JP2008511659A - ２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成 - Google Patents

Abstract

本発明は、種々の置換２，４−ピリミジンジアミン化合物を大規模量で調製するための経済的で効率的な方法を提供する。本発明は、２，４−ピリミジンジアミン化合物が塩として形成され、これは、有機不純物を除去するために溶媒洗浄し得るという利点を提供する。この単純な精製工程は効率的であり、精製のコストを削減する。さらに、溶媒は、回収および再利用され得る。本発明では、クロマトグラフィーなどの高価で非効率な精製手順が回避される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願請求は、表題「ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ２，４−ＰＹＲＩＭＩＤＩＮＥＤＩＡＭＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」、２００４年９月１日出願の出願第６０／６０６，３８０号についての米国特許法第１１９条（ｅ）による利益を請求しており、その内容が、本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般的に、２，４−ピリミジンジアミン化合物を作製する改善された合成方法に関する。

（発明の背景）
２，４−ピリミジンジアミン化合物は、免疫細胞、例えば、マスト細胞、好塩基球、好中球および／または好酸球細胞などの強力な脱顆粒抑制剤であることがわかっている。したがって、２，４−ピリミジンジアミン化合物は、かかる細胞の脱顆粒を調節（特に、抑制）する方法を提供し得る。処置は、一般的に、脱顆粒する細胞を、細胞の脱顆粒を調節または抑制するのに有効な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物と接触させることを伴う。例としては、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹、粘膜の障害、組織の障害およびある種の胃腸障害が挙げられる。

２，４−ピリミジンジアミンの調製は、一般的に、多工程の手順で行われている。例えば、代表的な多工程手順は、エナミノンとのグアニジンの縮合を伴う。適切なグアニジンが、適当なアニリンとシアンアミドとの反応による縮合反応前に調製されなければならない。同様に、エナミノンもまた、アセチル化合物とアセタールの反応により調製されなければならない。結果として、この合成は、アセチルおよびアセタール化合物も、多くの場合、同様に使用前に調製する必要があるという欠点をもつ。

また、プロセス開発の専門家には、多くのプロセス、手順および／または反応が、パイロットプラントまたは製造施設で行われるように大規模で行うのは容易（ａｍｅｎａｂｌｅ）でないことが認識されよう。規模拡大が問題となり得る状況の一部の例は、有害または毒性の試薬および／または溶媒の使用；高度に発熱性の反応；高圧または高真空プロセス、例えば、ある種の高圧反応または高真空蒸留に必要とされるもの；クロマトグラフィー分離および／または精製を伴い得る。また、規模拡大時に収率の低下を示すプロセスなども煩雑である。大規模操作に関するより最近の考慮事項は、化学的処理工程に由来するある種の排ガスに対して設定された制限ならびに廃棄物の処理である。これらの態様が関与するプロセスは、高レベルの製造コストをもたらす。

現行の合成の１つ以上の欠点を克服する、２，４−ピリミジンジアミン化合物を調製するための改善された方法の必要性が存在する。

（発明の簡単な要旨）
本発明は、構造式（Ｉ）：

による２，４−ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの合成方法に関し、式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、直接結合およびリンカーからなる群より選択される；
Ｒ^２は、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^４は、水素、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｒ^６、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群より選択される；
各Ｒ^６は、独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１０員環ヘテロアリールおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ^８は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換されたＲ^ａ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換された−ＯＲ^ａ、−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２、−Ｂ（ＮＲ^ｃＲ^ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−ＣＲ^ａ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］、−Ｎ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＲ^ｂＲ^ｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂからなる群より選択される；
各Ｒ^ａは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員環ヘテロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員環シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員環ヘテロアリールおよび６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ^ｂは、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ_３、＝Ｓ、−ＳＲ^ｄ、＝ＮＲ^ｄ、＝ＮＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^３、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＲ^ａＣ（ＮＲ^ａ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される適当な基である；
各Ｒ^ｃは、独立して、保護基またはＲ^ａであるか、あるいはまた、各Ｒ^ｃは、結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で１個以上の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み得、かつ任意選択で同じもしくは異なるＲ^ａまたは適当なＲ^ｂ基の１つ以上で任意選択的に置換されたものであり得る５〜８員環シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成する；
各Ｒ^ｄは、独立して、保護基またはＲ^ａである；
各ｍは、独立して、１〜３の整数である；ならびに
各ｎは、独立して、０〜３の整数である。

１つの実施形態では、本発明は、
構造式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）
による２，４−ピリミジンジアミン化合物（その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含む）の合成方法に関する。

該合成は、構造式（ＩＩ）

（式中、ＹおよびＹ’は、各々、互いに独立して、ＯおよびＳからなる群より選択される）
による化合物を、工程（ａ）においてオキシハロゲン化リンにより、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン中、高温で処理し、構造式（ＩＩＩ）

（式中、各Ｘはハロゲンである）
による化合物を形成することを含む。

工程（ｂ）では、化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、高温で１当量の構造式（ＩＶ）
Ｒ^４−Ｌ^２−ＮＨ_２（ＩＶ）
による化合物で処理し、それにより構造式（Ｖ）

による化合物を形成する。

工程（ｃ）では、化合物（Ｖ）を１当量の構造式（ＶＩ）
Ｒ^２−Ｌ^１−ＮＨ_２（ＶＩ）
による化合物で、溶媒中、高温にて処理し、
化合物（Ｉ）を形成する（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は上記規定のとおりである）。一部の特定の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は直接結合である。別の実施形態では、Ｒ^５がフッ化物であり、Ｒ^６が水素である。さらにまた別の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２が直接結合であり、Ｒ^５がフッ化物であり、Ｒ^６が水素である。

本発明の合成の反応生成物は塩酸塩である。塩酸塩は、交換法によって他の塩に変換させ得るか、または該塩は、塩基性溶液で処理することにより生成物から取り出し得る。

本発明は、２，４−ピリミジンジアミン化合物が塩（ｓｌａｔ）として形成され、これは、有機不純物を除去するために溶媒洗浄し得るという利点を提供する。この単純な精製工程は効率的であり、精製のコストを削減する。さらに、溶媒は、回収および再利用され得る。本発明では、クロマトグラフィーなどの高価で非効率な精製手順が回避される。

典型的には、工程（ａ）のオキシハロゲン化リンはオキシ塩化リンであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンは、一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである。工程（ａ）の反応温度は、一般的に、約８０℃〜約８５℃の間の範囲で行われる。反応工程（ｂ）および／または（ｃ）の温度は、一般的に、約６０℃〜約１１０℃の間の範囲で行われる。

具体的な１つの実施形態において、本発明は、構造式：

によるによる２，４−ピリミジンジアミン化合物（その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含む）の合成方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明で用いる場合、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。

「アルキル」は、単独または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、記載した数の炭素原子（すなわち、Ｃ１ Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和の分枝鎖、直鎖または環式の一価炭化水素残基をいう。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル；エチル類、例えば、エタニル、エテニル、エチニルなど；プロピル類、例えば、プロパン１イル、プロパン２イル、シクロプロパン１イル、プロプ１エン１イル、プロプ１エン２イル、プロプ２エン１イル、シクロプロプ１エン１イルなど；シクロプロプ２エン１イル、プロプ１イン１イル、プロプ２イン１イルなど；ブチル類、例えば、ブタン１イル、ブタン２イル、２メチルプロパン１イル、２メチルプロパン２イル、シクロブタン１イル、ブト１エン１イル、ブト１エン２イル、２メチルプロプ１エン１イル、ブト２エン１イル、ブト２エン２イル、ブタ１，３ジエン１イル、ブタ１，３ジエン２イル、シクロブト１エン１イル、シクロブト１エン３イル、シクロブタ１，３ジエン１イル、ブト１イン１イル、ブト１イン３イル、ブト３イン１イルなど；などが挙げられる。特定レベルの飽和が意図される場合、名称「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」を用い、これらを以下に定義する。好ましい実施形態では、アルキル基は（Ｃｌ Ｃ６）アルキルである。

「アルカニル」は、単独または別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和分枝鎖、直鎖または環式のアルキルをいう。典型的なアルカニル基としては、限定されないが、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えば、プロパン１イル、プロパン２イル（イソプロピル）、シクロプロパン１イルなど；ブタニル類、例えば、ブタン１イル、ブタン２イル（ｓｅｃ−ブチル）、２メチルプロパン１イル（イソブチル）、２メチルプロパン２イル（ｔブチル）、シクロブタン１イルなど；などが挙げられる。好ましい実施形態では、アルカニル基は（Ｃｌ Ｃ６）アルカニルである。

「アルケニル」は、単独または別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環状アルキルをいう。該基は、二重結合（１つまたは複数）に関してシス立体配置またはトランス立体配置のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基としては、限定されないが、エテニル；プロペニル類、例えば、プロプ１エン１イル，プロプ１エン２イル、プロプ２エン１イル、プロプ２エン２イル、シクロプロプ１エン１イルなど；シクロプロプ２エン１イル；ブテニル類、例えば、ブト１エン１イル、ブト１エン２イル、２メチルプロプ１エン１イル、ブト２エン１イル、ブト２エン２イル、ブタ１，３ジエン１イル、ブタ１，３ジエン２イル、シクロブト１エン１イル、シクロブト１エン３イル、シクロブタ１，３ジエン１イルなど；などが挙げられる。好ましい実施形態では、アルケニル基は（Ｃ２ Ｃ６）アルケニルである。

