ペルオキシ酢酸の如
し)及び過酸化水素が含まれる。好ましい条件は、ペル
オキシ酢酸のエタノール溶液中で温和に加熱(例えば、
約50℃−60℃において)することが含まれる。
4,689,338 号及び同第4,698,348 号(Gerster)に開示さ
れている。他の物は、本願の工程(4)と関連して記載
しているようにして製造することができる。1H−イミダ
ゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは、反応式の工
程(5)に従って製造される。
ソシアネートと反応させて式(III)の中間体を生成
し;(b)この中間体を加水分解し;(c)任意にはR
2 中のZ基を更に転換又は処理し;そして(d)式
(I)の化合物又はその医薬的に許容できる酸付加塩と
して単離することを包含する。
を加水分解に活性な官能基に結合したイソシアネート基
であるイソシアネートと反応させることが含まれる。本
願において用いられる“加水分解に活性な官能基”とい
う用語は、反応式の工程(5)(b)における求核置換
反応を行うことのできる官能基を意味する。加水分解に
活性の官能基の例は、カルボニル
X−NCO のイソシアネートであり、Ri は工程(5)
(a)の条件下キノリンN−オキシドに実質的に不活性
の有機基であり、そしてXは加水分解に活性な官能基で
ある。好適なRi 基は当業者において容易に選定され
る。好ましい基Ri はアルキル、アリール、アルケニル
及びこれらの組合せたものが含まれる。特に好ましいイ
ソシアネートはベンゾイルイソシアネートの如きアロイ
ルイソシアネートが含まれる。イソシアネートとN−オ
キシドとの反応は、実質的に無水の条件下、ジクロロメ
タンの如き不活性溶媒中N−オキシドの溶液にイソシア
ネートを加えることによって行われる。得られた式(II
I )の4−置換化合物は、溶媒を除去することによって
単離することができる。
の化合物の加水分解を包含する。本願において用いられ
る“加水分解”という用語、水によって求核的に置換す
るばかりでなく、求核化合物によって置換されるものも
意味する。このような反応は、例えば任意にはアルカリ
金属水酸化物又は低級アルコキシドの如き触媒の存在
下、水又は低級アルカノールの如き求核性溶媒の存在下
加熱する、当業者において良く知られている一般的な方
法によって行うことができる。
に存在している場合、これはまた工程(5)(b)にお
いて除去することができる。式(I)のヒドロキシル含
有化合物は、当業者において公知の方法によって更に処
理することによって式(I)の化合物に転換される。例
えば、塩化チオニルと反応させて、Zが塩素である式
(I)の化合物が生成される。この化合物とアシドナト
リウム、ピロリジン、メタンチオール又はモルホリンの
如き求核物質との反応により、Zがそれぞれアジド、1
−ピロリジノ、チオメチル又は1−モルホリノである式
(I)の化合物が得られる。アジド化合物の還元によ
り、Zがアミノである式(I)の化合物が得られる。こ
のようなアミノ化合物はアシル化することができ、Zが
アルキルアミである化合物が生成される。
所望の基Zが最終的に直接導入された式(I)の化合物
が同様な反応式に基づいて製造することができる。式
(I)の製造された化合物は、例えば溶媒を除去して適
当な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)で
再結晶するか、又は適当な溶媒(例えば、メタノール)
に溶解し次いで目的化合物が不溶性である第2の溶媒を
加えて再沈殿する如きの、米国特許第4,689,338 号(Ge
rster)に開示されている一般的な方法によって単離する
ことができる。
素硫酸塩、メタンスルホネート及び他の医薬的に許容で
きる酸の塩の如き酸付加塩の形態で使用することもでき
