JP3450736B2

JP3450736B2 - イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの中間体及びその製法

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Publication number: JP3450736B2
Application number: JP03146599A
Authority: JP
Inventors: エフ．ジャースター，ジョン
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2003-09-29
Anticipated expiration: 2018-09-29
Also published as: NO301714B1; CA2104781C; CZ178793A3; KR930703317A; EP0575549B1; NO933105D0; NZ241645A; DE69213720D1; ATE142632T1; IL100998A; KR100226184B1; JPH11269177A; US5175296A; AU657958B2; JP3313708B2; NO933105L; AU1699392A; HU218219B; HU9302456D0; DE69213720T2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、1H−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕−キノリンを製造するための中間体に関
する。他の側面として、本発明は１−置換−1H−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを製造するため
の中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−
４−アミンの合成は米国特許第4,689,338 号（Gerster)
及び同第4,929,624 号（Gerster 等）に記載されてい
る。ここに記載されている方法は、加圧下（例えば、密
封した反応器の中）水酸化アンモニウム又はアンモニア
の存在下４−クロロ化合物を加熱する工程を含み、４−
アミノ化合物を生成している。

【０００３】フェニルイソシアネートと複素芳香族６員
環Ｎ−オキシドとの反応は、“Organic Chemistry Mono
graph シリーズ，Chemistry of the Heterocychic N-ox
ide”A. R. Katritsky 等著，Academic Press, 1971.
に報告されている。この反応はα−アニリノ誘導体を与
えると述べている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、次に示す工
程を有する1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−
アミンの製造方法に関連し、その中間体を提供する。（ｉ）有機イソシアネートに反応性である5N−オキシド
以外には官能基を有しない1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕
キノリン5N−オキシドを準備し、（ii）工程（ｉ）から
の1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン5N−オキシドを
式Ｒ_i−Ｘ−NCO の有機イソシアネートと反応させて式
Ｒ_i−Ｘ−NH−の４−置換基を有する1H−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕キノリンを生成し、ここでＲ_iはキノリ
ンＮ−オキシドに実質的に不活性な有機基でありそして
Ｘは加水分解的には活性官能基である、（iii ）工程
（ii）の生成物を加水分解して1H−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕キノリン−４−アミンを生成し、そして（iv）工程
（iii ）の生成物又は医薬的に許容できるその酸付加塩
として単離する工程。

【０００５】本発明は、また最終目的物として次の式Ｉ
の化合物を製造する方法を提供する。

【０００６】

【化６】

【０００７】ここで、Ｒ₁は、１から約10個の炭素原子
を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル、及び１から約
10個の炭素原子を含む置換した直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルであって、この置換基は３から約６個の炭素原
子を含むシクロアルキル、及び１から約４個の炭素原子
を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルによって置換さ
れた３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキルから
成る群から選ばれ；２から約10個の炭素原子を含む直鎖
若しくは枝分れ鎖のアルケニル、及び２から約10個の炭
素原子を含む置換直鎖若しくは枝分れ鎖アルケニルであ
って、この置換基は３から約６個の炭素原子を含むシク
ロアルキル及び１から約４個の炭素原子を含む直鎖若し
くは枝分れ鎖のアルキルによって置換された３から約６
個の炭素原子を含むシクロアルキルから成る群から選ば
れ；１から約６個の炭素原子のヒドロキシアルキル；ア
ルコキシ成分が１から約４個の炭素原子そしてアルキル
成分が１から約６個の炭素原子を含むアルコキシアルキ
ル；アシルオキシ成分が２から約４個の炭素原子のアル
カノイルオキシ若しくはベンゾイルオキシでありアルキ
ル成分が１から約６個の炭素原子を含むアシルオキシア
ルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニ
ル；から成る群から選ばれ、ここで、ベンジル、（フェ
ニル）エチル、又はフェニル置換基は１から約４個の炭
素原子のアルキル、１から約４個の炭素原子のアルコキ
シ及びハロゲンから成る群から選ばれたそれぞれ独立し
て１又は２つの成分によってベンゼン環に任意に置換さ
れているが、但し該ベンゼン環が２個の該成分によって
置換された時には成分は全部で６個より多い炭素原子を
含むことがない；Ｒ₂は、水素、１から約８個の炭素原
子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル基；ベンジル
基；（フェニル）エチル基；及びフェニル基；から成る
群から選ばれ、ここでベンジル、（フェニル）エチル若
しくはフェニル置換基は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン及び式