「アルキニル」は、単独または別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖または環状アルキルをいう。典型的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル；プロピニル類、例えば、プロプ１イン１イル、プロプ２イン１イルなど；ブチニル類、例えば、ブト１イン１イル、ブト１イン３イル、ブト３イン１イルなど；などが挙げられる。好ましい実施形態では、アルキニル基は（Ｃ２ Ｃ６）アルキニルである。

「アルキルジイル」は、単独または別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２つの異なる炭素原子の各々からの１つの水素原子の除去によって、または親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一の炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される、記載した数の炭素原子（すなわち、Ｃ１ Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和または不飽和の分枝鎖、直鎖または環状二価炭化水素基をいう。２つの一価残基中心または二価残基中心の各々の結合価が、同じまたは異なる原子と結合を形成し得る。典型的なアルキルジイル基としては、限定されないが、メタンジイル；エチルジイル類、例えば、エタン１，１ジイル、エタン１，２ジイル、エテン１，１ジイル、エテン１，２ジイルなど；プロピルジイル類、例えば、プロパン１，１ジイル、プロパン１，２ジイル、プロパン２，２ジイル、プロパン１，３ジイル、シクロプロパン１，１ジイル、シクロプロパン１，２ジイル、プロプ１エン１，１ジイル、プロプ１エン１，２ジイル、プロプ２エン１，２ジイル、プロプ１エン１，３ジイル、シクロプロプ１エン１，２ジイル、シクロプロプ２エン１，２ジイル、シクロプロプ２エン１，１ジイル、プロプ１イン１，３ジイルなど；ブチルジイル類、例えば、ブタン１，１ジイル、ブタン１，２ジイル、ブタン１，３ジイル、ブタン１，４ジイル、ブタン２，２ジイル、２メチルプロパン１，１ジイル、２メチルプロパン１，２ジイル、シクロブタン１，１ジイルなど；シクロブタン１，２ジイル、シクロブタン１，３ジイル、ブト１エン１，１ジイル、ブト１エン１，２ジイル、ブト１エン１，３ジイル、ブト１エン１，４ジイル、２メチルプロプ１エン１，１ジイル、２ メタニリデンプロパン１，１ジイル、ブタ１．３ジエン１，１ジイル、ブタ１，３ジエン１，２ジイル、ブタ１，３ジエン１，３ジイル、ブタ１，３ジエン１，４ジイル、シクロブト１エン１，２ジイル、シクロブト１エン１，３ジイル、シクロブト２エン１，２ジイル、シクロブタ１，３ジエン１，２ジイル、シクロブタ１，３ジエン１，３ジイル、ブト１イン１，３ジイル、ブト１イン１，４ジイル、ブタ１，３ジイン１，４ジイルなど；などが挙げられる。特定レベルの飽和が意図される場合、名称アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／またはアルキニルジイルを用いる。２つの結合価が同じ炭素原子上にあることが特に意図される場合、名称「アルキリデン」を用いる。好ましい実施形態では、アルキルジイル基は（Ｃｌ Ｃ６）アルキルジイルである。また、残基中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン１，２ジイル（エタノ）；プロパン１，３ジイル（プロパノ）；ブタン１，４ジイル（ブタノ）；など（また、アルキレノ（以下に定義）ともいう）も好ましい。

「アルキレノ」は、単独または別の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの末端炭素原子の各々からの１つの水素原子の除去によって誘導される２つの末端一価残基中心を有する直鎖の飽和または不飽和のアルキルジイル基をいう。ある特定のアルキレノ内の二重結合または三重結合（もし、存在する場合）の位置を角かっこで示す。典型的なアルキレノ基としては、限定されないが、メタノ；エチレノ類、例えば、エタノ、エテノ、エチノなど；プロピレノ類、例えば、プロパノ、プロプ［ｌ］エノ、プロパ［ｌ，２］ジエノ、プロプ［ｌ］イノなど；ブチレノ類、例えば、ブタノ、ブト［ｌ］エノ、ブト［２］エノ、ブタ［ｌ，３］ジエノ、ブト［ｌ］イノ、ブト［２］イノ、ブタ［ｌ，３］ジイノなど；などが挙げられる。特定レベルの飽和が意図される場合、名称アルカノ、アルケノおよび／またはアルキノを用いる。好ましい実施形態では、アルキレノ基は（Ｃｌ Ｃ６）または（Ｃｌ Ｃ３）アルキレノである。また、直鎖飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなども好ましい。

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ、炭素原子の１個以上が各々、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基をいう。炭素原子と置き換えられ得る典型的なヘテロ原子および／またはヘテロ原子基としては、限定されないが、Ｏ、Ｓ、−Ｓ−Ｏ−、ＮＲ’、−ＰＨ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’など（これらの組合せを含み、式中、各Ｒ’は、独立して、水素または（Ｃｌ Ｃ６）アルキルである）が挙げられる。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」基の環状の変形体をいう。ヘテロアルキル基では、ヘテロ原子が、分子の残部に結合する位置を占め得る。典型的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル；シクロブチル類、例えば、シクロブタニルおよびシクロブテニルなど；シクロペンチル類、例えば、シクロペンタニルおよびシクロペンテニルなど；シクロヘキシル類、例えば、シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニル；などが挙げられる。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなど）などが挙げられる。

「非環式ヘテロ原子性結合（ｂｒｉｄｇｅ）」は、主鎖原子が独占的にヘテロ原子および／またはヘテロ原子基である二価結合をいう。典型的な非環式ヘテロ原子性結合としては、限定されないが、Ｏ、Ｓ、−Ｓ−Ｏ−、ＮＲ’、−ＰＨ−、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’など（これらの組合せを含み、式中、各Ｒ’は、独立して、水素または（Ｃｌ Ｃ６）アルキルである）が挙げられる。

「親芳香族環系」は、共役パイ電子（ｐ ｅｌｅｃｔｒｏｎ）系を有する不飽和環式または多環式の環系をいう。「親芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の１個以上が芳香族であり、環の１個以上が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどである。典型的な親芳香環系としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ ２，４ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、ならびにその種々のヒドロ（ｈｙｄｒｏ）異性体が挙げられる。

「アリール」は、単独または別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される記載した数の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５は５〜１５個の炭素原子を意味する）を有する一価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ インダセン、ｓ インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ２，４ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、ならびにその種々のヒドロ異性体から誘導される基が挙げられる。好ましい実施形態では、アリール基は（Ｃ５ Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５ Ｃ１０）がさらにより好ましい。特に好ましいアリールは、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。

「アリールアリール」は、単独または別の置換基の一部として、環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される２つ以上の同一または非同一の親芳香環系が単一の結合によって互いに直接連結された（この場合、かかる直接環連結部の数は、関与する親芳香環系の数より１つ少ない）一価炭化水素基をいう。典型的なアリールアリール基としては、限定されないが、ビフェニル、トリフェニル、フェニルナフチル、ビナフチル、ビフェニルナフチルなどが挙げられる。アリールアリール基における炭素原子の数が特定される場合、その数は、各親芳香環を構成する炭素原子をいう。例えば、（Ｃ５ Ｃ１５）アリールアリールは、各芳香環が５〜１５個の炭素を含むアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。好ましくは、アリールアリール基の各親芳香環系は、独立して、（Ｃ５ Ｃ１５）芳香族、より好ましくは（Ｃ５ Ｃ１０）芳香族である。また、親芳香環系のすべてが同一であるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなども好ましい。

「ビアリール」は、単独または別の置換基の一部として、単一の結合によって互いに直接連結された２つの同一の親芳香族系を有するアリールアリール基をいう。典型的なビアリール基としては、限定されないが、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが挙げられる。好ましくは、該芳香環系は、（Ｃ５ Ｃ１５）芳香環、より好ましくは（Ｃ５ Ｃ１０）芳香環である。特に好ましいビアリール基はビフェニルである。

「アリールアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、炭素原子に結合している水素原子の１つ、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子がアリール基で置き換えられた非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２フェニルエタン１イル、２フェニルエテン１イル、ナフチルメチル、２ナフチルエタン１イル、２ナフチルエテン１イル、ナフトベンジル、２ナフトフェニルエタン１イルなどが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、名称アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルを用いる。好ましい実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６ Ｃ２１）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃｌ Ｃ６）であり、アリール部分が（Ｃ５ Ｃ１５）である。特に好ましい実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６ Ｃ１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃｌ Ｃ３）であり、アリール部分が（Ｃ５ Ｃ１０）である。