る。式(I)の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩
は、好ましくは塩酸、硫酸若しくは燐酸の如き無機又は
極性溶媒中のメタンスルホン酸の如き有機酸である比較
的強い酸をそれぞれ等量使用して一般には製造される。
この塩の分離は、塩に不溶性の溶媒(例えば、ジエチル
エーテル)を加えて行われる。
−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンは、抗
ウイルス剤として米国特許第4,689,338 号(Gerster)及
び同第4,929,624 号(Gerster 等)に開示されている。
上に述べた方法は、1−(2−メチルプロピル)−1H−
イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンの合成に
係る下記の実施例1において説明されよう。この例示的
な方法により、最終生成物は4−ヒドロキシキノリンか
ら全体として40%の収率で得られる。
い限りすべての反応は乾燥窒素ガスの雰囲下撹拌を行い
ながら進めたものである。実施例に示した特定の物質及
びその使用量は、その条件及びその詳細な説明と同様に
本発明を不当に限定するためのものでないことは理解さ
れたい。例1 N−ベンゾイル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イ
ミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミンPart A 4−ヒドロキシキノリン(26.2g,0.18モル)をプロピ
オン酸(250 ml)に加え、そしてこの溶液を約125 ℃に
加熱した。硝酸(70%水溶液の16.0ml,0.36モル)を撹
拌しながら添加した。添加が完了した時、この混合物を
約125 ℃において10分間撹拌し、次いで室温に冷却し
た。この混合物をエタノールで希釈した。沈殿した固体
を濾過し、エタノール、水及びエタノールと連続して洗
浄し、そして乾燥すると淡黄色の粉末として3−ニトロ
−4−ヒドロキシキノリン(27.7g,86%)が得られ
た。Part B 化合物3−ニトロ−4−ヒドロキシキノリン(19.0g,
0.10モル)をジクロロメタン(200 ml)に懸濁した。塩
化チオニル(8.1ml,0.11モル)及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド(8.5ml,0.11モル)を加えた。次い
で反応混合物を3.5時間加熱して還流し、この間少量
の固体が沈殿した。この反応混合物を次に−15℃に冷却
し、イソブチルアミンの溶液(15.1ml,0.15モル)、及
びジクロロメタン(100 ml)中のトリエチルアミン(2
0.9ml,0.15モル)を強力に撹拌しながらゆっくりと加
えた。この添加の間、反応混合物の温度は20℃に上昇し
た。得られた溶液を30分間加熱して還流し、冷却しそし
て減圧下溶媒を除去すると黄色の固体生成物が得られ
た。この生成物を水中でスラリー化し、濾過し、水で洗
浄し、そして部分的に乾燥した。この部分的に乾燥した
生成物を次いでエタノール(75ml)でスラリー化し、濾
過し、少量のエタノール及び少量のジエチルエーテルで
連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥すると黄色の結晶
性固体生成物が得られた。第2の同じ生成物は、エタノ
ール濾液の方からこれを蒸発して得られた。N−(2−
メチルプロピル)−3−ニトロ−4−キノリンアミンの
全体収量は23.3gであった。Part C N−(2−メチルプロピル)−3−ニトロ−4−キノリ
ンアミン(61.3g,0.25モル)を、5% Pt/C(1.
