FI83871C - Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83871C FI83871C FI864126A FI864126A FI83871C FI 83871 C FI83871 C FI 83871C FI 864126 A FI864126 A FI 864126A FI 864126 A FI864126 A FI 864126A FI 83871 C FI83871 C FI 83871C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- compound
- cyclopropyl
- quinazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
83871
Menetelmä psykofarmaseuttisina aineina käyttökelpoisten 4,5-dihydro-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten heterosyklsten yhdisteiden valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa sovellutuksissa, esim. keskushermostosairauksien hoidossa, esimerkiksi kouristuksia estävinä tai tuskaa lieventävinä aineina.
On tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C. Nature (London) 266 (1977) 732-4) että selkärankaisten eläinten keskushermoston tietyillä kohdilla on suuri spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseen nähden. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiini-reseptoreiksi.
Nyt on todettu, että uudella ryhmällä kinatsoliiniyhdisteitä on suuri affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin nähden mikä tekee ne käyttökelpoisiksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat kinatsoliiniyhdisteet ovat heterosyklisiä yhdisteitä, joiden yleinen kaava I on k o jossa xon -<nJLb. ΛΧ»· tal c°2R'· jossa R' on C1_6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli tai C3_7-syklo-alkyylimetyyli, 2 83871 p6 ja R7 ovat kumpikin vety, halogeeni, alkoksi tai tri-fluorimetyyli ja R" on vety, C1_6-alkyyli tai C3_7~sykloalkyyli.
Menetelmä edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että a) yhdiste, jonka kaava II on ΓοΤΥ' r7/Yyn\ ("> 16 1 R"
R O
jossa R", ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on lähtevä ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on CN-CH2-X (III) jossa X:llä on edellä määritelty merkitys, tai b) yhdisteen, jonka yleinen kaava IV on r\
R6 O
reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R", R° ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava V on
II
3 83871 mot R' - C (V) ^nh2 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
Sopivia lähteviä ryhmiä Y on kuvattu US-patenteissa 4,031,079 tai 4,359,420. Esimerkkejä tällaisista lähtevistä ryhmistä ovat halogeeni, alkyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempialkyyli, tai -OP(O)(NR1R2)2, jossa R1 ja R2 kumpikin ovat alempialkyyli, fenyyli, tai yhdessä typpiato-min kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat hetero-syklisen ryhmän, kuten morfolinon, pyrrolidinon, piperidi-non, tai metyylipiperatsinon. Reaktio a) suoritetaan mieluimmin emäksisissä olosuhteissa, siis emäksen läsnäollessa ja emäksinä pidetään parhaimpina alkalimetalli, esim. kalium- tai natriumalkoksidit tai -hydridit. Reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka on reagoimaton reagenssien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa. Liuotin on mieluimmin vedetön, ja on erityisen edullista käyttää vedetöntä aproottista liuotinta, kuten dimetyyli-formamidia (DMF) tai vastaavaa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa alue joka on sopiva ja sallii reaktion edistymisen kohtuullisella nopeudella ja ilman turhaa viivästymistä tai hajoamista ja alue, joka on noin -40 °C:sta huoneen lämpötilaan, on siten yleensä erityisen sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupassa saatavista bentsee-nijohdannaisista ja käyttämällä hyvin tunnettuja synteesi- 4 83871 menetelmiä kuten on selitetty julkaisussa Synthesis, Voi. 10, S.681-2.
Keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste voidaan yhdessä sopivan apuaineen, kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa ja haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä hap-poadditiosuolana, muodostaa farmaseuttiseksi koostumukseksi .