【０００８】

【化７】

【０００９】から成る群から選ばれたそれぞれ独立して
１又は２個の成分によってベンゼン環に任意に置換され
ている、ここでＲ_a及びＲ_bは水素、１から約４個の炭
素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成る
群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は１か
ら約４個の炭素原子のアルキル、１から約４個の炭素原
子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ；並
びにＺは１から約４個の炭素原子を含むアルコキシ、ア
ルキル基が１から約４個の炭素原子を含むアルキルアミ
ド、アミノ、置換基が１から約４個の炭素原子のアルキ
ル若しくはヒドロキシアルキルである置換アミノ、アジ
ド、クロロ、ヒドロキシ、１−モルホリノ、１−ピロリ
ジノ及び１から約４個の炭素原子のチオアルキルから成
る群から選ばれ；Ｒは、低級アルコキシ、ハロゲン及び
低級アルキルから成る群から選ばれ、そしてｎは０若し
くは１であり、又は医薬的に許容できるこれらの酸付加
塩である。

【００１０】本発明は、次に示す工程を含む方法を提供
する。（ｉ）次の式（II）の化合物を準備し、

【００１１】

【化８】

【００１２】ここでＲ，ｎ，及びＲ₂は既に述べた通り
であり、但しＲ₂の中に存在するＺはアミノ、置換アミ
ノ又はヒドロキシ以外であり、そしてＲ₅は１から約10
個の炭素原子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキル、
及び１から約10個の炭素原子を含む置換した直鎖若しく
は枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基は３から約
６個の炭素原子を含むシクロアルキル、及び１から約４
個の炭素原子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された３から約６個の炭素原子を含むシクロ
アルキルから成る群から選ばれ；２から約10個の炭素原
子を含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニル、及び２か
ら約10個の炭素原子を含む置換直鎖若しくは枝分れ鎖ア
ルケニルであって、この置換基は３から約６個の炭素原
子を含むシクロアルキル及び１から約４個の炭素原子を
含む直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルによって置換され
た３から約６個の炭素原子を含むシクロアルキルから成
る群から選ばれ；アルコキシ成分が１から約４個の炭素
原子そしてアルキル成分が１から約６個の炭素原子を含
むアルコキシアルキル；アシルオキシ成分が２から約４
個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくはアロイルオ
キシでありアルキル成分は１から約６個の炭素原子を含
むアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチ
ル；並びにフェニル；から成る群から選ばれ、ここで、
ベンジル、（フェニル）エチル、又はフェニル置換基は
１から約４個の炭素原子のアルキル、１から約４個の炭
素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ
たそれぞれ独立して１又は２つの成分によってベンゼン
環に任意に置換されているが、但し該ベンゼン環が２個
の該成分によって置換された時には成分は全部で６個よ
り多い炭素原子を含むことがない；（ii）式（II）の化
合物を式Ｒ_i−Ｘ−NCO のイソシアネートと反応させ、
ここでＸは加水分解的に活性な官能基であり、そしてＲ
_iはキノリンＮ−オキシドに実質的に不活性な有機基で
あり、そして式（III ）の中間体を生成し、

【００１３】

【化９】

【００１４】ここでＸ，Ｒ_i，Ｒ，Ｒ₂，Ｒ₅，及びｎ
は上で述べた通りであり、但しＲ₂の中に存在するＺは
アミノ、置換アミノ又はヒドロキシ以外であり、（iii
）工程（ii）の生成物を加水分解して式（Ｉ）の化合
物を生成し、（iv）任意にはＲ₂の中に存在するＺ基を
転換又は処理し、そして（ｖ）工程（iv）からの式
（Ｉ）の化合物又はこの医薬的に許容できる酸付加塩と
して単離することである。

【００１５】本発明は、特に上に述べた式（III ）の中
間体化合物及びこのような中間体を製造する方法を提供
する。本発方法は、塩素化することなくして直接式（I
I）のＮ−オキシドをアミノ化し、次いでイミダゾ
〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの合成に用いられ
た高圧条件を続いて採用する。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本願明細書及び特許請求
の範囲において、アルキル又はアルコキシに関連して用
いた“低級”という用語は、１から約４個の炭素原子を
含む直鎖又は枝分れ鎖の基を示す。本発明の方法を下記
に反応式を用いて説明する。ここにおいてＸ，Ｒ_i，
Ｒ，ｎ，Ｒ₁，Ｒ₂，及びＲ₅はすでに述べた通りであ
る。

