ES2296477A1 - Compuestos de pirimidindiamina 3-aminocarbonilo biciclohepteno, composiciones que los comprenden y metodos correspondientes. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de pirimidindiamina 3-aminocarbonilo biciclohepteno, composiciones que los comprenden y métodos correspondientes. La presente invención proporciona estereoisómeros y mezclas estereoisoméricas de compuestos de 3-aminocarbonil-biciclohepteno-2,4-pirimidindiamina con actividad antiproliferante, composiciones que comprenden los compuestos y métodos de utilización de los compuestos para inhibir la proliferación celular y para tratar las enfermedades proliferantes tales como los cánceres tumorígenos.
Description
Compuestos de pirimidindiamina
3-aminocarbonilo biciclohepteno, composiciones que
los comprenden y métodos correspondientes.
La presente solicitud reivindica los beneficios
previstas en la disposición 35 USC \NAK 119(e), en
relación con la solicitud n° de serie 60/628.199, presentada el 15
de noviembre de 2004, cuyo contenido se incorpora a la presente
memoria como referencia.
La presente descripción se refiere a
composiciones enriquecidas estereoisoméricamente de compuestos de
fenil-2,4-pirimidindiamina
4N-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-sustituidos
que presentan actividad antiproliferante, a los profármacos de los
compuestos, a los productos intermedios y a los métodos de síntesis
para la preparación de los compuestos y/o profármacos, a las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y/o a los
profármacos y a la utilización de los compuestos y/o profármacos en
una variedad de contextos, que incluyen, por ejemplo, el
tratamiento de los trastornos proliferantes, tales como tumores y
cánceres.
El cáncer es un grupo de enfermedades variadas
caracterizadas por el crecimiento incontrolado y extendido de
células anormales. Generalmente, todos los tipos de cánceres
conllevan alguna anomalía en el control del crecimiento y división
celulares. La serie de procesos que regulan la división celular
llega a alterarse en las células cancerosas de modo que los efectos
de estos mecanismos reguladores no pueden controlar y limitar el
crecimiento celular o son desviados. Mediante sucesivas rondas de
mutación y selección natural, un grupo de células anormales, que se
originan generalmente a partir de una sola célula mutante, acumula
otras mutaciones que proporcionan las ventajas del crecimiento
selectivo sobre otras células, y de este modo evolucionan en un
tipo de célula que predomina en la masa celular. Este proceso de
mutación y selección natural está potenciado por la inestabilidad
genética presentada por muchos tipos de células cancerosas,
inestabilidad que se adquiere en las mutaciones somáticas o por
herencia a partir de la línea germinal. El aumento de mutabilidad
de las células cancerosas aumenta la probabilidad de su evolución
hacia la formación de células malignas. A medida que las células
cancerosas evolucionan más, algunas se vuelven localmente invasoras
y entonces se metastatizan en otros tejidos colonizados aparte del
tejido de las células cancerosas de origen. Esta propiedad junto
con la homogeneidad de la población de las células tumorales
convierte al cáncer en una enfermedad particularmente difícil de
tratar y erradicar.
Los tratamientos tradicionales del cáncer
presentan la ventaja de la mayor capacidad proliferante de las
células cancerosas y de su aumento de sensibilidad para alterar el
ADN. La radiación ionizante, incluyendo los rayos y y los rayos X, y
los agentes citotóxicos, tales como bleomicina,
cis-platino, vinblastina, ciclofosfamida,
5'-fluorouracilo y metotrexato, se basan en la
alteración generalizada del ADN y en la desestabilización de la
estructura cromosómica que conduce finalmente a la destrucción de
las células cancerosas. Estos tratamientos son particularmente
eficaces para aquellos tipos de cánceres que presentan defectos en
el punto de control del ciclo celular, lo que limita la capacidad
de estas células para reparar el ADN alterado antes de experimentar
la división celular. La naturaleza no selectiva de estos
tratamientos, sin embargo, produce con frecuencia efectos
secundarios graves y debilitadores. La utilización generalizada de
estos fármacos puede producir daño a los órganos y tejidos
normalmente sanos y afectar la salud a largo plazo del paciente.
Aunque se han desarrollado tratamientos
terapéuticos más selectivos basados en el conocimiento de cómo el
cáncer desarrolla, por ejemplo, el compuesto antiestrógeno
tamoxifeno, la eficacia de los tratamientos terapéuticos está
sometida al desarrollo de resistencia a los fármacos. El aumento de
expresión de los transportadores unidos a la membrana celular, tal
como Mdrl, produce un fenotipo con resistencia al multifármaco
caracterizado por el aumento de la salida de fármacos de la célula.
Estos tipos de adaptación de la célula cancerosa limitan seriamente
la eficacia de determinadas clases de agentes quimioterapéuticos.
Por consiguiente, la identificación de otros agentes
quimioterapéuticos, particularmente los estereoisómeros activos y/o
las mezclas estereoisoméricas son críticos para crear terapias
eficaces destinadas a atacar la naturaleza heterogénea de la
enfermedad proliferante y para superar cualquier resistencia que
pueda desarrollarse durante el transcurso de la terapia con otros
compuestos. Además, la utilización de agentes quimioterapéuticos,
incluyendo diferentes estereoisómeros y/o las mezclas
estereoisoméricas de un determinado agente quimioterapéutico que
pueden presentar propiedades y dianas celulares diferentes, aumenta
la eficacia de la quimioterapia y limita la generación de
resistencia al fármaco.
En un aspecto, se proporcionan compuestos de
fenil-2,4-pirimidindiamina
4N-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-2N-sustituidos
enriquecidos en diastereoisómeros especificados los cuales
presentan actividad antiproliferante contra varios tipos diferentes
de células tumorales. En algunas formas de realización, se
proporcionan compuestos según la fórmula estructural (I):
que comprende profármacos, sales,
hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, que están enriquecidos
en el correspondiente diastereómero de fórmula estructural (Ia),
denominado diastereómero
(1R,2R,3S,4S):
en la
que:
cada R^{1} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH, -OR^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-C(O)OR^{a}, halo, -CF_{3}, y -OCF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-OR^{a}, -O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-NHC(O)OR^{a}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{3} se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-OH,
-OR^{a}, -O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b}, halo,
-CF_{3},
-OCF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{4} se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo inferior, arilalquilo, -OR^{a}, -NR^{c}R^{c},
-C(O)R^{a}, -C(O)OR^{a} y
-C(O)R^{c}R^{c};
R^{5} es hidrógeno, halo, fluoro, -CN,
-NO_{2}, -C(O)OR^{a} o -CF_{3};
cada n es independientemente un número entero de
1 a 3;
cada R^{a} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
cada R^{b} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por -OR^{a}, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NR^{c}R^{c}, -C(O)R^{a},
-C(O)OR^{a} y -C(O)NR^{c}R^{c} y
-C(O)NR^{a}R^{d};
cada R^{c} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o,
alternativamente, dos sustituyentes R^{c} pueden considerarse
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo saturado de 4 a 9 elementos que comprende opcionalmente 1 a
2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O,
NR^{a}, NR^{a}-C(O)R^{a},
NR^{a}-C(O)OR^{a} y
NR^{a}-C(O)NR^{a}; y
cada R^{d} es independientemente
monohidroxialquilo inferior o dihidroxialquilo inferior.
En algunas formas de realización, el compuesto
de fórmula estructural (I) es una mezcla racémica de isómeros
cis
(2-exo-3-exo) según
la fórmula estructural (IIa):
que comprende profármacos, sales,
hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, en la que R^{1},
R^{2} y R^{3} son tal como se definieron para la fórmula
estructural (I),
supra.
En algunas formas de realización, el compuesto
as un diasteroisómero enriquecido en estereoisómeros según la
fórmula estructural (Ia), supra, que comprende profármacos,
sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, que está
sustancialmente exento de su enantiómero y de cualquier otro de sus
diastereómeros.
En otro aspecto todavía, se proporcionan
profármacos de los compuestos enriquecidos en estereoisómeros.
Dichos profármacos pueden ser activos en su forma de profármaco o
pueden ser inactivos hasta que se convierten en condiciones de
utilización fisiológicas o en otras en una forma de fármaco activo.
En los profármacos, uno o más grupos funcionales de los compuestos
enriquecidos en estereoisómeros están incluidos en progrupos que se
escinden de la molécula en las condiciones de utilización,
típicamente por hidrólisis, escisión enzimática o algún otro
mecanismo de escisión, para proporcionar los grupos funcionales.
Por ejemplo, los grupos amino primario o secundario pueden estar
incluidos en un progrupo amida que se escinde en condiciones de
utilización que generan el grupo amino primario o secundario. Por
este motivo, los profármacos incluyen tipos especiales de grupos
protectores, denominados "progrupos", que enmascaran uno o más
grupos funcionales de los compuestos que escinden en las
condiciones de utilización para proporcionar un compuesto de fármaco
activo. Los grupos funcionales dentro de los compuestos
enriquecidos en estereoisómeros que pueden enmascararse con
progrupos para la inclusión en un progrupo comprenden, pero no se
limitan a, aminas (primarias y secundarias), hidroxilos, sulfanilos
(tioles), carboxilos, carbonilos, etc. Muchísimos progrupos
adecuados para enmascarar dichos grupos funcionales para
proporcionar progrupos que son escindibles en las condiciones
deseadas de utilización son conocidos en la técnica. Todos estos
progrupos, solos o en combinación, pueden estar incluidos en los
profármacos. Ejemplos específicos de progrupos que proporcionan
grupos amino primario o secundario que pueden estar incluidos en
los profarmacos comprenden, pero no se limitan a, amidas,
carbamatos, iminas, ureas, fosfenilos, fosforilos y sulfenilos.
Ejemplos específicos de progrupos que proporcionan grupos sulfanilo
que pueden estar incluidos en los profármacos comprenden, pero ro
se limitan a, tioéteres, por ejemplo, derivados de
S-metilo (acetales monotío, ditío, oxitío,
aminotío), tioéteres de sililo, tioésteres, tiocarbonatos,
tiocarbamatos, disulfuros asimétricos, etc. Ejemplos específicos
de progrupos que se escinden para proporcionar grupos hidroxilo que
pueden estar incluidos en los profármacos comprenden, pero no se
limitan a, sulfonatos, ésteres y carbonatos. Ejemplos específicos
de progrupos que proporcionan grupos carboxilo que pueden estar
incluidos en los profármacos comprenden, pero no se limitan a,
ésteres (incluyendo ésteres de sililo, ésteres del ácido oxámico y
tioésteres), amidas e hidrazidas.
En otro aspecto todavía, se proporcionan
composiciones que comprenden uno o más compuestos enriquecidos en
estereoisómeros. Las composiciones comprenden generalmente el o los
compuestos y/o profármacos, sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos
de los mismos, y un vehículo, excipiente y/o diluyente apropiado. La
naturaleza exacta del vehículo, excipiente y/o diluyente dependerá
de la utilización deseada para la composición, y puede variar entre
ser adecuada o aceptable para utilizaciones in vitro, ser
adecuada o aceptable para utilizaciones veterinarias y ser adecuada
o aceptable para utilizaciones en seres humanos.
Los compuestos enriquecidos en estereoisómeros
descritos en la presente memoria son inhibidores potentes de la
proliferación de células anormales, tales como las células
tumorales, en ensayos in vitro. Por este motivo, en otro
aspecto todavía, se proporcionan métodos de inhibición de la
proliferación de células anormales, tal como una célula tumoral,
con una cantidad de uno o más compuestos enriquecidos en
estereoisómeros descritos en la presente memoria y/o profármacos,
sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos de los mismos, eficaces para
inhibir la proliferación de las células. Las células pueden ponerse
en contacto con el compuesto por sí mismas o puede formularse el
compuesto en una composición. Los métodos pueden ponerse en
práctica en contextos in vitro o en contextos in vivo
como un método terapéutico destinado al tratamiento o la prevención
de trastornos proliferantes, tales como los cánceres
tumorígenos.
En otro aspecto todavía, se proporcionan métodos
de tratamiento de trastornos proliferantes. Los métodos pueden
ponerse en práctica en contextos veterinarios o en seres humanos.
Los métodos implican generalmente la administración a un paciente
animal o humano de una cantidad de uno o más compuestos enriquecidos
en estereoisómeros descritos en la presente memoria y/o
profármacos, sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos de los mismos,
eficaces para tratar el trastorno proliferante. El o los compuestos
pueden administrarse solos a un paciente, o el o los compuestos
pueden administrarse en forma de composición. Los trastornos
proliferantes pueden ser tratados según métodos que comprenden,
pero no se limitan a, cánceres tumorígenos.
Los compuestos enriquecidos en estereoisómeros
descritos en la presente memoria son potentes inhibidores de las
Aurora cinasas. Las Aurora cinasas son una familia de enzimas
conocidas por ser reguladoras clave de la división celular. Se han
encontrado concentraciones elevadas de Aurora cinasas en varios
tipos de células cancerosas humanas, tales como en tumores de mama,
colon, renal, cervical, neuroblastómeros, melanoma, linfoma,
pancreático, próstata y otros tumores sólidos (véase, p. ej.,
Brischott et al., 1998, EMBO J.
17:3052-3065; Geopfert y Brinkley, 2000, Curr.
Top. Dev. Biol. 49:331-342; Sakakura et
al., 2001, Br. J. Cancer 84:824-831), y
se ha demostrado que se produce sobreexpresión de las Aurora cinasas
en la transformación celular, un proceso mediante el cual las
células normales se vuelven cancerosas. Aunque no se pretende estar
ligado a ninguna teoría particular activa, se cree que los
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, así como los profármacos, sales, hidratos, solvatos y/o
N-óxidos de los mismos, ejercen su actividad antiproliferante
inhibiendo una o más Aurora cinasas.
Por este motivo, en otro aspecto todavía, se
proporcionan métodos de inhibición de una actividad de una Aurora
cinasa. Los métodos comportan generalmente poner en contacto una
Aurora cinasa con una cantidad de uno o más compuestos enriquecidos
en estereoisómeros descritos en la presente memoria y/o de
profármacos, sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos de los mismos,
eficaces para la inhibición de su actividad. Los métodos pueden
ponerse en práctica en contextos in vitro con enzimas de
Aurora cinasa purificadas o parcialmente purificadas (p. ej., con
extractos de células que expresen una Aurora cinasa), en contextos
in vitro con células intactas que expresen una Aurora cinasa
o en contextos in vitro para inhibir un proceso mediado por
Aurora cinasa (por ejemplo, la mitosis celular) y/o como método
terapéutico destinado al tratamiento o a la prevención de
enfermedades o trastornos que están mediados, por lo menos en
parte, por la actividad de la Aurora cinasa.
En otro aspecto todavía, se proporcionan métodos
de tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos mediados
por Aurora cinasa. Los métodos comportan generalmente la
administración a un animal o a un ser humano de una cantidad de uno
o más compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la
presente memoria y/o de profármacos, sales, hidratos, solvatos y/o
N-óxidos de los mismos, eficaces para tratar o prevenir la
enfermedad o trastorno mediado por Aurora cinasa. Las enfermedades
o trastornos mediados por Aurora cinasa comprenden cualquier
enfermedad, trastorno u otra afección nociva en la que un miembro de
la familia de Aurora cinasa desempeña una función. Ejemplos
específicos de dichas enfermedades o trastornos mediados por Aurora
cinasa comprenden, pero no se limitan a, melanoma, leucemia y
cánceres de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, cánceres de
colon, mama, gástrico, ovario, cervical, melanoma, renal, próstata,
linfoma, neuroblastoma, pancreático y de vejiga.
Otros aspectos comprenden, pero no se limitan a,
productos intermedios y métodos útiles para sintetizar los
compuestos y profármacos enriquecidos en estereoisómeros, tal como
se describirán con más detalle en la presente memoria a
continuación.
Las Figs. 1 a 4 ilustran el efecto inhibidor de
la sal bis cloruro de hidrógeno de
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbo-
nilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (compuesto 60a\cdot2HCl) sobre el crecimiento de varios tipos diferentes de tumores en el tratamiento del xenotrasplante normal y en modelos de regresión.
nilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (compuesto 60a\cdot2HCl) sobre el crecimiento de varios tipos diferentes de tumores en el tratamiento del xenotrasplante normal y en modelos de regresión.