「親ヘテロ芳香族環系」は、１個以上の炭素原子が、各々、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられた親芳香環系をいう。炭素原子と置き換えられる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、限定されないが、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓｉなどが挙げられる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の１個以上が芳香族であり、環の１個以上が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。また、一般的な（ｃｏｍｍｏｎ）置換基を含むもの認識される環、例えば、ベンゾピロンおよび１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールなども「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義から具体的に除外されるものは、環状のポリアルキレングリコール（環状のポリエチレングリコールなど）と縮合したベンゼン環である。典型的な親ヘテロ芳香環系としては、限定されないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサジン、ベンズオキサゾール、ベンズオキサゾリン、カルバゾール、ｂ カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、単独または別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される記載した数の環内原子（例えば、「５ １４員環」は、５〜１４個の環内原子を意味する）を有する一価ヘテロ芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基としては、限定されないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉａｘｏｌｅ）、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサジン、ベンズオキサゾール、ベンズオキサゾリン、カルバゾール、ｂ カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど、ならびにその種々のヒドロ異性体から誘導される基が挙げられる。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は５ １４員環ヘテロアリールであり、５ １０員環ヘテロアリールが特に好ましい。

「ヘテロアリールヘテロアリール」は、単独または別の置換基の一部として、２つ以上の同一または非同一の親ヘテロ芳香環系が単一の結合によって互いに直接連結された（この場合、かかる直接環連結部の数は、関与する親ヘテロ芳香環系の数より１つ少ない）環系の単一の原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される一価ヘテロ芳香族基をいう。典型的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、限定されないが、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが挙げられる。原子の数が特定される場合、その数は、各親ヘテロ芳香環系を構成する原子の数をいう。例えば、５ １５員環ヘテロアリールヘテロアリールは、各親ヘテロ芳香環系が５〜１５個の原子で構成されるヘテロアリールヘテロアリール基、例えば、ビピリジル、トリプリジル（ｔｒｉｐｕｒｉｄｙｌ）などである。好ましくは、各親ヘテロ芳香環系は、独立して、５ １５員環ヘテロ芳香族、より好ましくは、５ １０員環ヘテロ芳香族である。また、親ヘテロ芳香環系のすべてが同一であるヘテロアリールヘテロアリール基も好ましい。

「ビヘテロアリール」は、単独または別の置換基の一部として、単一の結合によって互いに直接連結された２つの同一の親ヘテロ芳香環系を有するヘテロアリールヘテロアリール基をいう。典型的なビヘテロアリール基としては、限定されないが、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが挙げられる。好ましくは、ヘテロ芳香環系は５ １５員環ヘテロ芳香環、より好ましくは５ １０員環ヘテロ芳香環である。

「ヘテロアリールアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、炭素原子に結合している水素原子の１つ、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子がヘテロアリール基で置き換えられた非環式アルキル基をいう。特定のアルキル部分が意図される場合、名称ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルを用いる。好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６ ２１員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃｌ Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５ １５員環ヘテロアリールである。特に好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキルは６ １３員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分が（Ｃｌ Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５ １０員環ヘテロアリールである。

「ハロゲン」または「ハロ」は、単独または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。

「ハロアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、水素原子の１つ以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基をいう。したがって、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどパーハロアルキルまでを含むことが意図される。例えば、表現「（Ｃｌ Ｃ２）ハロアルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが含まれる。

上記規定の基は、充分認識される（ｗｅｌｌ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）付加的置換基を作出するために当該技術分野で一般に用いられる接頭辞および／または接尾辞を含み得る。一例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、式−ＯＲ”の基をいい、「アルキルアミン」は、式−ＮＨＲ”の基をいい、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲ”Ｒ”（式中、各Ｒ”は、独立してアルキルである）の基をいう。別の例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、式−ＯＲ’’’（式中、Ｒ’’’はハロアルキルである）の基をいう。

「保護基」は、分子の反応性の官能基に結合したとき、官能基の反応性をマスク、低減または抑制する原子の基をいう。典型的には、保護基は、所望により合成過程中に選択的に除去され得る。保護基の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹならびにＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，第１〜８巻，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見られ得る。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されないが、ヒドロキシル基がアシル化されているか、アルキル化されているかのいずれかであるもの、例えば、ベンジイルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルなどが挙げられる。

「プロドラッグ」は、活性な２，４−ピリミジンジアミン薬物が放出されるために、使用条件下（例えば、身体内）での変換が必要とされる活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物（薬物）の誘導体をいう。プロドラッグは、高頻度で、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であるが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、典型的には、変換（例えば、官能基を放出し、したがって活性な２，４−ピリミジンジアミン薬物を放出するための特定の使用条件下での切断）に供されるプロモエティー（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）を形成するためのプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）（以下に定義する）との反応性に一部必要とされると考えられる２，４−ピリミジンジアミン薬物内の官能基をマスクすることにより得られる。プロモエティーの切断は、例えば、加水分解反応などによって自発的にに進行し得るか、または別の薬剤（例えば、酵素）、光、酸もしくは塩基によって、あるいは物理的または環境的パラメータの変化もしくはこれに対する曝露（例えば、温度の変化）によって触媒されるか、もしくは誘導され得る。該薬剤は、使用条件（例えば、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素または
胃の酸性条件など）に対して内因性のものであり得るか、または外的に供給され得る。

プロドラッグをもたらす活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基をマスクするのに適した多種多様なプロ基、ならびに結果として生じるプロモエティーが、当該技術分野でよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸塩、エステルまたは炭酸塩プロモエティーとしてマスクされ得、これらは、ヒドロキシル基を提供するのにインビボで加水分解され得る。アミノ官能基は、アミド、カルバミン酸塩、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロモエティーとしてマスクされ得、これらは、アミノ基を提供するのにインビボで加水分解され得る。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロモエティーとしてマスクされ得、これらは、カルボキシル基を提供するのにインビボで加水分解され得る。好適なプロ基およびそのそれぞれのプロモエティーの他の具体例は当業者に自明である。

「プロ基」は、プロモエティーを形成する活性な２，４−ピリミジンジアミン薬物内の官能基をマスクするために用いたとき、該薬物をプロドラッグに変換する保護基の一類型をいう。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して該薬物の官能基に結合されている。したがって、プロ基は、特定の使用条件下で切断されて官能基を放出するプロモエティーの部分である。具体例として、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であるアミドプロモエティーは、プロ基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

「Ｆｃ受容体」は、免疫グロブリンのＦｃ部分（特定の定常領域を含有する）に結合する細胞表面分子のファミリーの一員をいう。各Ｆｃ受容体は、特定の型の免疫グロブリンと結合する。例えば、Ｆｃα受容体（「ＦｃαＲ」）はＩｇＡと結合し、ＦｃεＲはＩｇＥと結合し、ＦｃγＲはＩｇＧと結合する。

ＦｃαＲファミリーとしては、ＩｇＡ／ＩｇＭの上皮輸送に関与する高分子Ｉｇ受容体、脊髄特異的受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９とも呼ばれる）、Ｆｃα／μＲおよび少なくとも２つの別の（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）ＩｇＡ受容体が挙げられる（最近の概説は、Ｍｏｎｔｅｉｒｏ ＆ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，２００３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｄｖａｎｃｅｄ ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球／マクロファージ、樹状細胞およびクップファー細胞上で発現される。ＦｃαＲＩは、１つのα鎖および細胞質ドメイン内に活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有するＦｃＲγホモ二量体を含み、およびＳｙｋキナーゼをリン酸化する。

ＦｃεＲファミリーとしては、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３としても知られる）で示される２つの型が挙げられる。ＦｃεＲＩは、マスト細胞、好塩基球および好酸球細胞上に見られる高親和性受容体であり（ＩｇＥと約１０^１０Ｍ^−１の親和性で結合する）、ＩｇＥ単量体を細胞表面に固定する。ＦｃεＲＩは、１つのα鎖、１つのβ鎖および上記のγ鎖ホモ二量体を保有する。ＦｃεＲＩＩは、単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球および血小板上で発現される低親和性受容体である。ＦｃεＲＩＩは、単一のポリペプチド鎖で構成され、γ鎖ホモ二量体を含まない。

ＦｃγＲファミリーとしては、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４としても知られる）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２としても知られる）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６としても知られる）で示される３つの型が挙げられる。ＦｃγＲＩは、マスト細胞、好塩基球、単核、好中球、好酸球、樹状（ｄｅｕｄｒｉｔｉｃ）細胞および食細胞上に見られる高親和性受容体であり（ＩｇＧｌに１０８Ｍ−１の親和性で結合する）、ＩｇＧ単量体を細胞表面に固定する。ＦｃγＲＩは、１つのα鎖およびＦｃαＲＩとＦｃεＲＩによって共有されるγ鎖二量体を含む。

ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板およびＢリンパ球上で発現される低親和性受容体である。ＦｃγＲＩＩは、１つのα鎖を含むが、上記のγ鎖ホモ二量体は含まない。

ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ細胞、好酸球、マクロファージ、好中球およびマスト細胞上で発現される低親和性である（ＩｇＧ１に５×１０^５Ｍ^−１の親和性で結合する）。これは、１つのα鎖およびＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩによって共有されるγホモ二量体を含む。

当業者には、これらの種々のＦｃ受容体、これらを発現する細胞型のサブユニット構造および結合特性は完全にキャラクタライズされないことが認識されよう。上記の記載は、単に、これらの受容体に関する現在の技術水準を反映するものであり（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ，第５版，Ｊａｎｅｗａｙら編，２００１，ＩＳＢＮ ０−８１５３−３６４２−ｘ，第３７１頁の図９．３０を参照のこと）、本明細書に記載の化合物により調節され得る無数の受容体シグナル伝達カスケードに関して限定することを意図しない。