5g)、硫酸マグネシウム(60g)、酢酸エチル(750
ml)及び蟻酸(400 ml)と共にパール装置(Paar appar
atus)に加えた。この混合物を水素気圧下(約50psi)に
おいて水素化を行った。触媒を濾過によって除き、そし
て溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成
物を98%蟻酸(400 ml)に溶解し、そして1時間還流し
た。得られた溶液を蒸発して乾燥し、そしてこの結果の
固体をエタノール(400 ml)に溶解した。ペルオキシ酢
酸(全体量をベースにして32%のペルオキシ酢酸を含む
63mlの酢酸溶液、0.3モル)を加え、そしてこの溶液
を56℃において約0.5時間加熱した。次いでこの溶液
を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残査
をヘプタン(3×300 ml)と共蒸発すると、同じ化合物
の試料の1−(2−メチルプロピル)イミダゾ〔4,5
−c〕−キノリン−5N−オキシドと同一の吸収特性を有
する固体が得られた。Part D 1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−〔4,5
−c〕キノリン−5N−オキシド(7.3g,0.0303モ
ル)をジクロロメタン(250 ml)に溶解し、またベンゾ
イルイソシアネート(5.0g,0.0306モル)をジクロ
ロメタンに溶解し、そして撹拌した溶液に加えた。この
反応溶液は自然に加温され、そして短時間還流した。次
いで、この溶液を蒸気浴で15分間還流し、そして白濁す
るまでヘキサンで希釈した。生成した結晶性固体を濾過
し、ジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、そして乾燥し
た。8.1gの無色の結晶性固体が得られた。第2の部
分は濾液から1.4g得られた。両者を合せた9.5g
が、N−ベンゾイル−1−(2−メチルプロピル)−1H
−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−4−アミン(91.1
%)の収量である。融点193 ℃−196 ℃。
例) N−ベンゾイル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イ
ミダゾ 〔4,5−c〕キノリン−4−アミン(5.0g,0.01
45モル)及びナトリウムメトキシド(メタノールの25重
量%溶液を10滴)をメタノール(50ml)中で混合し、そ
してこの混合物を75分間加熱して還流した。この混合物
を室温に冷却すると、固体が生成した。この固体を混合
物から濾過し、そして乾燥した。3.3gの無色の粗生
成物が得られた(94.3%)。この生成物の吸収特性は同
じ化合物のそれと相応していた。
−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−2−メタノー
ルPart A 3−アミノ−4−(2−メチルプロピルアミノ)キノリ
ン(43.5g,0.20モル)及び300 mlの蟻酸を混和し、そ
して蒸気浴で数時間加熱した。この反応混合物を減圧下
濃縮し、水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性に
し、次いでエーテルで2回抽出した。エーテル抽出物を
活性炭で処理し、全体量は1200mlであった。この容積量
を500 mlにまでにし、冷却し、次いで濾過すると31.1g
の淡黄色固体結晶である1−(2−メチルプロピル)−
1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリンが得られた。
ゾ〔4,5−c〕キノリン(4g,0.017 モル)を500
mlのテトラヒドロフランに溶解し、次いで−78℃に冷却
した。7.75mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5
M)を冷却した溶液に滴下した。15分間で加えた後、ベ
ンズアルデヒド(2.7ml,0.027 モル)を加え、そし
てこの反応混合物を少し加温した。水を用いてこの反応
を抑制し、次いでエチルエーテルで希釈した。エーテル
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で
濃縮した。この得られた残査を溶離剤として塩化メチレ
ンの5%メタノールを用いシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによって精製すると、油状の黄色固体が得られた。
この物質を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶すると、
融点160-166 ℃の白色結晶固体としての1−(2−メチ
ルプロピル)−α−フェニル−1H−イミダゾ〔4,5−
c〕キノリン−2−メタノールが得られた。
ダゾ〔4,5−c〕−キノリン−2−メタノール(3
g,9モル)を50mlの塩化メチレンに溶解し、次いで無
水酢酸(1.3ml,13.5モル)及びトリエチルアミン
(1.6ml,11.8モル)を混ぜ合せ、そして室温で一晩
撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水
及び飽和重炭酸ソーダ溶液で連続して洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この得ら
れた残査をシリカゲルのフラッシクロマトグラフィー
(溶離剤として塩化メチレンの50%酢酸エチル)により
精製すると、白色固体として1−(2−メチルプロピ
ル)−α−フェニル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノ
リン−2−メチルアセテートが得られた。この構造式は
核磁共鳴分光分析によって確認した。Part C 1−(2−メチルプロピル)−α−フェニル−1H−イミ
ダゾ〔4,5−c〕−キノリン−2−メチルアセテート