Tal como se utilizan en la presente memoria, se
propone que los términos siguientes tengan los significados
siguientes:
"Alquilo" solo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de
cadena lineal, ramificada, saturado o insaturado o cíclico que
tiene el número indicado de átomos de carbono (es decir,
C1-C6 significa de uno a seis átomos de carbono)
que procede por eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo
átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino precursor. Los
grupos alquilo típicos comprenden, pero no se limitan a, metilo;
etilos tales como etanilo, etenilo y etinilo; propilos tales como
propan-1-ilo,
propan-2-ilo,
ciclopropan-1-ilo,
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo,
cicloprop-1-en-1-ilo,
cicloprop-2-en-1-ilo,
prop-1-in-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc.; butilos tales como
butan-1-ilo,
butan-2-ilo,
2-metil-propan-1-ilo,
2-metil-propan-2-ilo,
ciclobutan-1-ilo,
but-1 -en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo,
buta-1,3-dien-2-ilo,
ciclobut-1-en-1-ilo,
ciclobut-1-en-3-ilo,
ciclobuta-1,3-dien-l-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-3-ilo,
but-3-in-1-ilo,
etc.; y similares. Cuando se desean niveles de saturación
específicos, se utiliza la nomenclatura específica "alcanilo",
"alquenilo" o "alquinilo", como se define a continuación.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcanilo" solo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un alquilo de cadena lineal, ramificada
saturado o cíclico que procede por eliminación de un átomo de
hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano precursor. Los
grupos alcanilo típicos comprenden, pero no se limitan a, metanilo;
etanilo; propanilos tales como
propan-1-ilo,
propan-2-ilo (isopropilo),
ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos
tales como butan-1-ilo,
butan-2-ilo (sec-butilo),
2-metil-propan-1-ilo
(isobutilo),
2-metil-propan-2-ilo
(t-butilo), ciclobutan-1-ilo,
etc.; y similares.
"Alquenilo" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un alquilo de cadena lineal,
ramificada insaturado o cíclico con por lo menos un doble enlace
carbono-carbono que procede por eliminación de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno
precursor. El grupo puede estar en la conformación cis o
trans respecto al doble o dobles enlaces. Los grupos
alquenilo típicos comprenden, pero no se limitan a, etenilo;
propenilos tales comc
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo,
prop-2-en-2-ilo,
cicloprop-1-en-1-ilo,
cicloprop-2-en-1-ilo;
butenilos tales como
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo,
buta-1,3-dien-2-ilo,
ciclobut-1-en-1-ilo,
ciclobut-1-en-3-ilo,
ciclobuta-1,3-dien-1-ilo,
etc.; y similares.
"Alquinilo" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un alquilo de cadena lineal,
ramificada insaturado o cíclico con por lo menos un triple enlace
carbono-carbono que procede por eliminación de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino
precursor. Los grupos alquiriilo típicos comprenden, pero no se
limitan a, etinilo; propinilos tales como
prop-1-in-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc.; butinilos tales como
but-1-in-1-ilo,
but-l-in-3-ilo,
but-3-in-1-ilo,
etc.; y similares.
"Alquildiilo" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente de
cadena lineal, ramificada, saturado o insaturado o cíclico que
tiene el número indicado de átomos de carbono (es decir,
C1-C6 significa de uno a seis átomos de carbono)
que procede por eliminación de un átomo de hidrógeno por cada dos
átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino
precursor, o por eliminación de dos átomos de un solo átomo de
carbono de un alcano, alqueno o alquino precursor. Los dos centros
del radical monovalente o cada valencia del centro del radical
divalente pueden formar enlaces con el mismo o diferentes átomos.
Los grupos alquildiilo típicos comprenden, pero no se limitan a,
metandiilo; etildiilos tales como
etan-1,1-diilo,
etan-1,2-diilo,
eten-1,1-diilo,
eten-1,2-diilo; propildiilos tales
como propan-1,1-diilo,
propan-1,2-diilo,
propan-2,2-diilo,
propan-1,3-diilo,
ciclopropan-1,1-diilo,
ciclopropan-1,2-diilo,
prop-1-en-1,1-diilo,
prop-1-en-1,2-diilo,
prop-2-en-1,2-diilo,
prop-1-en-1,3-diilo,
cicloprop-1-en-1,2-diilo,
cicloprop-2-en-1,2-diilo,
cicloprop-2-en-1,1-diilo,
prop-1-in-1,3-diilo,
etc.; butildiilos tales como
butan-1,1-diilo,
butan-1,2-diilo,
butan-1,3-diilo,
butan-1,4-diilo,
butan-2,2-dii1o,
2-metil-butan-1,1-diilo,
2-metil-butan-1,2-diilo,
ciclobutan-1,1-diilo,
ciclobutan-1,2-diilo,
ciclobutan-1,3-diilo,
but-1-en-1,1-diilo,
but-1-en-1,2-diilo,
but-1-en-1,3-diilo,
but-1-en-1,4-diilo,
2-metil-prop-l-en-1,1-diilo,
2-metaniliden-propan-1,1-diilo,
buta-1,3-dien-1,1-diilo,
buta-1,3-dien-1,2-diilo,
buta-1,3-dien-1,3-diilo,
buta-1,3-dien-1,4-diilo,
ciclobut-1-en-1,2-diilo,
ciclobut-1-en-1,3-diilo,
ciclobut-2-en-1,2-diilo,
ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo,
ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo,
but-1-in-1,3-diilo,
but-1-in-1,4-diilo,
buta-1,3-diin-1,4-diilo,
etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles específicos de
saturación, se utiliza la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo
y/o alquinildiilo. Cuando se pretende específicamente que las dos
valencias estén en el mismo átomo de carbono se utiliza la
nomenclatura "alquilideno". Un "alquildiilo inferior" es
un grupo alquildiilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. En
algunas formas de realización los grupos alquildiilo son grupos de
alcanidiilo acíclicos saturados en los que los centros del radical
están en los carbonos terminales, p. ej., metandiilo (metano);
etan-1,2-diilo (etano);
propan-1,3-diilo (propano);
butan-1,4-diilo (butano); y
similares (también denominados alquilenos, definidos a
continuación).
"Alquileno" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un grupo alquildiilo saturado o
insaturado de cadena lineal con dos centros de radicales
monovalentes terminales procedentes por eliminación de un átomo de
hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de un
alcano, alqueno o alquino precursor de cadena lineal. La posición
de un doble o triple enlace, si está presente, en un alquileno
determinado se indica entre corchetes. Los grupos alquileno típicos
comprenden, pero no se limitan a, metileno (metano); etilenos tales
como etano, eteno y etino; propilenos tales como propano,
prop[1]eno, propa[1,2]dieno,
prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano,
but[1]eno, but[2]eno,
buta[1,3]dieno, but[1]ino,
but[2]ino, buta[1,3]diino, etc.; y
similares. Cuando se pretenden niveles de saturación específicos,
se utiliza la nomenclatura alcano, alqueno o alquino. En algunas
formas de realización, el grupo alquileno es alquileno
(C1-C6) o (C1-C3). En algunas formas
de realización, el grupo alquileno es un grupo alcano saturado de
cadena lineal, p. ej., metano, etano, propano, butano y
similares.
"Cicloalquilo" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a una versión cíclica de un grupo
"alquilo". Los grupos cicloalquilo comprenden, pero no se
limitan a, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y
ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y
ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y
ciclohexenilo; y similares.
"Sistema precursor de anillo
aromático" se refiere a un sistema de anillo cíclico o
policíclico insaturado con un sistema de electrones \pi
conjugados. En la definición de "sistema precursor de anillo
aromático" están incluidos particularmente los sistemas con
anillos fusionados en los que uno o más de los anillos son
ziromáticos y uno o más de los anillos están saturados o
insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno,
fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas precursores de
anillo aromático comprenden, pero no se limitan a, aceantrileno,
acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno,
criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno,
hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno,
octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno,
penta-2,4-dieno, pentaceno,
pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno,
pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno,
trifenileno, trinaftaleno y similares.
"Arilo" solo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático
monovalente que tiene el número indicado de átomos de carbono (es
decir, C5-C15 significa de 5 a 15 átomos de carbono)
que procede por eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo
átomo de carbono de un sistema precursor de anillo aromático. Los
grupos arilo típicos comprenden, pero no se limitan a, grupos
derivados del aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno,
antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno,
fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno,
s-indaceno, indano, indeno, naftalen D, octaceno, octafeno,
octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno,
pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno,
piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno,
trinaftaleno y similares, así como varios
hidro-isómeros de liposoma mismos. En algunas
formas de realización, el grupo arilo es arilo
(C5-C15), siendo más típico
(C5-C10). Ejemplos específicos son fenilo y
naftilo.
"Halógeno" o "halo"
solos o como parte de otro sustituyente, a menos que se indique de
otro modo, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" solo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más
de los átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Por
lo tanto, el término "haloalquilo" da a entender que comprende
monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta
perhaloalquilos. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo"
(C1-C2) comprende fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 1-fluoroetilo,
1,1-difluoroetilo,
1,2-difluoroetilo,
1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
"Hidroxialquilo" solo o como parte
de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo en el que uno o
más de los átomos de hidrógeno están sustituidos por un
sustituyente hidroxilo. Por lo tanto, el término
"hidroxialquilo" da a entender que comprende
monohidroxialquilos, dihidroxialquilos, trihidroxialquilos, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden
incluir prefijos y/o subfijos que se utilizan habitualmente en la
técnica para crear grupos sustituyentes adicionales muy
reconocidos. A título de ejemplo, "alquiloxi" o "alcoxi"
se refiere a un grupo de fórmula -OR, "alquilamina" se refiere
a un grupo de fórmula -NHR y "dialquilamina" se refiere a un
grupo de fórmula -NRR, en la que cada R es independientemente un
alquilo. Como otro ejemplo, "haloalcoxi" o
"haloalquiloxi" se refiere a un grupo de fórmula -OR', en la
que R' es un haloalquilo.
"Profármaco" se refiere a un
derivado de un compuesto activo (fármaco) que puede necesitar una
transformación bajo las condiciones de utilización, como por
ejemplo en el interior del cuerpo, para liberar el fármaco activo.
Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente,
farmacológicamente inactivos hasta que se transforman en el fármaco
activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando un
grupo funcional en el compuesto del fármaco que se considera en
parte necesario para la actividad con un progrupo (definido a
continuación) para formar un progrupo que experimenta una
transformación, tal como una escisión, en condiciones específicas
de utilización para liberar el grupo funcional, y por consiguiente
el fármaco activo. La escisión del progrupo puede proceder
espontáneamente, tal como mediante una reacción de hidrólisis, o
puede estar catalizada o producida por otro agente, tal como por
una enzima, por la luz, por un ácido o una base o por un cambio de
un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de
temperatura o de exposición al mismo. El agente puede ser endógeno
en las condiciones de utilización, tal como una enzima presente en
las células a las que se administra el profármaco o en las
condiciones ácidas del estómago o puede suministrarse de modo
exógeno.
Son bien conocidos en la técnica una amplia
variedad ce progrupos, así como los progrupos resultantes,
adecuados para enmascarar los grupos funcionales en los compuestos
enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente memoria
para producir profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional
hidroxilo puede enmascararse como progrupo sulfonato, éster o
carbonato, el cual puede hidrolizarse in vivo para
proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede
enmascararse como progrupo amida, carbamato, imina, urea,
fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, el cual puede hidrolizarse in
vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo funcional
carboxilo puede enmascararse como progrupo éster (incluyendo los
ésteres de sililo y los tioésteres), amida o hidrazida, el cual
puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo
carboxilo. Otros ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus
respectivos progrupos son evidentes para los expertos en la
materia.
"Progrupo" se refiere a un tipo de
grupo protector que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo
funcional en un compuesto del fármaco enriquecido en
estereoisómeros para formar un progrupo, convierte el fármaco en un
profármaco. Los progrupos están típicamente unidos al grupo
funcional del fármaco mediante enlaces que se escinden en las
condiciones específicas de utilización. De este modo, un profármaco
es la parte de un progrupo que se escinde para liberar el grupo
funcional en las condiciones especificadas de utilización. A título
de ejemplo específico, un progrupo de amida de fórmula
-NH-C(O)CH_{3} comprende el progrupo
-C(O)CH_{3}.
"Trastorno proliferante" se refiere
a una enfermedad o trastorno caracterizado por la proliferación de
células anormales, por ejemplo, cuando las células se dividen más
que sus células normales homólogas. La proliferación anormal puede
producirse por cualquier mecanismo o combinación de mecanismos de
actuación. Por ejemplo, el ciclo celular de una o más células puede
estar afectado de modo que la célula o células se dividen con más
frecuencia que sus células normales homólogas, o como otro ejemplo,
una o más células pueden desviar las señales inhibidoras, que
limitarían normalmente su número de divisiones. Las enfermedades
proliferantes comprenden, pero no se limitan a, los tumores y
cánceres de desarrollo lento o rápido.
"Compuesto antiproliferante" se
refiere a un compuesto que inhibe la proliferación de una célula en
comparación con una célula de referencia no tratada de un tipo
similar. La inhibición puede ser ocasionada por cualquier mecanismo
o combinación de mecanismos y puede operar para inhibir la
proliferación citostática o citotóxicamente. Como ejemplo
específico, la inhibición tal como se emplea en la presente memoria
comprende, pero no se limita a, la interrupción de la división
celular, una reducción de la frecuencia de la división celular, la
proliferación y/o el crecimiento y/o la provocación de la muerte
celular, por cualquier mecanismo de actuación, incluyendo, por
ejemplo la apoptosis.
"Aurora cinasa" se refiere a un
miembro de la familia de las serina/treonina proteína cinasas que
se denominan generalmente "Aurora" cinasas. La familia
"Aurora" de las serina/treonina proteína cinasas es esencial
para la proliferación celular (véase, p. ej., Bischoff y Plowman,
1999, Trends Cell Biol. 9:454-459; Giet y
Prigent, 1999, J. Cell Science
112:3591-3601; Nigg 2001, Nat. Rev. Mol. Cell
Biol. 2:21-32; Adams et al., 2001,
Trends Cell Biol. 11:49-54). Actualmente,
existen tres miembros conocidos de la familia de mamíferos:
Aurora-A ("2"), Aurora-B
("1") y Aurora-C ("3") (véase, p. ej.,
Giet y Prigent, 1999, J. Cell. Sci.
112:3591-3601; Bischoff y Plowman, 1999, Trends
Cell Biol. 9:454-459). Tal como se utiliza en la
presente memoria, "Aurora cinasa" comprende no solamente estos
tres miembros conocidos de la familia de mamíferos, sino también
los miembros de la familia mamífero descubiertos posteriormente y
las proteínas homólogas de otras especies y organismos (para
ejemplos no limitativos de miembros homólogos de la familia Aurora
cinasa de otras especies y organismos véase Schumacher et
al., 1998, J. Cell Biol. 143:1635-1646;
Kimura et al., 1997, J. Biol. Chem.
272:13766-13771).
"Proceso mediado por Aurora cinasa"
o "enfermedad o trastorno mediado por Aurora cinasa" se
refiere a un proceso, enfermedad o trastorno celular en el que la
Aurora cinasa desempeña una función. Se cree que las Aurora cinasas
desempeñan una función clave en los casos de fosforilación proteica
que regulan la fase mitótica del ciclo celular. Las Aurora cinasas
humanas presentan distintas posiciones subcelulares durante la
mitosis. Por ejemplo, la Aurora-A está regulada por
aumento durante la fase M del ciclo celular y se localiza en el
polo del huso durante la mitosis, lo que sugiere su implicación en
las funciones del centrosoma. Aunque la actividad de la
Aurora-A se maximiza durante la profase, se cree
que la Aurora-B desempeña una función importante
durante la separación de la cromátide y la formación del surco de
escisión en la anafase y telofase. La función de la
Aurora-C está menos clara, pero se ha demostrado
que se localiza en los centrosomas durante la mitosis desde la
anafase a la citocinesis. Además, la inhibición de la actividad de
la Aurora cinasa en las células de los mamíferos conduce al
crecimiento celular anormal y a poliploidia (Terada et al.,
1998, EMBO J. 17:667-676). Por este motivo,
se cree que las Aurora cinasas regulan la división celular, la
segregación de los cromosomas, la formación del huso mitótico y la
citocinesis. Tal como se utiliza en la presente memoria, todos estos
procesos están comprendidos en el alcance del "proceso mediado
por las Aurora cinasa".
Además, desde su descubrimiento en 1997, la
familia de la Aurora cinasa de mamíferos ha estado estrechamente
ligada a la tumorigénesis. La prueba más convincente de esto es que
la sobreexpresión de la Aurora-A transforma los
fibroblastos de roedores (Bischoff et al., 1998, EMBO
J. 17:3052-3065). Las células con elevadas
concentraciones de esta cinasa contienen múltiples centrosomas y
husos multipolares y se vuelven rápidamente aneuploides. La
actividad oncógena de las Aurora cinasas probablemente debe
relacionarse con la generación de dicha inestabilidad genética. De
hecho, se ha observado la correlación entre la ampliación del locus
de Aurora-A y la inestabilidad cromosómica en los
tumores de mama y de estómago (Miyoshi et al., 2001, Int.
J. Cancer 92:370-373; Sakakura et al.,
2001, Brit. J. Cancer 84:824-831).
Se ha descrito que las Aurora cinasas deben
sobreexpresarse en un amplio intervalo de tumores humanos. Se ha
detectado expresión elevada de Aurora-A en más del
50% de los tumores colorrectales (Bischoff et al., 1998,
EMBO J. 17:3052-3065; Takahashi et
al., 2000, Jpn. J. Cancer Res.