Suuresta affiniteettvasteestaan bentsodiatsepiiniresepto-reihin johtuen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia keskushermostosairauksien ja -häiriöiden hoitamisessa annettuna määränä, joka on riittävä tällaisten häiriöiden ja sairauksien lieventämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktiviteetti käsittää sekä kouristuksia estävän ja tuskaa lievittävän aktiviteetin liitettynä alhaiseen myrkyllisyyteen, jolloin niillä siis on mitä edullisin terapeuttinen indeksi. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten antaa niitä tarvitsevalle yksilölle, esim. ihmiselle, keskushermostoon ja bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvän indikaation käsittelemiseksi, lieventämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi, ja joka tällaisen psyko-farmaseuttisen käsittelyn tarvitsee, esimerkiksi kouristus- ja/tai tuskatiloista kärsivät henkilöt. Haluttaessa voidaan keksinnön mukaista yhdistettä käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan (kuten hydrobromi-din, hydrokloridin tai sulfaatin) muodossa, joka on valmistettu esim. haihduttamalla kuiviin vapaan emäksen ja hapon liuos.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan havainnollistaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkittyä flunitratsepaamia bentsodiatsepiinireseptoreista.
li 5 83871
Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttävä aktiviteetti voidaan mitata määrittämällä ED^Q-arvo. ED5Q-arvo tarkoittaa sitä annosta (mg/kg) koeyhdistettä joka vähentää flu-nitratsepaamin spesifistä sitoutumista bentsodiatsepiini-reseptoreihin elävissä aivoissa 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tällainen in vivo-koe suoritetaan seuraavalla tavalla:
Periaate. Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitratsepaamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annoksen annostamisen jälkeen 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen aivojen betsodiatsepiini-reseptoreihin on saavuttanut maksimiarvon. 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan osittain tai kokonaan estää antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiineja ja eräitä bentsodiatsepiini-tyyppisiä yhdisteitä (Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol.
48, 212-218).
Koemenetelmä. Koeyhdisteiden suspensioita (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:sessa Duphasol®-X'ssä (risiiniöljy-etyleenioksi-di-johdannainen öljyn ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja solubilisoimiseksi) ultraäänise-koittamalla 10 minuuttia käyttämällä Branson B15 mikrokär-jellä varustettua ultraäänisekoitinta (asento 7). Kolmen hiiren ryhmiin (naaras, NMR, 18-22 g) ruiskutetaan intrape-ritoneaalisesti koeyhdistettä annoksessa 100 mg/kg. Viisitoista minuuttia koeyhdisteen annostamisen jälkeen hiirille annetaan suoneen 4 pCi 3H-FNM:ää (70-90 Ci/mooli) 200 pl: ssä fysiologista suolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia
O
H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan katkaisemalla niiden kaula, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnissa) ja homogenoidaan 12 ml:ssa jääkylmää 25 mM kh2P04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax homogenisaattoria joka on varustettu N 10 varrella. Kaksi 1 ml:n näytettä suodatetaan heti Whatman GF/C lasikuitusuodattimien läpi ja pestään 2x5 ml :11a edellä mainittua puskuria. Suodattimena oleva radio 6 83871 aktiivisuuden määrä määritetään tavanomaisella tuikelasku-rilla. Kontrolleina käytetään yhtä ryhmää käsittelemättömiä hiiriä. 1-3 hiireen ruiskutetaan 25 g/kg:lla klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen määrittämiseksi, jonka tulisi olla 8-15 % kokonais-sitoutumisesta. Kun 100 mg/kg:n annokset estävät yli 50 % 3H-FNM:n spesifisestä sitoutumisesta, koeyhdisteet annetaan annoksina jotka ovat tekijällä 3,16 kertaa pienemmät kuin 100 mg/kg. Kuten edellä mainittiin, ED5Q-arvot määritellään annoksena joka estää 50 % 3H-FNM:n spesifisestä sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä kontrolleissa miinus sitoutumisen määrä klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.
Tulokset. ED^Q-arvo määritetään annos-vaste-käyristä. Mikäli annetaan vain yksi annos testiyhdistettä lasketaan ED50~arvo seuraavalla tavalla, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen määrä on alueella 25-75 %: ED5q = (annettu annos) x _1_ mg/kg “) jossa CQ on spesifinen sitoutuminen kontrollinäytteessä ja Cx on spesifinen sitoutuminen koeyhdisteellä käsitellyissä hiirissä.
Testitulokset, jotka on saatu testaamalla joitakin keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty seuraavassa taulukossa .
