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Hintergrund der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft Antagonisten des Neuropeptid-Neurokinin-1-(NK1 oder NK-1)-Rezeptors, Zusammensetzungen,
die die Antagonisten enthalten, und Verfahren zur Verwendung der
Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung verschiedener
Erkrankungen und Zustände,
einschließlich
Erbrechen, Depression, Angststörungen
und Husten.
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Tachykinine
sind Peptidliganden für
Neurokininrezeptoren. Neurokininrezeptoren, wie NK
1,
NK
2 und NK
3, sind
an vielen verschiedenen biologischen Verfahren beteiligt. Sie können sich
in Nerven- und Kreislaufsystemen sowie in peripheren Geweben von
Säugern
befinden. Die Modulierung dieser Typen von Rezeptoren ist demzufolge
untersucht worden, um verschiedene Erkrankungszustände von
Säugern
möglicherweise
zu behandeln oder zu verhindern. Es ist beispielsweise berichtet
worden, dass NK
1-Rezeptoren an mikrovaskulärer Undichtigkeit
und Schleimsekretion beteiligt sind. Repräsentative Typen von Neurokininrezeptorantagonisten
und Störungen,
die damit behandelt werden können,
schließen
beispielsweise Schlaf, Schmerz, Migräne, Erbrechen, Schmerzen und
Entzündung
ein, siehe beispielsweise
US
6,329,401 ,
US 5,760,018 ,
US 5,620,989 , WO 95/19344,
WO 94/13639 und WO 94/10165.
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Die
Bereitstellung eines NK1-Antagonisten, der
potent und selektiv ist und günstige
therapeutische und pharmakologische Eigenschaften und gute metabolische
Stabilität
besitzt, wäre
daher günstig.
Es wäre
außerdem
vorteilhaft, einen NK1-Antagonisten bereitzustellen,
der zur Behandlung einer Vielfalt physiologischer Störungen,
Symptome und Erkrankungen wirksam ist, während Nebenwirkungen minimiert
werden. Diese Erfindung liefert solche NK1-Antagonisten.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft eine Verbindung mit der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz oder Solvat davon, worin
Ar
1 und
Ar
2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus (R
19)n7-Heteroaryl and
X
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -SO-, -SO
2-,
-NR
12-, -N(COR
12)– oder -N(SO
2R
15)–;
R
1, R
3 und R
5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus H und C
1- bis C
6-Alkyl;
und
R
2, R
4 und
R
6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus H, -CONR
13R
14 und -(CH
2)
n1-G; wobei G ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, -CF
3, -CHF
2, -CH
2F, -OH, -O-(C
1-C
6)-Alkyl, -SO
2R
13, -O-(C
3-C
8)cycloalkyl,
-NR
13R
14, -SO
2NR
13R
14,
-NR
13SO
2R
1S, -NR
13COR
12, -NR
12(CONR
13R
14), -CONR
13R
14, -COOR
12 und C
3- bis C
8-Cycloalkyl; oder
R
1 und
R
2 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den
sie gebunden sind, einen C
3- bis C
6-Cycloalkylring bilden; oder
R
1 und R
2 zusammen
mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden, mit der Maßgabe, dass
X
1 -O- oder -NR
12 ist,
wenn das
gebildet wird; oder
R
3 und R
4 zusammen
mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden; oder
R
5 und R
6 zusammen
mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden;
R
7 und R
11 unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus H, C
1- bis
C
6-Alkyl, C
3- bis
C
8-Cycloalkyl, (R
16)
n7-Aryl-,
(R
19)
n7-Heteroaryl-,
-COOR
29, -CONR
21R
22, -CON(R
21)(CH
2)
n-G
1,
-S(O)
n5(CH
2)
n-G
1, -S(O)
n5R
13, -CO(CH
2)
n1-G
1 und
-(CH
2)
n1-G
1, wobei
n 0 bis 4 ist und
G
1 ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, (C
1-C
6)alkyl, -O-(C
1-C
6)alkyl, -S(O)
n5R
13, -O-(C
3-C
8)Cycloalkyl, -NR
13R
14, -SO
2NR
13R
14, -NR
13SO
2R
15,
-NR
13COR
12, -NR
12(CONR
13R
14), -OC(=O)R
12, -CONR
13R
14, -COOR
12, (C
3-C
8)Cycloalkyl, -CF
3,
(R
16)
n7-Aryl-O-, (R
16)
n7-Aryl-, (R
19)
n7-Heteroaryl,
(R
19)
n7-Heterocycloalkyl
und Alkenyl (z. B. -CH=CH
2 und -CH
2-CH=CH
2), und
mit
der Maßgabe,
dass, wenn n 0 ist, dann G
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, (C
1-C
6)-Alkyl, Alkenyl, -CONR
13R
14, -COOR
12, C
3- bis C
8-Cycloalkyl,
-CF
3, (R
16)
n7-Aryl-, (R
19)
n7-Heteroaryl- und (R
19)
n7-Heterocycloalkyl-;
mit der Maßgabe, dass,
wenn n
1 1 ist, dann G
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, (C
1-C
6)-Alkyl, Alkenyl, -S(O)
n5R
13, -SO
2NR
13R
14, -CONR
13R
14, -COOR
12, C
3- bis C
8-Cycloalkyl, -CF
3,
(R
16)
n7-Aryl, (R
19)
n7-Heteroaryl,
wobei der Heteroarylring über
einen Ringkohlenstoff an die -(CH
2)
n1-Gruppe gebunden ist und (R
19)
n7-Heterocycloalkyl, wobei der Heterocycloalkylring über einen
Ringkohlenstoff an die -(CH
2)
n1-Gruppe
gebunden ist;
oder R
7 und R
11 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie
gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkylring mit
der folgenden Formel bilden:
oder
R
7 und
R
11 zusammen mit dem Stickstoff, an den
sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Ring mit der Formel (A) oder
(B) bilden:
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus -NR
20-, -N(CONR
13R
14)-, -N(CO
2R
13)-, -N(SO
2R
15)-, -N(COR
12)-,
N(SO
2NHR
13)-, -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -CF
2-,
-CH
2- und -C(R
12)F-;
R
8, R
9 und R
10 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1- bis C
6-Alkyl,
C
3- bis C
8-Cycloalkyl, -OR
12, Halogen, -CN, -NO
2,
-CF
3, -CHF
2, -CH
2F, -OCF
3, -OCHF
2, -OCH
2F, -COOR
12, -CONR
21R
22, -NR
21COR
12, -NR
21CO
2R
15, -NR
21CONR
21R
22, -NR
21SO
2R
15, -NR
21R
22, -SO
2NR
21R
22,
-S(O)
n5R15
, (R
16)
n7-aryl und (R
19)
n7-Heteroaryl ausgewählt sind;
R
12 ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-
bis C
6-Alkyl und C
3-
bis C
8-Cycloalkyl;
R
13 und
R
14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus H, C
1- bis C
6-Alkyl,
C
2- bis C
3-Alkyl-O-CH
3,
C
3- bis C
8-Cycloalkyl,
(R
19)
n7-Aryl(CH
2)
n6- und (R
19)
n7-Heteroaryl-(CH
2)
n6-; oder
R
13 und R
14 zusammen
mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen
Ring bilden, der 0 bis 3 zusätzliche
Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR
12-
enthält;
R
15 C
1- bis C
6-Alkyl, C
3- bis
C
8-Cycloalkyl oder -CF
3 ist;
R
16 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus C
1- bis C
6-Alkyl, C
3- bis
C
8-Cycloalkyl,
C
1- bis C
6-Alkoxy,
Halogen und -CF
3;
R
19 1
bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus C
1- bis C
6-Alkyl, C
3- bis C
8-Cycloalkyl, -OH,
Halogen, -CN, -NO
2, -C(O)CF
3,
-CF
3, -CHF
2, -CH
2F, -OCF
3, -OCHF
2, -OCH
2F, -O-(C
1-C
6-Alkyl), -O-(C
3-C
8-Cycloalkyl),
-COOR
12 -CONR
21R
22, -NR
21R
22, -NR
21COR
12, -NR
21CO
2R
12 -NR
21CONR
21R
22, -NR
21SO
2R
15 und
-S(O)
n5R
15 ; R
20 H, C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
8-Cycloalkyl,
-(CH
2)n
6-Heterocyclo-
alkyl, (R
19)
n7-Aryl
(CH
2)
n6- oder (R
19)
n7-Heteroaryl- (CH
2)
n6- ist;
R
21 und R
22 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-
bis C
6-Alkyl, C
3-
bis C
8-Cycloalkyl und Benzyl; oder
R
21 und R
22 zusammen
mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen
Heteroarylring bilden, der 0 bis 3 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR
12- enthält;
R
23 und R
24 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, C
1-C
6-Alkyl und -CONR
13R
19 oder
R
23 und
R
24 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden;
R
25, R
26, R
27 und R
28 eweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H und C
1-
bis C
6-Alkyl; oder
R
25 und
R
26 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden; oder
R
27 und R
28 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
-Gruppe bilden;
R
29 ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus (C
1-C
6)-Alkyl und (C
3-C
8)-Alkenyl;
n
1 1
bis 4 ist;
n
2 und n
3 jeweils
unabhängig
0 bis 3 sind mit der Maßgabe,
dass die Summe von n
2 und n
3 0
bis 4 beträgt;
n
4 0 bis 2 ist,
n
5 0
bis 2 ist,
n
6 0 bis 3 ist; und
n
7 0 bis 3 ist und
mit der Maßgabe, dass,
wenn n
4 0 ist und R
25 und
R
26 jeweils H sind, dann X nicht -O-, -NR
20- oder -S- ist.
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Diese
Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die
eine effektive Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung
der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
in einem Verfahren zur Beeinflussung eines NK1-Rezeptors bei
einem Patienten verwendet werden, bei dem dem Patienten eine wirksame
Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I)
verabreicht wird.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
auch in einem Verfahren zur Behandlung einer NK1-Rezeptor-vermittelten
Erkrankung (d. h. einer Erkrankung, die mit einem NK1-Rezeptor
zusam- menhängt,
oder einer Erkrankung, an der ein NK1-Rezeptor
als Teil des Erkrankungsprozesses beteiligt ist) bei einem Patienten,
der dieser Behandlung bedarf, verwendet werden, wobei dem Patienten
bei dem Verfahren eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B.
eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.
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Die
vorliegende Erfindung liefert somit die Verwendung von mindestens
einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung einer Krankheit (oder Störung oder
eines Zustands) bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf,
wobei die Erkrankung ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) Erkrankungen der Atemwege
(z. B. chronischer Lungenerkrankung, Bronchitis, Pneumonie, Asthma,
Allergie, Husten und Bronchospasmus), (2) entzündlichen Erkrankungen (z. B.
Arthritis und Psoriasis), (3) Hauterkrankungen (z. B. atopischer
Dermatitis und Kontaktdermatitis), (4) ophthalmalogischen Erkrankungen
(z. B. Retinitis, erhöhtem
Augeninnendruck und Katarakten), (4) Erkrankungen des zentralen
Nervensystems (z. B. neurotischer Depression), Angststörungen (z.
B. allgemeiner Angststörung,
sozialer Angststörung
und Panikattacken), Phobien (z. B. sozialer Pho bie) und bipolarer
Erkrankung, (5) Suchterkrankungen (z. B. Abhängigkeit von Alkohol und Missbrauch
psychoaktiver Substanzen, (6) Epilepsie, (7) Schmerzen, (8) Psychose,
(9) Schizophrenie, (10) Morbus Alzheimer, (11) mit AIDS zusammenhängender
Demenz, (12) Morbus Towne, (13) mit Stress zusammenhängenden
Erkrankungen (z. B. posttraumatisches Belastungssyndrom) (14) obsessive/Zwangserkrankungen,
(15) Essstörungen
(z. B. Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattacken), (16) Schlafstörungen,
(17) Manie, (18) prämenstruellem
Syndrom, (19) Gastrointestinalerkrankungen (z. B. Reizdarmsyndrom,
Morbus Crohn, Colitis und Erbrechen), (20) Atherosklerose, (21)
fibrosierende Erkrankungen (z. B. Lungenfibrose), (22) Fettleibigkeit,
(23) Typ II Diabetes, (24) mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen (z. B.
Kopfschmerzen, wie Migräne,
neuropatischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome),
(25) Erkrankungen der Blase und des Urogenitaltrakts (z. B. interstitielle
Zystitis und Urininkontinenz), (26) Erbrechen (z. B. durch Chemotherapie
ausgelöst
(z. B. durch Cisplatin, Doxorubicin und Taxane ausgelöst), durch
Strahlung ausgelöst,
durch Bewegung ausgelöst
(Reisekrankheit), durch Ethanol ausgelöst und postoperative Übelkeit
und Erbrechen), und (27) Übelkeit.