91:1007-1014), de ovario (Gritsko et al.,
2003, Clinical Cancer Research 9:1420-1426),
y gástricos (Sakakura et al., 2001, Brit. J. Cancer
84:824-831), y en el 94% de los adenocarnicomas
canaliculares de mama (Tanaka, 1999, Cancer Research.
59:2041-2044). Se han descrito asimismo altas
concentraciones de Aurora-A en lineas celulares de
tumor renal, cervical, neeuroblastoma, melanoma, linfoma,
pancreático y de próstata (Bischoff et al., 1998, EMBO
J. 17:3052-3065; Kimura et al., 1999,
J. Biol. Chem. 274: 7334-7340; Zhou et
al., 1998, Nature Genetics 20:189-193; Li
et al., 2003, Clin. Cancer
Res.9(3):991-7). Se observa
ampliación/sobreexpresión de Aurora-A en los
cánceres de vejiga humanos y la ampliación de
Aurora-A está relacionada con la aneuploidia y con
el comportamiento clínico agresivo (Sen et al., 2002, J.
Natl. Cancer Inst. 94(17):1320-9. Además
la ampliación del locus (20q13) de Aurora-A se
correlaciona con el escaso pronóstico en pacientes de cáncer de
mama negativo en los ganglios (Isola et al., 1995,
American Journal of Pathology 147:905-911).
Aurora-B se expresa en gran medida en múltiples de
líneas celulares tumorales humanas, incluyendo las líneas leucémicas
(Katayama et al., 1998, Gene
244:1-7). Las concentraciones aumentan en función de
la etapa de Duke en los cánceres colorrectales primarios (Katayama
et al., 1999, J. Natl. Cancer Inst.
91:1160-1162). Aurora-C, que se
encuentra normalmente sólo en células germinales, se sobreexpresa
también en un gran porcentaje de cánceres colorrectales primarios y
en una variedad de líneas celulares tumorales incluyendo las células
de adenocarcinoma cervical y de carcinoma de mama (Kimura et
al., 1999, J. Biol. Chem. 274:
7334-7340; Takahashi et al., 2000, Jpn. J.
Cancer Res. 91:1007-1014).
En cambio, la familia Aurora se expresa a baja
concentración en la mayoría de los tejidos normales, siendo
excepciones los tejidos con una gran proporción de células en
división, tales como las del timo y de los testículos (Bischoff
et al., 1998, EMBO J.
17:3052-3065).
Para un estudio adicional de la función o
funciones que las cinasas Aurora desempeñan en los trastornos
proliferantes, véase Bischoff y Plowman, 1999, Trends Cell
Biol. 9:454-459; Giet y Prigent, 1999, J.
Cell Science 112:3591-3601; Nigg 2001, Nat.
Rev. Mol. Cell Biol. 2:21-32; Adams et
al., 2001, Trends Cell Biol. 11:49-54 y
Dutertre et al., 2002, Oncogene
21:6175-6183.
Aunque la sobreexpresión de las proteínas por
las células cancerosas no siempre es indicadora de que la
inhibición de la actividad proteica proporcione un efecto
antitumoral, se ha confirmado en ensayos funcionales que por lo
menos los siguientes tipos de células tumorales son sensibles a la
actividad de la Aurora cinasa: próstata (DU145), cervicales (Hela),
pancreáticas (Mia-Paca2, BX-PC3),
leucemia histológica (U937), adenocarcinoma pulmonar, epidermoide
pulmonar, carcinoma pulmonar microcítico, mama, carcinoma renal,
MoIT3 (todas) y Molt4 (todas).
Basándose en la función demostrada de las Aurora
cinasas en una variedad de cánceres, los ejemplos de
"enfermedades y trastornos mediadas por Aurora cinasas"
comprenden, pero no se limitan a, melanoma, leucemia y cánceres de
tumor sólido, tales como, por ejemplo, cánceres de colon, mama,
estómago, ovario, cervical, melanoma, renal, próstata, linfoma,
neuroblastoma, páncreas y vejiga.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un
trastorno especificado, una enfermedad o uno o más de sus síntomas.
En referencia a los trastornos tumorígenos proliferantes, una
cantidad terapéuticamente eficaz comprende una cantidad suficiente
para, entre otras cosas, dar lugar a que el tumor se reduzca o
disminuya el ritmo de crecimiento del tumor.
En muchas situaciones, los tratamientos normales
para el trastorno proliferante tumorígeno comportan la intervención
quirúrgica para eliminar el o los tumores, ya sea solos o en
combinación con farmacoterapia (quimio) y/o terapia de radiación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un compuesto se pretende que incluya
una cantidad de un compuesto que impida la recaída en los tumores
en pacientes a los que se les ha extirpado el o los tumor(es)
quirúrgicamente o disminuya la frecuencia de recaída del o de los
tumores en dichos pacientes.
Por consiguiente, tal como se utiliza en la
presente memoria, las cantidades de los compuestos que proporcionan
utilidad terapéutica complementaria con otro tipo de terapia, tal
como intervención quirúrgica y/o tratamiento con otros agentes
proliferantes, incluyendo, por ejemplo,
5-fluorouracilo, vinorelbina, taxol, vinblastina,
cisplatino, topotecán, etc., están incluidas en el significado de
"cantidad terapéuticamente eficaz".
"Cantidad profilácticamente eficaz"
se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para impedir
que un paciente desarrolle un trastorno o enfermedad especificado.
Típicamente, los pacientes en los que se practica profilaxis no
padecen el trastorno o enfermedad especificado, pero se reconoce
que están en situación de riesgo elevada de desarrollar esta
enfermedad o trastorno basándose en factores tales como, pero sin
limitarse a, marcadores de diagnóstico y antecedentes
familiares.
Se ha descubierto recientemente que determinados
compuestos de
fenil-2,4-pirimidindiamina
N4-(3-aminocarbo-
nilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-sustituidos, representados por la fórmula estructural (I), a continuación, son potentes inhibidores de la actividad de la Aurora cinasa y de la proliferación de células tumorales en ensayos in vitro (véase, p. ej., la solicitud n° de serie 11/133.419 presentada el 18 de mayo de 2005 y la solicitud PCT n° PCT/US05/17.470 presentada el 18 de mayo de 2005 y las solicitudes de prioridad citadas en la presente memoria):
nilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-N2-sustituidos, representados por la fórmula estructural (I), a continuación, son potentes inhibidores de la actividad de la Aurora cinasa y de la proliferación de células tumorales en ensayos in vitro (véase, p. ej., la solicitud n° de serie 11/133.419 presentada el 18 de mayo de 2005 y la solicitud PCT n° PCT/US05/17.470 presentada el 18 de mayo de 2005 y las solicitudes de prioridad citadas en la presente memoria):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la materia apreciarán que en la
fórmula estructural (I), la estereoquímica en los carbonos 1, 2, 3
y 4 no esté especificada, de modo que los compuestos según la
fórmula estructural (I) incluyan ocho diastereoisómeros, ilustrados
por la fórmula estructural (Ia)-(Ih), a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula estructural (I)
comprenden también dos racematos cis, representados dos
fórmulas estructurales (Ia) y (IIb), y dos racematos trans,
representados por las fórmulas estructurales (IIIa) y (IIIb), a
continuación:
El racemato cis de fórmula estructural
(IIa) puede denominarse racemato
2-exo-3-exo e
incluye los diastereoisómeros (1R,2R,3S,4S) y (1S,2S,3R,4R) de
fórmulas estructurales (Ia) y (Ib), respectivamente. El racemato
cis de fórmula estructural (IIb) puede denominarse racemato
2-endo-3-endo e
incluye los diastereoisómeros (1R,2S,3R,4S) y (1S,2R,3S,4R) de
fórmulas estructurales (Ic) y (Id), respectivamente. Como se
describe con más detalle en el apartado Ejemplos, para los
compuestos en los que R^{5} es flúor, R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es
4-metilpiperazin-1-ilo
y R^{3} es metilo, estos dos racematos cis presentan
actividad antiproliferante contra una variedad de diferentes líneas
celulares tumorales en ensayos de antiproliferación in
vitro. Sin embargo, este racemato
2-exo-3-exo
(racemato r1) es aproximadamente veinte veces más potente que el
correspondiente racemato
2-endo-3-endo
(racemato r2) en todas las líneas celulares probadas con ambos
racematos. Además, se ha descubierto que el diastereoisómero
(1R,2R,3S,4S) del racemato r1 es en gran parte responsable de la
potencia del racemato r1. Cuando se probaban como estereoisórneros
aislados este diastereoisómero (1R,2R,3S,4S) (denominado
diastereoisómero "a") presentaba generalmente unas IC50 de
orden nanomolar, mientras que el diastereoisómero (1S,2S,3R,4R)
(denominado enantiómero "b") presentaba generalmente unas IC50
de orden micromolar frente a las mismas líneas celulares. Por lo
tanto, en general, el diastereoisómero (1R,2R,3S,4S) de este
compuesto es generalmente 1.000 veces más potente que su
correspondiente enantiómero (1S,2S,3R,4R). También es
aproximadamente 20 a 50 veces más potente que el correspondiente
racemato
2-endo-3-endo r2 en
las líneas celulares probadas. El diastereoisómero (1R,2R,3S,4S)
presentó de igual forma resultados superiores en comparación con su
enantiómero (1S,2S,3R,4R) en los ensayos de inhibición basados en
células frente a Aurora cinasa B. Basándose en la potencia
observada de este diastereoisómero (1R,2R,3S,4S), es de esperar que
la gama completa de diastereoisómeros (1R,2R,3S,4S) según la
fórmula estructural (Ia) presente potencias de igual forma
superiores en comparación con sus correspondientes enantiómeros
(1S,2S,3R,4R), racematos
2-exo-3-exo,
racematos
2-endo-3-endo y
otros diastereoisómeros correspondientes.
Por consiguiente, en la presente memoria se
proporcionan compuestos que están enriquecidos en este
diastereoisómero (1R,2R,3S,4S) particularmente potente. En una
forma de realización, dichos compuestos enriquecidos en
diastereoisómeros incluyen los compuestos según la fórmula
estructural (I):
que están enriquecidos en el
correspondiente diastereoisómero de fórmula estructural
(Ia):
en la
que:
cada R^{1} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH, -OR^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-C(O)OR^{a}, halo, -CF_{3}, y -OCF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-OR^{a}, -O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-NHC(O)R^{a}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}
11
cada R^{3} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH, -OR^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b}, halo,
-CF_{3}, -OCF_{3} 12
cada R^{4} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
arilalquilo, -OR^{a}, -NR^{c}R^{c},
-C(O)R^{a}, -C(O)OR^{a} y
-C(O)NR^{c}R^{c};
R^{5} es hidrógeno, halo, fluoro, -CN,
-NO_{2}, -C(O)OR^{a} o -CF_{3};
cada n es independientemente un número entero de
1 a 3;
cada R^{a} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
cada R^{b} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por -OR^{a}, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NR^{c}R^{c}, -C(O)R^{a},
-C(O)OR^{a} y -C(O)NR^{c}R^{c} y
-C(O)NR^{a}R^{d};
cada R^{c} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o,
alternativamente, dos sustituyentes R^{c} pueden considerarse
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo saturado de 4 a 9 elementos que comprende opcionalmente 1 a
2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O,
NR^{a}, NR^{a}-C(O)R^{a},
NR^{a}-C(O)OR^{a} y
NR^{a}-C(O)NR^{a}; y
cada R^{d} es independientemente
monohidroxialquilo inferior o dihidroxialquilo inferior.
En otra forma de realización, dichos compuestos
enriquecidos en estereoisómeros comprenden racematos cis
2-exo-3-exo según la
fórmula estructural (IIa), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son tal como se definieron anteriormente para la
fórmula estructural (I), que están enriquecidos en el
diastereoisómero de fórmula estructural (Ia), supra.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
compuesto esta "enriquecido" en un diasteroisómero determinado
cuando este diastereoisómero está presente en exceso sobre
cualquier otro diastereoisómero presente en el compuesto. El
porcentaje existente del diastereoisómero determinado que comprende
el compuesto dependerá del número de los demás diastereoisómeros
presentes. Como ejemplo específico, una mezcla racémica está
"enriquecida" en un enantiómero especificado cuando este
enantiómero constituye más del 50% de la muestra. Independientemente
del número de diastereoisómeros presentes, un compuesto que está
enriquecido en un diastereoisómero determinado comprenderá
típicamente por lo menos aproximadamente el 60%, 70%, 80%, 90%, o
aún más, del diastereoisómero especificado. La cantidad de
enriquecimiento de un determinado diastereoisómero puede
confirmarse utilizando métodos analíticos convencionales utilizados
rutinariamente por los expertos en la materia, como se expondrá con
más detalle a continuación.
En otra forma de realización, los compuestos
enriquecidos en estereoisómeros comprenden compuestos según la
fórmula estructural (Ia), supra, en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definieron anteriormente
para la fórmula estructural (I), que están sustancialmente exentos
del enantiómero correspondiente y/o de cualquier otro
diastereoisómero correspondiente. Por "sustancialmente exento
de" se entiende que el compuesto comprende menos de
aproximadamente el 10% de los diastereoisómeros no deseados y/o de
los enantiómeros establecidos utilizando métodos analíticos
convencionales utilizados rutinariamente por los expertos en la
materia (expuestos con más detalle a continuación). En algunas
formas de realización, la cantidad de estereoisómeros no deseados
puede ser inferior al 10%, por ejemplo, el 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%,
3%, 2% y 1% o aún menos. Los compuestos enriquecidos en
estereoisómeros que contienen aproximadamente el 95% o más del
estereoisómero deseado se denominan en la presente memoria
estereoisómeros "sustancialmente puros". Los compuestos
enriquecidos en estereoisómeros que contienen aproximadamente el
99% o más del estereoisómero deseado se denominan en la presente
memoria estereoisómeros "puros". La pureza de cualquier
compuesto enriquecido en estereoisómeros (% de pureza
diastereoisomérica) puede confirmarse utilizando los métodos
analíticos convencionales, como se describirá con más detalle, a
continuación.
En algunas formas de realización de varios
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, R^{1} gas hidrógeno; R^{2} es
13 R^{3} es otro además de
130
1300 En otras formas de realización de varios
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, R^{3} es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o
cloro. En otras formas de realización todavía, R^{4} es metilo,
-C(O)CH_{3}, -C(O)OCH_{3} o
-C(O)OCH_{2}CH_{3}.
En otras formas de realización todavía de varios
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es otro además de
14 y R^{3} es
140
1400 En otras formas de realización todavía, R^{2}
es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro.
Preferentemente, R^{4} es metilo, -C(O)CH_{3},
-C(O)OCH_{3} o
-C(O)CH_{2}CH_{3}.
En otras formas de realización todavía de varios
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, R^{2} es otro además de
15 y R^{3} es otro además
de 16
160 . En otras formas de realización todavía, R^{1}
y R^{2} son cada uno hidrógeno y R^{3} es
-OCH_{2}NHR^{a}. En algunas otras formas de realización, R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente uno del otro se seleccionan de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro, con la condición de que por lo menos dos de entre R^{1}, R^{2} y R^{3} sean otros aparte de hidrógeno.
-OCH_{2}NHR^{a}. En algunas otras formas de realización, R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente uno del otro se seleccionan de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o cloro, con la condición de que por lo menos dos de entre R^{1}, R^{2} y R^{3} sean otros aparte de hidrógeno.
En otras formas de realización todavía, R^{1}
es hidrógeno, R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido
por hidrógeno, 17 y R^{3} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, halo, -CF_{3},
18 y 19 . En otras formas de
realización todavía, R^{3} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, metilo, cloro, -CF_{3},
20 y R^{4} es metilo, -COR^{a} o
-CO(O)R^{a} en la que R^{a} es metilo o etilo. En
otra forma de realización todavía, R^{2} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, 21 y
22 y R^{3} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, halo, -CF_{3},
23 . En otras formas de realización todavía, R^{3}
se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo,
cloro, -CF_{3}, 24 y R^{4} es metilo, -COR^{a}
o -CO(O)R^{a} en la que R^{a} es metilo o etilo.
Preferentemente, R^{2} es 25 , R^{4} es -COR^{a}
en la que R^{a} es metilo; y R^{3} es hidrógeno. En otras formas
de realización, R^{2} es 26 , R^{4} es
-CO(O)R^{a} en la que R^{a} es etilo; y R^{3} es
hidrógeno. En otras formas de realización todavía, R^{2} es
27 y R^{3} es hidrógeno.
Todavía en otra forma de realización, R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es 270 o 28 y
R^{4} es metilo, -COR^{a} o -CO(O)R^{a} en la
que R^{a} es metilo o etilo. Preferentemente, R^{2} es
29 , R^{4} es metilo y R^{3} se selecciona de
entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, cloro y -CF_{3}.
Más preferentemente, R^{3} es metilo.
Todavía en otras formas de realización de los
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria, R^{5} es flúor.