7 83871
Taulukko 1 ry,
JoY)
°7VyV
Syrjäyttävä aktlv i-1 e ^ 111 c Ί in vivo R6 R7 R" X ED50 (mg/kg) Ν'-
Cl H CH3 0,69 H H C2H5 -j/^° 3,5
Cl H C2H5 C02C2H5 4,1 N-.
CF3 H CH3 9 5,6 N ^— CH3 3 83871
Keksintö selitetään seuraavassa yksityiskohtaisemmin viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin:
Esimerkki 1 A. Isatiinianhydridi 7,5 g 2-amino-bentsoehappo-hydrokloridia sekoitettiin 10 ml:n kanssa difosgeenia ja seosta hämmennettiin 150 ml:ssa dioksaania 40 minuuttia palautuslämpötilassa. Saatu seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Saanto: 5,6 g otsikkoyhdis-tettä.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista aminobentsoe-hapoista vastaavalla tavalla: 6-fluori-isatiinianhydridi 6-kloori-isatiinianhydridi 6-bromi-isatiinianhydridi 6-trifluorimetyyli-isatiinianhydridi 5-kloori-isatiinianhydridi 5-fluori-isatiinianhydridi B. 1,2,3,4-tetrahydro-3-metyyli-2,4-diokso-kinatsoliini 6 g isatiinianhydridiä hämmennettiin 100 ml:ssa kuivaa tet-rahydrofuraania (THF) ja seoksen läpi johdatettiin metyyli-amiinia 5 minuutin ajan. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin uudestaan THF:ään (100 ml) ja lisättiin 15 ml 30 %:sta fosgeeniliuosta tolueenissa. Seosta kuumennettiin palautuslämpötilaan ja lisättiin vielä 15 ml fosgeeniliuosta. Keitettiin 4 tuntia palauttaen, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin vedellä ja kiteet kerättiin suodattamalla. Saanto oli 3,5 g. Sul.p. 240,4-240,5 °C.
Il 9 83871
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista isätiinianhyd-rideistä vastaavalla tavalla: 3-metyyli-5-kloori-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolii-ni, sul.p. 226-9 °C.
3-metyyli-5-bromi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolii-ni, sul.p. 280 °C.
3-metyyli-6-kloori-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolii-ni .
3-metyyli-6-fluori-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolii-ni .
3-metyyli-5-fluori-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsolii-ni .
3-metyyli-5-trifluorimetyyli-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-kinatsoliini.
C. 3-metyyli-5-jodi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokinatsoliini 1,81 g 3-metyyli-5-bromi-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydrokin-natsoliinia, 11,8 g kaliumjodidia ja 6,76 g kuprojodidia hämmennettiin 40 ml:ssa HMPA:ta (heksametyylifosforiami-dia) 150 °C:ssa typessä 7 tuntia. Sen jälkeen seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Seuraavana päivänä lisättiin 40 ml IM kloorivetyhappoa, 40 ml vettä ja 50 ml metyleenikloridia. Seos suodatettiin ja suodoksen metyleenikloridifaasi haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3 g jäännöstä. Jäännös kiteytettiin asetonista. Saanto: 0,77 g otsikkoyhdistettä, sul.p. > 300 °C.
83871 10 D. 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli a. 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Liuokseen, jossa oli etyyli-formyyliaminometyyli-karboksy-laattia (150 mmoolia) ja syklopropyyli-karboksamidi-oksii-mia (100 mmoolia) 100 %:sessa EtOH:ssa (100 ml), lisättiin Na (200 mg) ja murskattuja molekyyliseuloja (4Ä)(10 g).
Näin saatua seosta hämmennettiin ja keitettiin palauttaen 8 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin suodatinapuaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Näin muodostunut öljymäinen jäännös jaettiin CHCl3-faasiin joka kuivattiin NaS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.
b. 3-syklopropyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 3-syklopropyyli-5-form-yyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja tri-etyyliamiinia (176 mmoolia) C^C^^sa (100 ml), lisättiin tipoittain POCl3 (60 mmoolia) 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos jossa oli Na2C03 (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos kuumennettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljyä käsiteltiin edelleen ilman enempää puhdistamista. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-nauhan perusteella kohdassa 2160 cm-1.
3-etyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin vastaavalla tavalla 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli- 1,2,4-oksadiatsolista, IR: cm-1 2170.