(3g,8ミリモル)を50mlの酢酸エチルに溶解し、次
いで過酢酸(2.2g,8.8モル)を混ぜ合せ、そし
て約1時間加熱して還流した。この反応混合物を冷却
し、そして室温において数日間撹拌した。得られた沈殿
物を回収し、酢酸エチルにですすぎ洗いし、そして乾燥
すると、固体として2.6gの2−(α−アセトキシベ
ンジル)−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ
〔4,5−c〕キノリン 5Nオキシドが得られた。この
構造式は核磁気共鳴分光分析によって確認された。Part D (更に、得られた化合物を加水分解する例) 2−(α−アセトキシベンジル)−1−(2−メチルプ
ロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン 5Nオ
キシド(2.6g,6.7ミリモル)を約40mlの塩化メ
チレンに溶解し、ベンゾイルイソシアネート(1.2
g,7.3ミリモル)を混和し、そして約1時間加熱し
て還流した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧
下で濃縮した。残査をメタノールに加え、メタノールに
溶解した25%ナトリウムメトキシドの触媒量を加え、そ
して数日間加熱して還流した。反応混合物を塩化メチレ
ンの2−5%メタノールを使用し、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、次いでエチルアセテート−ヘ
キサンから再結晶した。再結晶物質を塩化メチレンと2
回共蒸発すると、融点125-140 ℃の固体である0.5g
の4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−α−フェ
ニル−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−2−メタ
ノールが得られた。
ロロフェニル)−1−(2−メチルプロピル)−1H−イ
ミダゾ〔4,5−c〕キノリン−2−メタノールPart A 例2,Part2の方法を用いて、2.5gの1−(2−メ
チルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン
を4−クロロベンズアルデヒドと反応させ、黄色固体と
して3.1gのα−(4−クロロフェニル)−1−(2
−メチルプロピル)−1H−イミダゾ−〔4,5−c〕キ
ノリン−2−メタノールを得た。この構造式は核磁気共
鳴分光分析によって確認した。Part B 例2,PartBの方法を用いて、2.6g(7.1ミリモ
ル)のα−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾ
〔4,5−c〕キノリン−2−メタノールを無水酢酸と
反応させ、濃密な油状のα−(4−クロロフェニル)−
1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−
c〕キノリン−2−メチルアセテートが得られた。構造
式は核磁気共鳴分光分析によって確認した。Part C 例2,PartCの方法を用い、2.9g(7.1ミリモ
ル)のα−(4−クロロフェニル)−1−(2−メチル
プロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−2
−メチルアセテートを過酢酸によって酸化し、油状の2
−(α−アセトキシ−4−クロロベンジル)−1−(2
−メチルプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕−キ
ノリン 5Nオキシドを得た。Part D 例2,PartDの方法を用い、3.3g(7.8ミリモ
ル)の2−(α−アセトキシ−4−クロロベンジル)−
1−(2−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ〔4,5
−c〕キノリン 5Nオキシドをベンゾイルイソシアネー
トと反応させて中間体を得た。次いで加水分解すると、
融点140-145 ℃の固体である0.8gの4−アミノ−α
−(4−クロロフェニル)−1−(2−メトキシプロピ
ル)−1H−イミダゾ〔4,5−c〕キノリン−2−メタ
ノールが得られた。
Claims (2)
- 【請求項1】 次の式で示される化合物。 【化1】 ここで、Xはカルボニル基、Ri はアルキル基、アリー
ル基、アルケニル基及びこれらの組合せた基から成る群
から選ばれここで、R5 は、 1から10個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキル、及び1から10個の炭素原子を有する置換した
直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基
は3から6個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び
1から4個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルによって置換された3から6個の炭素原子を有
するシクロアルキルから成る群から選ばれ;2から10個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニ
ル、及び2から10個の炭素原子を有する置換直鎖若しく
は枝分れ鎖アルケニルであって、この置換基は3から6
個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び1から4個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された3から6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルから成る群から選ばれ;アルコキシ成分が1か
ら4個の炭素原子そしてアルキル成分が1から6個の炭
素原子を有するアルコキシアルキル;アシルオキシ成分