「Ｆｃ受容体媒介性脱顆粒」または「Ｆｃ受容体誘導性脱顆粒」は、Ｆｃ受容体の架橋によって開始されるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを経由して進行する脱顆粒をいう。

「ＩｇＥ誘導性脱顆粒」または「ＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒」は、ＦｃｅＲ１結合ＩｇＥの架橋によって開始されるＩｇＥ受容体シグナル伝達カスケードを経由して進行する脱顆粒をいう。架橋は、ＩｇＥ特異的アレルゲンまたは他の多価結合因子（例えば、抗ＩｇＥ抗体など）によって誘導され得る。図２を参照すると、マスト細胞および／または好塩基球細胞において、脱顆粒をもたらすＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードは、上流および下流の２つの段階に分岐（ｂｒｅａｋ）され得る。上流段階は、カルシウムイオン動員（図２において「Ｃａ^２＋」で示す；図３も参照のこと）の前に起こるプロセスのすべてを含む。下流段階は、カルシウムイオン動員およびその下流のすべてのプロセスを含む。ＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒を阻害する化合物は、ＦｃεＲＩ媒介性シグナル伝達カスケードの間の任意の時点で作用し得る。上流ＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオン動員が誘導される時点の上流のＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードの部分を阻害するように作用する。細胞系アッセイでは、上流ＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＥ特異的アレルゲンまたは結合因子（例えば、抗ＩｇＥ抗体など）により活性化または刺激されるマスト細胞または好塩基球細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、ＦｃεＲＩシグナル伝達経路を回避する脱顆粒因子（例えば、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびＡ２３１８７など）により活性化または刺激される細胞の脱顆粒は、認めうるほどには阻害しない。

「ＩｇＧ誘導性脱顆粒」または「ＦｃγＲＩ媒介性脱顆粒」は、ＦｃγＲＩ結合ＩｇＧの架橋によって開始されるＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードを経由して進行する脱顆粒をいう。架橋は、ＩｇＧ特異的アレルゲンまたは別の多価結合因子（例えば、抗ＩｇＧもしくは抗体断片）によって誘導され得る。ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードと同様、マスト細胞および好塩基球細胞では、ＦＣγＩシグナル伝達カスケードもまた、同じ２つの段階：上流および下流に分岐され得る脱顆粒をもたらす。ＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒と同様、上流ＦｃγＲＩ媒介性脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオン動員が誘導される時点の上流に作用する。細胞系アッセイでは、上流ＦｃγＲＩ媒介性脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＧ特異的アレルゲンまたは結合因子（例えば、抗ＩｇＧ抗体もしくは断片）により活性化または刺激されるマスト細胞または好塩基球細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、ＦｃγＲＩシグナル伝達経路を回避する脱顆粒因子（例えば、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびＡ２３１８７など）により活性化または刺激される細胞の脱顆粒は、認めうるほどには阻害しない。

「イオノフォア誘導性脱顆粒」または「イオノフォア媒介性脱顆粒」は、カルシウムイオノフォア（例えば、イオノマイシンまたはＡ２３１８７など）に曝露されると起こるマスト細胞または好塩基球細胞などの細胞の脱顆粒をいう。

「Ｓｙｋキナーゼ」は、Ｂ細胞および他の造血細胞において発現されるよく知られた７２ｋＤａの非受容体（細胞質性）脾臓プロテインチロシンキナーゼをいう。Ｓｙｋキナーゼは、リン酸化された免疫（ｉｍｍｕｎｏ）受容体チロシン系活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）、「リンカー」ドメインおよび触媒性ドメインに結合する２つのコンセンサスＳｒｃ相同２（ＳＨ_２）ドメインをタンデムに含む（Ｓｙｋキナーゼの構造および機能の概説については、Ｓａｄａら，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１３０：１７７−１８６）を参照；また、Ｔｕｒｎｅｒら，２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４も参照のこと）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達（Ｔｕｒｎｅｒら，２０００（前出））のエフェクターとして広く研究されている。Ｓｙｋキナーゼはまた、免疫受容体から誘導される重要な経路（例えば、Ｃａ２＋動員およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケード（例えば、図２を参照のこと）および脱顆粒など）を調節する多数のタンパク質のチロシンリン酸化に不可欠である。Ｓｙｋキナーゼはまた、好中球におけるインテグリンシグナル伝達に不可欠な役割を果たす（例えば、Ｍｏｃｓａｉら ２００２，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８を参照のこと）。

本発明で用いる場合、Ｓｙｋキナーゼは、任意の動物種、例えば限定されないが、ホモサピエンス、サル、ウシ、ブタ、齧歯類などに由来するキナーゼであって、Ｓｙｋファミリーに属すると認識されているものを含む。具体的には、天然に存在するものと人工物の両方のアイソフォーム、スプライシングバリアント、対立遺伝子バリアント、変異型が挙げられる。かかるＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列はよく知られており、ＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。ヒトＳｙｋキナーゼの異なるアイソフォームをコードするｍＲＮＡの具体例は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿＿００３１７７．２｜、
ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］および
ｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］（これらは、引用により本明細書に組み込まれる）に見られ得る。

当業者には、他のファミリーに属するチロシンキナーゼがＳｙｋのものと三次元構造が類似する活性部位または結合ポケットを有し得ることが認識されよう。この構造上の類似性の結果、かかるキナーゼ（本明細書において「Ｓｙｋ模倣物」ともいう）は、Ｓｙｋによってリン酸化される基質のリン酸化触媒することが期待される。したがって、かかるＳｙｋ模倣物、かかるＳｙｋ模倣物がある役割を果たすシグナル伝達カスケード、およびかかるＳｙｋ模倣物およびＳｙｋ模倣物依存性シグナル伝達カスケードによってもたらされる生物学的応答が、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物によって調節され得ること、特に、阻害され得ることが認識されよう。

「Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケード」は、Ｓｙｋキナーゼがある役割を果たすシグナル伝達カスケードをいう。かかるＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの非限定的な例としては、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリンシグナル伝達カスケードが挙げられる。

本発明は、構造式（Ｉ）：

による２，４−ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの合成方法に関し、式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、直接結合およびリンカーからなる群より選択される；
Ｒ^２は、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^４は、水素、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｒ^６、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群より選択される；
各Ｒ^６は、独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１０員環ヘテロアリールおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ^８は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換されたＲ^ａ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換された−ＯＲ^ａ、−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２、−Ｂ（ＮＲ^ｃＲ^ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−ＣＲ^ａ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］、−Ｎ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＲ^ｂＲ^ｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂからなる群より選択される；
各Ｒ^ａは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員環ヘテロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員環シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員環ヘテロアリールおよび６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ^ｂは、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ_３、＝Ｓ、−ＳＲ^ｄ、＝ＮＲ^ｄ、＝ＮＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＲ^ａＣ（ＮＲ^ａ）］_ｎＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される適当な基である；
各Ｒ^ｃは、独立して、保護基またはＲ^ａであるか、あるいはまた、各Ｒ^ｃは、結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で１個以上の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み得、かつ任意選択で同じもしくは異なるＲ^ａまたは適当なＲ^ｂ基の１つ以上で任意選択的に置換されたものであり得る５〜８員環シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成する；
各Ｒ^ｄは、独立して、保護基またはＲ^ａである；
各ｍは、独立して、１〜３の整数である；ならびに
各ｎは、独立して、０〜３の整数である。

本発明の方法によって調製される構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｌ^１およびＬ^２は、互いに独立して、直接結合またはリンカーを表す。したがって、当業者には認識されるように、置換基Ｒ^２および／またはＲ^４は、そのそれぞれの窒素原子に直接結合されていてもよく、あるいはまた、そのそれぞれの窒素原子からリンカーによって分断されていてもよい。リンカーが何であるかは重要でなく、典型的で好適なリンカーとしては、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルジイルが挙げられ、その各々は、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されていてもよく、ここで、Ｒ^８は構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。具体的な１つの実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、直接結合、同じまたは異なるＲ^ａ、適当なＲ^ｂまたはＲ^９基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルジイルおよび同じまたは異なるＲ^ａ、適当なＲ^ｂまたはＲ^９基の１つ以上で任意選択的に置換された１〜３員環ヘテロアルキルジイルからなる群より選択され、式中、Ｒ^９は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、同じまたは異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、同じまたは異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同じまたは異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された５〜１０員環ヘテロアリールおよび同じまたは異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された６員環ヘテロアリールからなる群より選択される；ならびにＲ^ａおよびＲ^ｂは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。Ｌ^１およびＬ^２を置換するために使用され得る具体的なＲ^９基としては、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、フェニル、ハロフェニルおよび４−ハロフェニルが挙げられ、ここで、Ｒ^ａは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。

別の具体的な実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、メタノ、エタノおよびプロパノ（その各々は、任意選択でＲ^９基による一置換であってもよく、ここで、Ｒ^９は上記で先に規定したとおりである）からなる群より選択される
上記のすべての実施形態において、Ｒ^９基に含まれ得る具体的なＲ^ａ基は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される。