【００１７】

【化１０】

【００１８】この反応式は式（IV）の４−ヒドロキシキ
ノリンが出発物質となる。式（IV）の種々の４−ヒドロ
キシキノリンは市場において入手できる。他の物も公知
であって、当業者にあって容易に製造することができ
る。工程（１）は４−ヒドロキシキノリンをニトロ化し
て式（Ｖ）の３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンを生
成する如きのこのような反応の一般的な条件は良く知ら
れている。ｎが０である場合の本願における好ましい条
件は、硝酸の存在下プロピオン酸の中で約125 ℃−130
℃に加熱することによって、従来採用されているものと
比較して優れた収率で式（Ｖ）の生成物が得られる。他
の場合の好ましい条件は、工程（１）に使用された特定
の４−ヒドロキシキノリンの種類によって変るが、しか
し当業者において好適な条件を選定することができる。

【００１９】工程（２）において、３−ニトロ−４−ヒ
ドロキシキノリンは４−位で塩素化され式（VI）の３−
ニトロ−４−クロロキノリンが得られる。式（VI）の或
る種の化合物は公知であって、そして本願において引用
した米国特許第3,700,674(Diehl 等）及び同第4,689,33
8 号（Gerster)に記載されている。他の物は工程（２）
に従って製造することができる。工程（２）は不活性溶
媒中（例えば、塩化メチレン）、式（Ｖ）の化合物を塩
素化剤（例えば、オキシ塩化燐）と反応することによっ
て行うことができる。好ましい条件は、塩化メチレン中
塩化チオニルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから得ら
れたビルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent)で塩素化
を行う。このような反応において、式（Ｖ）の化合物を
塩化メチレン中に懸濁し、そして多少過剰の塩化チオニ
ルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをこの懸濁液に加え
る。

【００２０】工程（３）は、不活性溶媒中式（VI）の化
合物を式R₁NH₂のアミンと反応させて式（VII ）の化合
物を提供する。式（VII ）の如き或る種の化合物は、米
国特許第4,689,338 号（Gerster)に開示されている。そ
の他のものは工程（３）に示したようにして得ることが
できる。工程（３）の反応は好ましくは第３アミン触媒
（トリエチルアミンの如き）の存在下行われ、そして工
程（２）での塩化物を単離することなく反応を行うのが
好ましい。

【００２１】工程（４）は、（ｉ）式（VII ）の化合物
のニトロ基を還元し、そして（ii）得られた３−アミノ
化合物をカルボン酸又はこの等価物と反応させて環状イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリンを製造する複数の反応を
有する。

【００２２】工程（４）における還元は、好ましくは炭
素に担持した白金の如き不均質水素化触媒を使用して行
われる。このような還元は、一般にはパール装置（Paar
apparatus）を用いトルエン、酢酸エチル、又は低級ア
ルカノールの如き不活性溶媒中で行うことができる。工
程（４）の部分（ii）において、３−アミノ化合物はジ
エトキシメチルアセテートの如き、１，１−ジアルコキ
シアルキルアルカノエート（ａ）と反応させるか、カル
ボン酸（ｂ）と反応させて所望のＲ₂基に誘導するか、
式R₂C(Ｏ−アルキル）₃のトリアルキルオルソエステル
（ｃ）、ここでアルキルは１から約４個の炭素原子を含
むアルキル基、又はカルボン酸とトリアルキルオルソエ
ステルの如きを組合せたもの（ｄ）と反応させてイミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕キノリンを製造する。この反応は、好
ましくはＲ₂より炭素原子の多いアルカン酸の如き酸の
存在下、例えば約130 ℃の温度に加熱して行うことがで
きる。

【００２３】工程（４）の部分（ii）に対応するものと
して、蟻酸又はトリアルキルオルトフォーメイトにより
２−水素置換中間体の1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノ
リンの製造を含めての上記に記載したと類似の反応が含
まれる。この化合物は、続いて２−位において強塩基
（例えば、ｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウ
ム）によってプロトンを除き、そして式