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Diese
Erfindung liefert somit auch die Verwendung von mindestens einer
(z. B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung einer Krankheit (oder Störung oder eines Zustands) bei
einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei die Erkrankung
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus: einer Erkrankung der Atemwege
(z. B. Husten), Depression, Angststörungen, Phobie, bipolarer Störung, Alkoholabhängigkeit,
Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie,
mit Stress zusammenhängender
Störung,
obsessiver/Zwangsstörung,
Bulimie, Anorexia nervosa, Fressattacken, Schlafstörungen,
Manie, prämenstruellem
Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, mit Schmerz
zusammenhängenden
Störungen
(z. B. Kopfschmerzen, wie Migräne,
neuropathischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome),
Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Erbrechen und Übelkeit.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
auch verwendet werden in (a) einem Verfahren zur Behandlung einer
Erkrankung, bei der mikrovaskuläre
Undichtigkeit und Schleimsekretion vorliegen, bei einem Patienten,
der dieser Behandlung bedarf, wobei dem Patienten eine wirksame
Menge von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung der Formel (I)
verabreicht wird, oder
- (b) einem Verfahren
zur Behandlung von Asthma, Erbrechen, Übelkeit, Depressionen, Angststörungen, Husten
und mit Schmerz zusammenhängenden
Erkrankungen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf,
wobei dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z.
B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht wird, oder
- (c) einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Depressionen,
Angststörungen
und Husten bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, wobei
dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B. eine)
Verbindung der Formel (I) verabreicht wird.
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Diese
Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z.
B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments
zum Antagonisieren einer Wirkung einer Substanz P auf die Neurokinin-1-Rezeptorstelle
bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf.
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Diese
Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z.
B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments
zur Blockade von Neurokinin-1- Rezeptoren
bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei der dem Patienten
mindestens eine (z. B. eine) Verbindung der Formel (I) verabreicht
wird.
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Diese
Erfindung betrifft auch die Verwendung von mindestens einer (z.
B. eine) Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen bei einem Patienten,
der dieser Behandlung bedarf, bei der dem Patienten eine wirksame
Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindungen der Formel
(I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren
(z. B. einem) Antidepressivum und/oder einem oder mehreren (z. B.
einem) Anxiolytikum verabreicht wird.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
auch verwendet werden in (i) einem Verfahren zur Behandlung einer
NK1-Rezeptorvermittelten Erkrankung bei
einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten
eine wirksame Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindung
der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem
oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor(en)
("SSRIs") verabreicht wird,
oder
- (ii) einem Verfahren zur Behandlung von
Depression und/oder Angststörung
bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem dem Patienten
eine wirksame Menge von einer oder mehreren (z. B. eine) Verbindung
der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem
oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitor(en)
verabreicht wird, oder
- (iii) einem Verfahren zur Behandlung einer NK1-Rezeptorvermittelten
Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei
dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B.
eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem
(z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten
(z. B. jenen, die in den oben im Hintergrundabschnitt genannten
Patenten der Neurokininrezeptorantagonisten genannt sind), Prostanoiden,
H1-Rezeptorantagonisten, α-adrenergischen
Rezeptoragonisten, Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten,
Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin
II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren,
neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren,
ETA-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten
(z. B. Ondansetron), Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten,
Nociceptinrezeptoragonisten, Glucocorticoiden (z. B. Dexamethason),
rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und Inhibitoren von
Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5, oder
- (iv) einem Verfahren zur Behandlung einer NK1-vermittelten
Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei
dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B.
eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem
(z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus: Prostanoiden, wie Prostaglandin E1; α-adrenergen
Agonisten wie Phentolaminmesylat; Dopaminrezeptoragonisten, wie
Apomorphin; Angiotensin II-Antagonists, wie Losartan, Irbesartan,
Valsartan und Candesartan; ETA-Antagonists,
wie Bosentan und ABT-627; Serotonin 5-HT3 Rezeptorantagonisten,
wie Ondansetron, und Glucocorticoiden, wie Dexamethason; oder
- (v) einem Verfahren zur Behandlung einer NK1-Rezeptorvermittelten
Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei
dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z. B.
eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem
(z. B. einem) Therapeutikum verabreicht wird, das ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten, SSRIs,
Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten,
Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten,
Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins
5, oder
- (vi) einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen, Übelkeit
und/oder Brechreiz bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf,
bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens einer (z.
B. eine) Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen
Menge von mindestens einem (z. B. einem) Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten
(z. B. Ondansetron) und/oder mindestens einem Glucocorticoid (z. B.
Dexamethason) verabreicht wird.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Wenn
nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der Beschreibung
und den Ansprüchen.
Chemische Bezeichnungen, übliche
Bezeichnungen und chemische Strukturen können austauschbar zur Beschreibung
der gleichen Struktur verwendet werden. Diese Definitionen gelten
unabhängig
davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen
Begriffen verwendet wird, wenn nicht anders angegeben. Die Definition
von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Hydroxyalkyl", "Halogenalkyl", Alkoxy usw.
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(Boc)
ist tert.-Butoxycarbonyl.
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(Boc)2O ist Di-tert.-butyldicarbonat.
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CBS
ist (S)-Methyloxazaborolidin, ein Corey-Bakshi-Shibata-Katalysator
(beschrieben in E. S. Corey, R. K. Bakshi und S. Shibata, J. Am.
Chem. Soc, 109,7925 (1987)).
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CBZ
ist Carbonylbenzyloxy (d. h. -C(O) OCH2C6H5).
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CDI
ist Carbonyldiimidazol.
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DBU
ist 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
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DCC
ist 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid.
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DIBAL
oder DIBAL-H ist Diisobutylaluminumhydrid.
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DIEA
ist Diisopropylethylamin.
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DMAP
ist Dimethylaminopyridin.
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DMSO
ist Dimethylsulfoxid.
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EDC
ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl.
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HOBT
ist Hydroxybenzotriazol.
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Ph
steht für
Phenyl.
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TEMPO
ist ein freies Radikal von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pi-peridinyloxy.
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THF
ist Tetrahydrofuran.
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DC
ist Dünnschichtchromatographie.
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TMSCl
ist Chlortrimethylsilan.
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"Mindestens eine,
einer, eines", Beispiele
schließen
1–3, 1–2 oder
1 ein.
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"Heteroatom" bedeutet ein Stickstoff-,
Schwefel- oder Sauerstoffatom. Mehrere Heteroatome in derselben
Gruppe können
gleich oder unterschiedlich sein.
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"Ein oder mehrere", Beispiele schließen 1–3, 1–2 oder
1 ein.
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"Patient" schließt Säuger (z.
B. Menschen) und Nicht-Säuger
ein.
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"Alkyl" steht für eine substituierte
oder unsubstituierte, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette
mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl
der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome
gemeint. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 12 Kohlenstoffatome
in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis
6 Kohlenstoffatome in der Kette. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete
Alkylgruppen schließen
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl,
Heptyl, Nonyl, Decyl, Fluormethyl und Trifluormethyl ein.
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"Alkoxy" bedeutet eine -O-Alkyl
Gruppe. Zu repräsentativen
Alkoxygruppen gehören
Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.
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"Aryl" bedeutet hier ein
substituiertes oder unsubstituiertes, aromatisches, mono- oder bicyclisches, carbocyclisches
Ringsystem mit einem bis zwei aromatischen Ringen. Die Aryleinheit
hat allgemein 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome,
wobei alle verfügbaren
substituierbaren Kohlenstoffatome der Aryleinheit als mögliche Bindungspunkte
vorgesehen sind. Zu repräsentativen
Beispielen gehören
Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl oder dergleichen.
Die carbocyclische Einheit kann gewünschtenfalls mit einer bis
fünf, vorzugsweise
einer bis drei Einheiten substituiert sein, wie Mono- bis Pentahalogen,
Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino,
Monoalkylamino, Dialkylamino oder dergleichen, wobei die Einheiten
unabhängig
ausgewählt
sind.
-
"Cycloalkyl" oder "Cycloalkan" bedeutet hier einen
unsubstituierten oder substituierten, gesättigten, stabilen, nichtaromatischen,
carbocyclischen Ring mit vorzugsweise drei bis fünfzehn Kohlenstoffatomen, insbesondere
drei bis acht Kohlenstoffatomen. Der Cycloalkylring kann mit einem
bis drei Cycloalkyl-, aromatischen (z. B. benzokondensierten), heterocyclischen
oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein. Das Cycloalkyl
kann an jedes endocyclische Kohlenstoffatom gebun den werden, das
zu einer stabilen Struktur führt.
Bevorzugte carbocyclische Ringe haben fünf bis sechs Kohlenstoffatome.
Zu Beispielen für
Cycloalkylreste gehören
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und
dergleichen.
-
"Hal" oder "Halo" oder "Halogen" oder "Halogenid" bedeutet einen Chlor-,
Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chloride, Bromide und Fluoride sind
bevorzugte Halogenide.
-
"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches
monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa
14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei
ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes
Element ist, d. h. der Heteroarylring enthält ein oder mehrere Heteroatome,
die unabhängig
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylringe
enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Ein Stickstoffatom eines
Heteroarylrings kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid
oxidiert sein. Repräsentative
Heteroaryl- (heteroaromatische) Gruppen sind Pyridinyl-, Pyrimidinyl-,
Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Thienyl-, Benzothienyl-,
Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-,
Isothiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Pyrrolyl-,
Isoxazolyl-, 1,3,5-Triazinyl- und Indolylgruppen.
-
"Heterocycloalkyl" bedeutet ein unsubstituiertes
oder substituiertes, gesättigtes,
mono- oder multicyclisches Ringsystem, das drei bis fünfzehn Mitglieder
und vorzugsweise drei bis Ringatome enthält, wobei 1 bis 3 der Ringatome
Heteroatome ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -NR30-, -O-
und -Ssind, wobei R30 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis
C6-Alkyl, C3- bis
C8-Cycloalkyl und -COCF3,
wobei der Heterocycloalkylring gegebenenfalls an den Ringkohlenstoffatomen
substituiert ist, wobei 1 bis 3 der Substituenten ausge wählt sind
aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, C3-bis C8-Cycloalkyl,
-OH, Halogen, -CN, -NO2, -C(O)CF3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-(C1-C6-Alkyl), -O-(C3-C8-Cycloalkyl), -COOR12, -CONR21R22, -NR21R22, -NR21COR12, -NR21CO2R12, -NR21CONR21R22, -NR21SO2R15 und -S(O)n5R15;
"Hydroxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe
mit mindestens einem Hydroxysubstituenten (z. B. einem -OH). Die Alkylgruppe
kann auch mit anderen Gruppen substituiert sein. Zu repräsentativen
Hydroxyalkylgruppen gehören
Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylgruppen.
-
"Prodrug" bedeutet Verbindungen,
die Wirkstoffvorläufer
sind, die nach der Verabreichung an einen Patienten in vivo über irgendeinen
chemischen oder physiologischen Prozess den Wirkstoff freisetzen
(z. B. wird ein Prodrug dadurch, dass es in den physiologischen
pH-Wert gebracht wird, oder durch enzymatische Wirkung in die gewünschte Wirkstoffform
umgewandelt). Eine Erörterung
von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs
as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe,
und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Herausgeber,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987).
-
"Effektive Menge" bedeutet hier eine
Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die ausreicht, um die
Symptome und/oder Zustände,
die behandelt werden, signifikant und positiv zu verändern (z.
B. eine positive klinische Reaktion hervorzurufen). Die effektive
Menge eines aktiven Bestandteils zur Verwendung in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung variiert mit dem speziellen behandelten Zustand,
dem Schweregrad des Zustands, der Behandlungsdauer, der Art der
gleichzeitig verabreichten Therapie, dem/den speziellen aktiven
Bestandteil(en), der/die verwendet wird/werden, und ähnlichen
Fakto ren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des behandelnden
Arztes.
-
Wenn
nicht gegenteilig angegeben ist, ist ein Substituent über die
zuletzt genannte Einheit des Substituenten an die Struktur gebunden.
Ein "Arylalkyl"-Substituent bindet
sich beispielsweise an einer Struktur über den "Alkyl"-Anteil des Substituenten.
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Wenn
ein Substituent mehr als ein Mal in einer Formel vorkommt (z. B.
(R16)n7, wobei n7 2 oder 3 ist), erfolgt jede Auswahl bei
jedem Vorkommen unabhängig
von den anderen Auswahlen, wenn nicht anders angegeben.
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Diese
Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel (I) einschließlich beliebiger
und aller Isomere, wie Enantiomeren, Stereoisomeren, Diastereomeren,
Atropisomeren, Rotomeren und Tautomeren, und Prodrugs der Verbindungen
mit der Formel (I) und die Isomere davon und ihre entsprechenden
Salze, Solvate (z. B. Hydrate), Ester und dergleichen.