さらに別の具体的な実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は各々、直接結合であり、その結果、本発明の方法によって調製される２，４−ピリミジンジアミン化合物は、
構造式（Ｉａ）：

による化合物（その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含む）であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。本発明の方法によって調製される２，４−ピリミジンジアミン化合物のさらなる具体的な実施形態を以下に記載する。

構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の調製のための第１の合成において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は、そのそれぞれの構造（Ｉ）および（Ｉａ）について先に規定したとおりである。ただし、Ｒ^２は、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルまたは

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それぞれ、米国特許第６，２３５，７４６号（その開示は引用により本明細書に組み込まれる）にＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３について規定されたとおりである。この第１の実施形態の具体的な実施形態において、Ｒ^２１は、水素、ハロ、同じまたは異なるＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された直鎖または分枝鎖の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、同じもしくは異なるフェニルもしくはＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール（−ＳＨ）、同じもしくは異なるフェニルもしくはＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ_２）、−ＮＨＲ^２６または−ＮＲ^２６Ｒ^２６である；Ｒ^２２およびＲ^２３は、各々、互いに独立して、同じまたは異なるＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分枝鎖のアルキルである；Ｒ^２５は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからなる群より選択される；ならびに各Ｒ^２６は、独立して、同じもしくは異なるフェニルまたはＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２７（式中、Ｒ^２７は、同じまたは異なるフェニルまたはＲ^２５基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）である。

この第１の合成の別の具体的な実施形態では、Ｒ^２１は、同じもしくは異なるハロ基の１つ以上で任意選択的に置換されたメトキシである、および／またはＲ^２２とＲ^２３は、各々、互いに独立して、同じまたは異なるハロ基の１つ以上で任意選択的に置換されたメチルもしくはエチルである。

構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の第２の合成において、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＬ^２は、そのそれぞれの構造（Ｉ）および（Ｉａ）について先に記載したとおりである。Ｌ^１は直接結合であり、Ｒ^６は水素である。ただし、Ｒ^２は、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルまたは

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、第１の調製に関して上記規定のとおりである）
である。

第３の合成において、本発明の方法によって調製される２，４−ピリミジンジアミン化合物は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）を含み、以下の化合物：
Ｎ２，Ｎ４ビス（４エトキシフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（２メトキシフェニル）５フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（４メトキシフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（２クロロフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビスフェニル５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（３メチルフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（３クロロフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（２，５ジメチルフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（３，４ジメチルフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（４クロロフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（２，４ジメチルフェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（３−ブロモフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（フェニル）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；
Ｎ２，Ｎ４ビス（モルホリノ）５フルオロ２，４ピリミジンジアミン；および
Ｎ２，Ｎ４−ビス［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン
が挙げられる。

本発明の第４の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、下記構造式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ^２４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；ならびにＲ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、第１の実施形態に関して先に規定のとおりである）
による化合物が挙げられる。

本発明の第５の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、米国特許第６，２３５，７４６号（その開示は、引用により本明細書に組み込まれる）の実施例１〜１４１に記載の化合物が挙げられる。

本発明の第６の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、米国特許第６，２３５，７４６号の式（１）または式１（ａ）によって規定される化合物が挙げられる（例えば、第１欄、第４８行〜第７欄、第４９行および第８欄、第９〜３６行の開示を参照のこと。その本開示は、引用により本明細書に組み込まれる）。

本発明の第７の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、Ｒ^５がシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである（ここで、Ｒ^２が置換フェニルであるとき、Ｒは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；Ｒ^４が置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキルまたは５〜１５員環ヘテロアリールである；ならびにＲ^６が水素である化合物が挙げられる。

本発明の第８の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、ＷＯ ０２／０４４２９（その開示は、引用により本明細書に組み込まれる）の式（Ｉ）および（Ｘ）によって規定される化合物、またはＷＯ ０２／０４４２９に開示された任意の化合物が挙げられる。

本発明の第９の合成方法において、該化合物は構造式（Ｉ）および（Ｉａ）を含み、Ｒ^５がシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲである（式中、Ｒは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；およびＲ^６が水素であるとき、Ｒ^２は置換フェニル基以外である。

本発明の第１０の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、Ｒ^２およびＲ^４が各々、独立して、その環内窒素原子によって分子の残部に結合している置換または非置換ピロールまたはインドール環である化合物が挙げられる。

本発明の第１１の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物としては、米国特許第４，９８３，６０８号（その開示は、引用により本明細書に組み込まれる）の式（Ｉ）および（ＩＶ）によって規定される化合物、または米国特許第４，９８３，６０８号に開示された任意の化合物が挙げられる。

当業者には、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物において、Ｒ^２およびＲ^４同じであっても異なっていてもよく、広く異なり得ることが認識されよう。Ｒ^２および／またはＲ^４が任意選択的に置換された環、例えば、任意選択的に置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールなどである場合、該環は、分子の残部に任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子を介して結合したものであり得る。任意選択の置換基は、任意の利用可能な炭素原子および／またはヘテロ原子に結合され得る。

本発明の第１２の合成方法において、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）を有する化合物であって、Ｒ^２および／またはＲ^４は、任意選択的に置換されたフェニルまたは任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールである、ただし、（１）Ｒ^６が水素であるとき、Ｒ^２は３，４，５−トリメトキシフェニルもしくは３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルである；（２）Ｒ^２が３，４，５三置換フェニルであるとき、３−および４−位における置換基は同時にメトキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；または（３）Ｒ^６が水素であり、Ｒ^４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキルもしくは５〜１５員環ヘテロアリールであるとき、Ｒ^５はシアノであるものとする化合物が提供される。あるいはまた、Ｒ^２は、第１または第２の実施形態に関して記載した但し書き条件下にあるものとする。任意選択的に置換されたアリールまたはフェニル基は、任意の利用可能な炭素原子を介して分子の残部に結合され得る。任意選択的に置換されたフェニルの具体例としては、任意選択で同じまたは異なるＲ^８基による一置換、二置換または三置換であり、ここで、Ｒ^８は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりであり、上記の但し書き条件下にあるものとするフェニルが挙げられる。フェニルが一置換であるとき、Ｒ^８置換基は、オルト、メタまたはパラ位のいずれかに位置し得る。オルト、メタまたはパラ位に位置する場合、Ｒ^８は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）分枝鎖アルキル、同じまたは異なるＲ^ｂ基の１つ以上で任意選択的に置換された−ＯＲ^ａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^ｃＲ^ｃ（式中、ｍ、Ｒ^ａおよびＲ^ｃは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）からなる群より選択される。これらの化合物の１つの実施形態では、−ＮＲ^ｃＲ^ｃは、任意選択で１個以上の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロアリールである。かかる５〜６員環ヘテロアリールの具体例としては、限定されないが、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられる。

これらの化合物の別の合成調製方法では、−ＮＲ^ｃＲ^ｃは、任意選択で１個以上の同じまたは異なるヘテロ原子を含む５〜６員環の飽和シクロヘテロアルキル環である。かかるシクロヘテロアルキルの具体例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。

これらの化合物のさらに別の合成調製では、各Ｒ^ａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、および／または各−ＮＲ^ｃＲ^ｃは、−ＮＨＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）である。具体的な１つの実施形態では、Ｒ^８は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。別の具体的な実施形態では、Ｒ^８は−ＯＨである。

フェニルが二置換または三置換であるとき、置換基Ｒ^８は、任意の組合せの位置に位置し得る。例えば、置換基Ｒ^８は、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、２，５，６−または３，４，５−位に位置し得る。非置換フェニルを含む化合物の１つの実施形態では、置換基は３，４以外に位置する。別の実施形態では、これらは３，４に位置する。三置換フェニルを含む化合物の１つの実施形態では、置換基は３，４，５以外に位置するか、あるいはまた、置換基の２つは３，４に位置しない。別の実施形態では、置換基は３，４，５に位置する。

かかる二置換および三置換フェニルにおける置換基Ｒ^８の具体例としては、オルト、メタおよびパラ置換フェニルに関する上記の種々の置換基Ｒ^８が挙げられる。

別の具体的な実施形態では、本発明の方法によって調製され得る化合物は、かかる二置換および三置換フェニルを置換するのに有用な置換基Ｒ^８を含み、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）パーハロアルキル、−ＣＦ_３、（Ｃ１〜Ｃ６）パーハロアルコキシおよび−ＯＣＦ_３を含む。好ましい実施形態では、かかる置換基Ｒ^８は、３，４または３，５に位置する。好ましい二置換フェニル環の具体例としては、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニルが挙げられる。好適な例としては、（１）Ｒ^４が上記のフェニルの１つであり、Ｒ^５とＲ^６が各々、水素であるとき、Ｒ^２は３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルもしくは３，４，５−トリメトキシフェニルであり得る；（２）Ｒ^２が３，４−ジメトキシフェニルであり、Ｒ^５とＲ^６が各々、水素であるとき、Ｒ^４は、３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニルであり得る；（３）Ｒ^４が３−クロロ−４−メトキシフェニルであり、Ｒ^５がハロもしくはフルオロであり、任意選択でＲ^６が水素であるとき、Ｒ^２は、３−クロロ−４−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルもしくは３−クロロ−４−メトキシフェニルであり得る；（４）Ｒ^４が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ^５が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メチル、ハロもしくはクロロであり、任意選択でＲ^６が水素であるとき、Ｒ^２は、パラ位が、同じまたは異なるＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−ＯＨまたは−ＮＲ^ｃＲ^ｃ基（式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、構造式（Ｉ）について先に記載したとおりである）で一置換されたフェニルであり得る；および／または（５）Ｒ^２および／またはＲ^４が、３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルもしくは３，４，５−トリメトキシフェニル（特に、Ｒ^５とＲ^６が各々、水素であるとき）であり得る場合が挙げられる。