Il n 83871 E. 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli a. Formyyliaminometyyli-karboksamidi-oksiimi 0,55 nunoolia vastavapautettua hydroksyyliamiinia liuotettuna 370 ml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638 mmoo-lia) N-formyyliamino-asetonitriiliä. Jäähaudetta käytettiin lämpötilan pitämiseksi alle 20 °C lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-diste vaaleina kiteinä, haj.p. 104-110 °C.
b. 3-formyyliaminometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jossa oli 35 ml etyyli-syklopropyylikarboksylaat-tia, 20 g formyyliamino-metyylikarboksamidi-oksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattuja molekyyliseuloja (4Ä), keitettiin palauttaen 300 mlrssa absoluuttista etanolia 8 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Näin muodostunut tumma öljymäinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHClj, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. H-NMR (60 MHz, CDClgHppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=6Hz), 7,8 (1H, leveä -NH), 8,2 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista etyyliestereis-tä vastaavalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCl3)(ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (lH, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
i2 83871 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCl3 (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, S).
3-formyyliaminoetyyli-5-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDCl3)(ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d ) , J=6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
c. 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli-3-form-yyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja tri-etyyliamiinia (176 mmoolia) CH2Cl2:ssa (100 ml), lisättiin tipoittain POCl3 (60 mmoolia) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin sitten seistä 30 minuuttia samalla hämmentäen 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli Na2C03 (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljy käsiteltiin edelleen ilman enempää puhdistamista. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptionauhan perusteella kohdassa 2160 cm .
5-etyyli-3-isosyanometyyli-1,2-4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsoli ja 5-metoksimetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin vastaavalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyjä ja ne karakterisoitiin niiden IR-venytysnauhan perusteella kohdassa 2160 cm-·*·.
F. 3-(5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-me-tyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliini 3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-diokso-kinatsoliinia (5 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (DMF)(20 I: i3 83871 ml) ja lisättiin natriumhydridiä (6 mmoolia). Saatu liuos jäähdytettiin typessä -20 °C:seen, minkä jälkeen lisättiin klooridietyylifosfaattia (6 mmoolia). Reaktioseos pidettiin typessä samalla hämmentäen ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin sitten -30 °C:nen liuos, jossa oli 5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolia (6 mmoolia) ja K-t-butylaattia (6 mmoolia) kuivassa DMF: ssä (15 ml). Saatua seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 4 M nat-riumhydroksidiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto: 120 mg otsikkoyhdistettä. Sul.p. 199,4- 202,2 °C.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin vastaavalla tavalla:
Etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)-kinat-soliini-3-karboksylaatti, sul.p. 211,4-211,8 °C, saattamalla 3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa.
Etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5- a)-kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 248-54 °C, saattamalla 3-metyyli-5-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa.
Etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-bromi-imidatso(1,5- a)-kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 272 °C, saattamalla 3-metyyli-5-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso- kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa.
3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p. 230-40 °C (haj.) saattamalla 3-metyyli-5-kloori- 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
i4 83871 3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-bromi-imidatso(1,5-a )kinatsoliini, sul.p. 206,6 °C, saattamalla 3-metyyli-5-bromi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin kanssa.
3-(5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyy-li-5-okso-7-kloori-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p. 196-8 °C, saattamalla 3-metyyli-6-kloori-l,2,3,4-tetrahydro- 2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-etyyli-3-isosyanome-tyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa .
3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-j odi-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p. 217-20 °C, saattamalla 3-metyyli-5-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-syklopro-pyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
Etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-j odi-imidatso(1,5-a) -kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 266-67 °C, saattamalla 3-metyyli-5-jodi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa.
3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p. 206,7- 207,8 °C, saattamalla 3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5syklopropyyli-3-isosyano-metyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli- 5-okso-6-trifluorimetyyli-imidatso(1,5-a)-kinatsoliini, sul.p. 251,5-251,9 °C, saattamalla 3-metyyli-5-trifluorime-tyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5- syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa .
II
ib 83871 3- (3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-bromi-imidatso(1,5-a) kinatsoliini , sul.p. 246-47 °C, saattamalla 3-metyyli-5-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 3-syklopro-pyyli-5-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
Esimerkki 2 3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-etoksi-imidatso(1,5-a)kinatsoliini 30 mg natriumia liuotettiin 10 ml:aan kuivaa etanolia. Sen jälkeen lisättiin 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5- a)kinatsoliinia (0,2 g, 0,5 mmoolia) ja saatua seosta keitettiin palauttaen 7 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin jääetikkaa ja vettä, minkä jälkeen ot-sikkoyhdiste eristettiin suodattamalla. Sul.p. 195-205 °C.
Esimerkki 3 A. Metoksiasetamidi-oksiimi 2,3 g natriumia 33 mlrssa kuivaa metanolia sekoitettiin 6,55 g:n kanssa hydroksyyliamiini-hydrokloridia 66 ml:ssa kuivaa metanolia. Seos suodatettiin ja lisättiin suodok-seen tipoittain 7,8 g metoksiasetonitriiliä. Seoksen annettiin seistä 48 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 4 °C: seen. Suodattamalla ja haihduttamalla suodos saatiin 8,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nitriileistä vastaavalla tavalla: propioniamidioksiimi syklopropyyli-karboksamidioksiimi isopropyyli-karboksamidioksiimi ie 83871 B. 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a) kinatsoliini j a 3- (3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 4- metyyli-5-okso-6-etoksi-imidatso(1,5-a)klnatsolllni 50 mg natriumia liuotettiin 20 ml:aan kuivaa etanolia, joka sisälsi 3 g molekyyliseuloja (4Ä) ja 0,5 g syklopropyy-likarboksamidioksiimia lisättiin tähän seokseen ja sen jälkeen lisättiin 0,2 g etyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliini-3-karboksylaattia. Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Tuote eristettiin suodattamalla, pienentämällä reaktioseoksen tilavuutta tyhjössä ja sen jälkeen lisäämällä jäävettä ja suodattamalla. TLC osoitti että tuote sisälsi kaksi yhdistettä, jotka eristettiin kromatografoimalla piihappogeelillä etyyliasetaatin kanssa.
Saanto: 5,7 mg 6-kloori-yhdistettä sul.p. 200-5 °C
5,0 mg 6-etoksi-yhdistettä sul.p. 328-40 °C.
3-(3-isopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p.
208,7-209,3 °C, valmistettiin samalla tavalla isopropyyli-karboksamidioksiimista.
Esimerkki 4 6-syano-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliini 40 mg kuprosyanidia lisättiin 140 mg:aan 6-bromi-3-(5-syklopropyyli-l ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyy-li-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliinia 5 ml:ssa dimetyyli-formamidia (DMF). Sen jälkeen lisättiin vielä 5 ml DMF:ää ja saatua seosta kuumennettiin 130-50 °C:ssa 60 minuuttia li i7 83871 samalla hämmentäen. Tähän seokseen lisättiin 110 mg nat-riumsyanidia 5 ml:ssa vettä, ja sen jälkeen vielä 30 ml vettä. Saatu seos uutettiin 30 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja sen jälkeen neljä kertaa 20 ml:n kanssa etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin kalsiumkloridilla. Haihduttamalla tyhjössä saatiin 24 mg otsikkoyhdistettä, sul.p. 115-25 °C.
Esimerkki 5 A. 1,2,3,4-tetrahydro-3-etyyli-2,4-diokso-kinatsoliini 16,3 g isatiinianhydridiä lisättiin seokseen, jossa oli 12,23 g etyyliamiini-hydrokloridia, 35 ml 4 M natriumhyd-roksidia ja 175 ml metyleenikloridia. Tätä seosta sekoitettiin 4 tuntia ja vesifaasi tehtiin emäkseksi 4 M nat-riumhydroksidilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) ja siihen lisättiin 75 ml fosgeeniliuosta (20 %:nen toluee-nissa). Saatua seosta hämmennettiin 80 eC:ssa kaksi tuntia. Sakka suodatettiin pois, ja emäliuos haihdutettiin, jolloin saatiin 5,2 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 189,8-189,9 eC.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 1.2.3.4- tetrahydro-3-syklopropyyli-2,4-diokso-5-kloori-kinatsoliini, sul.p. 284,8-285,0 °C, syklopropyyliamiinistä ja 6-kloori-isatiinianhydridistä.