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Die
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine
oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen oder mehrere
pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe/Träger enthalten, oder Salze,
Solvate und Ester davon.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, Symptomen und physiologischen
Störungen
brauchbar sein, wie Erbrechen, Depression, Angststörungen und
Husten. Die Erfindung betrifft somit auch die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung dieser Typen von
Erkrankungen, Symptomen und Störungen,
indem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine effektive
Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, die
mindestens eine Verbindung mit der Formel (I) und minde stens einen
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff/Träger enthält.
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Verbindungen
mit der Formel (I) können
mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Alle Isomere,
einschließlich
Stereoisomeren, Diastereomeren, Atropisomeren, Enantiomeren, Tautomeren
und Rotationsisomeren in reiner Form und Mischungen einschließlich racemischer
Mischungen werden als Teil der Erfindung angesehen. Prodrugs, Salze,
Solvate, Ester, usw., die von Verbindungen mit der Formel (I) abgeleitet
sind, oder Vorläufer
davon fallen ebenfalls in den Umfang der Erfindung. Die Erfindung
beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt
einschließlich
racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller
Techniken hergestellt werden, entweder indem optisch reine oder
optisch angereicherte Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder
indem Isomere einer Verbindung der Formel (I) getrennt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten
Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen
mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke
den unsolvatisierten Formen äquivalent.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare
Salze bilden. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit
starken Säuren
bilden, während
Verbindungen mit basischen Substituenten, wie Aminogruppen, auch
Salze mit schwächeren Säuren bilden.
Beispiele für
geeignete Säuren
zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-,
Malon-, Salicyl-, Äpfel-,
Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und
andere Mineral- und Carbonsäuren,
die Fachleuten gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem
die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure kontaktiert
werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die
freien Basenformen können
durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen
Basenlösung
regeneriert werden, wie mit verdünntem
wässrigem
Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat.
Die freien Basenformen können
sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit
in po- laren Lösungsmitteln,
etwas von ihren jeweiligen- Salzformen unterscheiden, die Salze
sind ansonsten für
erfindungsgemäße Zwecke
jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent. Saure erfindungsgemäße Verbindungen
(z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische
Hydroxylgruppe besitzen) bilden mit anorganischen und organischen
Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für solche
Salztypen sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze.
Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen, wie Ammoniak,
Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen,
gebildet sind, sind auch eingeschlossen. In der Technik sind viele
derartige Salztypen bekannt, beispielsweise jene, die in WO 87/05297
beschrieben sind. Zu bevorzugten kationischen Salzen gehören Alkalimetallsalze
(z. B. Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium
und Calcium). Zu bevorzugten anionischen Salzen gehören Halogenid-
(z. B. Chlorid), Acetat- und Phosphatsalze.
-
Alle
derartigen Säure-
und Basesalze sollen pharmazeutisch. annehmbare Salze innerhalb
des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden
für erfindungsgemäße Zwecke
als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent
angesehen.
-
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I): ist X
1 -O-
und Ar
1 und Ar
2 sind
jeweils unabhängig
wobei R
8,
R
9 und R
10 wie für Formel
(I) definiert sind. Gemäß einer
bevorzugteren Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I): ist X
1 -O-
und Ar
1 und Ar
2 sind
jeweils unabhängig
wobei R
8,
R
9 und R
10 jeweils
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus H, -CH
3,
Halogen und -CF
3.
-
R
1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H und CH3, und R
2 ist ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus H, CH
3 und CH
2OH. Vorzugsweise ist bei den Verbindungen
der Formel (I) R
4 H, oder R
3 und R
4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an
den
sie gebunden sind, die Gruppe
-
Vorzugsweise
bilden bei den Verbindungen der Formel (I) R
7 und
R
11 zusammen mit dem Stickstoff, an den
sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkylring
mit der Formel:
wobei X, R
5,
R
6, R
23, R
24, R
25, R
26 und n
4 wie für Formel
(I) definiert sind.
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Bei
den Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise ein oder zwei
von R8, R9 und R10 das gleiche oder unterschiedliches Halogen
(beispielsweise ist jedes Halogen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus F und Cl), und die restlichen ein oder zwei von R8,
R9 und R10 sind
jeweils H.
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) gilt vorzugsweise:
,und
wobei R
8 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus H und F, und R
9 und
R
10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus H, -CF
3, F, Cl und -CF
3.
-
Gemäß anderen
Ausführungsformen
der Verbindungen der Formel (I) gilt:
X1 ist
vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR12-,
und insbesondere ist X1 -O-,
X ist
vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -NR20-, -O-
und -CH2-,
wenn Ar1,
Ar2, R7 und/oder
R11 einen (R19)n7-Substituenten aufweisen, dann ist n7 vorzugsweise 1 bis 3 und jeder R19-Substituent
ist unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus H und C1- bis
C6-Alkyl (z. B. -CH3),
und/oder
wenn X -NR20- ist, dann ist
R20 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus H und C1- bis C6-Alkyl (z.
B. -CH3).
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) gilt vorzugsweise:
X1 ist -O-; und
R3,
R4, R5, R6, R27 und R28 sind jeweils H.
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) ist, wenn R7 aus
der Gruppe bestehend aus H und Alkyl ausgewählt ist, R11 dann
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C8-Cycloalkyl,
(R16)n7-Aryl-, (R19)n7-Heteroaryl-,
-COOR29, -CONR21R22, -CON(R21) (CH2)n-G1,
-S(O)n5(CH2)n-G1, -S(O)n5R13, -CO(CH2)n-G1 und –(CH2)n1-G1.
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) ist, wenn R7 aus
der Gruppe bestehend aus H und Alkyl ausgewählt ist, R11 dann
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C3- bis C8-Cycloalkyl, (R16)n7-Aryl-, (R19)n7-Heteroaryl-, -COOR29,
-CONR21R22, -CON(R21)(CH2)n-G1, -S(O)n5(CH2)n-G1, -S(O)n5R13, -CO(CH2)n-G1 und –(CH2)n1-G1.
-
Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Verbindungen der Formel (I) ist R7 H,
und R11 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus -COOR29, -CONR21R22, -CON(R21) (CH2)n-G1,
-S(O)n5(CH2)n-G1, -S(O)n5R13 und -CO(CH2)n-G1, wobei das R11.
-
Bevorzugte
Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Beispiele
48 bis 64 (siehe die folgende Tabelle 2).
-
Zu
bevorzugteren erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
die Beispiele Nr. 49, 51, 56, 57 und 64.
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Die
folgenden Verfahren können
zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
-
Verbindungen
der Formel (I) können
aus Intermediatverbindung (5) hergestellt werden.
-
Herstellung von Intermediatverbindung
(5) – Verfahren
1 bis 3
-
-
Eine
geeignet substituierte, im Handel erhältliche Piperidinsäure (1)
kann mit Metallhydridreduktionsmitteln, vorzugsweise LiALH4, zu dem Alkohol reduziert werden. Die resultierende
Reaktionsmischung kann mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie (Boc)2O, behandelt werden, um einen geschützten Piperidinalkohol (2)
zu ergeben.
-
-
Die
Alkylierung des Alkohols (2) wird unter Standardbedingungen durchgeführt, wobei
die Behandlung des Alkoxids von (2) mit einem geeigneten Halogenid
den gewünschten
Ether liefert. R
1 und R
2 sind
vorzugsweise jeweils H, und die Abgangsgruppe L ist Bromid oder
Triflat. Stufe
3:
-
Verbindung
(4) kann mit starken Säuren,
wie HCl (Gas oder wässrige
Lösung)
in neutralen unreaktiven Lösungsmitteln,
wie Ether oder Dioxan, entschützt
werden. Das resultierende Piperidin kann in einer biphasigen Wasser-Methylenchlorid-Mischung
behandelt werden, die NaNO2 und HOAc enthält, um das
rohe Nitrosointermediat zu ergeben. Die rohe Nitrosointermediatverbindung
kann mit einem starken Reduktionsmittel, vorzugsweise LiAlH4, reduziert werden, um das Aminopiperidin
(5) zu ergeben.
-
Verfahren 2:
-
Stufe 1:
-
Das
Boc-geschützte
Piperidin (4) kann auch durch die folgende Sequenz von Reaktionen
hergestellt werden:
-
Die
Behandlung des Arylnitrils (6) mit einer geeigneten Base, wie NaH,
gefolgt von Addition der Verbindung (7), liefert das substituierte
Piperidin (8). In dieser Reaktion wird vorzugsweise eine starke
Base, wie NaH, in einem polar-aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, verwendet. Stufe
2:
-
Das
Piperidinnitril (8) kann mittels Standard-Reduktionschemie in die
Alkoholverbindung (2) überführt werden.
Das Nitril (8) kann mit DIBAL zu dem entsprechenden Aldehyd reduziert
werden. Der rohe Aldehyd kann unter Verwendung von NaBH4 weiter
zu dem Alkohol (2) reduziert werden.
-
Unter
Verwendung von im Stand der Technik wohl bekannten Techniken kann
das Nitril (8) alternativ durch Hydrolyse in die entsprechende Säure überführt werden,
mit anschließender
Veresterung und Reduktion, um Alkohol (2) zu produzieren.
-
Nach
einem ähnlichen
Verfahren wie in Stufen 2 und 3 von Verfahren 1 kann der Alkohol
(2) danach weiter umgesetzt werden, um das Aminopiperidin (5) zu
produzieren.
-
-
Die
geeignet substituierte Piperidinsäure (1) kann unter Verwendung
von (Boc)2O und NaOH in biphasigen Bedingungen
geschützt
werden, wie Wasser-THF-CH2Cl2.
Die resultierende N-geschützte
Säure kann danach
unter Verwendung von Carbodiimid, wie DCC, und DMAP mit einem geeignet
substituierten Alkohol gekoppelt werden, um Verbindung (9) zu produzieren.
Die Kopplungsreaktion kann vorzugsweise unter Verwendung von 0,25
M Ausgangssäure
(1) in einer 6:1 Mischung von Toluol und CH2Cl2 durchgeführt werden.
-
-
Die
Esterverbindung (9) kann unter Verwendung der obigen Reaktion in
zwei Stufen reduziert werden. Zuerst kann der Ester (9) teilweise
zu einem Hemiacetal reduziert werden, das mit einem geeigneten Anhydrid (wie
Essigsäureanhydrid),
Pyridin (Py) und Dimethylaminopyridin bei einer niedrigen Temperatur,
wie –78°C, abgefangen
werden kann. Zweitens kann das In- termediat Acetylacetal ferner
mit einer Lewissäure
und einem Reduktionsmittel (wie einer Kombination von BF3·Etherat
und Triethylsilan) bei einer niedrigen Temperatur (z. B. –78°C bis 0°C) behandelt
werden, um das Boc-geschützte
Piperidin (4) zu ergeben. Nach einem Verfahren ähnlich demjenigen von Stufe
3 in Verfahren 1 kann Verbindung (4) umgesetzt werden, um das Aminopiperidin (5)
zu produzieren.
-
Herstellung der Verbindungen mit der Formel
(I) aus Verbindung (5) – Verfahren
4 bis 6
-
Verfahren 4:
-
Stufe 1:
-
Ein
geeignet substituiertes Aminopiperidin (5) oder sein entsprechendes
HCl-Salz kann mit den entsprechenden aktivier ten Carbonylderivaten
der R
11-Gruppen in (10) (wie den entsprechenden
Säurehalogeniden,
Säureanhydriden
und Isocyanaten) in Gegenwart einer Base, wie DIEA, in (10) behandelt
werden.
(wobei
R
11 -CO(CH
2)
n-G
1, -CON(R
21)(CH
2)
n-G
1 oder -CONR
21R
22 ist).
-
Stufe 2:
-
Das
acylierte Aminopiperidin (10) kann mit einer starken Base, wie NaH,
und einem Alkylierungsmittel, wie Alkylbromid oder vorzugsweise
Alkyliodid, behandelt werden, um Verbindungen der Formel (I) mit
der Formel (1.1) zu ergeben. Die Reaktion kann in einem polar-aprotischen
Lösungsmittel,
wie DMF, durchgeführt werden.
-
-
Verfahren 5:
-
Das
Aminopiperidin (5) kann mit einer geeignet substituierten Carbonsäure behandelt
werden, um das Aminoamid (10.1) zu ergeben. Die Reaktion kann in
CH
2Cl
2 in Gegenwart
eines Kopplungsmittels durchgeführt werden,
wie EDC und HOBt.
(wobei
R
11 -CO(CH
2)
n-G
1 ist).