Todavía en otras formas de realización, el
compuesto enriquecido en estereoisómeros es sustancialmente puro en
estereoisómeros o
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina.
Las formas de realización ejemplares adicionales
de los compuestos según la fórmula estructural (I) que pueden estar
enriquecidos en estereoisómeros en el diastereoisómero
correspondiente de fórmula estructural (Ia), supra, se
ilustran en la Tabla I, a continuación:
Cuando se proponen diastereoisómeros específicos
y/o mezclas racémicas de los compuestos específicos descritos en la
presente memoria, tales como los compuestos descritos en la Tabla
1, el número de compuesto va seguido de una letra que especifica el
diastereoisómero específico o la mezcla racémica de la forma
siguiente:
a = (1R,2R,3S,4S)
b = (1S,2S,3R,4R)
c = (1R,2S,3R,4S)
d = (1S,2R,3S,4R)
e = (1R,2R,3R,4S)
f = (1S,2S,3S,4R)
g = (1R,2S,3S,4S)
h = (1S,2R,3R,4R)
r1 = racemato cis
2-exo-3-exo
r2 = racemato cis
2-endo-3-endo
r3 = racemato trans
2-exo-3-endo
r4 = racemato trans
2-endo-3-exo
De este modo, como ejemplo específico, el
diastereoisómero (1R,2R,3S,4S) del compuesto 60 se denomina
60a.
Los expertos en la materia apreciarán que los
compuestos enriquecidos en estereoisómeros descritos en la presente
memoria pueden incluir grupos funcionales que pueden enmascararse
con progrupos para crear profármacos. Dichos profármacos
normalmente son, pero no necesariamente, farmacológicamente
inactivos hasta que se convierten en su forma farmacéutica activa.
Por ejemplo, los grupos éster experimentan generalmente hidrólisis
catalizada por ácido para dar el ácido carboxílico precursor cuando
se exponen a las condiciones ácidas del estómago o hidrólisis
catalizada por base cuando se exponen a las condiciones básicas del
intestino o de la sangre. Por este motivo, cuando se administran a
un paciente por vía oral, los compuestos enriquecidos en
estereoisómeros que incluyen grupos ésteres pueden considerarse
profármacos de su correspondiente ácido carboxílico,
independientemente de si la forma éster es farmacológicamente
activa.
Dentro del alcance de la invención están
comprendidos los profármacos de varios compuestos enriquecidos en
estereoisómeros descritos en la presente memoria. En dichos
profármacos, cualquier grupo funcional disponible puede estar
enmascarado con un progrupo para proporcionar un profármaco. Los
grupos funcionales enriquecidos en estereoisómeros descritos en la
presente memoria que pueden estar enmascarados con progrupos para
la inclusión en un progrupo incluyen, pero no se limitan a, aminas
(primarias y secundarias), hidrexilos, sulfanilos (tioles),
carboxilos, etc. Muchísimos progrupos adecuados para enmascarar
dichos grupos funcionales destinados a proporcionar progrupos que
pueden escindirse en las condiciones de utilización deseadas son
conocidos en la técnica. Todos estos progrupos, solos o en
combinaciones, pueden estar incluidos en los profármacos
enriquecidos con estereoisómeros de la invención.
En una forma de realización ilustrativa, los
profármacos enriquecidos con estereoisómeros son compuestos según
la fórmula estructural (I), supra, en la que R^{a},
R^{b} y R^{c} pueden ser, además de sus alternativas definidas
anteriormente, progrupos, que están enriquecidos en el
correspondiente diastereoisómero de fórmula estructural (Ia),
supra.
Los expertos en la materia apreciarán que muchos
de los compuestos y profármacos descritos en la presente memoria,
así como varias especies de compuestos descritos de manera
específica y/o ilustrados en la presente memoria, pueden presentar
el fenómeno de la tautomería y de la isomería conformacional. Por
ejemplo, los compuestos y los profármacos pueden existir en varias
formas tautómeras, incluyendo la forma enol, la forma ceto y
mezclas de las mismas. Ya que las diversas denominaciones de
compuestos, fórmulas y dibujos de los compuestos en la memoria y
las reivindicaciones pueden representar únicamente una de las
posibles formas tautómeras o conformacionales, debería entenderse
que la invención abarca algunos tautómeros o isómeros
conformacionales, de los compuestos o profármacos que presentan una
o más de las utilidades descritas en la presente memoria, así como
mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. En los casos
de rotación limitada alrededor de la estructura del núcleo de
2,4-pirimidindiamina, un máximo de isómeros es
también posible y están también específicamente incluidos en los
compuestos y/o profármacos de la invención.
Dependiendo de la naturaleza de diversos
sustituyentes, los compuestos y profármacos enriquecidos en
estereoisómeros pueden estar en forma de sales. Dichas sales
comprenden las sales adecuadas para utilizaciones farmacéuticas
("sales farmacéuticamente aceptables"), sales adecuadas para
utilizaciones veterinarias, etc. Dichas sales pueden proceder de
ácidos o bases, como es bien conocido en la técnica.
En algunas formas de realización, la sal es una
sal farmacéuticamente aceptable. Generalmente, las sales
farmacéuticamente aceptables son las sales que conservan una o más
de las actividades farmacológicas del compuesto precursor y que son
adecuadas para su administración a seres humanos. Las sales
farmacéuticamente aceptables comprenden las sales de adición de
ácido formadas por ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los
ácidos inorgánicos adecuados para formar sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables comprenden, a título de ejemplo no
limitativo, ácidos de hidrohaluro (p. ej., ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos adecuados para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
comprenden, a título de ejemplo no limitativo, ácido acético, ácido
trifuoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido
ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinnámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (p. ej., ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etandisulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos
(p. ej., ácido bencensulfónico, ácido
4-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, etc.),
ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico
y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables
comprenden también las sales formadas cuando un protón de un ácido
presente en el compuesto precursor se sustituye por un ion metálico
(p. ej., un ion de un metal alcalino, un ion de un metal
alcalinotérreo o un ion de aluminio) o se coordina con una base
orgánica (p. ej., etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
N-metilglucamina, morfolina, piperidina,
dimetilamina, dietilamina, etc.).
Los compuestos y profármacos enriquecidos en
estereoisómeros, así como las sales de los mismos, pueden estar
también en forma de hidratos, solvatos y N-óxidos, como es bien
conocido en la técnica.
El enriquecimiento estereoisomérico y/o la
pureza de los compuestos y profármacos descritos en la presente
memoria pueden demostrarse por métodos analíticos convencionales
conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la
utilización de reactivos de desplazamiento de RMN quiral, análisis
cromatográfico de gases que utiliza columnas quirales, el análisis
cromatográfico de líquidos a alta presión que utiliza columnas
quirales, la formación de derivados diastereoméricos mediante
reacción con reactivos quirales y el análisis convencional puede
utilizarse para demostrar el enriquecimiento estereoisomérico y/o
la pureza de un estereoisómero específico. Como alternativa, puede
utilizarse la síntesis que utiliza materiales de partida de
enriquecimiento estereoisomérico y/o pureza conocidos para
demostrar el enriquecimiento estereoisomérico y/o la pureza de los
compuestos descritos en la presente memoria. Otros métodos
analíticos para demostrar la homogeneidad estereoisomérica están
dentro del ámbito de los expertos en la
materia.
materia.
Los compuestos y profármacos enriquecidos en
esfereoisómeros pueden sintetizarse por una variedad de vías de
síntesis diferentes utilizando materiales de partida disponibles en
el mercado y/o de materiales de partida preparados por métodos de
síntesis convencionales. Una variedad de vías de síntesis a título
de ejemplo que pueden utilizarse para sintetizar los compuestos y
profármacos enriquecidos en estereoisómeros se describen en los
documentos WO 03/063794 y US 2004/0029902, cuyas descripciones se
incorporan a la presente memoria como referencia.
A título de ilustración, un ejemplo de esquema
sintético que puede utilizarse para sintetizar la gama completa de
compuestos descritos en la presente memoria se ilustra en el
Esquema (I), a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema (I), R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{5} son tal como se definieron anteriormente para la fórmula
estructural (I), supra, X es un halógeno (p. ej., F, Cl, Br o
I), y cada G, independientemente del otro, se selecciona de entre O
y S. Debe observarse que un "*" en la aminocarboxamida 6
indica que el estereocentro concreto no está especificado. Por
consiguiente, los expertos en la materia apreciarán que el Esquema
(I) puede utilizarse para preparar mezclas diastereoisómeras
racémicas, mezclas de compuestos enriquecidos en diastereoisómeros
según la fórrnula estructural (I), así como los estereoisómeros de
los compuestos de fórmula estructural (I) que están exentos
sustancialmente de otros diastereoisómeros especificados.
Haciendo referencia al Esquema (I), el uracilo o
tiouracilo 2 está dihalogenado en las posiciones 2 y 4 utilizando
el agente de halogenación habitual POX_{3} (u otros agentes
halogenantes) en condiciones normales para dar
2,4-bis-halo pirimidina 4. El
haluro en la posición C4 es más reactivo con los nucleófilos que el
haluro en la posición C2 en pirimidina 4. Esta reactividad
diferencial puede explotarse para sintetizar los compuestos y
profármacos descritos en la presente memoria haciendo reaccionar en
primer lugar 2,4-bis-halo pirimidina
4 con un equivalente de
2-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-carboxamida
6, dando 8, seguido de reacción con anilina 10 para dar compuestos
según la fórmula estructural (I). Los expertos en la materia
apreciarán que la configuración estereoisérica y la pureza óptica de
la aminocarboxamida 6 determinen, en muchas circunstancias, la
configuración estereoisomérica y la pureza óptica de los compuestos
de fórmula estructural (I).
En la mayoría de las situaciones el haluro C4 es
más reactivo con los nucleófilos, como se ilustra en el Esquema.
Sin embargo, como reconocen los expertos en la materia, la
identidad del sustituyente R^{5} puede alterar esta reactividad.
Por ejemplo, cuando R^{5} es trifluorometilo, se obtiene una
mezcla 50:50 de
4N-pirimidinamina-4-sustituida
8 y la correspondiente
2N-pirimidinamina-2-sustituida.
Independientemente de la identidad del sustituyente R^{5}, la
regioselectividad de la reacción puede controlarse ajustando el
disolvente y otras condiciones de la síntesis (tal como la
temperatura), como es bien conocido en la técnica.
Las reacciones descritas en el Esquema (I)
pueden proceder más rápidamente cuando las mezclas de reacción se
calientan mediante microondas. Cuando se calientan de este modo,
pueden utilizarse las siguientes condiciones: se calienta a 175°C
en etanol durante 5 a 20 min. en un reactor Smith (Personal
Chemistry, Biotage, AB, Suecia) en un tubo sellado (a 20 bar de
presión).
Los materiales de partida uracilo o tiouracilo 2
pueden adquirirse en los proveedores comerciales o prepararse
utilizando las técnicas habituales de la química orgánica. Los
uracilos y tiouracilos disponibles en el mercado que pueden
utilizarse como materiales de partida en el Esquema (I) comprenden,
a título de ejemplo no limitativo, uracilo (Aldrich n°
13.078-8; Registro CAS
66-22-8);
2-tiouracilo (Aldrich n° 11.558-4;
Registro CAS 141-90-2);
2,4-ditiouracilo (Aldrich n°
15.846-1; Registro CAS
2001-93-6);
5-bromouracilo (Aldrich n° 85.247-3;
Registro CAS 51-20-7);
5-fluorouracilo (Aldrich n°
85.847-1; Registro CAS
51-21-8);
5-yodouracilo (Aldrich n° 85.785-8;
Registro CAS 696-07-1);
5-nitrouracilo (Aldrich n° 85.276-7;
Registro CAS 611-08-7);
5-(trifluorometil)-uracilo (Aldrich n°
22.327-1; Registro CAS
54-20-6). Los uracilos y
tiouracilos 5-sustituidos adicionales están
disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA
(http://www.generalintermediates.com) y/o en Interchim, Cedex,
Francia (http://www.interchim.com) o pueden prepararse utilizando
las técnicas habituales. A continuación se proporcionan muchas
referencias en libros de texto que dan a conocer métodos de
síntesis adecuados.
Las anilinas 10 pueden adquirirse en los
proveedores comerciales o, como alternativa, pueden sintetizarse
utilizando las técnicas habituales. Por ejemplo, pueden
sintetizarse anilinas adecuadas a partir de precursores nitro
utilizando la química habitual. En el apartado Ejemplos se
proporcionan ejemplos de reacciones específicas. Véase también
Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley
Longman, Ltd. y John Wiley & Sons, Inc.
Los expertos en la materia reconocerán que en
algunos casos las anilinas 10 pueden incluir grupos funcionales que
requieren protección durante la síntesis. La identidad exacta de
algún o algunos grupos protectores utilizados dependerá de la
identidad del grupo funcional que está protegido y será evidente
para los expertos en la materia. Las directrices para la selección
de los grupos protectores adecuados, así como estrategias de
síntesis para su acoplamiento y eliminación pueden encontrarse, por
ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999) y las referencias citadas en la presente memoria (en lo
sucesivo "Greene y Wuts").
Profármacos como los descritos en la presente
memoria pueden prepararse mediante la modificación rutinaria de los
métodos descritos anteriormente.
Tal como apreciarán los expertos en la materia,
el diastereoisómero deseado (1R,2R,3S,4S) correspondiente a la
fórmula estructural (Ia), supra, puede aislarse por
separación quiral u otras técnicas habituales. Los métodos para
resolver quiralmente diastereoisómeros específicos se describen con
más detalle en el apartado Ejemplos.
Los compuestos enriquecidos en estereoisómeros
y/o sustancialmente puros y/o los diastereoisómeros puros pueden
sintetizarse también a partir de los materiales de partida
2-amino-3-carboxamida
6 con la estereoquímica especificada o con la ayuda de auxiliares
quirales.
En una forma de realización ejemplar, ilustrada
en el Esquema (II), a continuación, el diastereoisómero deseado se
resuelve químicamente utilizando
(R)-metil-p-metoxibencilamina 18 como
auxiliar quiral.
\newpage
Esquema
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
En el esquema (II) la
\beta-lactama
2-exo-3-exo racémica
14r1 (preparada como se describe en Stajar et al., 1984,
Tetrahedron 40(12):2385) está protegida con un grupo
Boc, proporcionando la correspondiente
\beta-lactama 16r1 racémica protegida con Boc. El
racemato 16r1 protegido con Boc se hace reaccionar a continuación
con (R)-metil-para-metoxibencilamina 18, que
proporciona una mezcla de diastereoisómeros 20a y 20b. Esta mezcla
diastereomérica se trata con un ácido tal corro el TFA para escindir
el grupo Boc, que proporciona una mezcla de diastereoisómeros 22a y
22b, que pueden hacerse reaccionar con
2,4-dihalopirimidina 4 para proporcionar una mezcla
racémica de compuestos 24a y 24b. En esta etapa, los compuestos 24a
y 24b pueden separarse uno del otro por cristalización y hacerlos
reaccionar con anilina 10 para dar los diastereoisómeros aislados
25a y 25b. Los auxiliares quirales procedentes de los
diastereoisómeros aislados 25 y 25b pueden escindirse a continuación
para dar diastereoisómeros aislados según las fórmulas
estructurales (Ia) y (Ib), respectivamente.
En los compuestos 25a y 25b en los que R^{1}
es hidrógeno, R^{2} es
4-metil-piperazin-1-ilo,
R^{3} es metilo y R^{5} es flúor la escisión del auxiliar quiral
resulta difícil. Para este y otros compuestos en los que dicha
escisión resulta difícil, el auxiliar quiral puede escindirse de
los compuestos 24a y 24b y los compuestos aislados resultantes
pueden reaccionar con anilina 10 para dar diastereoisómeros aislados
según las fórmulas estructurales (Ia) y (Ib). Los ejemplos
específicos de dichas reacciones se describen en el apartado
Ejemplos.
Los compuestos que están enriquecidos en
estereoisómeros, sustancialmente estereoisoméricamente puros y/o
estereoisoméricamente puros en diastereoisómeros especificados
pueden sintetizarse también a partir de
\beta-lactamas enriquecidas en estereoisómeros,
sustancialmente estereoisoméricamente puras y/o
estereoisoméricamente puras. Dichas \beta-lactamas
enriquecidas en estereoisómeros y/o (sustancialmente)
estereoisoméricamente puras pueden resolverse enzimáticamente y
aislarse. En una forma de realización ejemplar, las
\beta-lactamas (sustancialmente)
estereoisoméricamente puras pueden resolverse y aislarse a partir de
una mezcla racémica de \beta-lactama
2-exo-3-exo 14r1
utilizando una lipolasa inmovilizada (disponible en Sigma Chemical
Co., n° de catálogo L-4777) descrita en Eniko et
al., 2004, Tetrahedron Asymmetry
15:573-575. En otra forma de realización ejemplar,
las \beta-lactamas (sustancialmente)
estereoisoméricamente puras pueden resolverse y aislarse a partir de
\beta-lactama racémica
2-exo-3-exo
protegida con Boc 16r1 utilizando quirazima
L-2-tipo B inmovilizada, unida con
resina, c.f. enzima (Candida antarctica Tipo B,
c-f, disponible en Biocatalytics, Inc., Pasadena,
CA) tal como se describe en la solicitud n° de serie 60/628.401,
presentada el 15 de noviembre de 2004, en la solicitud n° de serie
11/133.419 presentada el 18 de mayo de 2(105 y que se
encuentra en trámite, y en la solicitud PCT n° PCT/US05/17470
presentada el 18 de mayo de 2005, cuyas descripciones se incorporan
en la presente memoria como referencia. Un ejemplo específico de la
utilización de esta enzima para resolver los diastereoisómeros
especificados de \beta-lactamas se describe en el
apartado Ejemplos, que es un método de síntesis de
\beta-lactama
2-exo-3-exo racémica
16r1.
