FR2877944A1 - Composes 3-aminocarbonyle bicycloheptene pyrimidinediamine stereoisomeriquement enrichis, compositions les contenant et procedes les utilisant - Google Patents
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Abstract
L'invention fournit des stéréoisomères et des mélanges de stéréoisomères de composés de 3-aminocarbonyl-bicycloheptène-2,4-pyrimidinediamine ayant une activité antiproliférative, des compositions comprenant les composés et des procédés d'utilisation des composés pour inhiber la prolifération cellulaire et pour traiter les maladies prolifératives comme les cancers tumorigènes.
Description
2877944 1
1. DOMAINE La présente invention concerne des compositions stéréoisomériquement enrichies de composés 4N-(3-aminocarbonylbicyclo[2.2. 1]hept-5-én-2-yl)-2N-phényle substitué-2,4-pyrimidinediamine qui présentent une activité antiproliférative, des promédicaments des composés, des intermédiaires et des procédés de synthèse pour produire les composés et/ou les promédicaments, des compositions pharmaceutiques comprenant les composés et/ou les promédicaments et l'utilisation des composés et/ou des promédicaments dans différents contextes incluant par exemple le traitement des affections prolifératives comme les tumeurs et les cancers.
2. ARRIERE-PLAN Le cancer constitue un groupe de différentes maladies caractérisées par la croissance et la prolifération incontrôlées de cellules anormales. Généralement, tous les types de cancers impliquent une certaine anomalie dans la régulation de la croissance et de la division cellulaires. Les voies régulant la division cellulaire et/ou la communication cellulaire sont altérées dans les cellules cancéreuses de sorte que les effets de ces mécanismes régulateurs dans la régulation et la limitation de la croissance cellulaire disparaissent ou sont contournés. Du fait de l'occurrence répétée de mutations et de la sélection naturelle, un groupe de cellules anormales, issues généralement d'une seule cellule mutante, accumule des mutations supplémentaires qui procurent un avantage de croissance sélectif par rapport aux autres cellules, et conduit de ce fait à un type cellulaire qui prédomine dans la masse cellulaire. Ce processus de mutation et de sélection naturelle est amplifié par l'instabilité génétique présentée par de nombreux types de cellules cancéreuses, instabilité qui résulte de mutations somatiques ou qui est transmise par la lignée germinale. La mutabilité accrue des cellules cancéreuses augmente la probabilité de leur progression en direction de la formation de cellules malignes. Quand les cellules cancéreuses se développent encore, certaines deviennent localement invasives puis produisent des métastases pour coloniser des tissus différents du tissu des cellules cancéreuses d'origine.
Ces propriétés ainsi que l'hétérogénéité de la population des cellules 2877944 2 tumorales font du cancer une maladie particulièrement difficile à traiter et à éradiquer.
Les traitements traditionnels du cancer tirent profit de la plus grande capacité proliférative des cellules cancéreuses et de leur sensibilité accrue aux détériorations de l'ADN. Les rayonnements ionisants, incluant les rayons y et les rayons X, et les agents cytotoxiques, comme la bléomycine, le cis-platine, la vinblastine, le cyclophosphamide, le 5'fluorouracile et le méthotrexate sont basés sur une détérioration généralisée de l'ADN et une déstabilisation de la structure chromosomique qui conduisent finalement à la destruction des cellules cancéreuses. Ces traitements sont particulièrement efficaces pour les types de cancer qui ont des défauts dans les points de contrôle du cycle cellulaire, ce qui limite l'aptitude de ces cellules à réparer l'ADN détérioré avant de subir une division cellulaire. Cependant, la nature non sélective de ces traitements conduit souvent à des effets secondaires graves et invalidants. L'utilisation systémique de ces médicaments peut conduire à des dégradations d'organes et de tissus normalement sains, et peut compromettre la santé à long terme du patient.
Bien que des traitements chimiothérapeutiques plus sélectifs aient été développés sur la base des connaissances concernant le mode de développement des cellules cancéreuses, par exemple le composé antioestrogène tamoxifène, l'efficacité de tous les traitements chimiothérapeutiques est confrontée au développement d'une résistance aux médicaments. En particulier, l'expression accrue de transporteurs liés à la membrane cellulaire, comme Mdrl, produit un phénotype de résistance à des médicaments multiples caractérisé par un efflux accru de médicaments depuis la cellule. Ces types d'adaptation par les cellules cancéreuses limitent gravement l'efficacité de certaines classes d'agents chimiothérapeutiques. Par conséquent, l'identification d'autres agents chimiothérapeutiques, en particulier de stéréoisomères actifs et/ou de mélanges stéréoisomères actifs, est critique pour établir de thérapies efficaces pour attaquer la nature hétérogène d'une maladie proliférative et pour surmonter toute résistance qui peut se développer au cours d'une thérapie avec d'autres composés. En outre, l'utilisation de combinaisons d'agents chimiothérapeutiques, incluant différents stéréoisomères et/ou mélanges stéréoisomères d'un agent chimiothérapeutique particulier, qui 2877944 3 peuvent avoir des propriétés et des cibles cellulaires différentes, augmente l'efficacité d'une chimiothérapie et limite l'apparition d'une résistance aux médicaments.