1.2.3.4- tetrahydro-3-etyyli-2,4-diokso-5-kloori-kinatsoliini, sul.p. 267,2-267,5 °C, etyyliamiinista ja 6-kloori-isatiinianhydridistä.
is 83 8 71 B. 3-(syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4-etyyli-5-okso-imidatso(1,5-a) kinatsoliini
Seos, jossa oli 1,9 g l,2,3,4-tetrahydro-3-etyyli-2,4-di-oksi-kinatsoliinia ja 450 mg natriumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF), jäähdytettiin -20 eC: seen. 1,7 ml klooridietyylifosfaattia lisättiin typpiat-mosfäärissä. -30 °C:nen liuos, jossa oli 1,3 g K-t-butok-sidia ja 2,2 g 3-isosyanometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolia 20 mlrssa kuivaa DMF:ää lisättiin tähän seokseen. Saatua seosta hämmennettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 1 ml etikkahappoa/50 ml vettä/20 ml dietyy-lieetteriä, mikä aiheutti tuotteen saostumisen. Saanto 0,6 g, sul.p. 180-81 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla:
Etyyli-4,5-dihydro-4-etyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5- a)-kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 226,4-226,6 °C, saattamalla 3-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-kloo-ri-kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa .
Etyyli-4,5-dihydro-4-syklopropyyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5-a)kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 207,0-210,5 °C saattamalla 3-syklopropyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso- 5-kloori-kinatsoliini reagoimaan etyyli-isosyanoasetaatin kanssa.
3- (5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- etyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a)kinatsoliini, sul.p.
217,7-218,1 °C, saattamalla 3-etyyli-5-kloori-l,2,3,4-tet-rahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-syklopropyy-li-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa.
3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- syklopropyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a)kinatsoli i-
II
i9 83871 ni, sul.p. 232-35 °C, saattamalla 3-syk.lopropyyli-5-k.loo-ri-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-kinatsoliini reagoimaan 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin kanssa .
Esimerkki 6
Metyyli-4,5-dihydro-4-metvyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5-a) kinatsoliini-karboksylaatti 1 g 4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-a ) -kinatsoliini-3-karboksi-imidatsolidia (valmistettu saattamalla vapaa happo reagoimaan N,N-karbonyylidi-imidatsolin kanssa) keitettiin palauttaen 20 ml:ssa metanolia 60 °C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja tuote kiteytettiin vedestä. Saanto 0,82 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 210-220 °C.
Isopropyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5-a)kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 215,7-219,5 °C, valmistettiin samalla tavalla keittämällä palauttaen isopro-panolissa.
Syklopropyylimetyyli-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso(1,5-s)kinatsoliini-3-karboksylaatti, sul.p. 214,2- 214,3 °C, valmistettiin samalla tavalla keittämällä palauttaen syklopropyylimetanolissa.