-
Verfahren 6:
-
Stufe 1:
-
Ein
geeignet substituiertes Aminopiperidin (5) oder sein entsprechendes
HCl-Salz kann mit einem geeigneten Sulfonylchlorid (z. B. ClSO
2(CH
2)n-G
1) in Gegenwart einer Base (wie DIEA), behandelt
werden, um die gewünschten
Aminosulfonamide (10.2) zu ergeben.
(wobei
R
11 -SO
2(CH
2)
n-G
1 ist).
-
Stufe 2:
-
Wenn
n 0 ist und G' -CH=CH2 ist, kann das Vinylsulfonamid (12) weiter
mit einem Amin behandelt werden, um Verbindung (13) zu bilden.
-
-
Herstellung von Verbindungen mit der Formel
(1.2) – Verfahren
7 bis 11
-
Verbindungen
der Formel (I) mit der Formel (I.2)
können nach den Verfahren 7 bis
11 hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I.2) stehen für Verbindungen
mit der Formel (I), worin R
7 und R
11 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie
gebunden sind, den Heterocycloalkylring
-
Verfahren 7:
-
Stufe 1:
-
Das
Aminopiperidin (5) wird mit einem geeignet substituierten Säurechlorid
in Gegenwart einer Base, wie DIEA, behandelt, um Intermediat (14)
zu ergeben, das eine gebundene Abgangsgruppe (LG) aufweist. Die LG
kann ein Halogenid, Mesylat, Tosylat oder Triflat sein. Die LG ist
vorzugsweise Iodid, Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat oder Triflat.
Die LG ist insbesondere eine Iodidgruppe. Die Reaktion kann in einem
geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt
werden, wie CH2Cl2.
-
-
Stufe 2:
-
Das
Intermediat (14) kann mit einer geeigneten Base, wie NaH, bei Umgebungstemperatur
bis 80°C in
einem geeigneten Lösungsmittel,
wie THF, behandelt werden, um Verbindungen mit der Formel (I.2a)
zu liefern.
-
-
Verfahren 8:
-
Stufe 1:
-
Alternativ
kann das Aminopiperidin (5) mit einem geeignet substituierten Aldehyd
oder Keton mit einem gebundenen Carbonylester behandelt werden,
um ein reduktives Aminierungsverfahren zu bewirken. Das Reduktionsmittel
kann NaBH4, NaBH3CN
oder vorzugsweise NaBH(OAc)3 sein. Die Reaktion
kann in CH2Cl2 oder
vorzugsweise ClCH2CH2Cl
durchgeführt
werden.
-
-
Stufe 2:
-
Das
Rohprodukt von Stufe 1 kann mit einer Lewissäure, wie AlMe3,
in einem hoch siedenden inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis 125°C behandelt werden, um den Ringschluss
zu bewirken.
-
-
Verfahren 9:
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Das
Aminopiperidin (5) kann mit geeignet substituierten Alkyl-, vorzugsweise
Ethylestern mit gebundener Abgangsgruppe (LG) bei einer erhöhten Temperatur
unter Verwendung von AlMe3 behandelt werden, um
den Ringschluss zu vollenden. Die LG kann eine Halogenid-, vorzugsweise
Iodid-, Chlorid- oder Bromid-, insbesondere eine Iodidgruppe sein.
Die Reaktion kann in Toluol bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur
bis 125°C
durchgeführt
werden.
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Verfahren 10:
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Stufe 1:
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Ein
geeignet substituierter Aminoalkohol (16) kann mit p-Nitrophenylchlorformiat
in Gegenwart einer Base, wie NaHCO3, unter
biphasischen THF-Wasser-Bedingungen behandelt werden, um den geschützten Aminoalkohol
(17) zu ergeben.
-
-
Stufe 2:
-
Das
Produkt (17) aus Stufe 2 kann unter Verwendung von Bleiche und einer
katalytischen Menge TEMPO zu dem entsprechenden Aldehyd oxidiert
werden. Die Reaktion kann unter biphasischen Bedingungen in NaHCO3/Wasser in Gegenwart von NaBr ablaufen.
-
-
Stufe 3:
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Das
Produkt (18) aus Stufe 2 wird mit Aminopiperidin (5) und einem Metallhydrid,
wie NaBH3CH, bei Umgebungstemperatur in
einem inerten Lösungsmittel,
wie THF, behandelt, gefolgt von Erwärmen, bis die Reaktion abgeschlossen
ist.
-
-
Verfahren 11:
-
Stufe 1:
-
Eine
geeignet substituierte Verbindung aus Verfahren 5, die eine geschützte Aminogruppe,
wie Cbz, Benzyl oder vorzugs weise Boc trägt, wird unter Verwendung konventioneller
Verfahren entschützt.
-
-
Stufe 2:
-
Verbindung
(20) aus Stufe 1 kann mit einem geeignet substituierten Halogenacetylhalogenid
behandelt werden, und anschließende
Cyclisierung liefert das gewünschte
Diketopiperazin. Ein Fachmann wird erkennen, dass alternative Verfahren
für die
Synthese von Diketopiperazinen verwendet werden können, um
diese Klasse von Verbindungen zu liefern.
-
-
ASSAY
-
Die
in vitro und in vivo-NK
1-, NK
2-
und NK
3-Aktivitäten der Verbindungen der Formel
(I) können
nach verschiedenen in der Technik bekannten Verfahren bestimmt werden,
wie einen Test auf ihre Fähigkeit
zur Inhibierung der Aktivität
des NK
1-Ago nisten, Substanz P. Die % Inhibierung
der Neurokininagonistaktivität
ist der Unterschied zwischen der prozentualen maximalen spezifischen
Bindung ("MSB") und 100 %. Die
prozentuale MSB ist durch die folgende Gleichung definiert, wobei "dpm" für "Zerfälle pro
Minute" steht:
-
Die
Konzentration, bei der die Verbindung 50 % Inhibierung der Bindung
erzeugt, wird dann verwendet, um mit der Chang-Prusoff-Gleichung die Inhibierungskonstante
("Ki") zu bestimmen. Die
in vivo-Aktivität kann
durch Inhibierung einer agonistinduzierten Fußbewegung bei einer Wüstenspringmaus
gemessen werden, wie in Science, 281, 1640–1695 (1998) beschrieben ist.
-
Die
fertigen Verbindungen der Beispiele 1 bis 64 hatten eine Ki im Bereich von etwa 100 nM bis etwa 0,3
nM.
-
Die
fertigen Verbindungen der Beispiele 48 bis 64 hatten eine Ki im Bereich von etwa 11 nM bis etwa 0,3
nM.
-
Die
fertigen Verbindungen der Beispiele 49, 51, 56, 57 und 64 hatten
eine Ki im Bereich von etwa 3 nM bis etwa
0,3 nM.
-
Die
fertige Verbindung von Beispiel 56 hatte eine Ki von
etwa 0,3 nM.
-
Verbindungen
der Formel (I) sind effektive Antagonisten des NK1-Rezeptors
und haben eine Wirkung auf seinen endogenen Agonisten, Substanz
P, an der NK1-Rezeptorstelle und können daher
zur Behandlung von Zuständen
brauchbar sein, die durch die Aktivität des Rezeptors verursacht
oder verschlimmert werden können.
-
Verbindungen
der Formel (I) haben zahlreiche Anwendungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise
als Antagonisten der Neurokininrezeptoren brauchbar sein, insbesondere
der NK1-Rezeptoren bei einem Säuger, wie
einem Menschen. Sie können
als solche brauchbar zur Behandlung und Prävention von einer oder mehreren
einer Vielfalt von Erkrankungszuständen bei Säugern (Mensch und Tier) (physiologischen
Störungen,
Symptomen und Erkrankungen) bei einem Patienten sein, der dieser
Behandlung bedarf, wobei die Erkrankungszustände ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus: (1) Erkrankungen der Atemwege (z. B. chronischer Lungenerkrankung,
Bronchitis, Pneumonie, Asthma, Allergie, Husten und Bronchospasmus),
(2) entzündlichen
Erkrankungen (z. B. Arthritis und Psoriasis), (3) Hauterkrankungen
(z. B. atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis), (4) ophthalmalogischen
Erkrankungen (z. B. Retinitis, erhöhtem Augeninnendruck und Katarakten),
(5) Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z. B. neurotischer
Depression), Angststörungen
(z. B. allgemeiner Ängstlichkeit,
sozialer Ängstlichkeit
und Panikattacken), Phobien (z. B. sozialer Phobie) und bipolarer
Erkrankung, (6) Suchterkrankungen (z. B. Abhängigkeit von Alkohol und Missbrauch
psychoaktiver Substanzen, (7) Epilepsie, (8) Schmerzen, (9) Psychose,
(10) Schizophrenie, (11) Morbus Alzheimer, (12) mit AIDS zusammenhängender
Demenz, (13) Morbus Towne, (14) mit Stress zusammenhängenden
Erkrankungen (z. B. posttraumatisches Belastungssyndrom) (15) obsessive/Zwangserkrankungen,
(16) Essstörungen
(z. B. Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattakken), (17) Schlafstörungen,
(18) Manie, (19) prämenstruellem
Syndrom, (20) Gastrointestinalerkrankungen (z. B. Reizdarmsyndrom,
Morbus Crohn, Colitis und Erbrechen), (21) Atherosklerose, (22)
fibrosierende Erkrankungen (z. B. Lungenfibrose), (23) Fettleibigkeit,
(24) Typ II Diabetes, (25) mit Schmerz zusammenhängenden Erkrankungen (z. B.
Kopfschmerzen, wie Mi gräne,
neuropatischer Schmerz, postoperativer Schmerz und chronische Schmerzsyndrome),
(26) Erkrankungen der Blase und des Urogenitaltrakts (z. B. interstitielle
Zystitis und Urininkontinenz) und (27) Übelkeit.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
vorzugsweise zur Behandlung und Prävention von einer der folgenden
Erkrankungszustände
von Säugern
(z. B. Menschen) bei einem Patienten brauchbar sein, der dieser
Behandlung bedarf: einer Erkrankung der Atemwege (z. B. Husten),
Depression, Angststörungen, Phobie
und bipolarer Störung,
Alkoholabhängigkeit,
Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie,
mit Stress zusammenhängender
Störung,
obsessiver/Zwangsstörung,
Bulimie, Anorexia nervosa und Fressattakken, Schlafstörungen,
Manie, prämenstruellem
Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, mit Schmerz
zusammenhängenden
Störungen,
Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Erbrechen und Übelkeit.
Die Verbindungen mit den Formel (I) sind insbesondere zur Behandlung von
Erkrankungszuständen
brauchbar, die mit mikrovaskulärer
Undichtigkeit und Schleimsekretion zusammenhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind daher zur Behandlung und Prävention
von Asthma, Erbrechen, Übelkeit,
Depressionen, Angststörungen,
Husten und mit Schmerz zusammenhängenden
Störungen
besonders brauchbar, insbesondere Erbrechen, Depression, Angststörungen und
Husten.
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Die
Erfindung betrifft gemäß einem
anderen Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens
eine Verbindung (z. B. eine bis drei Verbindungen, vorzugsweise
eine Verbindung), die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, und
mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Erkrankungszuständen bei
Säugern
(z. B. Menschen) verwendet werden, wie den oben aufgeführten.
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Die
Erfindung liefert gemäß einem
anderen Aspekt die Verwendung von mindestens einer (z. B. eine) Verbindung
der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
in einem Verfahren zur Antagonisierung einer Wirkung einer Substanz
P an einer Neurokinin-1-Rezeptorstelle oder zur Blockade von einem
oder mehreren Neurokinin-1-Rezeptoren bei einem Säuger (d.
h. einem Patienten, z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung
bedarf, bei dem dem Säuger
eine wirksame Menge der mindestens einen (z. B. eine) Verbindung
mit der Formel (I) verabreicht wird.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform
der Erfindung kann eine wirksame Menge von einem oder mehreren der
erfindungsgemäßen NK
1-Rezeptorantagonisten mit einer wirksamen
Menge von einem oder mehreren Antidepressiva und/oder einem oder
mehreren Anxiolytika (z. B. Gepiron (z. B. Gepironhydrochlorid) und
Nefazodon (z. B. Nefazodonhydrochlorid, z. B. Serzone
®) in
einem Medikament zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen kombiniert
werden.
US 6,117,855 (2000)
offenbart ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Depression oder
Angststörungen
mit einer Kombinationstherapie eines spezifischen NK
1-Rezeptorantagonisten
zusammen mit einem Antidepressivum und/oder Anxiolytikum. Antidepressive
und/oder Anxiolytika, wie die in
US
6,117,855 (2000) offenbarten, können somit mit einer oder mehreren (z.
B. eine) Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden, um bei einem
Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, Erkrankungszustände der Depression und/oder
Angststörung
zu behandeln.
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Eine
wirksame Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) der erfindungsgemäßen NK
1-Rezeptorantagonisten kann mit einer wirksamen
Menge von einem oder mehreren (z. B. einem) selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren
("SSRIs") kombiniert werden,
um eine Vielfalt von Erkrankungszuständen bei Säugern, wie die oben beschriebenen,
zu behandeln. SSRIs ändern
die Verfügbarkeit
von Serotonin an der Synapse, indem sie die präsynaptische Reakkumulation
von neuronal freigesetztem Serotonin inhibieren.
US 6,162,805 (2000) offenbart ein
Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit mit einer Kombinationstherapie
eines NK-1-Rezeptorantagonisten und eines SSRI. Eine erfindungsgemäße Verbindung/erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel (I) können
zusammen mit einem oder mehreren SSRI (s) in einer einzigen pharmazeutischen
Zusammensetzung kombiniert werden, oder können simultan, gleichzeitig
oder sequentiell mit einem SSRI verabreicht werden. Diese Kombination
kann zur Behandlung und Prävention
von Fettleibigkeit oder einer anderen der oben angegebenen Erkrankungszustände von
Mensch und Tier brauchbar sein. Eine wirksame Menge von mindestens
einer (z. B. einer) Verbindung mit der Formel (I) allein oder zusammen
mit einer wirksamen Menge von mindestens einem (z. B. einem) selektiven
Serotoninwiederaufnahmehemmer kann insbesondere zur Behandlung und
Prävention
von Depression und/oder Angststörungen
brauchbar sein.
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Zahlreiche
chemische Substanzen ändern
bekanntermaßen
die synaptische Verfügbarkeit
von Serotonin durch die Hemmung der präsynaptischen Reakkumulation
von neuronal freigesetztem Serotonin. Zu repräsentativen SSRIs gehören ohne
Einschränkung
die Folgenden: Fluoxetin (z. B. Fluoxetinhydrochlorid, z. B. Prozac
®),
Fluvoxamin (z. B. Fluvoxaminmaleat, z. B. Luvox
®),
Paroxetin (z. B. Paroxetinhydrochlorid, z. B. Paxil
®),
Sertralin (z. B. Sertralinhydrochlorid, z. B. Zoloft
®),
Citalopram (z. B. Citalopramhydrobromid, z. B. Celexa
TM),
Duloxetin (z. B. Duloxetinhydrochlorid) und Venlafaxin (z. B. Venlafaxinhydrochlorid,
z. B. Effexor
®).
Weitere SSRIs schließen
jene ein, die in
US 6,162,805 (2000)
offenbart sind. Andere Verbindungen können leicht bewertet werden,
um ihre Fähigkeit
zur selektiven Inhibierung der Wiederaufnahme (Reuptake) von Serotonin zu
bestimmen. Ein Aspekt der Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die mindestens einen (z. B. einen) NK
1-Rezeptorantagonisten
mit der Formel (I), mindestens einen (z. B. einen) SRI und mindestens
einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält. Die
Verbindungen der Formel (I) können
in einem Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Erkrankungszustände bei
Säugern
(z. B. Menschen) verwendet werden, bei dem einem Patienten, der
dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht wird, die mindestens einen (z. B. einen) NK
1-Rezeptorantagonisten mit der Formel (I)
in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem) SSRI, wie einem
der oben genannten, und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoff oder Träger
enthält.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
in einem Verfahren zur Behandlung von Depression und Angststörungen verwendet
werden, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine
wirksame Menge von mindestens einem (z. B. einem) NK1-Rezeptorantagonisten
mit der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem (z. B. einem)
SSRI, wie jenen, die oben beschrieben sind, verabreicht wird. Wenn
ein erfindungsgemäßer NK1-Rezeptorantagonist mit einem SSRI kombiniert
wird, um einem Patienten verabreicht zu werden, der dieser Behandlung
bedarf, können
die beiden aktiven Bestandteile simultan, nacheinander (einer nach
dem anderen innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums) oder sequentiell
(zuerst einer und danach über einen
Zeitraum der andere) verabreicht werden. Wenn die beiden aktiven
Bestandteile nacheinander oder sequentiell verabreicht werden, wird
allgemein der erfindungsgemäße NK1-Rezetorantagonist vorzugsweise vor der
Verabreichung des SSRIs verabreicht.
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Die
Verbindungen der Formel (I) können
verwendet werden, um einen Patienten, der an mehreren Leiden leidet,
mit einer Kombinationstherapie zu behandeln, bei der einem Patienten
(z. B. einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, mindestens
eine Verbindung der Formel (I) und mindestens ein anderer aktiver
Bestandteil (z. B. ein Wirkstoff) verabreicht wird, das zur Behandlung
von einem oder mehreren der Leiden verwendet wird, an denen der
Patient leidet. Die Verbindungen der Formel (I) und die anderen
aktiven Bestandteile können
sequentiell, gleichzeitig und/oder simultan verabreicht werden. Die
Verbindungen der Formel (I) und die anderen aktiven Bestandteile
können
separat in jeder geeigneten Dosierform verabreicht werden. Die Verabreichung
wird vorzugsweise unter Verwendung von oralen Dosierformen oder
unter Verwendung eines Transdermalpflasters bewirkt. Die Verbindungen
der Formel (I) und die anderen aktiven Bestandteile können zusammen
formuliert und in einer kombinierten Dosierform verabreicht werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
somit allein oder in Kombination mit anderen aktiven Mitteln verabreicht
werden. Kombinationstherapie schließt die Verabreichung von zwei
oder mehr aktiven Bestandteilen an einen Patienten ein, der dieser
Behandlung bedarf. Zusätzlich
zu der oben beschriebenen Kombinationstherapie mit NK1-Rezeptorantagoist/SSRI
können
die Verbindungen mit der Formel (I) mit einem oder mehreren anderen
aktiven Mitteln kombiniert werden, wie den Folgenden: anderen Typen
von NK1-Rezeptorantagonisten (z. B. jenen,
die in den oben im Abschnitt Hintergrund der Erfindung genannten
Patenten der Neurokininrezeptorantagonisten genannt sind), Prostanoiden,
H1-Rezeptorantagonisten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten,
Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten,
Endothelin umwan delndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II Rezeptorantagonisten,
Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren,
ETA-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin
5-HT3-Rezeptorantagonisten (z. B. Ondansetronhydrochlorid,
z. B. Zolfran®),
Palonosetron und Granisetron (z. B. Granisetronhydrochlorid, z.
B. Kytril®)),
Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten,
Glucocorticoiden (z. B. Dexamethason), rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und/oder
Inhibitoren von Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5.
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Bevorzugte
therapeutische Mittel für
die Kombinationstherapie mit erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Folgenden:
Prostanoide, wie Prostaglandin E1; α-adrenerge Agonisten wie Phentolaminmesylat;
Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin; Angiotensin II-Antagonists,
wie Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan; ETA-Antagonists,
wie Bosentan und ABT-627; Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten,
wie Ondansetron, und Glucocorticoide, wie Dexamethason. In bevorzugten
Ausführungsformen
der Erfindung können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten,
SSRIs, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten,
Serotonin 5-HT2C-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten,
Glucocorticoiden und/oder Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins
5 kombiniert werden.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung
der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
in einem Verfahren zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit
bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, bei dem eine
Kombinationstherapie verwendet wird, bei der dem Patienten eine
wirksame Menge von mindestens einer (z. B. einer) Verbindung mit
der Formel (I) in Kombination mit einer wirksamen Menge von mindestens
einem (z. B. einem) Serotonin 5-HT3 Rezeptorantagonist
(z. B. Ondansetron) und/oder mindestens einem (z. B. einem) Glucocorticoid
(z. B. Dexamethason) verabreicht wird. Die Verbindung der Formel
(I) wird vorzugsweise oral oder IV verabreicht.
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Eine
weitere Ausführungsform
dieser Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung
der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
in einem Verfahren zur Behandlung einer physiologischen Störung, eines
Symptoms oder einer Erkrankung bei einem Patienten, der dieser Behandlung
bedarf, bei dem dem Patienten eine wirksame Menge von mindestens
einer Verbindung der Formel (I) und eine wirksame Menge von mindestens
einem aktiven Bestandteil verabreicht wird, der ausgewählt ist aus
der Gruppe bestehend aus: anderen NK1-Rezeptorantagonisten,
selektiven Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren, Dopaminrezeptoragonisten,
Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezetoragonisten,
Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins
5, wobei die physiologische Störung,
das physiologische Symptom oder die physiologische Erkrankung ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus: einer Erkrankung der Atemwege, Depression,
Angststörungen, Phobie,
bipolarer Störung,
Alkoholabhängigkeit,
Missbrauch psychoaktiver Substanzen, Schmerzzuständen, Psychose, Schizophrenie,
mit Stress zusammenhängender
Störung,
obsessiver/Zwangsstörung,
Bulimie, Anorexia nervosa, Fressattacken, Schlafstörungen,
Manie, prämenstruellem
Syndrom, gastrointestinaler Erkrankung, Fettleibigkeit, Kopfschmerzen,
neuropathischem Schmerz, postoperativem Schmerz, chronischem Schmerzsyndrom,
Blasenerkrankungen, Urogenitalerkrankungen, Husten, Erbrechen und Übelkeit.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung einer NK1-Rezeptor-vermittelten
Erkrankung enthält,
wobei ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält
und wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein weiteres therapeutisches
Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei das therapeutische Mittel
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus: SSRIs, anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten, Prostanoiden, H1-Rezeptorantagonisten, α-adrenergischen Rezeptoragonisten,
Dopaminezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten,
Endothelin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten,
Angiotensin umwandelndes Enzym-Inhibitoren, neutrale Metalloendopeptidase-Inhibitoren,
ETA-Antagonisten, Renininhibitoren, Serotonin
5-HT3-Rezeptorantagonisten, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten,
Glucocorticoiden, rho-Kinase-Inhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren
und Inhibitoren von Mehrfacharzneimittelresistenzprotein 5.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen enthält, wobei
ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält
und wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein antidepressives
Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, und/oder wobei ein sepa rater
Behälter eine
pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Mittel gegen Angststörungen in
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung einer NK1-Rezeptor-vermittelten
Erkrankung enthält,
wobei ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält
und wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen SSRI in einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung von Depression und/oder Angststörungen ent-
hält, wobei
ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält
und wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Antidepressivum
und/oder Anxiolytikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit
enthält,
wobei ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält und
wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten
in einem pharmazeu tisch annehmbaren Träger enthält, und/oder wobei ein separater
Behälter eine
pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein Glucocorticoid
in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung von Erbrechen und/oder Übelkeit
enthält,
wobei ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält und
wobei ein separater. Behälter
Ondansetron enthält
und/oder ein separater Behälter
Dexamethason enthält.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits,
der in separaten Behältern
in einer Einzelpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung
in Kombination zur Behandlung einer NK1-Rezeptor-vermittelten
Erkrankung enthält,
wobei ein Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine wirksame Menge
einer Verbindung der Formel (I) in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält
und wobei ein separater Behälter
eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die ein weiteres therapeutisches
Mittel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei das therapeutische Mittel
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus: anderen Typen von NK1-Rezeptorantagonisten,
SSRIs, Dopaminrezeptoragonisten, Serotonin 5-HT3-Rezeptorantagonisten,
Serotonin 5-HT2C-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten,
Glucocorticoiden und Inhibitoren des Mehrfacharzneimittelresistenzproteins
5.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen können
etwa 0,1 bis etwa 99,9 Gew.% oder etwa 5 bis etwa 95 Gew.% oder
etwa 20 bis etwa 80 Gew.% aktiven Bestandteil (Verbindung der Formel
(I)) ent halten. Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte,
pharmazeutisch annehmbare Träger
fest oder flüssig
sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare
Körner,
Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen
ein. Die Pulver und Tabletten können
aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein.
Geeignete feste Träger sind
in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat,
Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln
können
als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale
Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare
Träger
und Fertigungsverfahren für
verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber),
The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott
Williams & Wilkins,
Baltimore, MD, USA.
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Zubereitungen
in flüssiger
Form schließen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale
Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln
und Opazifizierungsmitteln für
orale Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form
können
auch Lösungen
für intranasale
Verabreichung einschließen.
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Aerosolzubereitungen,
die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform
einschließen,
die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie
inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
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Ebenfalls
eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch
in Zubereitungen in flüssiger
Form für
orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen
können
die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen,
und können
in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden,
wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
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Die
Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
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Die
pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform
vor. In einer solchen Form werden die Zubereitungen in geeignet
bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente
enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
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Die
Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung
kann gemäß der speziellen
Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 4000 mg, vorzugsweise etwa 0,02
mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 0,3 mg bis etwa 500 mg und
am meisten bevorzugt etwa 0,04 mg bis etwa 250 mg variiert oder
eingestellt werden.
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Die
tatsächlich
verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen
des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zu- stands variiert
werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle
Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit
halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den
Tag verabreicht werden.
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Die
Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung
des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie
Alter, Zustand und Größe des Patienten
sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein
typisches empfohlenes Tages dosierschema für die orale Verabreichung kann
im Bereich von etwa 0,02 mg/kg/Tag bis etwa 2.000 mg/kg/Tag in zwei
bis vier unterteilten Dosen liegen.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
etwa 1 bis etwa 5 Mal pro Tag oder alternativ als kontinuierliche
Infusion verabreicht werden Diese Verabreichung kann als chronische oder
akute Therapie verwendet werden. Die Menge der NK1-Rezeptorantagonisten
in Kombination mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern ("SSRI") in einer Einheitszubereitungsdosis
kann von etwa 10 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten
mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI betragen. Die Menge der NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit
einem SSRI kann in einer anderen Kombination in einer Einheitszubereitungsdosis
von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten
mit etwa 10 mg bis etwa 100 mg SSRI betragen. Die Menge der NK1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit
einem SSRI kann in einer anderen Kombination in einer Einheitszubereitungsdosis
von etwa 50 mg bis etwa 300 mg NK1-Rezeptorantagonisten
mit etwa 20 mg bis etwa 50 mg SSRI betragen.
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Die
tatsächlich
verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen
des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert
werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle
Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit
halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den
Tag verabreicht werden. Es kann bei Besserung des Zustands des Patienten
eine Erhaltdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination
der Erfindung verabreicht werden, falls erforderlich. Die Dosis
oder Frequenz der Verabreichung oder beide können danach als Funktion der
Symptome auf ein Niveau reduziert werden, bei der der gebesserte
Zustand erhalten bleibt. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau
gelindert worden sind, sollte die Behandlung enden. Die Patienten
können
bei jedem Wiederauftreten der Krankheitssymptome jedoch auf Langzeitbasis
intermittierende Behandlung benötigen
Die spezifischen Dosier- und Behandlungsschemata für jeden
speziellen Patienten können
variiert werden und hängen
von vielen Faktoren ab, zu denen die Aktivität der speziellen verwendeten
Verbindung, das Alter, Körpergewicht,
der allgemeine Gesundheitsstatus, das Geschlecht und die Ernährung des
Patienten, die Verabreichungszeit, die Ausscheidungsgeschwindigkeit,
die spezifische Arzneimittelkombination, die Schwere und der Verlauf
der behandelten Symptome, die Disposition des Patienten für den zu
behandelnden Zustand und die Beurteilung durch den behandelnden
Arzt gehören.
Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation
liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns.
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Beispiele
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Die
folgenden Beispiele sollen den Umfang der Erfindung illustrieren,
jedoch nicht einschränken.
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Beispiele Nr. 1–47
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Verbindungen
mit der Formel
wobei R
7,
R
8 und R
11 in Tabelle
1 beschrieben sind, wurden nach den Verfahren hergestellt, die im
Anschluss an Tabelle 1 beschrieben sind.
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Beispiel 1
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Beispiel 1
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Stufe 1:
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Einer
Mischung von im Handel erhältlichem
4-Phenyl-4-carboxypiperidintosylat
(20 g, 52,9 mmol) in 100 ml wasserfreiem THF wurden bei 0°C tropfenweise
106 ml 1,0 M LAH-Lösung
in THF zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde nach der Zugabe
90 Minuten unter Rückfluss
gehalten und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, danach durch
Zugabe von 6,4 ml wässriger
2 N NaOH-Lösung
und 8 ml Wasser gequencht. Eine weitere Lösung von 2,1 g NaOH in 25 ml
Wasser wurde zugefügt,
anschließend
wurde eine Lösung
von Di-tert.-butyldicarbonat (11,56 g, 52, 9 mmol, 1 Äquivalent)
in 65 ml Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt,
danach durch ein Natriumsulfatkissen filtriert. Das Filtrat wurde
unter Vakuum getrocknet und danach mit Dichlormethan aufgenommen.
Die organische Lösung
wurde mit 10 % NaOH (100 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (10
ml) gewaschen, danach über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert, um als Rohprodukt ein Öl zu ergeben, das nach Umkristallisation
in Ethylether den Boc-Aminoalkohol 23 als weißen Feststoff lieferte (10,5
g, Ausbeute 69 %). MS: 292 (M + 1).
-
Stufe 2:
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Zu
einer Lösung
des Carbinols 23 (3,34 g, 11,5 mmol, 1 Äquiv.) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid
(2,1 ml, 11,5 mmol, 1 Äquiv.)
in 20 ml trockenem DMF wurde langsam eine 60 NaH-Dispersion in Mineralöl (0,59
g, 14,8 mmol, 1,29 Äquiv.)
gegeben. Nachdem über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen,
danach mit 230 ml EtOAc extrahiert. Die organische Mischung wurde
mit Wasser (3 × 230
ml) und Salzlösung
gewaschen, und danach über
Na2SO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert. Flash-Chromatographie, wobei mit Hexan/EtOAc 95/5 → 90/10 eluiert
wurde, ergab 4,66 g 24 (Ausbeute 78 %).
-
Stufe 3:
-
Eine
Lösung
von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-4[(3,5-bistrifluormethyl)benzyloxymethyl]piperidin 24
(0,965 g, 1,86 mmol, 1 Äquiv.)
in 30 ml trockenem Diethylether wurde 40 Minuten lang mit Chlorwasserstoffgas
behandelt. Die resultierende Lösung
wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt,
um einen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan
aufgenommen und mit 1 N NaOH (etwa 10 ml) neutralisiert. Die wässrige Phase
wurde ferner mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen
Phasen wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert, um 0,639 g Produkt 25 als freie Base zu ergeben.
-
Stufe 4:
-
Eine
Lösung
von 25 (470 mg als freie Form, 1,13 mmol, 1 Äquiv.) in 5 ml trockenem THF
wurde mit einer Lösung
von NaNO2 (160 mg, 2,25 mmol, 2 Äquiv.) in
5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde, nachdem auf 0°C abgekühlt wurde,
mit 0,09 ml Essigsäure
behandelt. Nachdem über
Nacht gerührt
worden war, wurde die Mischung mit einem Überschuss an Na2CO3 neutralisiert. Die Mischung wurde durch
einen gesinterten Glastrichter filtriert und konzentriert. Die wässrige Phase
wurde mit EtOAc (50 ml × 2)
extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und danach konzentriert, um
450 ml des Produkts 26 (90 %) zu ergeben.
-
Stufe 5:
-
Eine
Lösung
von Nitrosoverbindung 26 (20,18 g, 45,2 mmol, 1 Äquiv.) in 250 ml trockenem
Et2O wurde in einem Zeitraum von 30 Minuten
mit 81 ml 1,0 M LAH in Et2O bei –2°C behandelt.
Nachdem DC zeigte, dass die Reaktion nahezu abgeschlossen war, wurde
sie durch Zugabe von 100 ml EtOAc und danach 60 ml eiskaltem Wasser
gequencht. Die Mischung wurde durch einen gesinterten Glastrichter
filtriert, und der Rückstand
wurde mit Et2O (3 × 100 ml) gewaschen. Die kombinierte
organische Phase wurde über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert, um 14,5 g des Produkts zu ergeben (Ausbeute 74
%). Es wurde gefunden, dass das Aminopiperidin stabiler als sein
Hydrochloridsalz war, das erhalten werden kann, indem das Produkt
in freier Basenform mit 1 Äquivalent
Chlorwasserstofflösung
in Et2O behandelt wird.
-
-
Stufe 1:
-
4-Phenyl-4-[(3,5-bistrifluormethyl)benzyloxymethyl]piperidin
(25)) (417 mg, 1 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) gelöst und tropfenweise zu einer
Lösung
von 3-(4-Cyanophenyl)-1-oxaziridincarboxylat (246 mg, 1 mmol) in
Ether (3 ml) gegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei 23°C gerührt und
konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Flash-Chromatographie
unter Verwendung von Hexan und EtOAc (1:9) getrennt, um das Produkt
(411 mg, 77 %) zu ergeben.
-
Stufe 2:
-
Das
Produkt aus Stufe 1 wurde unter Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie Stufe 3 in Verfahren 1 von Bespiel 1 mit HCl in Ether
behandelt, um das gewünschte
Produkt zu ergeben (etwa 100 %).
-
Beispiel 2
-
Die
Verbindung von Bespiel 1 (120 mg, 0,28 mmol) wurde in CH2Cl2 (3 ml) gelöst und mit
Acetylchlorid und Diisopropylethylamin bei 0°C behandelt. Es wurde weitere
30 Minuten lang gerührt
und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde
an einer Chromatographiesäule
unter Verwendung von 1:99 MeOH (mit NH3)
und CH2Cl2 gereinigt,
um die Verbindung von Beispiel 2 (18 mg, 14 %) zu ergeben. Alternativ wurde
die Verbindung von Beispiel 1 unter Verwendung von Standard- EDC/HOBt-Kopplungsbedingungen
mit Essigsäure
umgesetzt, um die gewünschte
Verbindung zu ergeben.
-
Beispiele 3–19
-
Die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben und unter Verwendung des entsprechenden
Säurechlorids
oder der entsprechenden Carbonsäure
lieferte das passende Amid. In den Beispielen 10 und 11 ergab die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens, wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung
von Chloracetylchlorid anstelle von Acetylchlorid, das rohe α-Chloramid.
Die Behandlung des α-Chloramids mit Pyrrolidin
oder Morpholin bei Raumtemperatur. für 24 bis 48 Stunden lieferte
Beispiel 10 beziehungsweise 11.
-
Beispiele 20–22
-
Die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben ergab unter Verwendung des
entsprechenden Sulfonylchlorids das passende Sulfonamid.
-
Beispiele 23–28
-
Die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben ergab unter Ersetzen des entsprechenden
Isocyanats den passenden Harnstoff.
-
Beispiel 29
-
Die
Verbindung von Beispiel 9 (310 mg, 0,59 mmol) wurde in wasserfreiem
DMF (2 ml) gelöst,
Natriumhydrid (31 mg, 0,77 mmol) bei 0°C zugefügt und 30 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde mit Brommethylacetat (68 μl, 0,71 mmol) behandelt und
weitere 2 Stunden bei 23°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gequencht und mit CH2Cl2 (2 × 15 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu
ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von MeOH (gesättigt
mit NH3) und CH2Cl2 (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung
zu ergeben.
-
Beispiel 30
-
Unter
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in Beispiel 29, wobei Brommethylacetat durch Thiazolmethylbromid
ersetzt wurde, wurde die Zielverbindung erhalten. Beispiel
31
-
Stufe 1:
-
Zu
einer Suspension von Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (55 g, 0,31
mol, 1,09 Äquiv.)
und (BOC)2O (62 g, 0,28 mmol, 1 Äquiv.) in
380 ml CH2Cl2 wurde
tropfenweise Et3N (48 ml, 0,345 Mol, 1,22 Äquiv.) gegeben. Nachdem
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, zeigte DC (Hexan/CH2Cl2 = 90/10), dass die Reaktion abgeschlossen
war. Die Suspension wurde durch einen gesinterten Glastrichter filtriert.
Das Filtrat wurde mit 300 ml CH2Cl2 verdünnt
und danach mit 1 M NaOH (200 ml) gewa schen. Die wässrige Phase
wurde mit weiteren 300 ml CH2Cl2 extrahiert.
Die kombinierte organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml)
und Salzlösung
(100 ml) gewaschen, danach über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um eine Flüssigkeit als Rohmaterial zu
ergeben. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Silikagelpfropfen
gereinigt, wobei mit (CH2Cl2/Hexan
= 3/2) eluiert wurde, um 28 als Flüssigkeit (57,18 g, Ausbeute
84 %) zu ergeben. MS: 188 (M-56 + 1).
-
Stufe 2:
-
Zu
einer Lösung
von 4-Fluorphenylacetonitril (2,7 g, 10-mmol, 1 Äquiv.) in 30 ml DMSO wurde
60 % NaH-Dispersion in Mineralöl
(0,88 g, 22 mmol, 2,2 Äquiv.)
zu ergeben. Nachdem 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde das BOC-Aminodichlorid
28 zugegeben und 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 150 g Eis gegossen. Die Mischung
wurde mit CH2Cl2 (2 × 150 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (500
ml) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um 4,5 g einer Flüssigkeit als Rohmaterial zu
ergeben. Das Rohmaterial wurde an einer Flash-Chromatographiesäule (EtOAc/Hexan
= 5/95) gereinigt, um 29 als Flüssigkeit
(1,83 g, Ausbeute 60 %) zu ergeben. MS: 305 (M + 1).
-
Stufe 3:
-
Bei
0°C wurde
12 ml 1,0 M DIBAL (12 mmol, 2 Äquiv.)
in Hexan zu einer Lösung
von 29 (1,69 g, 5,6 mmol, 1 Äquiv.)
in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Nachdem 30 Minuten lang bei 0°C gerührt worden
war, wurde die Lösung
auf Raumtemperatur erwärmt.
Als DC (EtOAc/Hexan = 1/4) zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen
war, wurde die Reaktion mit 90 ml 5 % H2SO4 gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (2 × 100
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um 0,72 g des rohen Pro dukts zu ergeben.
Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säule gereinigt, um 30 als Flüssigkeit
zu ergeben. (454 mg, Ausbeute 26 %).
-
Stufe 4:
-
Eine
Lösung
von Aldehyd 30 (3,9 g, 12,8 mmol, 1 Äquiv.) in 10 ml EtOH wurde
bei 0°C
mit NaBH4 (580 mg, 15,3 mmol, 1,2 Äquiv.) behandelt.
Nachdem 30 Minuten lang bei 0°C
gerührt
worden war, war die Umsetzung abgeschlossen. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und das Rohprodukt wurde mit 10 ml gesättigtem NaHCO3 aufgenommen und mit CH2Cl2 (2 × 120
ml extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um 3,96 g 31 als Feststoff zu ergeben
(1,96 g, Ausbeute 100%).
-
Stufe 5:
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
demjenigen, das in Beispiel 1, Stufe 2 beschrieben wurde, wobei
23 durch 31 ersetzt wurde, ergab die Verbindung von Beispiel 31.
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Beispiel 32
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
demjenigen, das in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben ist, ergab die
angegebene Verbindung.
-
Beispiele 33–39
-
Die
Verwendung eines Verfahrens jeweils ähnlich den Beispielen 4 bis
10, wobei Beispiel 1 durch Beispiel 32 ersetzt wurde, ergab die
angegebenen Verbindungen.
-
Beispiel 40
-
Die
Verbindung von Beispiel 5 wurde in mit NH3 gesättigtem
MeOH gelöst
und in einem verschlossenen Röhrchen
48 Stunden lag bei 23°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde verdampft, um die Zielverbindung zu ergeben.
-
Beispiele 41–43
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
demjenigen, das in Beispiel 40 beschrieben ist, wobei die Verbindung
von Beispiel 5 durch die Verbindungen der Beispiele 6, 34 und 35
ersetzt wurde, ergab die Verbindungen der Beispiele 41, 42 beziehungsweise
43.
-
Beispiel 44
-
Stufe 1:
-
Es
wurde ein Verfahren ähnlich
dem in Beispiel 2 beschriebenen EDC-Kopplungsverfahren unter Verwendung
von Boc-Glycin als entsprechender Carbonsäure verwendet.
-
Stufe 2:
-
Das
Produkt aus Stufe 1 wurde unter Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie in Beispiel 1, Stufe 3, behandelt, um die Zielverbindung
zu ergeben.
-
Beispiel 45
-
Verbindung
21 (15 mg, 0,03 mmol) wurde in Pyrrolidin (2 ml) gelöst und 48
Stunden bei 23°C
gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde verdampft, um die Zielverbindung zu ergeben.
-
Beispiele 46–47
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
demjenigen, das in Beispiel 45 beschrieben ist, unter Verwendung
von Methylamin und Morpholin anstelle von Pyrrolidin, ergab die
Verbindungen der Beispiele 46 beziehungsweise 47.
-
Beispiele 48–64
-
Verbindungen
mit der Formel
wobei R
1,
R
2, R
7, R
8 und R
11 in Tabelle
2 beschrieben sind, wurden nach den Verfahren hergestellt, die im
Anschluss an Tabelle 2 beschrieben sind. Tabelle
2
-
Beispiel 48
-
Stufe 1:
-
Die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens wie demjenigen, das in Beispiel 2 beschrieben ist, unter Verwendung
von 5-Chlorvalerylchlorid
anstelle von Acetylchlorid ergab das rohe δ-Chloramid.
-
Stufe 2:
-
Das
rohe δ-Chloramid
aus Stufe 1 (572 mg, 1,03 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml)
gelöst, Natriumhydrid
(49 mg, 0,77 mmol) bei 0°C
zugefügt
und 30 Minuten gerührt.
Es wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das
Lösungsmittel
wurde entfernt, mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gequencht und mit CH2Cl2 (2 × 15 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt
zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie
unter Verwendung von MeOH (gesättigt
mit NH3) und CH2Cl2 (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung
zu ergeben.
-
Beispiel 49
-
Es
wurde ein Verfahrens ähnlich
demjenigen, das in Beispiel 48 beschrieben ist, verwendet, wobei
in Stufe 1 5-Chlorvalerylchlorid
durch 4-Chlorbutyrylchlorid ersetzt wurde. Es wurde wie in Beispiel
48, Stufe 2, gearbeitet, um die Zielverbindung zu ergeben.
-
Beispiel 50
-
Stufe 1:
-
2-(2-Chlorethoxy)ethanol
wurde in der Standardmanier mit Jones-Reagenz oxidiert, um die entsprechende
Carbonsäure
zu ergeben.
-
Stufe 2:
-
Es
wurde ein ähnliches
Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung des Produkts
von Stufe 1 als Car- bonsäure
in einer Standard-Carbodiimidkopplung verwendet.
-
Stufe 3:
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
Beispiel 48, Stufe 2, lieferte die Zielverbindung.
-
Beispiel 51
-
Stufe 1:
-
Zu
einer Lösung
von 2-Aminoethanol (2 ml, 33,1 mmol) in THF (20 ml) wurde gesättigte NaHCO3-Lösung
(2,78 g in 7 ml H2O) gegeben und 40 Minute
lang bei 0°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit p-Nitrophenylchlorformiat (7,0 g,
34,8 mmol) behandelt und weitere 2 Stunden kräftig bei 0°C gerührt. Es wurde mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gequencht und mit EtOAc (2 × 150
ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt
zu ergeben. Es wurde durch Chromatographie unter Verwendung von
Hexan und EtOAc (1:1) getrennt, um das Produkt zu ergeben.
-
Stufe 2:
-
Dem
Produkt aus Stufe 1 (900 mg, 4 mmol) in EtOAc (24 ml) wurde bei
0°C gesättigte NaHCO3-Lösung
(25 ml), NaBr (445 mg, 4,4 mmol) und TEMPO-Reagenz (10 mg) zugesetzt.
Es wurde unter kräftigem Rühren 20
Minuten lang bei 0°C
tropfenweise handelsübliche
Bleiche zu der Mischung gegeben. Es wurde mit Na2S2O3 (2 g) in H2O (10 ml) gequencht und NaHCO3-Lösung (2
0 ml) zugegeben. Es wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, die kombinierte
organische Phase wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt
zu ergeben. Es wurde durch Chromatographie unter Verwendung von
Hexan und EtOAc (1:1) getrennt, um das Produkt zu ergeben.
-
Stufe 3:
-
Das
Produkt aus Stufe 2 (100 mg, 0,45 mmol) und Beispiel 1 (202 mg,
0,45 mmol) wurden in THF gelöst
und bei 23°C
mit NaBH3CN (57 mg, 0,9 mmol) behandelt.
Es wurde weitere 18 Stunden auf 60°C erwärmt und mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
gequencht. Es wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische
Phase wurde über
MgSO4 getrocknet und kon zentriert, um ein
Rohprodukt zu ergeben. Es wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von MeOH (gesättigt
mit NH3) und CH2Cl2 (1:99) gereinigt, um die Zielverbindung
zu ergeben.
-
Beispiele 52–54
-
Die
Zielverbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, das zur
Verstellung der Verbindungen der Beispiele 48 bis 50 verwendet wurde,
hergestellt, wobei die Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung
von Beispiel 32 ersetzt wurde.
-
Beispiel 55
-
Stufe 1:
-
Beispiel
44 wurde in CH2Cl2 gelöst und ein ähnliches
Verfahren, wie für
Beispiel 2 beschrieben, verwendet, wobei Chloracetylchlorid anstelle
von Acetylchlorid verwendet wurde, um das β-Amido-δ-chloramid zu liefern.
-
Stufe 2:
-
Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
Beispiel 48, Stufe 2, lieferte die Zielverbindung.
-
Beispiel 56
-
Stufe 1:
-
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Ein
flammengetrockneter 50 ml Einhalskolben wurde mit 5,10 g (20,1 mmol,
1 Äq.)
S-Diphenylprolinol (32) und 56 ml wasserfreiem Toluol beschickt.
Die Lösung
wurde auf 140–150°C erwärmt. 36
ml trockenes Toluol wurden azeotrop durch eine Dean-Stark-Falle
mit Luftkühler
destilliert. Es wurden weitere 36 ml Toluol zugegeben, und die azeotrope
Destillation wurde drei Mal wiederholt. Nachdem die dritte azeotrope
Destillation erfolgt war, wurden weitere 36 ml wasserfreies Toluol
zugefügt.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur abkühlen
gelassen. Innerhalb von 5 Minuten wurde mittels Spritze Methylboroxid
(1,90 ml, 13,5 mmol, 0,67 Äq.)
zugegeben. Nach vollständiger
Zugabe wurde ein Feststoff gebildet. Die Reaktionsmischung wurde
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 36 ml Toluol wurden
abdestilliert. Es wurden weitere 36 ml trockenes Toluol zugefügt und wieder
abdestilliert. Die Destillation wurde ein weiteres Mal wiederholt,
danach wurden 20 ml 1,0 M CBS Katalysator (33)-Lösung in Toluol hergestellt.
Die Lösung
wurde direkt in der CBS-Reduktion verwendet.
-
Stufe 2:
-
Ein
ofengetrockneter 1 L-Rundkolben wurde mit 102,14 g (0,4 Mol, 1,0 Äq.) 3',5'-Bis(trifluormethyl)acetophenon
und 780 ml wasserfreiem Dichlormethan beschickt. Die resultierende Lösung wurde
in einen trockenen Tropftrichter überführt. Ein ofengetrockneter 3
L Rundkolben wurde auf –20 °C abgekühlt, und
20 ml 1,0 M CBS-Katalysatorlösung
(33) in Toluol wurden mittels Spritze zugegeben, anschließend 40
ml 10,0–10,3
M Boran-Methylsulfid-Komplex. Die 3',5'-Bis(trifluormethyl)acetophenonlösung wurde
tropfenweise durch den Tropftrichter zugegeben. Die Zugabe wurde über 2 Tage
durchgeführt.
Die Temperatur wurde während
der Zugabe mit einer Kühlmaschine
auf –20 °C gehalten.
Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion mit DC (Hexan/EtOAc
= 1/4) überwacht.
Als das Ausgangsmaterial vollständig
verbraucht war, wurden langsam 250 ml Methanol zugegeben. Es wurde
Wasserstoffgas emittiert. Dann wurde die Reaktionslösung konzentriert,
um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in 500 ml Diethylether
gelöst,
danach wurden langsam bei –20°C 45 ml 2,0
M Salzsäure
in Diethylether zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 bis 40 Minuten gerührt. Die
Mischung wurde durch einen Trichter filtriert und das Filtrat konzentriert,
um 101,5 g weißen
Feststoff 34 (Ausbeute 98,7 %) zu ergeben. Chirale HPLC an einer
chiralen OD (Chiralcel)-Säule
(Hexan/IPA = 98/2) zeigte 94,6 %.
-
-
Stufe 3:
-
Eine
Mischung von Aminosäure
(20 g, 53,0 mmol, 1 Äquiv)
und Di-tert.-butyldicarbonat (23,13 g, 106,0 mmol; 2 Äquiv) in
Dichlormethan (250 ml), THF (250 ml) und Wasser (100 ml) wurde kräftig gerührt, während 80
ml 1 N NaOH-Lösung
tropfenweise über
einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben wurden. Die resultierende
Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl auf pH 5 neutralisiert, danach
mit CH2Cl2 (400
ml × 2)
extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem rohen
Feststoff konzentriert, der nach Umkristallisation in Et2O 9 g 35 als Feststoff ergab (Ausbeute 56
%). MS: 306,1 (M + 1).