En los Esquemas (III) y (IV), a continuación, se
ilustran ejemplos de síntesis de diastereoisómeros especificados
según la fórmula estructural (Ia) que utilizan reacciones
enzimáticas. En el apartado Ejemplos se describe un ejemplo
específico de utilización de la enzima Novozima 435 tal como se
ilustra en el Esquema (IV), el cual como la enzima Quirazima
descrita anteriormente e ilustrada en el Esquema (III), puede
utilizarse para resolver enantiómeros a partir de
\beta-lactamas racémicas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
(III)
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Esquema
(IV)
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Los compuestos activos enriquecidos en
estereoisómeros inhiben de manera típica la proliferación de las
células deseadas, tales como las células tumorales con una
IC_{50} comprendida en el intervalo de aproximadamente 20 \muM o
menos medida en un ensayo de proliferación celular normalizado
in vitro. Desde luego, los expertos en la materia apreciarán
que los compuestos que presentan unas IC_{50} inferiores, por
ejemplo del orden de 10 \muM, 1 \muM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, o aún
inferiores, pueden ser particularmente útiles en aplicaciones
terapéuticas. La actividad antiproliferante puede ser citostática o
citotóxica. En los casos en los que se desea actividad
antiproliferante específica para un tipo celular determinado puede
analizarse la actividad del compuesto con el tipo celular deseado e
identificar por contraste una carencia de actividad frente a otros
tipos celulares. El grado deseado de "inactividad" en dichas
identificaciones por contraste o la relación de actividad frente a
inactividad deseada puede variar en diferentes situaciones, y puede
ser seleccionada por el usuario.
Los compuestos activos también inhiben de manera
típica una actividad de una Aurora cinasa, con una IC_{50}
comprendida en el intervalo de aproximadamente 20 \muM o menos,
típicamente en el intervalo de aproximadamente 10 \muM, 1 \muM,
100 nM, 10 mM, 1 mM, o aún inferiores. La IC_{50} frente a una
Aurora cinasa puede determinarse en un ensayo normalizado in
vitro con una Aurora cinasa aislada o en una matriz celular
funcional. Un ensayo de una enzima acoplada adecuada que puede
utilizarse para determinar el grado de actividad de Aurora cinasa se
describe en Fox et al., 1998, Protein Sci.,
7:2249-2255. La secuencia LRRASLG del péptido
kemptida (Bochern Ltd., UK) puede utilizarse como sustrato para
Aurora cinasa-A, Aurora cinasa-B y
Aurora cinasa-C y las reacciones pueden realizarse a
30°C en una solución que contiene HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2}
10 mM, NaCl 25 mM y DTT 1 mM. Los valores de IC_{50} pueden
determinarse utilizando regresión no lineal informatizada con un
programa informático disponible en el mercado (p. ej., Prism 3.0,
GraphPed Software, San Diego, CA). Un ensayo funcional adecuado a
base de células se describe en el apartado Ejemplos.
Los compuestos activos enriquecidos en
estereoisómeros, incluyendo varias formas de profármacos, sales,
hidratos y/o N-óxidos de los mismos, pueden utilizarse para inhibir
Aurora cinasas, procesos mediados por Aurora cinasas y/o la
proliferación celular en varios contextos. Según algunas formas de
realización, una célula o población de células se pone en contacto
con una cantidad de dicho compuesto eficaz para inhibir una
actividad de una Aurora cinasa, un proceso mediado por Aurora
cinasa y/o la proliferación celular de una célula o población de
células. Cuando se utiliza para inhibir la proliferación celular,
el compuesto puede actuar citotóxicamente para destruir la célula o
citostáticamente para inhibir la proliferación sin destruir la
célula.
En algunas formas de realización los métodos
pueden ponerse en práctica in vivo como metodología
terapéutica destinada al tratamiento o prevención de las
enfermedades o trastornos mediados por Aurora cinasa y en particular
de los trastornos proliferantes. Por lo tanto, en una forma de
realización específica, los compuestos enriquecidos en
estereoisómeros descritos en la presente memoria (así como las
diversas formas descritas en la presente memoria) pueden utilizarse
para tratar o prevenir trastornos proliferantes en animales,
incluyendo los seres humanos. El método comprende generalmente la
administración a un individuo de una cantidad eficaz de un
compuesto enriquecido en estereoisómeros, o de un profármaco, sal,
hidrato o N-óxido del mismo, para tratar o prevenir el trastorno. En
una forma de realización, el individuo es un mamífero, incluyendo,
pero sin limitarse a, bovino, caballos, felino, canino, roedor o
primate. En otra forma de realización, el individuo es un ser
humano.
Con los compuestos descritos en la presente
memoria puede tratarse o prevenirse una variedad de trastornos
celulares proliferantes. En algunas formas de realización los
compuestos se utilizan para tratar varios cánceres en pacientes
afectados. Los cánceres se clasifican tradicionalmente basándose en
el tipo de tejido y de célula a partir de los que se originan las
células cancerosas. Se consideran carcinomas los cánceres que se
originan en tejidos conectivos o en los músculos. Otros tipos de
cáncer comprenden las leucemias, que se originan en las células
hematopoyéticas y los cánceres de las células del sistema nervioso,
que se originan en el tejido nervioso. Los adenomas, tumores no
invasores, se consideran tumores epiteliales benignos con
organización glandular, mientras que los condomas son tumores
benignos que se originan en los cartílagos. En la presente
invención, los compuestos descritos pueden utilizarse para tratar
trastornos proliferantes comprendidos por carcinomas, sarcomas,
leucemias, tumores de células nerviosas y tumores no invasores.
En una forma de realización específica, los
compuestos se utilizan para tratar tumores sólidos que se originan
en varios tipos de tejido, incluyendo, a título no limitativo,
cánceres óseos, de mama, del sistema respiratorio, del cerebro, de
los órganos reproductores, del aparato digestivo, del aparato
urinario, de vejiga, de ojos, de hígado, de piel, de cabeza, de
cuello, de tiroides, de paratiroides, de riñón, de páncreas, de
sangre, de ovario, de colon, de células reprocuctoras/próstata y las
formas metastásicas de los mismos.
Los trastornos proliferantes específicos
comprenden los siguientes: a) los trastornos proliferantes de mama
comprenden, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasor,
carcinoma lobular invasor, carcinoma canalicular, carcinoma lobular
in situ y cáncer metastásico de mama; b) los trastornos
proliferantes de piel comprenden, pero no se limitan a, carcinoma
basocelular, carcinoma espino-celular, melanoma
maligno y sarcoma de Karposi; c) los trastornos proliferantes del
sistema respiratorio comprenden, pero no se limitan a, carcinoma
pulmonar microcítico y amicrocítico, edema bronquial, blastoma
pleuropulmonar y mesotelioma maligno; d) los trastornos
proliferantes del cerebro comprenden, pero no se limitan a, glioma
de las células madre cerebrales e hipotalámico, astrocitoma
cerebelar y cerebral, bulboblastoma, tumores ependimarios, tumores
de oligodendroglia, meningiomas y tumores neuroectodérmicos y
pineales; e) los trastornos proliferantes de los órganos
reproductores masculinos comprenden, pero no se limitan a, cáncer de
próstata, cáncer de testículos y cáncer de pene; f) los trastornos
proliferantes de los órganos reproductores femeninos comprenden,
pero no se limitan a, cáncer de útero (de endometrio), cervical, de
ovario, vaginal, cánceres de vulva, sarcoma uterino, tumor de las
células reproductoras del ovario; g) los trastornos proliferantes
del aparato digestivo comprenden, pero no se limitan a, cánceres de
ano, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, de
estómago (gástrico), cáncer pancreático, cáncer pancreático de las
células de los islotes, rectal, de intestino delgado y de glándulas
salivales; h) los trastornos proliferantes de hígado comprenden,
pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma,
colangiocarcinoma hepatocelular mixto y cáncer de hígado primario;
i) los trastornos proliferantes oculares comprenden, pero no se
limitan a, melanoma intraocular, retinoblastoma y rabdomiosarcoma;
j) los trastornos proliferantes y cánceres de cabeza comprenden,
pero no se limitan a, cánceres de laringe, de hipofaringe, de
nasofaringe, de bucofaringe y cáncer de labios y bucal, cáncer
epidermoide de cuello, cáncer metastásico de seno paranasal; k) los
trastornos proliferantes de linfomas comprenden, pero no se limitan
a, varios linfomas de linfocitos T y linfocitos B, linfoma no
hodgkiniano, linfoma de linfocitos T cutáneos, enfermedad de
Hodgkins y linfoma del sistema nervioso central; I) las leucemias
comprenden, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia
linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, leucemia
mielógena crónica y tricoleucemia; m) los trastornos proliferantes
del tiroides comprenden el cáncer de tiroides, timoma y timoma
maligno; n) los sarcomas comprenden, pero no se limitan a, sarcoma
de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno,
linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Debe entenderse que las descripciones de los
trastornos proliferantes no se limitan a las condiciones descritas
anteriormente, sino que abarcan otros trastornos caracterizados por
crecimiento incontrolado y cáncer. Debe entenderse además que los
trastornos proliferantes comprenden varias formas metastásicas de
los tipos de tumor y de cáncer descritos en la presente memoria.
Puede probarse la eficacia frente a los trastornos de los compuestos
descritos en la presente memoria, así como un régimen
terapéuticamente eficaz demostrado. La eficacia, tal como se
describe más a continuación, comprende la reducción o remisión del
tumor, la disminución del ritmo de proliferación celular o del
efecto citostático o citotóxico en el crecimiento celular.
Los compuestos enriquecidos en estereoisómeros
descritos en la presente memoria pueden utilizarse solos, en
combinación con otro, adjuntos a, o junto con otras terapias
antiproliferantes demostradas. Por lo tanto, los compuestos pueden
utilizarse en las terapias tradicionales contra el cáncer, tales
como la radiación de ionización en forma de rayos \gamma y rayos
X, administrarse externa o internamente por implantación de
compuestos radioactivos, tal como en el seguimiento de la
eliminación quirúrgica de tumores.
En otro aspecto, los compuestos pueden
utilizarse con otros agentes quimioterapéuticos útiles contra el
trastorno o afección en tratamiento. Estos compuestos pueden
administrarse simultánea o sucesivamente, por la misma o diferentes
vías de administración.
En algunas formas de realización, los presentes
compuestos se utilizan con otros agentes anticancerosos o
citotóxicos. Varias clases de compuestos anticancerosos y
antineoplásicos comprenden, pero no se limitan a, agentes
alquilantes, antimetabolitos, alquiloides de las vincas, taxanos,
antibióticos, enzimas, citocinas, complejos de coordinación del
platino, ureas sustituidas, inhibidores de tirosina cinasa,
hormonas y antagonistas hormonales. Ejemplos de agentes alquilantes
comprenden, a título de ejemplo no limitativo, meclorotemina,
ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas,
metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfán) y
carmustina. Ejemplos de antimetabolitos comprenden, a título de
ejemplo no limitativo, metotrexato análogo del ácido fálico;
flLorouracilo análogo de pirimidina, arabinósido de citosina;
mercaptopurina, tioguanina y azatioprina análogas de purina.
Ejemplos de alquiloides de las vincas comprenden, a título de
ejemplo no limitativo, vinblastina, vincristina, paclitaxel y
colchicina. Ejemplos de antibióticos comprenden, a título de
ejemplo no limitativo, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina.
Un ejemplo de enzima eficaz como agente antineoplásico comprende la
L-asparaginasa. Ejemplos de compuestos de
coordinación corprenden, a título de ejemplo no limitativo,
cisplatino y carboplatino. Ejemplos de hormonas y de compuestos
asociados a hormonas comprenden, a título de ejemplo no limitativo,
los adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; amino
glutetimida, formestano y anastrozol inhibidores de aromatasa;
compuestos de progestina, caproato de hidroxiprogesterona y
medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos anticancerosos útiles
estár descritos en el Merck Index, 13ª ed. (O'Neil M.J.,
et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y en Goodman
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª
edición, Hardman J.G. y Limbird, L.E. eds. Págs.
1381-1287, McGraw Hill (1996), que están
incorporados en la presente memoria como referencia.
Los compuestos antiproliferantes adicionales
útiles en combinación con los compuestos enriquecidos en
estereoisómeros descritos en la presente memoria comprenden, a
título de ejemplo no limitativo, anticuerpos dirigidos contra
receptores del factor de crecimiento (p. ej.,
anti-Her2); anticuerpos para activar linfocitos T
(p. ej., anticuerpos anti-CTLA-4);
y citocinas tales como el interferón-\alpha y el
interferón-\gamma, interleucuna-2
y GM-CSF.
Cuando se utilizan para tratar o prevenir dichas
enfermedades, los compuestos y profármacos activos pueden
administrarse solos, como mezclas de uno o más compuestos activos o
en mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar otros
trastornos o enfermedades, tales como esteroides y estabilizantes de
membranas. Los compuestos o profármacos activos pueden
administrarse solos o como composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto o profármaco activo.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos activos (o sus profármacos) pueden prepararse
mediante los procesos de mezclado, disolución, granulado, molienda
para la preparación de grageas, emulsificación, encapsulación,
oclusión o liofilización. Las composiciones pueden formularse de
manera convencional utilizando uno o más vehículos, excipientes o
auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el tratamiento
de los compuestos activos en las preparaciones que pueden
utilizarse farmacéuticamente (véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, 15ª ed., Hoover, J.E. ed., Marck Publishing Co.
(2003)).
El compuesto activo del profármaco puede
formularse en las composiciones farmacéuticas solo, o en forma de
hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable como se
describió anteriormente. Dichas sales, típicamente, son más
solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y
bases libres, pero también pueden formarse las sales que tienen una
solubilidad inferior a los correspondientes ácidos y bases
libres.
Las composiciones farmacéuticas pueden tomar una
forma adecuada prácticamente para cualquier modo de administración,
incluyendo, por ejemplo, la administración tópica, ocular, oral,
bucal, generalizada, nasal, por inyecciones, transdérmica, rectal,
vaginal, etc., o una forma adecuada para su administración por
inhalación o inspiración.
Para la administración tópica, el/los
compuesto(s) o profármaco(s) activo(s)
puede(n) formularse como geles, pomadas, cremas,
suspensiones, etc. tal como son conocidos en la técnica.
Las formulaciones generalizadas incluyen las
diseñadas para la administración por inyección, p. ej., inyección
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o
intraperitoneal, así como las diseñadas para administración
transdérmica, oral transmucósica o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen
suspensiones, soluciones o emulsiones esterilizadas del o de los
compuestos activos en vehículos acuosos o aceitosos. Las
composiciones pueden contener también agentes de formulación tales
como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las
formulaciones para inyectables pueden presentarse en forma
farmacéutica unitaria, p. ej., en ampollas o recipientes multidosis
y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable
puede proporcionarse en forma de polvo para su redisolución antes
de su utilización en un vehículo adecuado que comprende pero no se
limita a pirógeno esterilizado exento de agua, tampón, solución de
dextrosa, etc. Con esta finalidad, el o los compuesto(s)
activo(s) puede(n) secarse por cualquier técnica
conocida en la materia, tal como liofilización, y redisolverse antes
de su utilización.
Para administración transmucósica, se utilizan
en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que debe
penetrarse. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de pastillas,
comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej.,
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato monobásico de calcio);
lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice);
disgregadores (p. ej., almidón de patata o almidón glicolato de
sodio); agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio y
lecitina). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien
conocidos en la técnica, por ejemplo, con azúcares, películas o
recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de elixires, soluciones,
jarabes o suspensiones, o pueden prepararse como un producto seco
para redisolución en agua o en otros vehículos adecuados antes de
su utilización. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por
medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables
tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol,
derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes
emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.
ej., aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílco,
cremophore^{TM} o aceites vegetales fraccionados); y conservantes
(p. ej., metil o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones pueden contener además sales de
tampones, agentes conservantes, potenciadores de sabor, colorantes
y edulcorantes cuando proceda.
