DE60308040T2 - Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten - Google Patents

Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukten, die für die Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen unter Verwendung solcher Zwischenprodukte sowie die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-chinolin-4-amin (Imiquimod) durch Einbringen einer Aminogruppe an der 4-Position von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-chinolin-4-amin über ein 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukt und das 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Imiquimod, 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-chinolin-4-amin, ist ein Immunantwortmodifizierer, der zur Behandlung viraler Infektionen, wie Genitalwarzen, geeignet ist. Imiquimod ist in den US-Patenten Nr. 4,689,338 und 5,238,944 offenbart und hat die Struktur:
    Figure 00010001
  • Auf dem Gebiet sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c)-chinolin-4-aminen, einschließlich Imiquimod, bekannt. Die Aminogruppe an der 4-Position wurde im wesentlichen auf drei Arten eingebracht: Erstens durch nukleophile Substitution einer Austrittsgruppe, z.B. Cl, Triflat usw., mit Ammoniak, Dibenzylamin oder einer Azidogruppe, zweitens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C, und drittens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
  • Nukleophile Substitutionsreaktionen sind beispielsweise in der WO 97/48704, der WO 92/06093, in den US-Patenten Nr. 5,395,937, 5,756,747, 4,988,815, 5,602,256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, in den europäischen Patenten EP 145340 , EP 0385630 , EP 310950 und in der JP 04193866 offenbart. Speziell in der WO 97/48704 wird die Aminogruppe durch Umsetzen eines 4-Chlor-Derivats mit Natriumazid unter Erhalt eines Tetrazolrests eingebracht. Die Umsetzung des Tetrazolrests mit Triphenylphosphin liefert das 4-Amino-Derivat. In dem US-Patent Nr. 5,395,937 wird ein 4-Triflat-Derivat mit Dibenzylamin umgesetzt. Die katalytische Reduktion des 4-Dibenzylamino-Derivats bringt eine Aminogruppe an der 4-Position ein. Das US-Patent Nr. 5,756,474 offenbart eine nukleophile Substitution mit Ammoniak an einem 4-Chlor-Derivat, erhalten durch Isomerisierung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid zu dem 4-Hydroxy-Derivat, gefolgt von Umsetzen mit POCl3. Alle nachfolgenden Patente offenbaren eine nukleophile Substitution von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-chlor mit Ammoniak bei hohen Temperaturen und hohem Druck: 4,988,815, 5,602,256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, EP 145340 , JP 04193866 , EP 0385630 und EP 310950 .
  • Die WO 92/06093 offenbart das Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C.
  • Die WO 92/15581 offenbart das Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
  • Auf dem Gebiet besteht jedoch ein Bedarf nach der Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-C]-chinolin-4-aminen, insbesondere Imiquimod, in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute, die keine hohen Temperaturen und keinen hohen Druck erfordert.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00020001
    wobei
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein von dem 1-Stickstoff entferntes Kohlenstoffatom ist, und wobei das gerade- oder verzweigtkettige Alkyl optional substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlen stoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten,
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, diese Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Isobutyl, R2 ist Wasserstoff und n ist 0.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimids der Formel (II), welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit Phthalimid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wobei R, R1, R2 und n wie oben definiert sind, umfaßt.
  • Figure 00030001
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00040001
    welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei R, R1, R2 und n wie oben definiert sind, umfaßt.
  • Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nun in Bezug auf die nachfolgende ausführliche Beschreibung der Erfindung genauer beschrieben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen der Formel (I). Das bevorzugte 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin ist Imiquimod. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch verwendet werden, um irgendeine Verbindung herzustellen, die innerhalb des Schutzumfangs der Formel (I) liegt, einschließlich derjenigen Verbindungen, die in den US-Patenten 5,756,747, 5,395,937, 4,689,338, in der EP 385630 , in der WO 97/48704, der WO 92/06093 und der WO 92/15581 offenbart sind, die allesamt durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen sind.
  • Die Erfindung betrifft auch neue 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II), die für die Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amfnen der Formel (I) geeignet sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II).
  • Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II) werden durch Umsetzen eines 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxids der Formel (III) mit Phthalimid hergestellt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel und einer Base durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid und Ethylacetat. Bevorzugte Basen umfassen Tri-n-butylamin, Triethylamin und Triisobutylamin. Das am meisten bevorzugte Gemisch ist Ethylacetat mit Tri-n-butylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart von Benzoylchlorid durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von zwischen etwa 0–10°C über einen Zeitraum von etwa einer Stunde durchgeführt.
  • Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxide der Formel (III) können mittels irgendeines auf dem Gebiet bekannten Verfahrens hergestellt werden, einschließlich derjenigen, die in dem US-Patent Nr. 5,756,747, in der WO 92/06093 und in der WO 92/15581 offenbart sind.
  • Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II) werden dann in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von 1H-Imidazo[4,5-c)-chinolin-4-aminen der Formel (I) mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Wasser ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Vorzugsweise wird Isooctylalkohol zugegeben, um die Bildung von Schaum zu verhindern. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von zwischen etwa 94–95°C über einen Zeitraum von etwa 4–5 Stunden durchgeführt.
  • Ein Reaktionsschema, welches verwendet werden kann, um 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amine der Formel (I) herzustellen, ist unten gezeigt:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-Isobutyl-3-nitrochinolin
  • 4-Chlor-3-nitrochinolin wird in der Gegenwart von Triethylamin (TEA) bei zwischen –10 und +15°C in Toluol mit Isobutylamin umgesetzt, wobei Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Nach Waschen und Phasentrennung ist die organische Lösung bereit für die nächste Stufe.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 4-Isobutyl-3-aminochinolin
  • Die Nitroxidgruppe an dem in Beispiel 1 hergestellten 4-Isobutyl-3-nitrochinolin wird mittels einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel und Pd/C 5% (50% feucht) als Katalysator bei 40–45°C und Atmosphärendruck unter Erzeugung von 4-Isobutyl-3-aminochinolin reduziert. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Rühreffizienz. Nach Katalysatorfiltration ist die Lösung bereit für die nächste Stufe.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin
  • Die Zyklisierung des in Beispiel 2 hergestellten 4-Isobutyl-3-aminochinolins wird in Toluol bei 102–110°C unter Verwendung von TEOF (Triethylorthoformiat) und 20 mol-% Ameisensäure durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin zu erzeugen. Vor der Zugabe von TEOF ist es, um dessen Hydrolyse zu verhindern, notwendig, Wasser, das sich während der katalytischen Reduktion gebildet hat, mittels azeotroper Destillation zu entfernen. Ein Gemisch aus Ethanol und Toluol wird während der Reaktion destilliert, um die innere Temperatur auf 102–110°C zu halten.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid
  • Die Oxidation des in Beispiel 3 hergestellten 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolins wird in Toluol bei 40–45°C unter Verwendung von Peressigsäure als Oxidationsmittel durchgeführt, um 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid zu erzeugen. Das Produkt wird nach Zugabe einer Natriumsulfatlösung und Ammoniumhydroxid mittels Filtration isoliert.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid
  • 93 ml Methylenchlorid und 15 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid (HPLC = 95%) werden in einen 250 ml-Dreihalsrundkolben geladen. Dann werden 24,55 g Tri-n-butylamin (98%) und 10,06 g Phthalimid (99%) unter Stickstoff und Rühren zu dem Kolben zugegeben. Die gebildete Suspension wird auf 0°C gekühlt, und die nachfolgende Lösung wird über 1 Stunde tropfenweise zu der Suspension zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0–10°C gehalten wird: 12,7 g Benzoylchlorid (98%) in 13 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 30 Minuten gerührt, und es wird eine Probe entnommen. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 0,32% des Ausgangsmaterials, 87,72% des Zielprodukts und 0,43% des 4-Hydroxy-Derivats vorhanden sind. Die Lösung wird filtriert, und der Filterkuchen wird dreimal mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen. Der nasse Filterkuchen wird bei 25°C für wenigstens 7 Stunden in 100 ml Methanol resuspendiert. Nach dem Resuspendieren wird die Lösung filtriert, und der Filterkuchen wird zweimal mit 10 ml Methanol gewaschen. Vor der zweiten Filtration zeigt HPLC, daß ≤ 0,4% des Ausgangsmaterials und ≤ 0,05% des 4-Hydroxy-Derivats vorhanden sind. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 15 Stunden getrocknet. Der trockene Feststoff wiegt 18 g. Die HPLC-Analyse zeigt, daß der Feststoff zu 98,98% rein ist und die Ausbeute 81,52% beträgt, basierend auf dem Ausgangsmaterial (1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin
  • 72 ml Wasser und 18 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid (HPLC = 98,98%) werden in einem 250 ml-Reaktor auf 70°C erhitzt. 4,8 g Hydrazinhydrat werden unter Rühren tropfenweise in den Reaktor zugegeben, und dann werden 2 ml Isooctylalkohol in den Reaktor zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden auf 94–95°C erhitzt, und es wird eine Probe entnommen. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 6,16% des Ausgangsmaterials und 94% des Zielmaterials vorhanden sind. Um eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu erreichen, läßt man die Reaktion für eine weitere Stunde weiter ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C gekühlt, und 180 ml Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wird filtriert, und der Kuchen wird dreimal mit 15 ml eines 3,5:1-Gemischs aus Methanol und Wasser gewaschen. Der erhaltene nasse Feststoff wiegt 22,4 g. Die HPLC-Analyse zeigt, daß er eine Reinheit von 98,23% hat (keine Integra tion von Phthalhydrazid). Der nasse Feststoff wird mit 180 ml Wasser und 5,2 g 37%-iger HCl bei 90–93°C für 30 Minuten behandelt. Die heiße Suspension wird filtriert, und der Kuchen wird dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff ist Phthalhydrazid und wiegt 4,5 g. Die heiße Lösung wird bei 90–93°C mit 0,115 g Na2S2O4 und 0,576 g Holzkohle behandelt. Nach 30 Minuten wird die Holzkohle abfiltriert, und der Kuchen wird zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird auf 70–75°C gekühlt, und 10 g 30%-iges NaOH werden zugegeben, bis ein pH-Wert von 11,54 erreicht wird, woraufhin ein Feststoff präzipitiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und nach 1 Stunde wird der Feststoff filtriert und der Kuchen wird dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. 15,1 g rohes nasses Imiquimod (blaßrosa Farbe) werden erhalten. Das Imiquimod wird auf ein Gewicht von 10,57 g getrocknet. HPLC zeigt eine Reinheit von 98,12%. Es sind 1,55% Phthalhydrazid vorhanden.