【００２４】

【化１１】

【００２５】の化合物と反応させる。

【００２６】第１又は第２ヒドロキシ基が環状化合物に
存在している場合、工程（４）の部分（ii）はアルカノ
イルオキシ基（例えば、アセトキシ）又はアロイルオキ
シ基（例えば、ベンゾイルオキシ）の如きの除去できる
保護基によってヒドロキシ基は保護される。この保護基
は、もはや続いての反応に阻害されるようなことがなく
なれば、適当な方法によって除去することができる。好
適な保護基、この置換のための反応及び除去は当業者に
おいて良く知られている。例えば、米国特許第4,689,33
8 号（Gerster)例115-123 を参照。

【００２７】工程（４）の部分（iii ）は式（II）の中
間体を提供する。キノリンの窒素は、Ｎ−オキシドを形
成することのできる通常の酸化剤によって酸化される。
好ましい酸化剤は、ペルオキシ酸（ペルオキシ酢酸の如
し）及び過酸化水素が含まれる。好ましい条件は、ペル
オキシ酢酸のエタノール溶液中で温和に加熱（例えば、
約50℃−60℃において）することが含まれる。

【００２８】式（II）の或る種の化合物は、米国特許第
4,689,338 号及び同第4,698,348 号（Gerster)に開示さ
れている。他の物は、本願の工程（４）と関連して記載
しているようにして製造することができる。1H−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンは、反応式の工
程（５）に従って製造される。

【００２９】工程（５）は（ａ）式（II）の化合物をイ
ソシアネートと反応させて式（III）の中間体を生成
し；（ｂ）この中間体を加水分解し；（ｃ）任意にはＲ
₂中のＺ基を更に転換又は処理し；そして（ｄ）式
（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる酸付加塩と
して単離することを包含する。

【００３０】工程（５）の部分（ａ）は、Ｎ−オキシド
を加水分解に活性な官能基に結合したイソシアネート基
であるイソシアネートと反応させることが含まれる。本
願において用いられる“加水分解に活性な官能基”とい
う用語は、反応式の工程（５）（ｂ）における求核置換
反応を行うことのできる官能基を意味する。加水分解に
活性の官能基の例は、カルボニル

【００３１】

【化１２】

【００３２】が含まれる。

【００３３】このようなイソシアネートの類は式Ｒ_i−
Ｘ−NCO のイソシアネートであり、Ｒ_iは工程（５）
（ａ）の条件下キノリンＮ−オキシドに実質的に不活性
の有機基であり、そしてＸは加水分解に活性な官能基で
ある。好適なＲ_i基は当業者において容易に選定され
る。好ましい基Ｒ_iはアルキル、アリール、アルケニル
及びこれらの組合せたものが含まれる。特に好ましいイ
ソシアネートはベンゾイルイソシアネートの如きアロイ
ルイソシアネートが含まれる。イソシアネートとＮ−オ
キシドとの反応は、実質的に無水の条件下、ジクロロメ
タンの如き不活性溶媒中Ｎ−オキシドの溶液にイソシア
ネートを加えることによって行われる。得られた式（II
I ）の４−置換化合物は、溶媒を除去することによって
単離することができる。

【００３４】反応式の工程（５）（ｂ）は、式（III ）
の化合物の加水分解を包含する。本願において用いられ
る“加水分解”という用語、水によって求核的に置換す
るばかりでなく、求核化合物によって置換されるものも
意味する。このような反応は、例えば任意にはアルカリ
金属水酸化物又は低級アルコキシドの如き触媒の存在
下、水又は低級アルカノールの如き求核性溶媒の存在下
加熱する、当業者において良く知られている一般的な方
法によって行うことができる。

【００３５】ヒドロキシル保護基が式（III ）の化合物
に存在している場合、これはまた工程（５）（ｂ）にお
いて除去することができる。式（Ｉ）のヒドロキシル含
有化合物は、当業者において公知の方法によって更に処
理することによって式（Ｉ）の化合物に転換される。例
えば、塩化チオニルと反応させて、Ｚが塩素である式
（Ｉ）の化合物が生成される。この化合物とアシドナト
リウム、ピロリジン、メタンチオール又はモルホリンの
如き求核物質との反応により、Ｚがそれぞれアジド、１
−ピロリジノ、チオメチル又は１−モルホリノである式
（Ｉ）の化合物が得られる。アジド化合物の還元によ
り、Ｚがアミノである式（Ｉ）の化合物が得られる。こ
のようなアミノ化合物はアシル化することができ、Ｚが
アルキルアミである化合物が生成される。