三置換フェニルを含む化合物を調製するのに有用な別の合成方法では、三置換フェニルは、式：

（式中、Ｒ^３１はメチルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；Ｒ^３２は水素、メチルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；ならびにＲ^３３はハロ基である）
を有する。

本発明の第１３の合成方法において、化合物は構造式（Ｉ）および（Ｉａ）を含み、Ｒ^２および／またはＲ^４は、任意選択的に置換されたヘテロアリールである。この第１３の実施形態による典型的なヘテロアリール基は、５〜１５個、より典型的には５〜１１個の環内原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群より選択される１、２、３または４個の同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む。任意選択的に置換されたヘテロアリールは、そのそれぞれのＣ２〜Ｃ４窒素原子またはリンカーＬ^１もしくはＬ^２に、任意の利用可能な炭素原子もしくはヘテロ原子を介して結合され得るが、典型的には、炭素原子を介して結合される。任意選択の置換基は同じであっても異なっていてもよく、任意の利用可能な炭素原子またはヘテロ原子に結合され得る。これらの化合物の１つの実施形態では、Ｒ^５は、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）以外である。これらの化合物の別の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^４が各々、置換または非置換ピロールまたはインドールであるとき、該環は、環内炭素原子を介して分子の残部に結合している。任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含む化合物のさらに別の実施形態では、ヘテロアリール非置換であるか、または１〜４個の同じまたは異なるＲ^８基（式中、Ｒ^８は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）で置換されている。かかる任意選択的に置換されたヘテロアリールの具体例としては、限定されないが、以下のヘテロアリール基：

（式中、
ｐは、１〜３の整数である；
各−−−は、独立して、単結合または二重結合を表す；
Ｒ^３５は、水素またはＲ^８（式中、Ｒ^８は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）である；
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮ−Ｏからなる群より選択される；
各Ｙは、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群より選択される；
各Ｙ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯＮＲ^３６、ＮＨおよびＮＲ^３７からなる群より選択される；
各Ｙ^２は、独立して、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ^３７からなる群より選択される；
Ｒ^３６は、水素またはアルキルである；
Ｒ^３７は、水素およびプロ基からなる群より選択され、好ましくは、水素またはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ^８）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ^８）_２、−ＣＨ_２−ＰＯ（ＯＲ^８）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ^ａＲ^ｂ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^８−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８からなる群より選択されるプロ基である；
Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ^３８からなる群より選択される；
Ｒ^３８は、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、各々、互いに独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか、あるいはまた、Ｒ^９とＲ^１０および／またはＲ^１１とＲ^１２は、一緒になってケタールを形成する；
各Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、カルバミン酸塩およびスルホニルからなる群より選択される；
Ｑは、−ＯＨ、ＯＲ^８、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＨＲ^３９−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＨＲ^３９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^３９−ＣＨＲ^４０−Ｒ^ｂ、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂおよび−ＮＲ^３９−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ^４０−ＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される；
Ｒ^３９およびＲ^４０は、各々、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルおよびＮＨＲ^８からなる群より選択される；ならびに
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。Ｑの好ましい置換基Ｒ^ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）_２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）_２から選択される）
が挙げられる。

上記のヘテロアリール、ならびに本発明のこの実施形態による他の５〜１５員環ヘテロアリールの１つの実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄおよび−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^ｄ（式中、ｍ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）からなる群より選択される。

具体的な合成の一例において、Ｒ^ｄおよび／またはＲ^ｃは、Ｒ^ａおよび同じまたは異なるヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群より選択される。

上記のヘテロアリールの別の合成では、各Ｒ^３５または水素または（Ｃ１〜Ｃ６）エチルまたはメチルである。

上記のヘテロアリールのさらに別の合成では、芳香環の連結性は、５または６位のいずれかである。Ｒ^２またはＲ^４のいずれかが、本明細書全体において記載しているヘテロアリール基に利用され得ることを理解されたい。

構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の第１４の合成において、Ｒ^２およびＲ^４は、各々、互いに独立して、任意選択的に置換されたフェニル、アリールまたはヘテロアリールであるが、（１）Ｌ^１が直接結合であり、Ｒ^６および任意選択でＲ^５が水素であるとき、Ｒ^２は３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルであり得る；（２）Ｌ^１およびＬ^２が各々、直接結合であり、Ｒ^６が水素であり、Ｒ^５がハロであるとき、Ｒ^２およびＲ^４は各々、同時に３，４，５−トリメトキシフェニルまたは３，４，５−トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルであり得る；（３）Ｒ^４が３−メトキシフェニルまたは３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシフェニルであり、Ｒ^２が３，４，５−三置換フェニルであるとき、３および４位に位置する置換基はともに、同時にメトキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり得る；（４）Ｒ^２が置換フェニルであり、Ｒ^６が水素であるとき、Ｒ^５はシアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（式中、Ｒは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）であり得る；および／または（５）Ｒ^２およびＲ^４が各々、独立して、置換または非置換ピロールまたはインドールであるとき、ピロールまたはインドールは、環内炭素原子を介して分子の残部に結合するものとする。あるいはまた、Ｒ^２は、第１または第２の実施形態に関して記載した但し書き条件下にあるものとする。

本発明の第１４の合成では、Ｒ^２およびＲ^４置換基は同じであっても異なっていてもよい。具体的な任意選択的に置換されたフェニル、アリールおよび／またはヘテロアリールとしては、第１２および第１３の実施形態に関して上記に例示したものが挙げられる。

上記の第１〜第１４の実施形態を含む構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の第１５の合成では、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^５は電気陰性基である。当業者には認識され得るように、電気陰性基は、電子を自身に引き付ける傾向が比較的大きい原子または原子基である。この第１４の実施形態による電気陰性基の具体例としては、限定されないが、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ_２、ハロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルキル、−ＣＦ_３、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）フルオロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーフルオロアルコキシ、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＦ_３が挙げられる。具体的な１つの実施形態では、電気陰性基は、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、ブロモ、クロロまたはフルオロなどのハロゲン含有電気陰性基である。別の具体的な実施形態では、Ｒ^５はフルオロであるが、該化合物は、第３の実施形態による化合物でないものとする。

第１６の合成では、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、構造式（Ｉｂ）：

による化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドであり、式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される；ならびにＲ^５、Ｒ^６およびＲ^ｃは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである。ただし、Ｒ^１３、Ｒ^５およびＲ^６が各々、水素であるとき、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同時にメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシでないものとする。

第１７の合成では、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、構造式（Ｉｃ）：

による化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドであり、式中、
Ｒ^４は、５〜１０員環ヘテロアリールおよび３−ヒドロキシフェニルからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｆまたは−ＣＦ_３である；ならびに
Ｒ^８は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ（式中、ｍおよびＲ^ｂは、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりである）である。具体的な１つの実施形態では、Ｒ^８が−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_３である、および／またはＲ^４が、第１３の実施形態によるヘテロアリールである。

当業者には、本明細書に記載する２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成調製物が、プロドラッグをもたらすプロ基でマスクされていてもよい官能基を含み得ることが認識されよう。かかるプロドラッグは、通常、活性薬物形態に変換されるまで薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、米国特許出願第１０／３３５，５４３号（その内容は、引用により本明細書に組み込まれる）の表１に記載の活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるか、あるいは切断可能であるプロモエティーを含む。例えば、エステル基は、一般に、胃の酸性条件に曝露されると、酸触媒型加水分解を受けて親カルボン酸を生成させるか、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露されると塩基触媒型加水分解を受ける。したがって、被験体に経口投与される場合、エステル部分を含む２，４−ピリミジンジアミンは、該エステル形態が薬理学的に活性であるか否かに関わらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであるとみなされ得る。米国特許出願第１０／３３５，５４３号の表１を参照すると、該発明の数多くのエステル含有２，４−ピリミジンジアミンは、そのエステル「プロドラッグ」形態において活性である。

本発明の方法によって調製されるプロドラッグでは、任意の利用可能な機能性部分は、プロドラッグをもたらすプロ基でマスクされていてもよい。プロモエティー内に含めるためプロ基でマスクされていてもよい２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、限定されないが、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシルなどが挙げられる。所望の使用条件下で切断可能なプロモエティーをもらたすかかる官能基のマスクに適した数多くのプロ基が当該技術分野で知られている。これらのプロ基はすべて、単独または組合せで、本発明のプロドラッグ内に含まれ得る。

例示的な１つの実施形態では、本発明の方法によって調製されるプロドラッグは、構造式（Ｉ）による化合物であり、式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、先に規定した選択肢に加え、プロ基であり得る。

構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミン内のＮ２およびＮ４に結合している水素は、プロモエティーで置換されたものであり得る。当業者には理解され得るように、これらの窒素は、使用条件下で切断されて構造式（Ｉ）による２，４−ピリミジンジアミンをもたらすプロモエティー内に含まれ得る。したがって、別の実施形態では、本発明のプロドラッグは、構造式（ｉｉ）：

による化合物（その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含む）であり、式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は、構造式（Ｉ）について先に規定したとおりであり、Ｒ^２ｂおよびＲ^４ｂは、各々、互いに独立して、プロ基である。本発明のこの実施形態によるプロ基の具体例としては、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３６および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３６（式中、Ｒ^３６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールおよび（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである）が挙げられる。

構造式（ｉｉ）のプロドラッグにおいて、種々の置換基は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物について先に記載した種々の第１〜第２０の実施形態またはかかる実施形態の組合せに記載のとおりであり得る。

当業者には、本発明の方法によって調製される化合物およびプロドラッグならびに本明細書に具体的に記載および／または例示した種々の化合物種の多くは、互変異性、立体配座異性、幾何異性および／または光学異性の現象を示し得ることが認識されよう。例えば、本発明の化合物およびプロドラッグは、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含み得、その結果、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）など、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにその混合物、例えば、ラセミ混合物として存在し得る。別の例として、本発明の化合物およびプロドラッグは、いくつかの互変異性型、例えば、エノール形態、ケト形態およびその混合物で存在し得る。種々の化合物名として、本明細書お特許請求の範囲内の式および化合物の図は、考えられ得る互変異性、立体配座異性、光学異性または幾何異性の形態の一例のみを示すものであり得、本発明は、本明細書に記載した有用性の１つ以上を有する化合物またはプロドラッグの任意の
互変異性、立体配座異性、光学異性および／または幾何異性の形態、ならびにこれらの種々の異なる異性体形態の混合物を包含することを理解されたい。２，４−ピリミジンジアミンコア構造の周りの回転が制限される場合、回転異性体もまた考えられ得、これもまた、本発明の方法によって調製される化合物に具体的に含まれる。

またさらに、当業者には、置換基の選択肢のリストが、結合価の要件または他の理由により、特定の基を置換するために使用され得ない構成員を含む場合、そのリストは、文脈において、そのリストの構成員の該特定の基を置換するのに適したものを含むと読ことが意図されることが認識されよう。例えば、当業者には、Ｒ^ｂの列挙した選択肢のすべてがアルキル基を置換するのに使用され得るが、選択肢の一部は、（例えば、＝Ｏなど）は、フェニル基を置換するのに使用され得ないことが認識されよう。置換基のペアの可能な組合せのみが意図されることを理解されたい。

本発明の方法によって調製される化合物および／またはプロドラッグは、その化学構造またはその化学名のいずれかによって識別され得る。化学構造とその化学名が矛盾する場合、化学構造が、その特定の化合物の識別を決定する。

種々の置換基の性質に応じて、本発明の方法によって調製される２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、塩の形態であり得る。かかる塩としては、医薬用途に適した塩（「薬学的に許容され得る塩」）、獣医学的用途に適した塩などが挙げられる。かかる塩は、酸または塩基に由来するものであり得、これらは、当該技術分野でよく知られている。

１つの実施形態では、該塩は薬学的に許容され得る塩である。一般的に、薬学的に許容され得る塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の１つ以上を実質的に保持しており、かつヒトへの投与に適した塩である。薬学的に許容され得る塩としては、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩の形成に適した無機酸としては、一例であって限定されないが、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩の形成に適した有機酸としては、一例であって限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。

また、薬学的に許容され得る塩としては、親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）に配位されるか、のいずれかときに形成される塩が挙げられる。

本発明の方法によって調製される２，４−ピリミジンジアミン化合物、ならびにその塩はまた、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形態であり得、これらは、当該技術分野でよく知られている。

本発明の方法によって調製される化合物およびプロドラッグは、市販の出発材料および／または慣用の合成方法によって調製される出発材料を用いて合成され得る。本発明の化合物、ならびにその中間体の合成を示す具体例を、実施例のセクションに提供する。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ｉｉ）の化合物はすべて、これらの方法の常套的な適合によって調製され得る。

本発明の化合物は、自己免疫疾患の処置に使用され得る。

本発明は、構造式（ＩＩ）

（式中、ＹおよびＹ’は、各々、互いに独立して、ＯおよびＳからなる群より選択され、Ｒ^５およびＲ^６は上記規定のとおりである）
による化合物をハロゲン化剤で処理することを含む、合成を提供する。例えば、化合物（ＩＩ）を、第１の工程（ａ）において、ハロゲン化剤、例えば、ＰＸ_５（ＰＣｌ_５、ＰＢｒ_５）、オキシハロゲン化リン（ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３）またはその混合物などにより、高温（例えば、還流条件までなど）で処理する。

１つの実施形態では、化合物（ＩＩ）を、過剰のＰＯＣｌ_３で、約６０℃〜約１５０℃の間、より特別には約８０℃〜約１２０℃の間、特に約１１０℃の温度にて、約３０分間〜約１２時間の間、より特別には約２時間〜約１０時間の間、特に約８時間の間処理し、次いで、室温まで冷却する。次いで、過剰のＰＣｌ_５を添加し、約６０℃〜約１５０℃の間、より特別には約８０℃〜約１２０℃の間、特に還流温度に、ある時間、一般的に、約３０分間〜約１８時間の間、より特別には約２時間〜約１４時間の間、特に約１２時間加熱する。次いで、混合物を、室温まで冷却し、塩化ナトリウムを有する氷水中に注入し、生成物（ＩＩ）を溶液から沈殿させる。生成物を、さらなる処理のために濾過によって回収する。

別の実施形態では、化合物（ＩＩ）を、第３級アミン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンなどの存在下で、ハロゲン化剤またはハロゲン化剤の組合せにより処理する。好適なＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンとしては、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどが挙げられる。該方法の一例では、過剰のＰＯＸ_３、すなわちＰＯＣｌ_３は、蒸留によって、水中でクエンチされた生成物とともに除去され、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、酢酸エチルまたはエーテルなど）中に抽出され得る。あるいはまた、ＰＯＸ_３の混合物、すなわち、ＰＯＣｌ_３および生成物は、酸性水溶液（例えば、３Ｍ ＨＣｌおよび塩化メチレンなど）中で直接クエンチされ得る。工程（ａ）の生成物は、化合物（ＩＩＩ）

（式中、各Ｘはハロゲンである）
である。

化合物（ＩＩＩ）は、有機層、すなわち塩化メチレン層中に抽出され、オフホワイト固形物として９５％に近い収率で単離され得る。あるいはまた、化合物（ＩＩＩ）は、工程（ｂ）において単離または精製なしで処理され得る。好都合には、塩化メチレンなどの抽出溶媒は、さらなる調製方法において再利用および再使用され得る。

第３級アミンの使用は、反応からのＨＣｌ副生成物の除去を補助し、ＰＸ_５の使用の必要性を排除する。ＰＸ_５および／またはＰＯＸ_３ハロゲン化剤は、失活させるのが困難である。溶媒の使用もまた、過剰のハロゲン化剤（１種類または複数種類）の失活を改善した。典型的には、溶媒の存在なしでの反応混合物のクエンチは、制御するのが困難である発熱性の反応をもたらした。溶媒の使用は、好都合には、クエンチ工程の発熱性の性質の低減を補助した。

工程（ｂ）では、化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、高温にて１当量の構造式（ＩＶ）
Ｒ^４−Ｌ^２−ＮＨ_２（ＩＶ）
による化合物で処理し、それにより構造式（Ｖ）

による化合物を形成する。

典型的には、工程（ｂ）で用いられる溶媒は、Ｃ１〜Ｃ７直鎖または分枝鎖のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ヘキサノールなどである。一般的に、工程（ｂ）の混合物は、約６０℃〜約１５０℃の間、より特別には約８０℃〜約１２０℃の間、特に還流条件の温度範囲にわたって、約３０分間〜約１２時間、より特別には約２時間〜約１０時間の間、特に、約６〜約８時間の間、加熱される。化合物Ｖは、単離および精製され得るか、または単離および精製の必要なく次の工程（ｃ）で処理され得る。

工程（ｃ）では、化合物（Ｖ）を、１当量の構造式（ＶＩ）
Ｒ^２−Ｌ^１−ＮＨ_２（ＶＩ）
（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は上記規定のとおりである）
による化合物で、溶媒中、高温で処理し、化合物（Ｉ）を形成する。

典型的には、工程（ｃ）で用いられる溶媒もまた、アルコール（例えば、上記のものなど）であり、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。一般的に、工程（ｃ）の混合物は、約６０℃〜約１５０℃の間、より特別には約８０℃〜約１２０℃の間、特に還流条件の温度範囲にわたって、約３０分間〜約１２時間、より特別には約２時間〜約１０時間の間、特に約６〜約８時間の間、加熱される。