Las preparaciones para administración oral
pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una
liberación controlada del compuesto o profármaco activo, tal como
es bien conocido en la técnica.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de
manera convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal
el o los compuesto(s) activo(s) pueden formularse
como soluciones (para enemas de retención) supositorios o pomadas
que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca
de cacao u otros glicéridos.
Para administración nasal o administración por
inhalación o inspiración el o los compuesto(s) o
profármaco(s) activo(s) puede(n) administrarse
de manera conveniente en forma de pulverizador de aerosol desde
envases presurizados o desde un nebulizador con utilización de un
propelente adecuado, p. ej., diclorodifluormetano,
triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, fluorocarbonos, dióxido
de carbono u otro gas adecuado. En caso de un aerosol presurizado
la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una
válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y
cartuchos para su utilización en un inhalador o insuflador (por
ejemplo, cápsulas o cartuchos compuestos de gelatina) pueden
formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base
en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Para la administración ocular, el o los
compuesto(s) o profármaco(s) activo(s)
puede(n) formularse en forma de solución, emulsión,
suspensión, etc. adecuadas para su administración a los ojos. Se
conoce en la técnica una variedad de vehículos adecuados para
administrar los compuestos a los ojos. Ejemplos específicos no
limitativos se describen en la patente U.S. n° 6.261.547; patente
U.S. n° 6.197.934; patente U.S. n° 6.056.950; patente U.S. n°
5.800.807; patente U.S. n° 5.776.445; patente U.S. n° 5.698.219;
patente U.S. n° 5.521.222; patente U.S. n° 5.403.841; patente U.S.
n° 5.077.033; patente U.S. n° 4.882.150 y patente U.S. n°
4.738.851.
Para administración prolongada, el o los
compuesto(s) o profármaco(s) activo(s)
puede(n) formularse en forma de preparación de liberación
lenta para su administración por implantación o inyección
intramuscular. El ingrediente activo puede formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej., en forma de
emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio, o como
derivados muy poco solubles, p. ej., en forma de sal muy poco
soluble. Corno alternativa, pueden utilizarse los sistemas de
administración transdérmica preparados en forma de disco o parche
adhesivo que liberan lentamente el o los compuesto(s)
activo(s) para absorción percutánea. Con esta finalidad,
pueden utilizarse potenciadores de permeación para facilitar la
penetración transdérmica del o de los compuesto(s)
activo(s). Parches transdérmicos adecuados se describen, por
ejemplo, en la patente U.S. n° 5.407.713; patente U.S. n°
5.352.456; patente U.S. n° 5.332.213; patente U.S. n° 5.336.168;
patente U.S. n° 5.290.561; patente U.S. n° 5.254.346; patente U.S.
n° 5.164.189; patente U.S. n° 5.163.899; patente U.S. n° 5.088.977;
patente U.S. n° 5.087.240; patente U.S. n° 5.008.110 y patente U.S.
n° 4.921.475.
Como alternativa, pueden emplearse otros
sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las
emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos para
administración que pueden utilizarse para administrar
compuesto(s)
o profármaco(s) activo(s). También pueden emplearse determinados disolventes orgánicos, tal como el sulfóxido de dimetilo (DMSO), aunque normalmente a costa de mayor toxicidad.
o profármaco(s) activo(s). También pueden emplearse determinados disolventes orgánicos, tal como el sulfóxido de dimetilo (DMSO), aunque normalmente a costa de mayor toxicidad.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas
pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede
contener una o más formas farmacéuticas unitarias que
contiene(n) el o los compuesto(s) activo(s). El
envase puede estar compuesto, por ejemplo, de metal u hoja de
plástico, como por ejemplo un envase blister. El envase o
dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para
su administración.
El o los compuesto(s) o
profármaco(s) activo(s), o las composiciones de los
mismos, se utilizarán generalmente en una cantidad eficaz para
conseguir el resultado pretendido, por ejemplo en una cantidad
eficaz para tratar o prevenir la enfermedad concreta que se está
tratando. El o los compuesto(s) puede(n) administrarse
terapéuticamente para conseguir utilidad terapéutica. Por utilidad
terapéutica se entiende la erradicación o mejora del trastorno
subyacente de modo que el paciente refiere una mejoría en la
sensación o en la afección, a pesar de que el paciente todavía
puede estar afectado por el trastorno subyacente. La utilidad
terapéutica comprende también la interrupción o ralentización de la
evolución de la enfermedad, independientemente de si se realiza la
mejoría.
La cantidad de compuesto administrado dependerá
de una variedad de factores, que incluyen, por ejemplo, la
indicación que se está tratando, el modo de administración, la
gravedad de la indicación en tratamiento y la edad y el peso del
paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo concreto, etc.
La determinación de una dosis eficaz entra dentro de las facultades
de los expertos en la materia.
Las dosis eficaces pueden estimarse inicialmente
en ensayos in vitro. Por ejemplo una dosis inicial para su
utilización en animales puede formularse para conseguir una
concentración de compuesto activo en la sangre o suero en
circulación que es igual o superior a la IC_{50} del compuesto en
concreto medida en el ensayo in vitro, tal como en los
ensayos in vitro descritos en el apartado Ejemplos. El
cálculo de las dosis para conseguir dichas concentraciones en la
sangre o suero en circulación teniendo en cuenta la
biodisponibilidad del compuesto en concreto entra dentro de
lasfacultades de los expertos en la materia. Para orientación, se
refiere al lector a Fingl & Woodbury, "General
Principles", en Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, capítulo 1, págs. 1-46,
última edición, Pergamon Press y a las referencias citadas en
ésta.
Las dosis iniciales pueden estimarse también a
partir de datos in vivo, tal como en modelos animales. Los
modelos animales útiles para probar la eficacia de los compuestos
para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas
anteriormente son bien conocidos en la técnica. Las cantidades de
la dosis estarán comprendidas en el intervalo entre aproximadamente
0,0001, 0,001 ó 0,01 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día,
pero pueden ser superiores o inferiores, dependiendo, entre otros
factores, de la actividad del compuesto, de su biodisponibilidad,
del modo de administración y de varias factores expuestos
anteriormente. La cantidad de dosis y el intervalo pueden ajustarse
individualmente para proporcionar concentraciones del o de los
compuesto(s) que sean suficientes para mantener el efecto
terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos pueden
administrarse una vez a la semana, varias veces a la semana (p. ej.,
cada dos días), una vez al día o varias veces al día, dependiendo,
entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación
específica que se esté tratando y del dictamen del médico
recetador. En los casos de administración local o de asimilación
selectiva tal como en la administración tópica local, la
concentración local eficaz del o de los compuesto(s)
activo(s) puede no estar relacionada con la concentración en
el plasma. Los expertos en la materia podrán optimizar las dosis
locales eficaces sin exceso de experimentación.
Preferentemente, el o los compuesto(s)
proporcionarán utilidad terapéutica o profiláctica sin producir
toxicidad importante. La toxicidad del o de los compuesto(s)
puede determinarse utilizando los procedimientos farmacéuticos
habituales. La relación de la dosis entre el efecto tóxico y
terapéutico (o profiláctico) LD_{50}/ED_{50} es el índice
terapéutico (LD_{50} es la dosis letal para el 50% de la población
y ED_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la
población). Se prefiere(n) el o los compuesto(s) que
presenta(n) altos índices terapéuticos.
Los compuestos y/o profármacos descritos en la
presente memoria pueden disponerse en forma de kits. En algunas
formas de realización el kit proporciona el o los
compuesto(s) y reactivos para preparar una composición
destinada a su administración. La composición puede estar en forma
anhidra o liofilizada, o en solución, particularmente en solución
esterilizada. Cuando la composición está en forma anhidra, el
reactivo puede comprender un diluyente farmacéuticamente aceptable
para la preparación de una formulación líquida. El kit puede
contener un dispositivo para la administración o para la dispersión
de las composiciones, que incluye, pero sin limitarse a,
jeringuilla, pipeta, parche transdérmico o inhalador.
Los kits pueden incluir otros compuestos
terapéuticos para su utilización junto con los compuestos descritos
en la presente memoria. En algunas formas de realización los
agentes terapéuticos son otros compuestos anticancerosos y
antineoplásicos. Estos compuestos pueden separarse por separado o
mezclados con los compuestos de la presente invención.
Los kits incluirán instrucciones apropiadas para
la preparación y administración de la composición, efectos
secundarios de las composiciones y cualquier otra información
relevante. Las instrucciones pueden estar en cualquier formato
apropiado, incluyendo, pero sin limitarse a, material impreso,
cinta de vídeo, disco descifrable por ordenador o disco óptico.
Las invenciones están definidas además haciendo
referencia a los siguientes ejemplos que describen la preparación
de varios compuestos descritos en la presente memoria, a los
métodos de ensayo de su actividad biológica y a los métodos de
utilización. Es evidente para los expertos en la materia que pueden
ponerse en práctica muchas modificaciones tanto de los materiales
come de los métodos sin apartarse del alcance de las
invenciones.
Reacción:
Procedimiento: Se calentó a reflujo
(120°C) bajo N_{2} durante 24 horas una mezcla homogénea de
4-fluoro-3-metilnitrobenceno
1 (20 g, 129 mmoles) y N-metilpiperazina 3 (25,82
g, 258 mmoles) en N-metilpirrolidona (NMP) (100 ml). La
mezcla de reacción bajo enfriamiento a temperatura ambiente se
vertió sobre una solución saturada de NaCl (100 ml). El sólido
resultante se sometió a ultrasonidos durante aprox. 30 segundos, se
filtró, se lavó con agua enfriada en hielo (2 x 10 ml) y se secó a
alto vacío para obtener
4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-metilnitrobenceno
5 (28 g, 92%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,02 (m, 2H),
7,13 (d, 1H, J=9,3 Hz), 3,08 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,38 (s, 6H);
LCMS: pureza: 99%, MS (m/e): 236 (MH^{+}).
Reacción:
Procedimiento: Se hidrógeno [H_{2}] a
40 PSI durante 3 horas una mezcla heterogénea de
4-(4-metilpiperazinil)-3-metilnitrobenceno
5 (20 g, 85 mmoles), Pd al 10%/C (1,3 g) en metanol (1,2 litros).
Se filtró el catalizador de paladio a través de una almohadilla de
celite, se lavó con metanol (3 x 50 ml) y se combinó el filtrado
combinado para dar
4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-metilanilina
7 (15 g, 86%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 6,83 (d, 1H,
J=8,7 Hz), 6,59 (d, 1H, J=2,7 Hz), 6,54 (dd, 1H, J=8,4 Hz y 2,7
Hz), 2,84 (t, 4 H, J=4,8 Hz), 2,60 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s,
3H); LCMS: pureza: 99,9%, MS (m/e): 206 (MH^{+}).
Reacción:
Procedimiento: Parte 1: Una solución de
2,5-norbornadieno 47 (25,0 ml, 0,246 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (110 ml, botella fresca) se enfrió en un baño de
NaCl con hielo (-10°C). A esto se añadió gota a gota una solución
de CSI (21,4 ml, 0,246 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml, botella
fresca) a un ritmo para mantener la temperatura por debajo de 5°C
(la adición tardó aprox. 1,25 h.). Una vez terminada la adición, se
agitó la mezcla de reacción durante 1 hora entre 0 y 5°C y a
continuación se sacó del baño de refrigeración y se dejó enfriar a
20°C. Se enfrió la mezcla de reacción con agua (60 ml) y se agitó
intensamente durante varios minutos. Se separó la capa orgánica, se
lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. La concentración
dio un aceite marrón claro.
Parte 2: Se enfrió en un baño de NaCl con
hielo una mezcla de Na_{2}SO_{3} (24,5 g), agua (70 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se diluyó el aceite de la Parte 1 a 100 ml
con CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota a la mezcla anterior a
un ritmo para mantener la temperatura por debajo de 15°C (la
adición tardó aprox. 1,75 h.). Se controló el pH de la mezcla de
reacción con un pH-metro y se mantuvo básico (pH 7 a
10) ajustando con NaOH al 10% (p/v) (a medida que se necesitaba).
Una vez terminada la adición, se agitó la mezcla de reacción
durante 1 hora entre 5 y 10°C (el pH final fue 8,5). Se vertió la
mezcla de reacción en un embudo de separación y se separó la capa de
CH_{2}Cl_{2}. Esta fase orgánica era una suspensión sólida
espesa y gelatinosa. Se diluyó con agua (aprox. 400 ml) para
preparar una solución más fluida. Se continuó extrayendo la capa
acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). (Come alternativa, pueden
separarse los sólidos del CH_{2}Cl_{2} por centrifugación. Los
sólidos pueden diluirse a continuación con agua (hasta que se
disuelva casi todo) y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Se continuó
extrayendo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (10 x 100 ml). Se
controló por TLC la presencia del producto en los extractos en
CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron con salmuera los extractos orgánicos
combinados, se secaron con MgSO_{4} y se filtraron a través de
celite. La eliminación del disolvente dio el producto deseado
3-aza-4-oxo-triciclo[4.2.
1.0(2,5)]non-7-eno
2-exo-3-endo
racémico 14r1 en forma de sólido blanco (20,5 g, 62%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (bs, 1H), 6,22 (dd, J=3,3 y 5,4
Hz, 1H), 6,12 (dd, J=3,3 y 5,4 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=1,5 Hz y 3,3
Hz, 1H), 2,79 (bs, 1H), 2,74 (bs, 1H), 1,58 (d, J=9,3 Hz, 1H) y
1,47 (d, J=9,3 Hz, 1H).
Reacción:
Procedimiento: Se agitó bajo N_{2} a
temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla homogénea de
3-aza-4-oxo-triciclo[4.2.1.0(2,5)]non-7-eno
(14r1;
racémico-2-exo-3-exo;
10,0 g, 74 mmoles), (BOC)_{2}O (16,1 g, 74 mmoles) y DMAP
(1,1 g) en CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla de reacción se añadieron
EtOAc (100 ml) seguido de H_{2}O (100 ml) y se agitó durante 1
hora más. Se separó la capa orgánica y se lavó con H_{2}O (2 x
100 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
se eliminó el disolvente a presión reducida para dar
4-oxo-3-terc-butoxicarbonilaza-triciclo[4.2.1.0(2,5)non-7-eno
(16r1;
racémico-2-exo-3-exo)
(16,5 g, 70%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,29 (dd,
J=3,3 y 5,4 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=3,3 y 5,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J=4,5
Hz, 1H), 3,13 (bs, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,93
(bs, 1H) y 1,45 (s, 9H). LCMS: 95%.
Se preparó una mezcla racémica del compuesto del
título a partir del
2-exo-3-exo racemato
de
2-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-carboxamida
de la forma siguiente.
Reacción:
Procedimiento: Un matraz de fondo redondo
equipado con un diafragma de caucho y una varilla de agitación
magnética se cargó con
N-BOC-\beta-lactama
racémica 16r1 (2,0 g) bajo una presión positiva de nitrógeno. Se
añadió a esto acetato de etilo (25 ml) seguido de amoniaco al 30%
en agua (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se separó la capa de acetato de etilo y se lavó con solución acuosa
de NaHCO_{3} al 5% (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
y se evaporó el disolvente para dar 1,10 g de N-BOC
carboxamida racémica 28r1.
Reacción:
Procedimiento: Un matraz de fondo redondo
equipado con entrada de N_{2} y una varilla de agitación
magnética se cargó con N-BOC lactama racémica 28r1
(2,00 g, 7,9 mmoles) y a continuación se trató con TFA al 20% en
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución resultante se concentró a presión reducida. Se eliminaron
los vestigios de TFA a alto vacío durante varias horas para dar el
producto intermedio, sal de TFA (30r1, racémico). La sal de TFA 30r1
racémica resultante se trató con
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
10 (1,58 g, 9,51 mmoles) en MeOH:H_{2}O (20:10 ml) en presencia de
NaHCO_{3} (1,33 g, 15,84 mmoles) a temperatura ambiente durante
48 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H_{2}O (25 ml), se
saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Durante el
secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se evaporó el disolvente y
se cromatografió el residuo (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
continuación 2 a 4% de NH_{3} 2 N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para
dar 1,3 g de producto mono-SNAr racémico 36r1.
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Se agitó a 100°C durante
24 horas un tubo sellado cargado con producto
mono-SNAr racémico, 36r1 (1,1 g, 8 mmoles), anilina
7 (0,90 g, 4,4 mmoles), TFA (0,6 ml) y metanol (9 ml). Se concentró
12 solución homogénea viscosa resultante y se cromatografió el
residuo (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a continuación 2 a 5% de
NH_{3} 2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el derivado
2-exo-3-exo racémico
2,4-pirimidindiamina 60r1 (1,12 g; pureza:
95%).
Aislamiento de enantiómeros: Se
resolvieron los diastereoisómeros y se aislaron en racemato 60r1
por cromatografía quiral HPLC de preparación (columna Phenomenex
Chirex 3020 250 x 10 mm), eluyendo con una mezcla de
hexano:diclorometano:metanol 35:63:2 (vol:vol:vol) a un caudal de 6
ml/min. El enantiómero que eluye a los 9,44 min se denominó
enantiómero E1 y el enantiómero que eluye a los 12,74 min se
denominó enantiómero E2.
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Un tubo sellado seco
cargado con
4-oxo-3-terc-butoxicarbonilaza-triciclo[4.2.1.0(2,5)]non-7-eno
(16r1; 2-exo-3-exo
racémico) (4,0 g, 17,02 mmoles), quirazima L-2
inmovilizada unida a la resina, tipo B, c.f. (8,0 g, adquirido en
BioCatalytics Inc., Pasadena, CA) y éter diisoprcpílico (80 ml) se
agitó suavemente en una incubadora a 60°C durante 60 horas. (La
resolución enzimática de la N-BOC
\beta-lactama racémica 16r1 fue seguida por RMN de
protones. La integración del grupo terc-butilo de
la N-BOC lactama 16a enantioméricamente pura y del
ácido N-BOC carboxílico 26b se observó en
proporción 1:1). Se filtró la mezcla de reacción resultante y se
lavó la resina sólida con éter diisopropílico (2 X 40 ml). Se
concentró el filtrado para dar una mezcla de N-BOC
\beta-lactama 16a enantioméricamente pura y del
ácido N-BOC carboxílico 26b (masa total: 4,0 g).
\newpage
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Un matraz de fondo redondo
equipado con un diafragma de caucho y una varilla de agitación
magnética se cargó con una mezcla de
N-BOC-lactama 16a enantioméricamente
pura y ácido N-BOC carboxílico 26b (4,0 g) bajo una
presión positiva de nitrógeno. Se añadió a esto acetato de etilo (50
ml) seguido de hidróxido de amonio acuoso al 25% en agua (50 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se controló la
evolución de la reacción por TLC. Se separó la capa de acetato de
etilo y se lavó con solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (40 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó el disolvente para
dar 2,00 g (7,93 mmoles por 8,51 mmoles teóricos; 93% de
rendimiento) de N-BOC carboxamida 28a
enantioméricamente pura con más del 99% de exceso enantiornérico,
determinada por HPLC quiral. La solución acuosa que contiene el
N-BOC carbaxilato de amonio en la acidificación con
HCl 1 N frío seguida de extracción con CH_{2}Cl_{2} regeneró el
ácido N-BOC carboxilico 26b (1,8 g, 7,11 mmoles por
8,51 mmoles teóricos; 84% de rendimiento). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 7,26 (bs, 1H), 6,66 (bs, 1H), 6,13
(m, 2H), 3,59 (t, 1H, J=6,9 Hz), 2,80 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,31
(d, 1H, J=8,1 Hz), 2,00 (d, 1H, J=8,7 Hz), 1,36 (s, 9H) y 1,30 (d,
1H, J=8,1 Hz); LCMS: MS (mlz): 254 (MH^{+});
[\alpha]_{D} -76,78° (c 1,0, MeOH).
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Un matraz de fondo redondo
equipado con entrada de N_{2} y una varilla de agitación
magnética se cargó con N-BOC carboxamida 28a
enantioméricamente pura (2,00 g, 7,93 mmoles) y a continuación se
trató con TFA al 20% en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente
durante 2 horas. El progreso de la reacción se controló mediante
TLC. La solución resultante se concentró a presión reducida. Se
eliminaron los vestigios de TFA a alto vacío durante varias horas
para dar el producto intermedio enantioméricamente puro, sal de TFA
30a, con rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,10 (bs, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,25
(s, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,38 (bs, 1H), 3,06 (d, 1H,
J=7,2 Hz), 2,97 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,43 (d, 1H, J=7,5 Hz), 2,10
(d, 1H, J=6,0 Hz), 1,36 (d, 1H, J=8,7 Hz); LCMS: MS (m/z): 152
(MH^{+}).
La sal de TFA 30a resultante se trató con
2,4-diclaro-5-fluoropirimidina
34 (1,58 g, 9,51 mmoles) en MeOH:H_{2}O (20:10 ml) en presencia
de NaHCO_{3} (1,33 g, 15,84 mmoles) a temperatura ambiente
durante 48 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H_{2}O (25
ml), se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Durante
el secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se evaporó el disolvente y
se cromatografió el residuo (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a
continuación 2 a 4% de NH_{3} 2 N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para
dar 2,02 g (91%) del producto mono-SNAr 36a deseado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,25 (d, 1H, J=7,2 Hz),
8,07 (d, 1H, J=3,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,29 (m, 2H),
3,99 (t, 1H, J=7,8 Hz), 2,85 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,49 (d, 1H,
J=0,9 Hz), 2,11 (d, 1H, J=8,7 Hz), 1,39 (d, 1H, J=8,7 Hz); LCMS:
pureza: 95%, MS (m/z): 283 (MH^{+}). La pureza enantiomérica fue
superior al 99% según se determino por HPLC quiral;
[\alpha]_{D} +61,10° (c 1,0, MeOH).
\newpage
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Un matraz de reacción seco
equipado con una varilla de agitación magnética, condensador de
reflujo y entrada de N_{2} se cargó con producto
mono-SNAr 36a enantioméricamente puro (2,25 g, 8
mmoles), anilina 7 (1,80 g, 8,8 mmoles), TFA (1,12 ml) e
isopropanol (18 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a
la temperatura de reflujo durante 8 a 10 horas. Tras enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió acetato de
etilo (20 ml). Se filtró el sólido obtenido y se lavó con acetato
de etilo (2 x 5 ml) para dar el compuesto 60a en forma de sal
ácida. El sólido resultante se colocó a continuación en agua y la
mezcla acuosa se ajustó a pH 9 con NaHCO_{3} acuoso, que produjo
la precipitación de un sólido. Se filtró el sólido procedente de la
mezcla, se lavó con agua y se secó para dar 3,3 g (93%) del
derivado de 2,4-pirimidindiamina 60a. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 8,85 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=2,7
Hz), 7,68 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,36 (d, 1H, J=7,E Hz), 7,18 (s,
1H), 6,89 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,32 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,11 (t,
1H, J=7,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,76 (m, 4H), 2,49 (m,
4H), 2,46 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (d, 1H, J=8,4 Hz), 1,39 (d,
1H, J=9 Hz); LCMS: pureza: 100%, MS (m/z): 452 (M^{+}); >99% ee
según se determinó por HPLC quiral; [\alpha]_{D}^{TA}
+101,2° (c 1,0, MeOH). Se descubrió que los datos analíticos
quirales, ^{1}H RMN y LCMS eran idénticos a los del enantiómero
denominado E1.
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Lipolasa inmovilizada (8,0
g, de Sigma, número de orden L4777),
\beta-lactama 14r1 (racémico:
2-exo-3-exo) (4,0 g,
7,4 mmoles) y agua (0,13 ml, 7,4 mmoles) se añadieron a 250 ml de
éter isopropílico en un matraz a presión. Se desgasificó la mezcla
con nitrógeno durante 20 minutos y se selló el matraz y se incubó
durante 14 días a 70°C. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente,
se filtró sobre celite y se lavó con 300 ml de éter diisopropílico.
El concentrado combinado se concentró a sequedad y se cristalizó el
residuo en éter diisopropílico para dar la
\beta-lactama 14a enantioméricamente pura en forma
de agujas incoloras (1,22 g, 61%). La pureza enantiomérica fue
superior al 99% según se determinó por HPLC quiral.
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Una mezcla homogénea de
3-aza-4-oxo-triciclo[4.2.1.(2,5)]non-7-eno
14a enantioméricamente pura (1,1 g, 8,2 mmoles),
(BOC)_{2}O (2,76 g, 12,3 mmoles) y DMAP (100 mg) en
CH_{2}Cl_{2} se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente
durante 3 horas para dar N-BOC lactama 16a
enantioméricamente pura, que se utilizó más adelante sin
aislamiento. A esta mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de
hidróxido de amonio acuoso al 25% en agua y se continuó agitando
durante otras 4 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se
extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica
combinada con HCl acuoso (5%), se secó sobre sulfato de sodio y se
redujo a sequedad a presión reducida para dar N-BOC
carboxamida 28a enantioméricamente pura (2,51 g) como un sólido
blanco, la cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: La N-BOC
carboxamida 28a enantioméricamente pura (2,51 g) se disolvió en 10
ml de diclorometano y se trató con 10 ml de TFA. Se agitó la mezcla
durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a
presión reducida. El residuo se puso en suspensión en tolueno y se
volvió a concentrar a sequedad. Se disolvió el sólido resultante en
metanol:agua (30 ml:3 ml) y se trató con 1,5 g de bicarbonato de
sodio. Se añadió
5-fluoro-2,4-dicloropirimidina
34 (3 g, 17,9 mmoles) y se agitó la mezcla durante 2 días a
temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles al vacío y se
puso en suspensión el residuo en salmuera. Se filtró el
precipitado, se secó y se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, diclorometano-metanol, 20:1) para dar el
producto mono SNAr 36a enantioméricamente puro deseado como un
sólido blanco (1,7 g, 74%).
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Una mezcla homogénea de
anilina 7 (400 mg, 1,95 mmoles), producto mono SNAr 36a
enantioméricamente puro (400 mg, 1,41 mmoles) y 0,2 ml de TFA en 4
ml de isopropanol en un tubo sellado se agitó a 100°C durante 20
horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con 2
ml de éter dietílico y el precipitado resultante se filtró y se
lavó con éter dietílico. Los sólidos restantes se disolvieron en
agua y se trataron son solución acuosa de hidróxido de amonio al
25%. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se
secó para dar 527 mg (83%) del producto deseado, derivado de
2,4-pirimidindiamina 60a como un sólido blanco
desvaído. Se determinó la pureza por LCMS que resultó ser superior
al 97% y se determinó la pureza enantiomérica por HPLC quiral que
resultó ser superior al 99%. Los datos analíticos quirales,
análisis ^{1}H RMN y LCMS eran idénticos a los del enantiómero
que se denominó E1.
\newpage
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas una mezcla homogénea de
4-oxo-3-terc-butoxicarbonilaza-triciclo[4.2.1.0(2,5)]non-7-eno
(16r1;
racémico-2-exo-3-exo)
(9,2 g, 40 mmol) y
(R)-metil-4-metoxilbercilamina
13 (18,24 g, 48 mmoles) en THF anhidro (75 ml). La mezcla de
reacción se concentró, se puso en suspensión en hexanos (5 ml), se
sometió a ultrasonidos y se separó el sólido por filtración para
dar una mezcla de diastereoisómeros 20a y 20b (12 mg). Como
alternativa, la purificación puede realizarse utilizando
cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos, a continuación
5%, 10%, 20% y 50% de EtOAc en hexanos).
Reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas una mezcla heterogénea de
diastereoisómeros 20a y 20b (6,0 g, 17 mmoles), TFA (20 ml) en
CH_{2}Cl_{2}. Se utilizó TLC para controlar la evolución de la
reacción. La reacción resultante se controló a sequedad y se secó a
alto vacío durante varias horas para dar una mezcla
diastereoisomérica de productos intermedios 22a y 22b. La mezcla de
reacción se hizo reaccionar a continuación con
2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
34 (3,4 g, 20 mmoles) en MeOH: H_{2}O (50 ml de cada) a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
disolvió entonces con agua saturada con NaCl (50 ml) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. El extracto en el secado sobre
Na_{2}SO_{4} seguido de eliminación del disolvente a presión
reducida dio un residuo que se cromatografió (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} a continuación 2% de NH_{3} 2N/MeOH en
CH_{2}Cl_{2}). La purificación cromatográfica dio una mezcla de
diastereoisómeros 38a y 38b, (4,0 g) (la relación 1:1 puede
observarse con una separación clara en LCMS en fase inversa). Los
4,0 gramos resultantes en la cristalización utilizando
EtOAc:hexanos (30:150 ml; v/v) dieron el material cristalino del
producto intermedio 38a, que se confirmó por estructura cristalina
por rayos X; pureza química: 96% y % de: 96%.
[\alpha]_{D} -36,7° (c, 0,18 MeOH). La solución madre
contenía el otro isómero que tenía poco % de (70 a 80%), que se
supone que era diastereoisómero 38b.
\newpage
Reacción:
Procedimiento: Se calentó en un tubo
sellado a 100°C durante 24 horas una mezcla del diastereoisómero
38a (1,42 g, 3,4 mmoles), anilina 7 (0,834 g, 4,0 mmoles) y TFA
(700 mg) en MeOH (10 ml). Se cromatografió el residuo resultante
(gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} a continuación 2% de NH_{3}
2N/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto 40a como un
sólido incoloro, pureza química: 96%.
Se observó que la escisión del auxiliar quiral
procedente de 40a era difícil, por consiguiente la escisión del
auxiliar quiral procedente de los compuestos intermedios 38a y 38b
seguida de la segunda reacción de SNAr con anilina 7 se realizó de
la forma siguiente:
Reacción:
Procedimiento: El producto
mono-SNAr con el auxiliar quiral 38a se dejó
reaccionar con DDQ (3 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O a
temperatura ambiente para obtener el producto
mono-SNAr 36a deseado. Se purificó el producto
mono-SNAr por cromatografía en columna y se
descubrió que era el mismo compuesto 36a obtenido por vía
enzimática, lo cual se confirmó por HPLC analítica quiral, LCMS y
^{1}H RMN. Además, la reacción del producto
mono-SNAr 36a con anilna 7 con MeOH:TFA a 100°C en
un tubo sellado durante 24 h dio el producto 60a deseado. Se
purificó por cromatografía en columna y se analizó por ^{1}H RMN,
LCMS y HPLC analítica quiral. Los análisis por HPLC analítica
quiral, LCMS y ^{1}H RMN indicaron que los datos para el producto
60a eran iguales a los del enantiómero denominado E1.
Reacción:
Procedimiento: El producto
mono-SNAr 38b se dejó reaccionar con DDQ (3
equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O a temperatura ambiente
para obtener el producto mono-SNAr 36b deseado (tras
la escisión del auxiliar quiral). Se purificó el producto
mono-SNAr por cromatografía en columna y se
descubrió que era un estereoisómero diferente al que se obtuvo por
vía enzimática, y esto se confirmó por HPLC analítica quiral.
Además, la reacción del producto mono-SNAr 36b con
anilina 7 con MeOH:TFA a 100°C en un tubo sellado durante 24 h dio
el producto 60b deseado. Se purificó por cromatografía en columna y
se analizó por ^{1}H RMN, LCMS y HPLC analítica quiral. Los
análisis por HPLC analítica quiral, LCMS y ^{1}H RMN indicarcn que
los datos para el producto 6013 eran idénticos a los del
enantiómero denominado E2. [\alpha]_{D}^{TA} -102,00°
(c, 1,0 MeOH).
Las sales de HCl del racemato 60r1 y de 60a
estereoisoméricamente puro se prepararon como se describe a
continuación.
A una solución de
N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]-hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]2,4-pirimidindiamina
2-exo-3-exo racémica
(60r1) (0,140 g, 0,3 mmoles) en MeOH (3 ml) a 0°C se añadio HCl (4
M, en dioxano, 0,170 ml, 0,681 mmoles) gota a gota y a continuación
se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 15
minutos. La solución transparente y homogénea se filtró, se
concentró y se redisolvió en EtOH. Se añadió acetato de etilo a la
solución etanólica para precipitar el producto deseado, que se
aisló para dar la sal bis de cloruro de hidrógeno de
N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]-hept-5-eno-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]2,4-pirimidindiamina
2-exo-3-exo racémica
(compuesto 60r1\cdot2HCl). LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 453
(MH^{+}).
De manera similar, supra, la interacción
de 2 equivalentes de HCl (4 M, en dioxano) con
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]-hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]2,4-pirimidindiamina
(60a) estereoisoméricamente pura dio la sal bis de cloruro de
hidrógeno de
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]-hept-5-eno-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]2,4-pirimidindiamina
estereoisoméricamente pura (compuesto 60a\cdot2HCl). LCMS:
pureza: 97%; MS (m/e): 453 (MH^{+}); [\alpha]_{D}
+46,3° (c, 0,04 MeOH).
Se preparó
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo[2.2.1]-hept-5-eno-2-il)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]2,4-pirimidindiamina
(Compuesto 90a) tal como se describió anteriormente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): 9,36 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s,
1H), 9,92 (d, 1H, J=3 Hz), 7,79 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,68 (s, 1H),
7,42 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 4,21 (t,
1H, J=4,8 Hz), 2,86 (s, 1 H;, 2,77(s, 1H), 2,55 (d, 1H, J=8,1
Hz), 2,14 (d, 1H, J=8,4 Hz), 1,39 (d, 1H, J=8,7 Hz); LCMS: pureza.
98%, MS (m/e): 407 (MH^{+}).