【００３６】本発明方法に従って、工程（４）において
所望の基Ｚが最終的に直接導入された式（Ｉ）の化合物
が同様な反応式に基づいて製造することができる。式
（Ｉ）の製造された化合物は、例えば溶媒を除去して適
当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）で
再結晶するか、又は適当な溶媒（例えば、メタノール）
に溶解し次いで目的化合物が不溶性である第２の溶媒を
加えて再沈殿する如きの、米国特許第4,689,338 号（Ge
rster)に開示されている一般的な方法によって単離する
ことができる。

【００３７】式（Ｉ）の化合物は、塩化水素化物、二水
素硫酸塩、メタンスルホネート及び他の医薬的に許容で
きる酸の塩の如き酸付加塩の形態で使用することもでき
る。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩
は、好ましくは塩酸、硫酸若しくは燐酸の如き無機又は
極性溶媒中のメタンスルホン酸の如き有機酸である比較
的強い酸をそれぞれ等量使用して一般には製造される。
この塩の分離は、塩に不溶性の溶媒（例えば、ジエチル
エーテル）を加えて行われる。

【００３８】本発明の方法によって得られた或る種の1H
−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンは、抗
ウイルス剤として米国特許第4,689,338 号（Gerster)及
び同第4,929,624 号（Gerster 等）に開示されている。
上に述べた方法は、１−（２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの合成に
係る下記の実施例１において説明されよう。この例示的
な方法により、最終生成物は４−ヒドロキシキノリンか
ら全体として40％の収率で得られる。

【００３９】

【発明の実施の形態】次に示す実施例では、特に述べな
い限りすべての反応は乾燥窒素ガスの雰囲下撹拌を行い
ながら進めたものである。実施例に示した特定の物質及
びその使用量は、その条件及びその詳細な説明と同様に
本発明を不当に限定するためのものでないことは理解さ
れたい。例１Ｎ−ベンゾイル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンPart Ａ４−ヒドロキシキノリン（26.2ｇ，0.18モル）をプロピ
オン酸（250 ml）に加え、そしてこの溶液を約125 ℃に
加熱した。硝酸（70％水溶液の16.0ml，0.36モル）を撹
拌しながら添加した。添加が完了した時、この混合物を
約125 ℃において10分間撹拌し、次いで室温に冷却し
た。この混合物をエタノールで希釈した。沈殿した固体
を濾過し、エタノール、水及びエタノールと連続して洗
浄し、そして乾燥すると淡黄色の粉末として３−ニトロ
−４−ヒドロキシキノリン（27.7ｇ，86％）が得られ
た。Part Ｂ化合物３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（19.0ｇ，
0.10モル）をジクロロメタン（200 ml）に懸濁した。塩
化チオニル（８．１ml，0.11モル）及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８．５ml，0.11モル）を加えた。次い
で反応混合物を３．５時間加熱して還流し、この間少量
の固体が沈殿した。この反応混合物を次に−15℃に冷却
し、イソブチルアミンの溶液（15.1ml，0.15モル）、及
びジクロロメタン（100 ml）中のトリエチルアミン（2
0.9ml，0.15モル）を強力に撹拌しながらゆっくりと加
えた。この添加の間、反応混合物の温度は20℃に上昇し
た。得られた溶液を30分間加熱して還流し、冷却しそし
て減圧下溶媒を除去すると黄色の固体生成物が得られ
た。この生成物を水中でスラリー化し、濾過し、水で洗
浄し、そして部分的に乾燥した。この部分的に乾燥した
生成物を次いでエタノール（75ml）でスラリー化し、濾
過し、少量のエタノール及び少量のジエチルエーテルで
連続して洗浄し、そして減圧下で乾燥すると黄色の結晶
性固体生成物が得られた。第２の同じ生成物は、エタノ
ール濾液の方からこれを蒸発して得られた。Ｎ−（２−
メチルプロピル）−３−ニトロ−４−キノリンアミンの
全体収量は23.3ｇであった。Part ＣＮ−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ−４−キノリ
ンアミン（61.3ｇ，0.25モル）を、５％ Pt／Ｃ（１．
５ｇ）、硫酸マグネシウム（60ｇ）、酢酸エチル（750
ml）及び蟻酸（400 ml）と共にパール装置（Paar appar
atus）に加えた。この混合物を水素気圧下（約50psi)に
おいて水素化を行った。触媒を濾過によって除き、そし
て溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成
物を98％蟻酸（400 ml）に溶解し、そして１時間還流し
た。得られた溶液を蒸発して乾燥し、そしてこの結果の
固体をエタノール（400 ml）に溶解した。ペルオキシ酢
酸（全体量をベースにして32％のペルオキシ酢酸を含む
63mlの酢酸溶液、０．３モル）を加え、そしてこの溶液
を56℃において約０．５時間加熱した。次いでこの溶液
を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残査
をヘプタン（３×300 ml）と共蒸発すると、同じ化合物
の試料の１−（２−メチルプロピル）イミダゾ〔４，５
−ｃ〕−キノリン−5N−オキシドと同一の吸収特性を有
する固体が得られた。Part Ｄ１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ−〔４，５
−ｃ〕キノリン−5N−オキシド（７．３ｇ，0.0303モ
ル）をジクロロメタン（250 ml）に溶解し、またベンゾ
イルイソシアネート（５．０ｇ，0.0306モル）をジクロ
ロメタンに溶解し、そして撹拌した溶液に加えた。この
反応溶液は自然に加温され、そして短時間還流した。次
いで、この溶液を蒸気浴で15分間還流し、そして白濁す
るまでヘキサンで希釈した。生成した結晶性固体を濾過
し、ジクロロメタン／ヘキサンで洗浄し、そして乾燥し
た。８．１ｇの無色の結晶性固体が得られた。第２の部
分は濾液から１．４ｇ得られた。両者を合せた９．５ｇ
が、Ｎ−ベンゾイル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン（91.1
％）の収量である。融点193 ℃−196 ℃。

【００４０】分析計算値分析値Ｃ 73.23％ 73.29 ％Ｈ 5.85％ 5.8％Ｎ 16.27％ 16.3％ Part Ｅ（得られた目的化合物を、更に加水分解する
例）Ｎ−ベンゾイル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン（５．０ｇ，0.01
45モル）及びナトリウムメトキシド（メタノールの25重
量％溶液を10滴）をメタノール（50ml）中で混合し、そ
してこの混合物を75分間加熱して還流した。この混合物
を室温に冷却すると、固体が生成した。この固体を混合
物から濾過し、そして乾燥した。３．３ｇの無色の粗生
成物が得られた（94.3％）。この生成物の吸収特性は同
じ化合物のそれと相応していた。

【００４１】例２４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）α−フェニル
−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−２−メタノー
ルPart Ａ３−アミノ−４−（２−メチルプロピルアミノ）キノリ
ン（43.5ｇ，0.20モル）及び300 mlの蟻酸を混和し、そ
して蒸気浴で数時間加熱した。この反応混合物を減圧下
濃縮し、水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性に
し、次いでエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を
活性炭で処理し、全体量は1200mlであった。この容積量
を500 mlにまでにし、冷却し、次いで濾過すると31.1ｇ
の淡黄色固体結晶である１−（２−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリンが得られた。

【００４２】１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕キノリン（４ｇ，0.017 モル）を500
mlのテトラヒドロフランに溶解し、次いで−78℃に冷却
した。7.75mlのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５
Ｍ）を冷却した溶液に滴下した。15分間で加えた後、ベ
ンズアルデヒド（２．７ml，0.027 モル）を加え、そし
てこの反応混合物を少し加温した。水を用いてこの反応
を抑制し、次いでエチルエーテルで希釈した。エーテル
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で
濃縮した。この得られた残査を溶離剤として塩化メチレ
ンの５％メタノールを用いシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによって精製すると、油状の黄色固体が得られた。
この物質を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶すると、
融点160-166 ℃の白色結晶固体としての１−（２−メチ
ルプロピル）−α−フェニル−1H−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕キノリン−２−メタノールが得られた。

【００４３】 Part Ｂ１−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕−キノリン−２−メタノール（３
ｇ，９モル）を50mlの塩化メチレンに溶解し、次いで無
水酢酸（１．３ml，13.5モル）及びトリエチルアミン
（１．６ml，11.8モル）を混ぜ合せ、そして室温で一晩
撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水
及び飽和重炭酸ソーダ溶液で連続して洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この得ら
れた残査をシリカゲルのフラッシクロマトグラフィー
（溶離剤として塩化メチレンの50％酢酸エチル）により
精製すると、白色固体として１−（２−メチルプロピ
ル）−α−フェニル−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノ
リン−２−メチルアセテートが得られた。この構造式は
核磁共鳴分光分析によって確認した。Part Ｃ１−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕−キノリン−２−メチルアセテート
（３ｇ，８ミリモル）を50mlの酢酸エチルに溶解し、次
いで過酢酸（２．２ｇ，８．８モル）を混ぜ合せ、そし
て約１時間加熱して還流した。この反応混合物を冷却
し、そして室温において数日間撹拌した。得られた沈殿
物を回収し、酢酸エチルにですすぎ洗いし、そして乾燥
すると、固体として２．６ｇの２−（α−アセトキシベ
ンジル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕キノリン 5Nオキシドが得られた。この
構造式は核磁気共鳴分光分析によって確認された。Part Ｄ（更に、得られた化合物を加水分解する例）２−（α−アセトキシベンジル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン 5Nオ
キシド（２．６ｇ，６．７ミリモル）を約40mlの塩化メ
チレンに溶解し、ベンゾイルイソシアネート（１．２
ｇ，７．３ミリモル）を混和し、そして約１時間加熱し
て還流した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧
下で濃縮した。残査をメタノールに加え、メタノールに
溶解した25％ナトリウムメトキシドの触媒量を加え、そ
して数日間加熱して還流した。反応混合物を塩化メチレ
ンの２−５％メタノールを使用し、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、次いでエチルアセテート−ヘ
キサンから再結晶した。再結晶物質を塩化メチレンと２
回共蒸発すると、融点125-140 ℃の固体である０．５ｇ
の４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−α−フェ
ニル−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−２−メタ
ノールが得られた。

【００４４】

【００４５】例３目的とする中間体を経由した４−アミノ−α−（４−ク
ロロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−２−メタノールPart Ａ例２，Part２の方法を用いて、２．５ｇの１−（２−メ
チルプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン
を４−クロロベンズアルデヒドと反応させ、黄色固体と
して３．１ｇのα−（４−クロロフェニル）−１−（２
−メチルプロピル）−1H−イミダゾ−〔４，５−ｃ〕キ
ノリン−２−メタノールを得た。この構造式は核磁気共
鳴分光分析によって確認した。Part Ｂ例２，PartＢの方法を用いて、２．６ｇ（７．１ミリモ
ル）のα−（４−クロロフェニル）−1H−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕キノリン−２−メタノールを無水酢酸と
反応させ、濃密な油状のα−（４−クロロフェニル）−
１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕キノリン−２−メチルアセテートが得られた。構造
式は核磁気共鳴分光分析によって確認した。Part Ｃ例２，PartＣの方法を用い、２．９ｇ（７．１ミリモ
ル）のα−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル
プロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−２
−メチルアセテートを過酢酸によって酸化し、油状の２
−（α−アセトキシ−４−クロロベンジル）−１−（２
−メチルプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕−キ
ノリン 5Nオキシドを得た。Part Ｄ例２，PartＤの方法を用い、３．３ｇ（７．８ミリモ
ル）の２−（α−アセトキシ−４−クロロベンジル）−
１−（２−メトキシプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５
−ｃ〕キノリン 5Nオキシドをベンゾイルイソシアネー
トと反応させて中間体を得た。次いで加水分解すると、
融点140-145 ℃の固体である０．８ｇの４−アミノ−α
−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシプロピ
ル）−1H−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−２−メタ
ノールが得られた。

【００４６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 - 471/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式で示される化合物。【化１】ここで、Ｘはカルボニル基、Ｒ_i はアルキル基、アリー
ル基、アルケニル基及びこれらの組合せた基から成る群
から選ばれここで、Ｒ₅ は、１から10個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキル、及び１から10個の炭素原子を有する置換した
直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基
は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び
１から４個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルによって置換された３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルから成る群から選ばれ；２から10個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニ
ル、及び２から10個の炭素原子を有する置換直鎖若しく
は枝分れ鎖アルケニルであって、この置換基は３から６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び１から４個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された３から６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルから成る群から選ばれ；アルコキシ成分が１か
ら４個の炭素原子そしてアルキル成分が１から６個の炭
素原子を有するアルコキシアルキル；アシルオキシ成分
が２から４個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくは
アロイルオキシでありアルキル成分が１から６個の炭素
原子を有するアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェ
ニル）エチル；並びにフェニル；から成る群から選ば
れ、ここで、ベンジル、（フェニル）エチル、又はフェ
ニル置換基は１から４個の炭素原子のアルキル、１から
４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群か
ら選ばれたそれぞれ独立して１又は２つの成分によって
ベンゼン環に任意に置換されているが、但し該ベンゼン環が２個の該成分によって置換された時
には成分は全部で６個より多い炭素原子を有することが
ない；Ｒ₆ は、水素、アルコキシ基、ハロゲンであって、更に式【化２】から成る群から選ばれイミダゾール環の２−位の炭素に
直接結合し、ここでＲ_a及びＲ_b は水素、１から４個の
炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成
る群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は１
から４個の炭素原子のアルキル、１から４個の炭素原子
のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ；並び
にＧは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ、アル
キル基が１から４個の炭素原子を有するアルキルアミ
ド、アシルオキシ、アジド、クロロ、１−モルホリノ、
１−ピロリジノ及び１から４個の炭素原子のチオアルキ
ルから成る群から選ばれ；Ｒは、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルから成る群
から選ばれ、そしてｎは０若しくは１である。
【請求項２】次に示す式の化合物を製造する方法であ
って、【化３】ここで、Ｒ₅ は、１から10個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキル、及び１から10個の炭素原子を有する置換した
直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルであって、この置換基
は３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び
１から４個の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖の
アルキルによって置換された３から６個の炭素原子を有
するシクロアルキルから成る群から選ばれ；２から10個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルケニ
ル、及び２から10個の炭素原子を有する置換直鎖若しく
は枝分れ鎖アルケニルであって、この置換基は３から６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、及び１から４個
の炭素原子を有する直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルに
よって置換された３から６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルから成る群から選ばれ；アルコキシ成分が１か
ら４個の炭素原子そしてアルキル成分が１から６個の炭
素原子を有するアルコキシアルキル；アシルオキシ成分
が２から４個の炭素原子のアルカノイルオキシ若しくは
アロイルオキシでありアルキル成分が１から６個の炭素
原子を有するアシルオキシアルキル；ベンジル；（フェ
ニル）エチル；並びにフェニル；から成る群から選ば
れ、ここで、ベンジル、（フェニル）エチル、又はフェ
ニル置換基は１から４個の炭素原子のアルキル、１から
４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群か
ら選ばれたそれぞれ独立して１又は２つの成分によって
ベンゼン環に任意に置換されているが、但し該ベンゼン環が２個の該成分によって置換された時
には成分は全部で６個より多い炭素原子を有することが
ない；Ｒ₆ は、水素、アルコキシ、ハロゲン及び式【化４】から成る群から選ばれイミダゾール環の２−位の炭素に
直接結合し、ここでＲ_a及びＲ_b は水素、１から４個の
炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成
る群からそれぞれ独立して選ばれ、ここでの置換基は１
から４個の炭素原子のアルキル、１から４個の炭素原子
のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれ；並び
にＧは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ、アル
キル基が１から４個の炭素原子を有するアルキルアミ
ド、アシルオキシ、アジド、クロロ、１−モルホリノ、
１−ピロリジノ及び１から４個の炭素原子のチオアルキ
ルから成る群から選ばれ；Ｒは、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルから成る群
から選ばれ、そしてｎは０若しくは１であり、Ｘはカルボニル基であり；そしてＲ_i はアルキル基、ア
リール基、アルケニル基又はこれらの組合せた基から成
る群から選ばれ、そしてｎは０若しくは１である、前記化合物を製造するために、（ｉ）式（II）の化合物を準備し、【化５】ここでＲ，ｎ，Ｒ₅ ，及びＲ₆ はすでに述べた通りであ
り、（ii）式（II）の化合物を式Ｒ_i −Ｘ−NCO のイソシ
アネートと反応させる、ここでＸ及びＲ_i はすでに述べ
た通りであり、各工程を有する製造方法。