が2から4個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくは
アロイルオキシでありアルキル成分が1から6個の炭素
原子を有するアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェ
ニル)エチル;並びにフェニル;から成る群から選ば
れ、ここで、ベンジル、(フェニル)エチル、又はフェ
ニル置換基は1から4個の炭素原子のアルキル、1から
4個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群か
ら選ばれたそれぞれ独立して1又は2つの成分によって
ベンゼン環に任意に置換されているが、 但し該ベンゼン環が2個の該成分によって置換された時
には成分は全部で6個より多い炭素原子を有することが
ない; R6 は、 水素、アルコキシ基、ハロゲンであって、更に式 【化2】 から成る群から選ばれイミダゾール環の2−位の炭素に
直接結合し、ここでRa及びRb は水素、1から4個の
炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成
る群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は1
から4個の炭素原子のアルキル、1から4個の炭素原子
のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ;並び
にGは1から4個の炭素原子を有するアルコキシ、アル
キル基が1から4個の炭素原子を有するアルキルアミ
ド、アシルオキシ、アジド、クロロ、1−モルホリノ、
1−ピロリジノ及び1から4個の炭素原子のチオアルキ
ルから成る群から選ばれ; Rは、 低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルから成る群
から選ばれ、そしてnは0若しくは1である。 - 【請求項2】 次に示す式の化合物を製造する方法であ
って、 【化3】 ここで、R5 は、 1から10個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキル、及び1から10個の炭素原子を有する置換した
直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基
は3から6個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び
1から4個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルによって置換された3から6個の炭素原子を有
するシクロアルキルから成る群から選ばれ;2から10個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニ
ル、及び2から10個の炭素原子を有する置換直鎖若しく
は枝分れ鎖アルケニルであって、この置換基は3から6
個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び1から4個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された3から6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルから成る群から選ばれ;アルコキシ成分が1か
ら4個の炭素原子そしてアルキル成分が1から6個の炭
素原子を有するアルコキシアルキル;アシルオキシ成分
が2から4個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくは
アロイルオキシでありアルキル成分が1から6個の炭素
原子を有するアシルオキシアルキル;ベンジル;(フェ
ニル)エチル;並びにフェニル;から成る群から選ば
れ、ここで、ベンジル、(フェニル)エチル、又はフェ
ニル置換基は1から4個の炭素原子のアルキル、1から
4個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群か
ら選ばれたそれぞれ独立して1又は2つの成分によって
ベンゼン環に任意に置換されているが、 但し該ベンゼン環が2個の該成分によって置換された時
には成分は全部で6個より多い炭素原子を有することが
ない; R6 は、 水素、アルコキシ、ハロゲン及び式 【化4】 から成る群から選ばれイミダゾール環の2−位の炭素に
直接結合し、ここでRa及びRb は水素、1から4個の
炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成
る群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は1
から4個の炭素原子のアルキル、1から4個の炭素原子
のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ;並び
にGは1から4個の炭素原子を有するアルコキシ、アル
キル基が1から4個の炭素原子を有するアルキルアミ
ド、アシルオキシ、アジド、クロロ、1−モルホリノ、
1−ピロリジノ及び1から4個の炭素原子のチオアルキ
ルから成る群から選ばれ; Rは、 低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルから成る群
から選ばれ、そしてnは0若しくは1であり、 Xはカルボニル基であり;そしてRi はアルキル基、ア
リール基、アルケニル基又はこれらの組合せた基から成
る群から選ばれ、 そしてnは0若しくは1である、 前記化合物を製造するために、 (i) 式(II)の化合物を準備し、 【化5】 ここでR,n,R5 ,及びR6 はすでに述べた通りであ
り、 (ii) 式(II)の化合物を式Ri −X−NCO のイソシ
アネートと反応させる、ここでX及びRi はすでに述べ
た通りであり、各工程を有する製造方法。
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