Se determinó la capacidad de inhibir la
proliferación de los compuestos 60r1, 60r2, 60r1\cdot2HCl, 60a,
60b y 60a\cdotHCl frente a una variedad de células tumorales
utilizando ensayos de antiproliferación in vitro
normalizados. Las diversas líneas celulares analizadas incluían:
A459 (carcinoma pulmonar), ASPC-1
(adenocarcinoma pancreático); BXPC-3
(adenocarcinoma pancreático); CaOV-3
(adenocarcinoma de ovario); COLO 205 (adenocarcinoma
colorrectal); DU145 (carcinoma de próstata);
ES-2 (carcinoma de células claras de ovario);
H1299 (carcinoma pulmonar amicrocítico); H1155
(carcinoma pulmonar amicrocítico); H460 (carcinoma pulmonar
macrocítico); HELA (adenocarcinoma cervical); HL160
(leucemia de promieloblastos promielocíticos); K562
(leucemia mielógena crónica de médula ósea); L1210 (leucemia
mielocítica de ratón); MiaPaCa-2 (carcinoma
pancreático); MOLT4 (leucemia linfobástica aguda de
linfoblastos T); OVCAR-3 (aderocarcinoma de
ovario); MOLT3 (leucemia linfoblástica aguda de linfoblastos
T); OVCAR-8 (adenocarcinoma de ovario);
PC3 (carcinoma de próstata);
SK-OV-3 (adenocarcinoma de
ovario); SU86.86 (carcinoma pancreático); SW620
(adenocarcinoma colorrectal); THP-1
(leucemia de monocitos monocítica aguda);
TOV-21G (carcinoma de células claras de
ovario); U2OS (osteosarcoma óseo) y U937 (linfoma
histiocítico).
En la Tabla 2, a continuación, se proporcionan
los valores de IC_{50} obtenidos con los compuestos. En la Tabla
2, un "+" indica un valor de IC_{50} \leq 1 \muM, un
"++" indica un valor de IC_{50} \leq 20 nM, "+++"
indica un valor de IC_{50} \leq 10 nM y un "---" indica un
valor de IC_{50} > 1 \muM. Un blanco indica que no se
determinó el compuesto frente a la línea celular específica.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la capacidad de los compuestos 60a
y 60b para inhibir la Aurora cinasa-B en un ensayo
celular funcional que comporta la fosforilación de su sustrato,
histona H_{3}. Para el ensayo, se sembraron células A549 en los
pocillos de una placa de microvaloración (5.000 células por pocillo
en 100 \mul de medio F12K) a última hora de la tarde del día 1.
Se cultivaron las células durante la noche (37°C, CO_{2} al 5%).
El día 2 se les añadieron a cada pocillo 50 \mul de nocodazol (en
medio 1 \muM) dando una concentración final de 333 nM. Se
cultivaron las células durante 18 h más en las mismas
condiciones.
El día 3, se añadieron a los pocillos alícuotas
50 ml de varias concentraciones del compuesto de ensayo. Los
compuestos de la prueba se prepararon mediante diluciones 2 veces
en serie de una solución madre 2 mM (en DMSO). Los compuestos
diluidos en DMSO se diluyeron 1:50 con medio más a continuación para
dar una solución final que contenía el compuesto de ensayo 4X,
medio al 98% y DMSO al 2%. Tras la incubación, se lavó el
medio/compuesto de ensayo y las células se fijaron con 2% de
paraformaldehído (en solución salina tamponada con fosfato de
Dulbecco "DPBS"; 25 \mul por pocillo; > 20 mm de
incubación). Las células fijadas se lavaron una vez con DPBS (200
\mul/pocillo), se tiñeron con fosfohistona H_{3} (Cell Signaling
Technology; 1:500 en DPBS, suero de cabra normal "NGS" al 10%,
Triton-X-100 al 0,05%; 1 a 2 horas
a temperatura ambiente) y se lavó dos veces con DPBS (200
\mul/pocillo). Las células se tiñeron a continuación con un
anticuerpo secundario marcado con un colorante fluorescente
anticuerpo secundario AlexFluor 488 antirratón de mono (Invitrogen
Molecular Probes; 1:2000) y DAPI (1:15.000 de 1 mg/ml de solución
madre), durante 1 h a temperatura ambiente, se lavaron tres veces
con DPBS (200 \mul/pocillo) y se almacenaron bajo DPBS (100
\mul/pocillo) a 4°C hasta estar preparado para análisis.
Para la recogida de todos los datos se utilizó
un microscopio fluorescente invertido Zeiss Axiovert S100 con un
objetivo Plan-NEOFLUAR 10\times, un foco de luz de
mercurio-xenón Hamamatsu Lightningcure 200 y un
filtro cuadrangular Omega Optical XF57. El sistema estaba equipado
con una plataforma motorizada con control X/Y/Z, un filtro circular
Ludl Mac 2000, un brazo de robot Zymark Twister y una cámara digital
Quantix de Roper Scientific. Todo el equipo informático fue
controlado con ImagePro 4.5 con el módulo ScopePro/StagePro 4.1
(Media Cybernetics) en un PC en funcionamiento Win2000. Las
instrucciones informáticas básicas fueron escritas para ImagePro
para el control automático del equipo informático y para la recogida
de imágenes. El enfocado se realizó con un programa informático de
enfoque automático de rutina contenido en StagePro que utilizaba el
contraste máximo local para determinar el mejor plano del foco de
una serie Z capturada una vez en cada pocillo. Una vez conseguido
el enfoque apropiado se capturaron imágenes en un formato de
cuadrícula 3x3, de imágenes adyacentes a la posición de enfoque,
pero sin incluirla. Se capturaron las imágenes y se analizaron en
un formato de 12 bits utilizando segmentación y rutinas
morfológicas contenidas en el paquete informático Image Pro. Se
hizo el recuento de los núcleos identificados y los datos de los
pixels de cada celda junto con las condiciones experimentales se
almacenaron en una base de datos utilizando MySQL 4.0.14. El
análisis ulterior de los resultados experimentales y la creación
del gráfico se realizaron utilizando Matlab 6.5.
Para los análisis de fosfohistona H3 los datos
se transforman en archivos Facs y se analizan utilizando FlowJo. El
porcentaje de células con Fosfo-H3 se representa
para cada concentración del compuesto para determinar una EC_{50}
para la inhibición de Aurora B.
Resultados. El compuesto 60a inhibió la
Aurora cinasa-B con una IC_{50} de
aproximadamente 7 nM en este ensayo. En cambio, la IC_{50} de su
enantiómero, compuesto 60b, fue de 2,49 \muM, aprox. 350 veces
mayor.
Se administró el compuesto 60a a monos por vía
intravenosa (1 mg/kg en solución salina) y por vía oral (5 mg/kg en
solución salina) y se controlaron las concentraciones en el plasma
a lo largo del tiempo. Cuando se administró por vía i.v., la
concentración en el plasma del compuesto permaneció por encima de la
IC_{50} de 7 nM 11 h después de la administración; cuando se
administró por vía oral, la concentración en el plasma del
compuesto se mantuvo por enema de la IC_{50} durante más de 20
h.
Se determinó la capacidad del compuesto
60a\cdot2HCl para reducir el tamaño de los tumores A549 y Co1o205
en un modelo terapéutico de xenotrasplante normal en ratones SCID,
y de los tumores Colo205 y MiaPaCa en un modelo de regresión de
xenotrasplante normal en ratones SCID. Cuando aparecían tumores
palpables y eran de un volumen preseleccionado (aprox. de 100
mm^{3} para el modelo de tratamiento; >300 mm^{3} para el
modelo de regresión), se administraron compuestos de ensayo a los
ratones en las cantidades y según los regímenes de dosificación
especificados en la Tabla 3 (protocolo de tratamiento) y Tabla 4
(protocolo de regresión), a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados. En las Figs. 1 y 2 se
ilustran los efectos inhibidores del Compuesto 60a.2HCl sobre el
crecimiento del tumor Colo205 en el modelo de tratamiento. En la
Fig. 1 se ilustran los resultados del régimen de dosificación
diario; en la Fig. 2 los resultados de los regímenes de
dosificación pulsada. Ambos regímenes de dosificación
proporcionaron reducciones significativas (p<0,050) en el ritmo
de crecimiento tumoral en comparación con un vehículo de referencia
para todos los niveles de dosificación ensayados. Los tumores A549
fueron menos sensibles al tratamiento produciendo una reducción
aproximada del 40% en el volumen medio del tumor tras un régimen de
dosificación de 5 días sí/2 días no y una concentración de la dosis
de 10 mg/kg cada día (p>0,05).
En la Fig. 3 se ilustran los efectos inhibidores
del Compuesto 60a.2HCl sobre el crecimiento del tumor Colo205 en el
modelo de regresión. En la Fig. 4 se ilustran los efectos del
Compuesto 60a.2HCl sobre los tumores MiaPaCa en el modelo de
regresión. Se observaron reducciones significativas del ritmo de
crecimiento del tumor en ambas líneas tumorales. Estas reducciones
fueron independientes del modo de administración. Además, las
reducciones observadas en los tumores MiaPaCa fueron similares a
las observadas con taxol (véase la Fig. 4).
Aunque las invenciones anteriores han sido
descritas con cierto detalle para facilitar su comprensión, es
evidente que pueden ponerse en práctica determinados cambios y
modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Por consiguiente, las formas de realización descritas han de
considerarse ilustrativas y no restrictivas, y la invención no debe
limitarse a los detalles citados en la presente memoria, si no que
puede ser modificada dentro del alcance y equivalentes de las
reivindicaciones adjuntas.
Toda la bibliografía y referencias de patentes
citadas en la presente solicitud están incorporadas en la solicitud
como referencia para todas las finalidades.
Claims (49)
1. Compuesto según la fórmula estructural
(I):
que comprende profármacos, sales,
hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, que está enriquecido en
el correspondiente diastereómero de fórmula estructural
(Ia):
en la
que:
cada R^{1} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH, -OR^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-C(O)OR^{a}, halo, -CF_{3}, y -OCF_{3};
cada R^{2} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-OR^{a}, -O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b},
-NHC(O)OR^{a}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3},
63
cada R^{3} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OH, -OR^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{a},
-O(CH_{2})_{n}-R^{b}, halo,
-CF_{3}, -OCF_{3}, 64
cada R^{4} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior,
arilalquilo, -OR^{a}, -NR^{c}R^{c},
-C(O)R^{a}, -C(O)OR^{a} y
-C(O)NR^{c}R^{c};
R^{5} es hidrógeno, halo, fluoro, -CN,
-NO_{2}, -CO_{2}R^{a} o -CF_{3};
cada n es independientemente un número entero de
1 a 3;
cada R^{a} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior y
cicloalquilo inferior;
cada R^{b} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por -OR^{a}, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NR^{c}R^{c}, -C(O)R^{a},
-C(O)OR^{a} y -C(O)NR^{c}R^{c} y
-C(O)NR^{a}R^{d};
cada R^{c} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior, o,
alternativamente, dos sustituyentes R^{c} pueden considerarse
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
anillo saturado de 1 a 7 elementos que comprende opcionalmente 1 a
2 grupos heteroatómicos adicionales seleccionados de entre O,
NR^{a}, NR^{a}-C(O)R^{a},
NR^{a}-C(O)OR^{a} y
NR^{a}-C(O)NR^{a}; y
cada R^{d} es independientemente
monohidroxialquilo inferior o dihidroxialquilo inferior.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto según la fórmula estructural (I) es un
(2-exo-3-exo)
cis racemato.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que
contiene aproximadamente el 60% o más del diastereoisómero de
fórmula estructural (Ia).
4. Compuesto según la reivindicación 1, que
contiene aproximadamente el 90% o más del diastereoisómero de
fórmula estructural (Ia).
5. Compuesto según la reivindicación 1, que
contiene aproximadamente el 99% o más del diastereoisómero de
fórmula estructural (Ia).
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es flúor.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es hidrógeno; R^{2} es 65 ; R^{3} es
distinto de 66 .
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{3} es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o
cloro.
9. Compuestos según la reivindicación 7, en los
que R^{4} es metilo, -C(O)CH_{3},
-C(O)OCH_{3} o
-C(O)OCH_{2}CH_{3}.
10. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es hidrógeno; R^{2} es distinto de 67 ;
y R^{3} es 670 .
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{2} es hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o
cloro.
12. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{4} es metilo, -C(O)CH_{3},
-C(O)OCH_{3} o
-C(O)OCH_{2}CH_{3}.
13. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{2} es distinto de 68 ; y R^{3} es distinto
de 69 .
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno y R^{3} es
-OCH_{2}NHR^{a}.
15. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
metilo, metoxi, trifluorometilo y cloro, con la condición de que por
lo menos dos de entre R^{1}, R^{2} y R^{3} sean distintos de
hidrógeno.
16. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{1} es hidrógeno; R^{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, 70 y R^{3} se
selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, halo, -CF_{3}, 71 .
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrógeno, metilo, cloro, -CF_{3},
72 ; y R^{4} es metilo,
-COR^{a} o -CO(O)R^{a} en las que R^{a} es
metilo o
etilo.
etilo.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrógeno, 73 y R^{3} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, halo, -CF_{3},
74 .
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por
hidrógeno, metilo, cloro, -CF_{3}, 75 y R^{4} es
metilo, -COR^{a} o -CO(O)R^{a} en las que R^{a}
es metilo o etilo.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{2} es 76 ; R^{4} es -COR^{a} en la que
R^{a} es metilo; y R^{3} es hidrógeno.
21. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{2} es 77 ; R^{4} es
-CO(O)R^{a} en la que R^{a} es etilo; y R^{3} es
hidrógeno.
22. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{2} es 78 y R^{3} es hidrógeno.
23. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{2} es hidrógeno; R^{3} es 79 ; y R^{4} es
metilo, -COR^{a} o -CO(O)R^{a} en las que R^{a}
es metilo o etilo.
24. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que R^{2} es 80 ; R^{4} es metilo; y R^{3} se
selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo,
cloro y -CF_{3}.
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que R^{3} es metilo.
26. Compuesto según la reivindicación 1, el cual
es
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina
sustancialmente pura.
27. Compuesto según la reivindicación 1, el cual
es
(1R,2R,3S,4S)-N4-(3-aminocarbonilbiciclo-[2.2.1]hept-5-en-2-il)-5-fluoro-N2-[3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina
pura.
28. Composición que comprende un compuesto según
la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente y/o diluyente.
29. Composición según la reivindicación 28, en
la que el vehículo, excipiente y/o diluyente es aceptable para
utilizaciones farmacéuticas.
30. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
inhibir la proliferación de una célula.
31. Utilización según la reivindicación 30, en
la que la célula es una célula tumoral.
32. Utilización según la reivindicación 31, en
la que la célula tumoral es una célula de tumor pulmonar, de colon,
de mama, gástrico, de ovario, cervical, melanoma, renal, de
próstata, linfoma, neuroblastoma, pancreático, de vejiga o
hepático.
33. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
inhibir una actividad de una Aurora cinasa.
34. Método de inhibición de una actividad de una
Aurora cinasa que comprende poner en contacto la Aurora cinasa con
una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, siendo
realizado dicho método in vitro con una Aurora cinasa
aislada o parcialmente aislada.
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35. Método de inhibición de una actividad de una
Aurora cinasa que comprende poner en contacto la Aurora cinasa con
una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, siendo
realizado dicho método in vitro con una célula que expresa
una Aurora cinasa.
36. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a
inhibir el proceso mediado por Aurora cinasa, utilizándose una
célula que expresa una Aurora cinasa.
37. Utilización según la reivindicación 36, en
la que el proceso inhibido mediado por Aurora cinasa es la
mitosis.
38. Utilización según la reivindicación 36, en
la que la célula es una célula tumoral.
39. Utilización según la reivindicación 36, en
la que la célula se pone en contacto con una concentración del
compuesto que es igual o superior a su IC_{50} medida en un
ensayo in vitro.
40. Utilización del compuesto según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a
tratar una enfermedad mediada por Aurora cinasa, que comprende
administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de dicho
compuesto eficaz para tratar dicha enfermedad.
41. Utilización según la reivindicación 40, en
la que la enfermedad mediada por Aurora cinasa es una enfermedad
proliferante.
42. Utilización según la reivindicación 41, en
la que la enfermedad proliferante es el cáncer.
43. Utilización según la reivindicación 42, en
la que el cáncer es un tumor metastásico.
44. Utilización según la reivindicación 43, en
la que el cáncer se selecciona de entre cáncer de pulmón, cáncer de
mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer cervical, melanoma,
cáncer renal, cáncer de próstata, linfoma, neuroblastoma, cáncer
pancreático, cáncer de vejiga y cáncer de hígado.
45. Utilización según la reivindicación 40, en
la que el compuesto se administra en forma de composición
farmacéutica.
46. Utilización según la reivindicación 40, en
la que el compuesto se administra por vía oral.
47. Utilización según la reivindicación 40, en
la que el compuesto se administra por vía intravenosa.
48. Utilización según la reivindicación 40, en
la que el paciente es un ser humano.
49. Utilización según la reivindicación 40, en
la que el compuesto se administra en una cantidad eficaz para
conseguir una concentración en el suero que es igual o superior a
la IC_{50} del compuesto, medida en un ensayo in vitro.
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