Claims (49)
1. Composé caractérisé en ce qu'il est conforme à la formule s structurale (I) :
N
(I) /iZ HN H CONH2 y compris ses promédicaments, sels, hydrates, solvates et N-oxydes, qui 10 est enrichi en le diastéréoisomère de formule structurale (Ia) correspondant: (1R,2R,3S,4S) où : chaque RI est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, -(CH2)n OH, ORa, -O(CH2)n Ra, -O(CH2)n Rb, -C(0)ORa, halogéno, -CF3 et -OCF3; chaque R2 est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, -ORa, -O(CH2),-Ra, -O(CH2)R Rb, -NHC(0)Ra, halogéno, -CF3, -OCF3, N 0 et f-N N R4; v v Modifications du 15.03.06 chaque R3 est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, (CH2),-OH, ORa, -O(CH2)n Ra, -O(CH2) Rb, halogéno, -CF3, -OCF3, N â \ N R4 0 et - , C i N\ / N N chaque R4 est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, arylalkyle, -ORa, - NRR, -C(0)Ra, -C(0)ORa et -C(0)NRcR; R5 est l'hydrogène, halogéno, fluoro, -CN, -NO2, -C(0)ORa ou -CF3; 1 o chaque n est indépendamment un entier de 1 à 3; chaque Ra est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur et cycloalkyle inférieur; chaque Rb est choisi indépendamment dans le groupe consistant en -ORa, -CF3, -OCF3, -NRR, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0) NRRc et -C(0)NRand; chaque Rc est choisi indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène et alkyle inférieur, ou bien, à titre d'alternative, deux substituants Rc peuvent être combinés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés pour former un cycle saturé à 4-9 membres, en particulier à 5- 7 membres qui inclut éventuellement 1-2 groupes hétéroatomiques supplémentaires choisis parmi 0, NRa, NRa-C(0)Ra, NRa-C(0)ORa et NRa-C(0) NRa; et chaque Rd est indépendamment mono-hydroxyalkyle inférieur ou dihydroxyalkyle inférieur.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé selon la formule structurale (I) est un racémate (2-exo-3-exo) cis.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il comprend environ 60 % ou plus du 30 diastéréoisomère de formule structurale (Ia).
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient environ 90 % ou plus du diastéréoisomère de formule structurale (Ia).
Modifications du 15.03.06
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il contient environ 99 % ou plus du diastéréoisomère de formule structurale (Ia).
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, 5 caractérisé en ce que R5 est fluoro.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène; R2 est N N NO R4 \ / ou \ / et R3 n'est pas \ N \ /N R4 ou I0
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que R3 est l'hydrogène, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou chloro.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 15 caractérisé en ce que R4 est méthyle, -C(0)CH3i -C(0)OCH3 ou - C(0)OCH2CH3.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que RI est l'hydrogène; R2 n'est pas / \ -fN N R4 \ / ou 0 N N-R4 / \ / ou
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R2 est l'hydrogène, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou chloro.
12. Composé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que R4 est méthyle, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 ou -C(0)CH2CH3.
13. Composé l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que R2 n'est pas N O N N R4 \ / ou / \ Modifications du 15.03.06 et R3 n'est pas N N N,.,O 0 R4 \ /, \ / ou
14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun l'hydrogène et R3 est -OCH2NHRa.
15. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont choisis chacun indépendamment dans le groupe consistant en l'hydrogène, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et chloro, à condition qu'au moins deux parmi R1, R2 et R3 ne soient pas l'hydrogène.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 io caractérisé en ce que R1 est l'hydrogène, R2 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, N O N N R4 \ / et 1 \ / et R3 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, halogéno, -CF3, 5N \ N \N R4 \ / et
17. Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce que R3 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, méthyle, chloro, -CF3, / \ +N/ \N R4 \ / et \ / et R4 est méthyle, -CORa ou CO(0)Ra où Ra est méthyle ou éthyle.
18. Composé selon la revendication 16 caractérisé en ce que R2 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, / \ N)N R4 \ / et \ et R3 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, alkyle inférieur, halogéno, -CF3, N N NO R4 \ / et \ / Modifications du 15.03.06
19. Composé selon la revendication 18 caractérisé en ce que R3 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, méthyle, chloro, -CF3, N O N N R4 / et \ / et R4 est méthyle, -CORa ou -CO(0)Ra où Ra est méthyle ou éthyle.
20. Composé selon la revendication 19 caractérisé en ce que R2 est / \ N N R4 \ / R4 est -CORa où Ra est méthyle; et R3 est l'hydrogène.
21. Composé selon la revendication 18 ou 19 caractérisé en ce 10 que R2 est / \ N N R4 \ / R4 est -CO(0)Ra où Ra est éthyle; et R3 est l'hydrogène.
22. Composé selon la revendication 19 caractérisé en ce que R2 est / \
N O \ 1
et R3 est l'hydrogène.
23. Composé selon la revendication 19 caractérisé en ce que R2 est l'hydrogène, R3 est N O N \N R4 \ I ou \ / et R4 est méthyle, -CORa ou CO(0)Ra où Ra est méthyle ou éthyle.
24. Composé selon la revendication 18 ou 19 caractérisé en ce que R2 est / \ N N R4 \ / R4 est méthyle; et R3 est choisi dans le groupe consistant en l'hydrogène, 25 méthyle, chloro et -CF3.
Modifications du 15.03.06
25. Composé selon la revendication 24 caractérisé en ce que R3 est méthyle.
26. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la (1 R,2R,3S,4S)-4N-(3-aminocarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-én-2yl)-5-fluoro-2N-[(3-méthyl-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)]phényl-2,4pyrimidinediamine sensiblement pure.
27. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de la (1R,2R,3S,4S)-4N-(3-aminocarbonylbicyclo[2.2.1]hept-5-én-2-yl)-5-fluoro2N-[(3-méthyl-4-(4-méthylpipérazin-l-yl)]phényl-2,4- io pyrimidinediamine pure.
28. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes et un support, excipient et/ou diluant.
29. Composition selon la revendication 28 caractérisée en ce que le support, excipient et/ou diluant est pharmaceutiquement acceptable.
30. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 pour la fabrication d'une composition, notamment pour réaliser l'inhibition de la prolifération d'une cellule.
31. Utilisation selon la revendication 30 caractérisée en ce que la cellule est une cellule tumorale.
32. Utilisation selon la revendication 31 caractérisée en ce que la cellule tumorale est une cellule tumorale du poumon, du côlon, du sein, gastrique, ovarienne, cervicale, de mélanome, rénale, de la prostate, de lymphome, de neuroblastome, pancréatique, de la vessie ou hépatique.
33. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 pour la fabrication d'une composition notamment pour réaliser l'inhibition d'une activité d'une kinase Aurora.
34. Utilisation selon la revendication 33 caractérisée en ce qu'il 30 est réalisé une inhibition in vitro avec une kinase Aurora isolée ou partiellement isolée.
35. Utilisation selon la revendication 33 caractérisée en ce qu'il est réalisé une inhition in vitro avec une cellule exprimant une kinase Aurora.
Modifications du 15.03.06
36. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, pour la fabrication d'une composition pour inhiber un processus à médiation par une kinase Aurora.
37. Utilisation selon la revendication 36 caractérisée en ce que le processus à médiation par une kinase Aurora est la mitose.
38. Utilisation selon la revendication 36 caractérisée en ce que la cellule est une cellule tumorale.
39. Utilisation selon la revendication 36 caractérisée en ce que la cellule est mise en contact avec une concentration du composé qui est io égale ou supérieure à sa CI50 mesurée dans une analyse in vitro.
40. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique; notamment pour réaliser le traitement d'une maladie à médiation par une kinase Aurora.
41. Utilisation selon la revendication 40 caractérisée en ce que la maladie à médiation par une kinase Aurora est une maladie proliférative.
42. Utilisation selon la revendication 41 caractérisée en ce que la maladie proliférative est un cancer.
43. Utilisation selon la revendication 42 caractérisée en ce que le cancer est un tumeur métastatique.
44. Utilisation selon la revendication 43 caractérisée en ce que le cancer est choisi parmi le cancer du poumon, le cancer du sein, le cancer gastrique, le cancer ovarien, le cancer cervical, le mélanome, le cancer rénal, le cancer de la prostate, le lymphome, le neuroblastome, le cancer pancréatique, le cancer de la vessie et le cancer du foie.
45. Utilisation selon l'une des revendications 40 à 44 caractérisée en ce que la composition est formulée pour une administration orale.
46. Utilisation selon l'une des revendications 40 à 44 caractérisée en ce que la composition est formulée par voie intraveineuse.
47. Utilisation selon l'une des revendications 40 à 46 caractérisée en ce que la composition est formulée pour l'administration à un humain.
Modifications du 15.03.06
48. Utilisation selon l'une des revendications 40 à 47 caractérisée en ce que la composition comprend une quantité efficace du composé pour obtenir une concentration sérique qui est supérieure ou égale à la CI50 du composé telle qu'elle est mesurée dans une analyse in vitro.
49. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, dans un procédé d'inhibition in vitro choisi parmi un procédé d'inhibition in vitro de la prolifération d'une cellule, un procédé d'inhibition in vitro d'une activité d'une kinase Aurora; et un procédé io d'inhibition in vitro d'un processus à médiation par une kinase Aurora.
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