  • Beispiel 7
  • Reinigung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin
  • 53,55 ml Wasser, 23,62 ml Butylalkohol, 10,57 g rohes Imiquimod und 4,77 g 37%-ige HCl werden in einen 100 ml-Reaktor geladen. Das Gemisch wird unter Erhalt einer Lösung auf 55–60°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und es präzipitiert ein weißer Kristall. Der Feststoff wird filtriert und zweimal mit 5 ml Butylalkohol gewaschen. 13,63 g nasses Imiquimodchloridrat werden erhalten. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 99,89% Imiquimod und 0,01 % Phthalhydrazid vorhanden sind. 120 ml Wasser und 13,63 g nasses Imiquimodchloridrat werden in einen 250 ml-Reaktor geladen und auf 85–90°C erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, und der Kuchen wird mit 5 ml heißem Wasser gewaschen. Dann werden 0,024 g Na2S2O4 zugegeben. Die farblose Lösung wird auf 70–75°C gekühlt, und 5,3 g 30%-iges NaOH werden zugegeben, bis ein pH-Wert von 9,7 erreicht ist, woraufhin ein Feststoff präzipitiert. Die Suspension wird auf 20°C gekühlt und filtriert. Der Kuchen wird dreimal mit 5 ml Wasser und zweimal mit 5 ml Methanol gewaschen. Während der Waschschritte wurde mittels Silbernitrat kein Chlorid detektiert. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 8 Stunden getrocknet. 8,98 g Imiquimod (cremefarben) werden erhalten. HPLC zeigt eine Reinheit von 99,94% und eine Ausbeute von 63,3%, basierend auf dem Ausgangsmaterial (1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid).

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00090001
    wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein von dem 1-Stickstoff entferntes Kohlenstoffatom ist, und wobei das gerade- oder verzweigtkettige Alkyl optional substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausge wählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, diese Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Isobutyl ist, R2 Wasserstoff ist und n 0 ist.
  3. Verfahren zur Herstellung eines 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimids der Formel (II):
    Figure 00100001
    welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00100002
    mit Phthalimid, wobei R1, R2, R und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels stattfindet.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methylenchlorid und Ethylacetat, und die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tri-n-butylamin, Triethylamin und Triisobutylamin.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Base Tri-n-butylamin ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion weiterhin in der Gegenwart eines Halogenids einer organischen Säure stattfindet.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Halogenid der organischen Säure Benzoylchlorid ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von zwischen etwa 0 und etwa 10°C stattfindet.
  10. Verfahren nach Anspruch 3, wobei eine Verbindung der Formel (III) und Phthalimid über eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde umgesetzt werden.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00110001
    welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00110002
    mit Hydrazinhydrat, wobei R1, R2, R und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfaßt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels und von Isooctylalkohol stattfindet.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von zwischen etwa 94–95°C ausgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (II) und Hydrazinhydrat über eine Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 5 Stunden umgesetzt werden.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00120001
    welches folgendes umfaßt: a) Herstellen einer Verbindung der Formel (II) mittels eines Verfahrens nach Anspruch 3 und b) Umwandeln der Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  17. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00120002
    welches folgendes umfaßt: a) Herstellen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00130001
    und b) Umsetzen der Verbindung der Formel (II) mit Hydrazinhydrat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 11, 16 und 17, wobei R1 Isobutyl ist, R2 Wasserstoff ist und n 0 ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 3.
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