-
Stufe 4:
-
Der
Suspension von 35 (7,15 g, 23,3 mmol, 1,2 Äquivalente) in 60 ml wasserfreiem
Toluol und 10 ml trockenem CH2Cl2 wurde bei 0°C langsam DCC (5,76 g, 27,9
mmol, 1,4 Äq.)
zugegeben. Nachdem jeweils 20 Minuten bei 0°C und Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde die dicke Lösung
bei 0°C
mit Methylbis(trifluormethyl)benzylalkohol 34 (5 g, 19,4 mmol, 1 Äq.) und
DMAP (2,37 g, 19,4 mmol, 1 Äq.)
behandelt. Es wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis DC (Hexan/EtOAc 3/2)
den vollständigen
Verbrauch von 34 zeigte.
-
Dann
wurde die Reaktionsmischung konzentriert und mit Flash-Säulenchromatographie
(Hexan → Hexan/EtOAc
90/10 Gradient) gereinigt, um 36 als Flüssigkeit zu ergeben (Ausbeute
90 %). MS: 546 (M + 1).
-
Stufe 5:
-
10
ml vorgekühlte
1,0 M DIBAL-Lösung
in Hexan wurde langsam bei –78°C mittels
Kanüle
zu einer Lösung
von 36 (2,48 g, 4,55 mmol, 1 Äq.)
in 25 ml wasserfreiem CH2Cl2 gegeben.
Nachdem bei –78°C gerührt worden
war, bis DC (Hexan/EtOAc 3/2) den vollständigen Verbrauch von 36 zeigte,
wurden 1,1 ml trockenes Pyridin, eine Lösung von DMAP (1,1 g, 9 mmol,
2 Äquiv.)
in 9 ml trockenem CH2Cl2 und
2,58 ml Ac2O zugegeben. Die Reaktionslösung wurde
15 Stunden bei –78°C gerührt, danach
auf –10°C erwärmt und
weitere 2 Stunden gerührt,
bevor sie gequencht wurde, indem langsam gesättigte NH4Cl-Lösung (35
ml) und gesättigte
Natriumkaliumtartratlösung
(35 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt
und mit CH2Cl2 (3 × 125 ml)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 1 M NaHSO4.
(2 × 35
ml), gesättigtem
NaHCO3 (2 × 100 ml) und Salzlösung (100
ml) gewaschen, danach über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um 2,71 g einer Flüssigkeit als Rohmaterial zu
ergeben. Weitere Reinigung durch Flash-Chromatographie, wobei mit
(Hexan → Hexan/EtOAc
97/3 Gradient mit 2 % Et3N) eluiert wurde,
ergab 37 als Flüssigkeit
(1,55 g, Ausbeute 58 %).
-
Stufe 6:
-
Eine
Lösung
des Acetoxyethers 37 (1,48 g, 2,51 mmol, 1 Äq.) in 40 ml trockenem CH2Cl2 wurde bei –78°C mit Triethylsilan
(2,67 ml, 16,7 mmol,. 6,5 Äq.)
und BF3·Et2O
(0,57 ml, 4,50 mmol, 1,79 Äq.)
behandelt. Die Lösung
wurde über
Nacht gerührt,
während
die Temperatur auf 0°C
erhöht
wurde. Als DC (Hexan/EtOAc 90/10 + 2 % Et3N)
vollständigen
Verbrauch von 37 zeigte, wurde die Reaktion mit gesättigtem
NaHCO3 (40 ml) gequencht. Die wässrige Phase
wurde mit CH2Cl2 (150
ml × 2)
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um eine Flüssigkeit zu ergeben. Das Rohmaterial
wurde in 20 ml CH2CL2 gelöst und mit
6,28 ml 4,0 N HCl in 1,4-Dioxan behandelt, um 8,26 mg eines Feststoffs
als 38 zu ergeben. MS: 432 (M + 1).
-
-
Stufe 7:
-
Das
Hydrochloridsalz (38) wurde wie in Beispiel 1, Stufe 3, neutralisiert.
Es wurde ein Verfahren ähnlich
Beispiel 1, Stufen 4,5, verwendet, um das Aminopiperidin 39 zu liefern.
-
Stufe 8:
-
Eine
Lösung
von Aminopiperidin 39 (600 mg, 1,24 mmol, 1 Äq.) in 20 ml trockenem Toluol
wurde mit 0,75 ml 2,0 M Trimethylaluminiumlösung in Toluol behandelt. Nachdem
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung auf
125°C erwärmt, danach
mit 0,18 ml Ethyl-4-brombutyrat behandelt. Die Mischung wurde 3,5
Stunden (DC (MeOH/CH
2Cl
2 =
5:95)) auf Rückfluss
erwärmt,
danach wurde sie mit 15 ml gesättigtem
Natriumkaliumtartrat gequencht und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die
wässrige
Phase wurde weiter mit EtOAc (50 ml × 2) extrahiert. Die kombinierte
organische Phase wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um 750 mg Rohmaterial zu ergeben. Reinigung
an der Flash-Säule
(CH
2Cl
2 → CH
2Cl
2/MeOH = 95/5
Gradient) ergab Verbindung 56 als Flüssigkeit (442 mg, Ausbeute
69 %). Beispiel
57
-
Stufe 1:
-
Eine
Lösung
von S,S-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure wurde in MeOH über Nacht
mit einer katalytischen Menge konzentrierter H2SO4 unter Rückfluss
gehalten. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, mit Et2O aufgenommen und
mit gesättigter
NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert, um das Mthyl-3,5-bis(trifluor methyl)phenylacetat
als Flüssigkeit
zu ergeben (Ausbeute 95
-
Stufe 2:
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Eine
Lösung
von Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat (2, 18 g, 7, 62 mmol,
1 Äquiv.)
in 12, 5 ml trockenem CH3CN wurde bei –9°C mit 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid
(2,65 g, 8,56 mmol, 1,12 Äquiv.), und
1,26 ml DBU behandelt. Nachdem 1,5 Stunden bei etwa –8 bis –5°C gerührt worden
war, wurde die Lösung eine
weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und
an der Säule
gereinigt (Hexan/EtOAc = 97/3), um das Produkt 40 (2,27 g, Ausbeute
96 %) zu ergeben.
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Stufe 3:
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Zu
einer Lösung
von 23 (Beispiel 1, Stufe 1) (2,92 g, 10 mmol, 1, 74 Äq.) und
Rhodium (II) acetat (5 mg, 0, 011 mmol, 0, 2 Äquiv.) in 5 ml trockenem Benzol
wurde mittels Spritzenpumpe mit einer Rate von 0,09 ml/h eine Lösung des
Diazoesters 40 (1,8 g, 5,77 mmol, 1 Äq.) in 2,6 ml trockenem Benzol
gegeben. Die Zugabe erfolgte über
29 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, bis
DC (Et2O/Hexan = 25 %) zeigte, dass 40 vollständig verbraucht
war. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, und es wurde an der Säule gereinigt (Hexan/Et2O = 3:1 → 3:2),
um das Produkt 41 als Flüssigkeit
(1,64 g, Ausbeute 49 %) zu ergeben.
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Stufe 4:
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Das
Boc-geschützte
Piperidin wurde entschützt
und in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, neutralisiert, um das entsprechende
Piperidin zu liefern.
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Stufe 5:
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Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
Beispiel 1, Stufe 4–5,
lieferte Aminopiperidin 43.
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Stufe 6:
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Die
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
Beispiel 49 lieferte die Zielverbindung.
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Beispiel 58
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Stufe 1:
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Eine
Suspension von 1·Hydrochlorid
(2,0 g) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde mit Dimethyl-2-oxoglutarat
(0,65 ml) und NaB(OAc)3H (1,27 g) behandelt.
Es folgte eine Gasentwicklung, woraufhin HOAc (0,75 ml) zugegeben
wurde. Die resultierende Lösung
wurde eine Stunde bei 23°C
gerührt,
woraufhin weiteres NaB(OAc)3H (2 g) zugegeben
wurde. Die Mischung wurde 14 Stunden gerührt, danach in gesättigte NaHCO3 (40 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (2 × 150
ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (40
ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Rohmaterial (2,51
g) als Öl
zu ergeben.
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Stufe 2:
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Das
Rohmaterial aus Stufe 1 wurde in trockenem Toluol (100 ml) gelöst, auf
115°C erwärmt und
mit Me3Al (2,14 ml 2 M in Toluol) behandelt.
Die resultierende Lösung
wurde 5 Stunden gerührt,
woraufhin weiteres Me3Al (2,14 ml 2 M in
Toluol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde weiter gerührt, bis
DC (CH2Cl2/MeOH 95/5)
nahezu vollständige
Reaktion zeigte. Die Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt, auf
0°C abgekühlt und
mit gesättigtem
Natrium-Kalium-Tartrat (100 ml) gequencht. Nachdem 30 Minuten bei
0°C gerührt worden
war, wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc
(200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit
Salzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Rohmaterial zu
ergeben. Reinigung durch Silikagelchromatographie (Hexan → Hexan/EtOAc
1:1) lieferte 615 mg (26 %) des Lactamesters.
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Stufe 3:
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Die
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens, wie in Beispiel 40 verwendet worden war, wobei 5 durch das
Lactamesterprodukt der obigen Stufe 2 ersetzt worden war, ergab
58.
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Beispiele 59–60
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Es
wurde ein ähnliches
Verfahren verwendet, wie in Beispiel 58 verwendet worden war, wobei
Ammoniak in Stufe 3 jedoch durch substituiertes Methylamin beziehungsweise
MeOCH2CH2NH2 ersetzt wurde, um 59 beziehungsweise 60
zu ergeben.
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Beispiel 61
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Unter
Verwendung eines ähnlichen
Verfahrens, wie in Beispiel 58, Stufen 1–2, verwendet worden war, wobei
ein Methyllevulinat anstelle von Dimethyl-2-oxoglutarat verwendet
wurde, wurde die Zielverbindung erhalten.
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Beispiel 62
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Eine
Lösung
von 1·Hydrochlorid
(500 mg) in trockenem Toluol (100 ml) wurde mit Bernsteinsäureanhydrid
(133 mg) und TsOH (60 mg) behandelt und 96 Stunden mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Die
Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und mittels Silikgelchromationschromatographie
(Hexan/EtOAc 2:1 → Hexan/EtOAc
1:1) gereinigt, um 167 mg der Zielverbindung zu ergeben.
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Beispiel 63
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Eine
Lösung
von 1·Hydrochlorid
(500 mg) und 1,2-Diformylhydrazin (226 mg) in trockenem Pyridin
(10 ml) wurde durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck
(2 × 10
ml Pyridin) getrocknet. Es wurde Pyridin (5 ml) zugefügt, anschließend TMSCl
(2 ml) und NEt3. Die resultierende Lösung wurde
2,5 Tage bei 80°C gerührt, daraufhin
wurde sie im Vakuum konzentriert, in CH2Gl2 (50 ml) gelöst und mit gesättigter
NaHCO3 (15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase
wurde mit CH2Cl2 (50
ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit 2 N HCl
(16 ml)/Salzlösung
(5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Rohmaterial zu
ergeben. Reinigung durch Silikagelchromatographie (Hexan/EtOAc 1:1 → EtOAc 1:1)
lieferte 220 mg (43 %) der Zielverbindung.
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Stufe 1:
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In
einen 50 ml Rundkolben wurden t-Butylcabazat (0,155 g, 1, 17 mmol,
1, 1 Äq.)
und THF (4 ml) gegeben. Der farblosen Lösung wurde CDI (0,207 g, 1,28
mmol, 1,2 Äq.)
und-wenige 3 Å Molekularsiebe
zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde etwa 18 Stunden bei etwa
23°C gerührt. Der
Reaktionsmischung wurde Triethylamin (0,18 ml, 28 mmol, 1,2 Äq.) zugegeben,
gefolgt von der Zugabe von Beispiel 1 (0,5 g, 1,02 mmol, 1 Äq.). Die
Reaktionsmischung wurde zu einer weißen Suspension. Die Reaktionsmischung
wurde bei etwa 23°C
etwa 0,5 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Biotage (CH2Cl2, danach 2 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 0,23 g von Verbindung 44
zu ergeben.
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Stufe 2:
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Einer
Lösung
von Verbindung 44 (0,1 g, 0,17 mmol 1 Äq.) in CH2Cl2 (10 ml) wurde eine Lösung von 4 M HCl in Dioxan
(0,5 ml, 2 mmol, 11,78 Äq.)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 23°C etwa 3 Stunden
gerührt.
Dann wurde das Lösungsmittel
verdampft. Dem Rückstand
wurde MeOH zugesetzt, danach eine Lösung von Trimethylorthoformiat
(0,5 ml) in MeOH (0,3 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei etwa
23°C etwa
18 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde danach konzentriert und durch Säulenchromatographie
gereinigt (Hexan, danach 40 % EtOAc/Hexan), um das Produkt von Beispiel
64 zu ergeben. LCMS (M + H)+ 501,1.