一部の特定の実施形態では、工程（ｂ）および（ｃ）を合わせて一工程にされ得、このとき、化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させた後に、反応混合物に添加する。化合物（ＶＩ）は工程（ｂ）で添加され得、化合物（ＩＶ）は工程（ｃ）で添加され得る、これらは、添加を行うときに関して互換的であり、種々のＲ^２およびＲ^４置換基を有する化合物を調製するために利用され得ることを理解されたい。さらに、化合物（ＩＶ）および（ＶＩ）は同一であってもよく、対称な２，４−ピリミジンジアミン化合物が提供される。

別の合成手順では、工程（ａ）の反応生成物である化合物（ＩＩＩ）を単離しないが、２−プロパノールなどのアルコールで交換され得る。次いで、アルコール性溶液を、工程（ｂ）および（ｃ）において上記のようにして処理し得る。得られるＨＣｌ塩は、例えば濾過によって容易に回収され、溶媒でリンス処理し、単離され得る。これは、ＨＣｌ塩をリンス処理して不純物（あれば）を除去し得るという利点を提供する。（Ｉ）のＨＣＬ塩は、この塩を水に溶解し、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）によってｐＨを約５．５に調整することにより、遊離塩基に変換され得る。塩を単離した後、変換することにより、高価で時間のかかり得るクロマトグラフィーおよび／または再結晶による精製が回避される。

温度範囲、加熱時間、溶媒などは、反応の容量／サイズおよび所望される時間に依存することを理解されたい。当業者には、特定の結果（例えば、反応温度を上げることによる過熱時間の縮小）を達成するために種々のパラメータを修正し得ることが認識されよう。これらの修正の選択は当業者の通常の技量の範囲内である。

代表的な合成方法をスキーム１および図１に提供する。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｌ^１およびＬ^２は、上記規定のとおりである）。

一部の特定の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^２は直接結合である。２当量の（ＩＶ）または２当量の（ＶＩ）が合成方法において使用され得ることを理解されたい。あるいはまた、（ＩＶ）または（ＶＩ）を第１の工程で反応させ得、次いで、（ＶＩ）または（ＩＶ）を後続の工程で反応させ、（ＩＸ）または（Ｘ）のいずれかを提供し得る。スキーム１の合成の利点の１つは、中間体（ＶＩＩＩ）が単離を必要としないことである。

図１は、式（ＩＸ）または（Ｘ）を有する化合物、好ましくは、Ｌ^１およびＬ^２が直接結合である化合物の調製のためのフローチャートである。図１は、有機溶媒（塩化メチレン）中に溶解された生成物は、アルコール（イソプロパノール）で交換され得ることを示す。好都合には、中間体は、適当なアミン（１種類または複数種類）で処理され、生成物として最終の医薬活性成分がもたらされ得る。

（Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミンＨＣｌ塩の調製）
スキーム２に示すように、５−フルオロウラシル（２０００ｇ）（ＸＩ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３７２０ｇ）およびオキシ塩化リン（１２Ｌ）の混合物を、窒素下で３時間還流した。得られた混合物を室温まで冷却した。中間体（ＸＩＩ）は単離せず、以下のようにして使用した。ジクロロメタン、塩酸および水を、およそ３時間にわたって１０〜３０℃の間で添加した。混合物をおよそ１時間１０〜３０℃で攪拌し、次いで、およそ３０分間沈降させ、分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層と合わせた。合わせた有機層を水で洗浄し、ジクロロメタンをイソプロパノールと交換した。３−アミノフェノール（４８５３ｇ）（ＸＩＩＩ）を添加し、混合物を８０〜８５℃でおよそ７時間還流した。０〜５℃まで冷却した後、固形物（ＸＩＶ）を濾過によって回収し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った粉末を真空下で、一定重量が得られるまで乾燥させた。最終生成物（ＸＩＶ）が、固形物（１６５７ｇ）として得られた。

上記の合成スキームの多くでは、保護基の使用を示していないが、当業者には、場合によっては、置換基Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１および／またはＬ^２が、保護に必要とされる官能基を含み得ることが認識されよう。使用される保護基が正確にどれであるかは、特に、保護される官能基が何であるか、および特定の合成スキームで使用される反応条件に依存し、当業者に自明である。特定の適用用途に適した保護基ならびにその結合および除去のための化学反応の選択の指針は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ（前出）に見られ得る。

構造式（ｉｉ）によるプロドラッグは、上記の方法の常套的な変形によって調製され得る。あるいはまた、かかるプロドラッグは、保護された構造式（Ｉ）の２，４−ピリミジンジアミンを適当なプロ基と好適に反応させることにより調製され得る。かかる反応を行うため、および生成物を脱保護して式（ｉｉ）のプロドラッグを生成させるための条件は、よく知られている。

前述の本発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に記載したが、一定の変更および修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で行われ得ることは明白である。したがって、記載の実施形態は、例示的であって限定的とみなされるべきでなく、本発明は、本明細書に示す詳細事項に限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲内および均等物において修正され得る。

本出願書類全体に引用したすべての文献および特許の参考文献は、あらゆる目的のために、引用により本出願書類に組み込まれる。

図１は、２，４−ピリミジンジアミン化合物を調製するのに有用な一般的な本発明の合成方法を示すフローチャートである。 図２は、マスト細胞および／または好塩基球細胞の脱顆粒をもたらすＦｃεＲｌシグナル伝達カスケードを示すイラストを提供する。 図３は、上流でＦｃεＲＩ媒介性脱顆粒を選択的に阻害する化合物、およびＦｃεＲＩ媒介性およびイオノマイシン誘導型脱顆粒の両方を阻害する化合物の推定作用点を示す挿絵を提供する。

Claims (16)

1. 構造式（Ｉ）：
   

   

   による２，４−ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの合成方法であって、式中、
   Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、直接結合およびリンカーからなる群より選択される；
   Ｒ^２は、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
   Ｒ^４は、水素、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
   Ｒ^５は、Ｒ^６、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群より選択される；
   各Ｒ^６は、独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１０員環ヘテロアリールおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
   Ｒ^８は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換されたＲ^ａ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で任意選択的に置換された−ＯＲ^ａ、−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２、−Ｂ（ＮＲ^ｃＲ^ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−ＣＲ^ａ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］、−Ｎ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＲ^ｂＲ^ｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂからなる群より選択される；
   各Ｒ^ａは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員環ヘテロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員環シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員環ヘテロアリールおよび６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
   各Ｒ^ｂは、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ_３、＝Ｓ、−ＳＲ^ｄ、＝ＮＲ^ｄ、＝ＮＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ”、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＲ^ａＣ（ＮＲ^ａ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される適当な基である；
   各Ｒ^ｃは、独立して、保護基またはＲ^ａであるか、あるいはまた、各Ｒ^ｃは、結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で１個以上の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み得、かつ任意選択で同じもしくは異なるＲ^ａまたは適当なＲ^ｂ基の１つ以上で任意選択的に置換されたものであり得る５〜８員環シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成する；各Ｒ^ｄは、独立して、保護基またはＲ^ａである；各ｍは、独立して、１〜３の整数である；ならびに
   各ｎは、独立して、０〜３の整数であり、
   （ａ）構造式（ＩＩ）
   

   

   （式中、ＹおよびＹ’は、各々、互いに独立して、ＯおよびＳからなる群より選択される）
   による化合物をオキシハロゲン化リンにより、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン中高温で処理し、それにより構造式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、各Ｘはハロゲンである）
   による化合物を形成する工程
   （ｂ）化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、高温で１当量の構造式（ＩＶ）
   

   

   による化合物で処理し、それにより構造式（Ｖ）
   Ｒ^４−Ｌ^２−ＮＨ_２（ＩＶ）
   による化合物を形成する工程；および
   （ｃ）化合物（Ｖ）を溶媒中、高温で１当量の構造式（ＶＩ）
   Ｒ^２−Ｌ^１−ＮＨ_２ （ＶＩ）
   による化合物で処理し、それにより化合物（Ｉ）
   （式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は上記規定のとおりである）
   を形成する工程
   を包含する、合成方法。
2. 工程（ｂ）の温度が約８０℃〜約８５℃の間である、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｃ）の温度が約８０℃〜約８５℃の間である、請求項１に記載の方法。
4. 前記オキシハロゲン化リンがオキシ塩化リンである、請求項１に記載の方法。
5. 前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
6. 前記工程（ｃ）の溶媒がイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
7. （ＩＶ）および（ＶＩ）がいずれも３−アミノフェノールである、請求項１に記載の方法。
8. 工程（ａ）において、オキシハロゲン化リンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンを還流する、請求項１に記載の方法。
9. 工程（ａ）の反応生成物を溶媒に溶解し、酸および水でさらに処理する、請求項８に記載の方法。
10. 前記溶媒がジクロロメタンである、請求項９に記載の方法。
11. 前記酸が塩酸である、請求項９に記載の方法。
12. 前記ジクロロメタンをイソプロパノールと交換する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
13. 工程（ｃ）において、前記溶媒がイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
14. 化合物（ＩＩ）のＲ^５がＦである、請求項１に記載の方法。
15. ＹおよびＹ’がともにＯである、請求項１４に記載の方法。
16. Ｒ^２およびＲ^４が各々
    

    

    であり、Ｌ^１およびＬ^２が各々直接結合である、請求項１５に記載の方法。

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