Claims (3)
1. Menetelmä psykofarmaseuttisina aineina käytettävien 4,5-dihydro-5-okso-imidatso(1,5-a)kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on F=*\ /YY * A» S *" jossa xon "<JLR. · tai c°2R'- jossa R' on C^.g-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli tai C3_7-sykloalkyylimetyyli, R^ ja R7 on kukin vety, halogeeni, alkoksi tai trifluori-metyyli ja R" on vety, C^.g-alkyyli tai C3_7-sykloalkyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on jorV R*xV\·· R6 O jossa R", R® ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on lähtevä ryhmä, kuten halogeeni, alkyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -OP(O)(OR)2, jossa R tarkoittaa alempialkyyliä, tai -OP(O)(NR1R2)2, jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin alempialkyyliä tai II 21 83871 fenyyliä, tai jossa R1 tai R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat heterosyklisen ryhmän, kuten morfolinon, pyrrolidinon, piperidinon tai me-tyylipiperatsinon, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava III on CN-CH2-X (III) jossa X:llä on edellä määritelty merkitys, tai b) yhdisteen, jonka yleinen kaava IV on r\ C°2H R6 O reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa R", R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava v on ^N0H R' - C ^ (V) ^ΝΗ2 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on /0^ "V-*· jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-metyyli-5-okso-6-kloori-imidatso-(1,5-a)kinatsoliini. 22 83871
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio a) suoritetaan aikalisissä olosuhteissa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK476885 | 1985-10-17 | ||
| DK476885A DK476885D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK476985 | 1985-10-17 | ||
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864126A0 FI864126A0 (fi) | 1986-10-13 |
| FI864126A FI864126A (fi) | 1987-04-18 |
| FI83871B FI83871B (fi) | 1991-05-31 |
| FI83871C true FI83871C (fi) | 1991-09-10 |
Family
ID=26067609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864126A FI83871C (fi) | 1985-10-17 | 1986-10-13 | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0226282B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0751577B2 (fi) |
| KR (1) | KR940010035B1 (fi) |
| AT (2) | ATE80392T1 (fi) |
| AU (1) | AU586043B2 (fi) |
| CA (1) | CA1297099C (fi) |
| DE (2) | DE3686723T2 (fi) |
| DK (1) | DK155007C (fi) |
| ES (1) | ES2011448B3 (fi) |
| FI (1) | FI83871C (fi) |
| GR (2) | GR3000177T3 (fi) |
| IE (2) | IE59830B1 (fi) |
| IL (1) | IL80320A (fi) |
| NO (1) | NO165840C (fi) |
| NZ (1) | NZ217959A (fi) |
| PH (2) | PH24902A (fi) |
| PT (1) | PT83573B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622320A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| ATE80392T1 (de) | 1985-10-17 | 1992-09-15 | Novo Nordisk As | Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung. |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK443589D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK204291D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU8396491A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Upjohn Company, The | Oxygenated quinoxalines |
| WO1993012113A1 (en) * | 1991-12-17 | 1993-06-24 | The Upjohn Company | 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY |
| FI101305B1 (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374988A (en) * | 1981-11-05 | 1983-02-22 | American Cyanamid Company | 4-Heteroarylimidazo-[1,5-A]pyrimidines |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| US4622320A (en) | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| ATE80392T1 (de) | 1985-10-17 | 1992-09-15 | Novo Nordisk As | Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung. |
-
1986
- 1986-10-01 AT AT87114729T patent/ATE80392T1/de active
- 1986-10-01 CA CA000519558A patent/CA1297099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 DE DE8787114729T patent/DE3686723T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 EP EP86307541A patent/EP0226282B1/en not_active Expired
- 1986-10-01 AT AT86307541T patent/ATE44381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 DE DE8686307541T patent/DE3664211D1/de not_active Expired
- 1986-10-01 ES ES86307541T patent/ES2011448B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 EP EP87114729A patent/EP0274009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-13 NO NO864063A patent/NO165840C/no unknown
- 1986-10-13 FI FI864126A patent/FI83871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 IL IL80320A patent/IL80320A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 IE IE273486A patent/IE59830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 NZ NZ217959A patent/NZ217959A/xx unknown
- 1986-10-16 IE IE930093A patent/IE63631B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 PH PH34376A patent/PH24902A/en unknown
- 1986-10-17 AU AU64180/86A patent/AU586043B2/en not_active Ceased
- 1986-10-17 JP JP61247308A patent/JPH0751577B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-17 DK DK499586A patent/DK155007C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 PT PT83573A patent/PT83573B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 KR KR1019860008729A patent/KR940010035B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-25 PH PH36839A patent/PH25034A/en unknown
-
1989
- 1989-10-06 GR GR89400192T patent/GR3000177T3/el unknown
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402804T patent/GR3006440T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-18 JP JP5260097A patent/JPH072727B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82050B (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| KR100443438B1 (ko) | 트리사이클릭벤즈아제핀바소프레신길항제 | |
| AU2005295353B2 (en) | Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP4217968B2 (ja) | 三環式複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする医薬 | |
| SK2592002A3 (en) | Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI90548C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4780539A (en) | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
| FI92203C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
| WO1998020011A1 (en) | 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| JP2662426B2 (ja) | ヘテロ環式化合物ならびにその製造方法および使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |