JPS62167782A - 複素環キナゾリン化合物、その製造方法、並びに用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療掌上活性な複素環化合物、そのような化合
物の製法、製薬組成物及びそのような製薬組成物の用途
に関する。この新規化合物は精神病の製薬上の用途、た
とえば鎮痙薬又は不安緩解剤として中枢神経系の病気の
治療に有用である。

を推動物の中枢神経系における特定サイトが１．４４び
１，５−ベンゾジアゼピンとの結合に関して特定の強い
親和性を示すことは公知である（アール・エフ隼スクワ
イアーズ（Ｓｑｕｉｒｅｓ、　Ｒ。

Ｆ、）及びシー・ブレアーストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒ
ｕｐ。

Ｃ１）によるＮａｔｕｒｅ　（ｏンドン〉第２６６巻（
１９７７年）第７３２乃至７３４頁参照）。これらのサ
イトはベンゾジアゼピン反応体と呼ばれている。

新規キナゾリン化合物群がベンゾジアゼピン反応体に対
して強い親和性を示し、精神病の薬剤に有用であること
が見い出された。

本発明のキナゾリン化合物は、構造式（Ｉ）を有し、式
中のＸが 又はＣ０２Ｒ’であり、Ｒ′がＣ８〜Ｃ８のアルキル、
Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル又はＣ５〜Ｃ９のシクロア
ルキルメチルであり、Ｒ６及びＲ７が各々水素、ハロゲ
ン、アルコキシ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ“が
水素、Ｃ，−Ｃ６のアルキル又は０３〜Ｃ７のシクロア
ルキルである複素環化合物である。

本発明はまた前述の化合物の調製法に関する。

この方法は以下のａ）〜ｄ）の反応のいずれかを含むａ
）構造式（ｎ） を有し、式中のＰ“　１１７６及びＲ７が前述のとおり
であり、Ｙが脱離基である化合物を、構造式（［） ％式％（） を有し、式中のＸが前述のとおりである化合物と反応さ
せる。

ｂ）構造式（ＩＶ） を有し、式中のＲ“　Ｒ＆及びＲ？が前述のとおりであ
る化合物の反応性誘導体を、構造式＜Ｖ）を有し、式中
のＲ′が前述のとおりである化合物と反応させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（Ｉ）
の化合物を合成する。

Ｃ）構造式（Ｖｌ） を有し、式中のＲ“　Ｒ６及び「が前述のとおりである
化合物を、構造式（■） Ｒ’　−Ｃ（ＯＣＩ１３）２Ｎ（（：Ｉｔ、）！　　　
　　　　　（■）を有し、式中のＲ′が前述のとおりで
ある化合物と反応させて、構造式（■） を有し、Ｒ′、Ｒ“、Ｒ６及びＲ７が前述のとおりであ
る化合物を合成し、このようにして合成された化合物を
ＮＨ，０１１又は別のアミノ化剤と反応させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（１１
の化合物を合成する。

ｄ）構造式（ＩＸ） を有し、式中のＲ’、Ｒ６及びＲ７が前述のとおりであ
る化合物を、ＮＩＩＺＯｌｌと反応させて構造式を有し
、式中のＲ“、Ｒ’及びＲ？が前述のとおりである化合
物を合成し、このようにして合成した化合物をＲ′が前
述のとおりである Ｒ’−Ｃｏ（Ｊと反応させて、Ｘが であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（１）
の化合物を合成する。

適する脱離基Ｙは、米国特許第４，０３１，０７９号及
び第４，３５９．４２０号に開示されている。このよう
な脱離基の例には、ハロゲン、メチルチオのようなアル
キルチオ、アラルキルチオ、Ｎ−ニトロソアルキルアミ
ノ、アルコキシ、メルカプト、ＯＰ　（０）　（ＯＲ）
　！　（但し、式中のＲは低級アルキル）又は−ＯＰ（
０）ＮＲ’　Ｒ’　　（但し、式中のＲ′及びＲ“は各
々が低級アルキル又はフェニルを表わずか、結合してい
る窒素原子と共にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ
又はメチルピペラジノのような複素環基を表わす）があ
る。反応ａ）は好ましくはアルカリ条件下、すなわち塩
基の存在下、とりわけカリウム又はナトリウムのような
アルカリ金属のアルコキシド又は水素化物の存在下で実
施する。

反応は好ましくは反応条件下で反応体及び反応生成物と
は非反応性の有機溶媒の存在下で実施する。

溶媒は好ましくは無水物であり、特にジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）等のような無水非プロトン溶媒を使用す
るのが好ましい。使用する温度範囲は、過度に遅延した
り分解することなく適度な速度で進行する反応に適する
範囲であればよく、通常−４０℃乃至はぼ室温の範囲が
特に適する。

出発原料は、市販のベンゼンＨＡ　Ｒ体から公知の合成
法により、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ第１Ｏ巻第６８１乃至６
８２頁に記載されているようにして調製しうる。

本発明の化合物は、従来の補薬、キャリヤー、又は希釈
剤と共に、所望に応じて薬学的に許容しうる酸添加塩の
形で製薬調合物又はその単位薬用量に配合でき、錠剤又
は充填カプセルのような固体、又は溶液、懸濁液、乳濁
液、エリキシル、又は液体を充填したカプセルのような
液体の形（全て経口用途）、直腸投薬用の座薬の形、又
は非経口用の滅菌注射溶液（皮下を含む）の形で使用し
うる。そのような製薬調合物又はその単位薬用量は別の
活性化合物又は成分を含む場合も含まない場合も従来の
成分を従来の割合で含有しうるし、そのような単位薬用
量は使用される一日の薬用量に相当する、効力のある中
）■神経系の病気を軽減する量の活性成分を含むべきで
ある。１０■の活性成分を含む錠剤、更に広範囲には１
０乃至３０■の活性成分を含む錠剤が適する代表的な単
位薬用量である。

このようにして本発明の化合物はＧａｌｅｎ式薬学の従
来の方法に従って、たとえばヒトを含む哺乳動物に経口
及び非経口的に投薬する製薬調合物の配合に使用しうる
。

従来の賦形剤は、活性化合物とは反応しない非経口又は
経口用途に適する薬学的に許容しうる有機又は無機キャ
リヤー物質である。

そのようなキャリヤーの例には、水、塩？８　？（１、
アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシ
エトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトー
ル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポ
リビニルピロリドンがある。

製薬調合物は滅菌、及び所望に応じて潤滑剤、防腐剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩
衝剤及び／又は着色剤等のような活性化合物とは反応し
ない補助剤との混合が可能である。

ポリヒドロキモ用化ヒマシ油に溶解させた活性化合物の
注射溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が非経口用途に
は特に好ましい。

アンプルは従来単位薬用量である。

タルク及び／又は炭水化物キャリヤー又は結合剤等（キ
ャリヤーは好ましくはラクトース及び／又はコーンスタ
ーチ及び／又はジャガイモでんぷんである）を有する錠
剤、糖衣錠又はカプセルは特に経口用途に適する。シロ
ップ、エリキシル等は甘くしたビヒクルを使用しうる場
合には使用できる。一般的に、本発明の化合物は単位薬
用量当り０．０５乃至１００■の活性化合物を薬学的に
許容しうるキャリヤーに含むように調剤される。

従来の錠剤化技術により調製しうる典型的な錠剤は以下
のものを含む。

活性化合物　　　　　　　　１．０■ ラクトース　　　　　　　６７．８　ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕ
ｒ。

Ａｖｉｃｅｌ　　　　　　　　　　３１．４　ｍｇ八へ
ｂｅｒ１ｉｔｅ　　　ＩＲＰ　　　　８　８　　　　　
１．Ｏｒｒｇステアリン酸マグネシウム　０．２５　ｍ
ｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

、本発明の化合物はベンゾジアゼピン反応体に対して強
い親和性を示すため、中枢神経系の病気又は不調を緩和
、改良又は除去する量だけ投薬した場合にそれらの病気
又は不調の治療に有用である。

本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性は低毒性であるとと
もに鎮痙薬及び不安緩解活性があるので最も好適な治療
指数を示す。本発明の化合物は、中枢神経系及びベンゾ
ジアゼピン反応体に関連する徴候の治療、緩和、改良又
は除去に対して本発明の化合物が必要なヒト及びけいれ
ん及び／又は不安状態の人間のような精神製薬的治療が
必要なヒトのような患者に投薬しうる。所望に応じて化
合物は、たとえば蒸発により遊離塩基の溶液及び酸を乾
燥させて調製した薬学的に許容しうる酸添加塩の形（た
とえば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）でも使用しう
る。

本発明の化合物の製薬上の性質は、ベンゾジアゼピン反
応体から放射能をラベルしたフルニトラゼバムを置換す
る能力を決定することにより説明しうる。

本発明の化合物の置換活性は、Ｅ　Ｄ　ｓ。値を決定す
ることにより測定しうる。ＥＤ、。値は、フルニトラゼ
パムの生きている脳内のベンゾジアゼピン反応体との特
定結合が制御値の５０％に減少する試験物質の薬用量（
■／ｋｇ）を表わす。

そのような生体内試験は以下のようにして実施する。

厘］」！ −ｉ用ｉの：ＬＨ−フルニトラゼパム （３Ｈ−ＦＮＭ）　　（２００ｐｃｉ／　ｋｇ、生体内
）を投薬した２０分後には脳のベンゾジアゼピン反応体
との特定３Ｈ−ＦＮＭ結合の量は最大値に達した。この
”Ｈ−Ｆ　ＮＭの特定結合は、製薬的に活性なベンゾジ
アゼピン及びある種のベンゾジアゼピン様薬剤を同時又
は予め投薬することにより部分的又は完全に防ぐことが
できる（チャング（ｈａｎｇ）及びスナイダー（Ｓｎｙ
ｄｅｒ）によるＥｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　第４８巻（１９７８年）第２
１２乃至２１８頁の文献参照）。

■狼方広 試験物質の懸濁液（２ｎｇ／　ｍｊ！　）は、Ｂｒａｎ
ｓｏｎＢＬ５　　ミクロチップウルトラソニファー（７
にセツティング）を用い１０分間音波処理することによ
り５％のＤｕｐｈａｓｏｌ　　−Ｘ　（乳化及び可溶化
オイル用のヒマシ油−エチレンオキシド誘導体とその他
の水不溶性物質）中で調製する。３群のハツカネズミ（
メス、ＮＭＲ２１８〜２２ｇ）に１００■／ｋｇの試験
物質を腹腔内に注射する。試験物質投薬の１５分後にハ
ツカネズミの静脈内に、４μｃｉの３Ｈ−ＦＮＭ　（７
０〜９０ｃｔ１モル）を２００μｌの生理学的食塩水に
溶解させたものを注射する。３Ｈ−ＦＮＭの投薬の２０
分後には、ハツカネズミの首を切り、前脳を迅速に切り
とり（３０秒以内）、ＮＩＯシャフトを具備するＵｌｔ
ｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用い１２ｍ１の冷
たい２５ｍＭのＫＨｚＰＯａ（ｐＨ７，１）中で均質化
させる。２つの１　ｍｌのアリコーナをただちにＷｈａ
ｔｍａｎ　Ｇ　Ｆ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過し、
前述の緩衝液５　ｍｌで２回洗浄する。フィルター上の
放射能の量を従来のシンチレーション計数により決定す
る。１群の未治療のハツカネズミを対照標準とする。３
分の１のハツカネズミには、全結合の８乃至１５％であ
るはずの非特定’Ｈ−ＦＮＭ結合の量を決定するために
３８−ＦＮＭの３０分前に２５ｇ／ｋｇのクロナゼパム
を腹腔内に注射する。

特定３Ｈ−フルニトラゼパム結合の５０％以上を１００
ｍｇ／ｋｇの薬用量が禁止する場合には、試験物質は複
数回投薬され、１００ｍｇ／ｋｇより３．１６倍低かっ
た。前述のように、試験物質のＥ　Ｄ　ｓ。値は、特定
’Ｈ−ＦＮＭ結合の５０％を禁止する薬用量として定義
される。特定結合は、対照標準の結合量からクロナゼパ
ム処理ハツカネズミの結合量を引いたものである。

結果 ＥＤＳ。値は、薬用量応答曲線から決定する。試験物質
の一薬用量を投薬する場合には、特定結合の禁止が２５
〜７５％の範囲内であればＥ　Ｄ５．値は以下のように
して割算する。

［０，。＝（投薬した薬用量）　ｘ　−ｍｇ　／　ｋｇ
ＣＸ 但し、式中のＣＯは対照標準の特定結合であり、ＣＸは
試験物質で治療したハッカネズミの特定結合である。

数種の本発明の化合物を試験することにより得られた結
果は第１表から明らかとなろう。

第　　１　　表 本発明を以下の例により更に詳細に記載する。

７．５ｇの２−アミノ安息香酸塩酸塩を１０ｍ１のジホ
スゲンと混合し、混合物を１５０ｍ５のジオキサン中で
４０分間還流した。得られた混合物を冷却し濾過した。

収量：標題化合物５゜６ｇ。

同様にして適するアミノ安息香酸から以下の化合物を合
成した。

６−フルオロイサト酸無水物 ６−クロロイサト酸無水物 ６−ブロモイサト酸無水物 ６−トリフルオロメチルイサト酸無水物５−クロロイサ
ト酸無水物 ５−フルオロイサト酸無水物 ６ｇのイサト酸無水物をＬｏｏｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）中で撹拌し、混合物中に５分間メチル
アミンを通過させた。得られた溶液を蒸発させ、残留物
を再びＴＨＦ　（１００１１＋１）中に溶解させ、ホス
ゲンの３０％トルエン溶液１５ｎ／！と共に反応器に入
れた。混合物を還流温度に加熱し、更に１５ｍｆのホス
ゲン溶液を添加した。４時間の還流後、混合物を冷却し
、蒸発させて乾燥した。残留物を水で処理し、濾過によ
り結晶を回収した。収量は３．５ｇであり、融点は２４
０、４乃至２４０．５℃であった。

同様にして適するイサト酸無水物から以下の化合物を合
成した。

３−メチル−５−クロロ−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン。融点２２６乃至９℃
。

３−メチル−５−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，２’
、３．４−テトラヒドロキナプリン。融点２８０℃。

３−メチル−６−クロロ−２，４−ジオキソ＝１．２，
３．４−テトラヒドロキナゾリン。

３−メチル−６−フルオロ−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキナゾリン。

３−メチル−５−フルオロ−２，４−ジオキソ＝１．２
，３．４−テトラヒドロキナゾリン。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン。

１．８１ｇの３−メチル−５−ブロモ−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナプリン、１１．
８ｇのよう化カリウム及び６．７６　ｇのよう化第−銅
を窒素雰囲気下１５０℃において４０ｍ１のＨＭＰＡ　
（ヘキサメチルホスホルアミド）中で７時間攪拌した。

次いで混合物を室温において一昼夜放置した。翌日４０
ｍ１の１Ｍ塩酸、４０ｍ１の水及び５０ｍ／の塩化メチ
レンを添加した。混合物を濾過し、濾液の塩化メチレン
層を真空下で蒸発させ、１．３ｇの残留物を得た。残留
物をアセトンから再結晶させた。収量：標題化合物０．
７７ｇ、融点＞３００℃。

Ｄ、３−シクロプロピル−５−イソシアノメチルホルミ
ルアミノメチルカルボン酸エチル（１５０ｍｍｏｌ）　
及びシクロプロピルカルボツク不アミドオキシム（１０
０ｍｍｏｌ）を１００％のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶
解させた溶液にＮａ。

（２００■）及び粉砕分子篩（４人）（１０ｇ）を添加
した。このようにして得られた混合物を攪拌及び加熱し
、８時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過助剤に
より濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。このようにし
て形成した油状残留物をＣｌＩＣ１３層に分配し、Ｎａ
２５Ｏ，で乾燥し蒸発させた。

３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール（６０ｍａ＋ｏｌ）及びトリ
エチルアミン（１７６ｍｍｏｌ）をＣ１，ＣＪ　２（１
００ｍＪ）に溶解させた攪拌溶液に０℃においてＰＯＣ
ｊ２：ｌ　　（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで混合
物を０℃において３０分間攪拌しながら放置した後、Ｎ
ａｚＣＯｉ　（６０ｍｍｏｌ）の１１．０（５０ＩＩ＋
１）溶液を添加した。混合物を室温に加熱し、その後有
機層を分離、乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をエ
ーテルで処理し、デカントして溶液を蒸発させ、油状の
標題化合物を得た。

更に精製することなくオイルを処理した。化合物は２１
６０ｃｍ−’におけるＩＲ吸収バンドにより特性決定し
た。

同様にして３−エチル−５−ホルミルアミノエチル−１
，２，４−オキサジアゾールから３−エチル−５−イソ
シアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールを調製し
た。ＩＲ：２１７０ｃｍ−’。

オキシム ９．５５　ｍｍｏｌの新たに遊離させたヒドロキシルア
ミンを３１０ｍ１のメタノールに溶解させたものを、５
３．６　ｇ　（０，６３８ｍｍｏｌ）のＮ−ホルミルア
ミノアセトニトリルに添加した。添加中２０℃以下の温
度に保持するのに水浴を用いた。

溶液を室温において一昼夜放置した後、蒸発させて青白
い結晶として標題化合物を得た。

分解温度＝１０４乃至１１０℃。

３５ｎｌのシクロプロピルカルボン酸エチル、２０ｇの
ホルミルアミノメチルカルボックスアミドオキシム、１
ｇのナトリウム及び３０ｇの粉砕分子篩（４人）の混合
物を３００ｍｆｆ１の無水ＥｔＯＨ中で８時間還流し、
その後更にＩｇのナトリウムを添加した。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして得られた黒
い油状の残留物を３００ｍｊ２のＣｌＩＣ１、中に懸濁
させ、濾過し、濾液を蒸発させて油状の標題化合物を得
た。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　、　　ＣＤ　　ＣＩｌ：＋）
（ｐｐｍ）：１．２（４１１，ｍ）、　２．８（ＩＩＩ
　　、ｍ）　　、４．５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＩｚ）　
、７．８（１８，幅広−ＮＨ）、８．２（ＩＨ、ｓ）。

同様にして適するエチルエステルから以下の化合物を合
成した。

３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−１，２，４−
オキサジアゾール。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　　ＣＤ　Ｃ１ｚ）（ｐｐｍ
）：１．４（３１（、ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ）、２．９（
２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８１１ｚ）、４．５５（２１１、ｓ）
　、７．８（ＩＨ、幅広−Ｎｉｌ）、８．２５（ＩＩＩ
　、　ｓ）。

３−ホルミルアミノメチル−５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール。

ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃｊ２：＋）（ｐｐ
ｍ）：２．６（３１１、ｓ）　　、４．６（２１１，ｄ
、　Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４（ｉｌｌ　、　　幅広−Ｎｌ
ｌ）　、８．２５（ｉｌｌ　、ｓ）。

３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−１，
２，４−オキサジアゾール。

ＨＮＭＲ（６０ＭＩＩｚ　　、　　ＣＤ　　Ｃｊ！３０
ｐｐｍ）：３．５（３１！　　、ｓ）、４．７（４１１
，ｓ＋ｄ　ＳＪ　　＝６Ｈｚ）、７．８（ＩＩＩ　、幅
広−Ｎｉｌ）　、８．２５（ＩＩＩ　、ｓ）。

５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチル−１，
２，４−オキサジアゾール（６０ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１７６ｍｍｏｌ）をＣ）１２Ｃｌ　ｔ（１
００ｍｊ？）に溶解させた攪拌溶液に０℃においてＰＯ
Ｃｊ！ｚ　　（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで混合
物を０℃において３０分間攪拌しながら放置した後、Ｎ
ａｚＣＯ＊　（６０ｍｌｌ１ａｌ）の１１２０（５０ｍ
ｌ）溶液を添加した。混合物を室温に加熱し、その後有
機層を分離、乾燥し、真空下で蒸発させた。このように
して得られた残留物をエーテルで処理し、デカントして
溶液を蒸発させ、油状の標題化合物を得た。更に精製す
ることなくオイルを処理した。化合物は２１６０ｃａ＋
−’におけるＩＲ吸収バンドにより特性決定した。

５−エチル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール、５−メチル−３−イソシアノメチル−１
，２，４−オキサジアゾール及び５−メトキシメチル−
３−インシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾール
は同様にして調製された。全ての化合物は油状で、２１
６０ｃｍ−’におけるＩＲ伸縮バンドにより特性決定し
た。

３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソキナプリン（５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｊ２）に溶解させ、水素化
ナトリウム（６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
Ｎ２雰囲気下−２０℃に冷却し、その後クロロジエチル
ホスフェート（６ｍｍｏｌ）を添加した。

反応混合物をＮ２雰囲気下で攪拌しながら室温に加熱し
、次いで５−エチル−３−イソシアノメチル−１，２，
４−オキサジアゾール（６ｍｍｏｌ）及びに−ｔ−ブチ
レート（６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍｊ２）溶液
（−３０℃）を添加した。得られた混合物を室温におい
て１時間攪拌し、その後反応混合物を真空下で蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル及び４Ｍ水酸化ナトリウムに分
配した。有機層を乾燥させ蒸発させた。収量：標題化合
物１２０■。

融点１９９．４乃至２０２．２℃。

同様にして以下の化合物を合成した。

３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応に
よりエチル４．５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
イミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレ
ート（融点２１１．４乃至２１１．８℃）。

３−メチル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナプリンとイソシアノ酢酸エチ
ルとの反応によりエチル４．５−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナ
ゾリン−３−カルボキシレート（融点２４８乃至２５４
℃）。

３−メチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチ
ルとの反応によりエチル４．５−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−６−ブロモイミダゾ（１，５−ａ）キナ
ゾリン−３−カルボキシレート（融点２７２℃）。

３−メチル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルとの反応により３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，
５−ａ）キナゾリン（融点２３０乃至２４０℃（分解）
）。

３−メチル−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルとの反応により３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサシアプール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソー６一ブロモイミダゾ（１，
５−ａ）キナゾリン（融点２０６．６℃）。

３−メチル−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンと５−エチル−３−イ
ソシアノメチル−１２，４−オキナシアゾールとの反応
により３−（５−エチル−Ｌ２，４−オキサジアゾール
−３−イル’）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−
オキソ−７−クロロイミダゾ（Ｌ５−ａ）キナゾリン （融点１９６乃至１９８℃）。

３−メチル−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナプリンと５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルとの反応により３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−６−ヨードイミダゾ（１，
５−ａ）キナゾリン（融点２１７乃至２２０℃）。

３−メチル−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチ
ルとの反応によりエチル４．５−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ−６−ヨードイミダゾ（Ｌ５−ａ）キナゾ
リン−３−カルボキシレート（融点２６６乃至２６７’
Ｃ）。

３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソキナプリンと５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−１，２，４−オキサゾールの反応により３
−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサゾール−３
−イル”）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（融点２０６．７
乃至２０６．８℃）。

３−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナプリンと５−メ
チル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジア
ゾールとの反応により３−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４
−メチル−５−オキソ−６−トリフルオロメチルイミダ
ゾ（１，５−ａ）キナゾリン（融点２５１．５乃至２５
１．９℃）。

３−メチル−５−ブロモ−１，２，３□４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンと３−シクロプロピル
−５−シアノメチル−１，２，４−オキサジアゾールと
の反応により３−（３−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）　　−４，５＝ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−６−ブロモイミダゾ（１，
５−ａ）キナゾリン （融点２４６乃至２４７℃）。

３０１■のナトリウムを１０ｍｎの乾燥エタノールに溶
解させた。次いで３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（Ｌ５
−ａ）キナゾリン（０，２ｇ。

０、５　ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７時間
還流した。反応混合物を蒸発させた。氷酢酸及び水を残
留物に添加し、その後濾過により標題化合物を単離した
。融点１９５乃至２０５℃。

２．３ｇのナトリウムを３３　ｆｆＡ！の乾燥メタノー
ルに溶解させたものを、６．５５　ｇのヒドロ；トシル
アミン塩酸塩を６６ｍｆｆの乾燥メタノールに溶解させ
たものと混合した。混合物を濾過し、７．８ｇのメトキ
シアセトニトリルを濾液に滴下した。混合物を４８時間
放置した。次いで混合物を４℃に冷却した。濾過及び濾
液の蒸発により、標題化合物８．７ｇが得られた。

同様にして適するニトリルから以下の化合物が合成され
た。

プロピオンアミド　オキシム シクロプロピル　カルボックスアミド　オキシムイソプ
ロピル　カルボックスアミド　オギシム旦、３−（３−
シクロプロピル−１，２，４−オキサ４−メチル−５−
オキソ−６−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン 及び ５０ｍｇのナトリウムを、３ｇの分子篩（４人）を含む
２０ｍｊ’の乾燥エタノールに溶解させ、０．５ｇのシ
クロプロピルカルボックスアミドオキシムをこの混合物
に添加し、次いで０．２ｇのエチル４．５−ジヒドロ−
４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，５
−ａ）キノキサリン−３−カルボキシレートを添加した
。得られた混合物を２時間還流した。生成物を濾過によ
り単離し、真空下における反応混合物の容量が減少した
ところへ氷水を添加し、濾過した。ＴＬＣにより、生成
物は２つの化合物を含有することが示され、それらはシ
リカゲル上に酢酸エチルを有するクロマトグラフィーに
より分離した。

収量＝６−クロロ化合物５．７　ｍｇ　　融点２００乃
至２０５℃ ６−エトキシ化合物５．０■　融点３２８乃至３４０′
Ｃ 同様にしてイソプロビル力ルポソクスアミドオキシムか
ら３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５
−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリ
ン（融点２０８．７乃至２０９、３℃）が二周製された
。

４０■のシアン化第−銅を、１４０■の６−ブロモ−３
−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−
オキソ−イミダゾ（１，５−ａ）牛ナシリンを５ｍｊ！
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた溶液に
添加した。その後更に５ｍｊ！のＤＭＦを添加し、得ら
れた混合物を攪拌しなから１３０乃至１５０℃に６０分
間加熱した。１１０ｍｇのシアン化ナトリウムを５艷の
水に溶解させた溶液をこの混合物に添加し、その後更に
３０−の水を添加した。得られた混合物を３０−の酢酸
エチルで抽出し、その後２０ｒｒｔｌ！の酢酸エチルで
４回抽出した。有機層を全部−緒にして水で洗浄し、塩
化カルシウムで乾燥させた。真空下における蒸発により
標題化合物２４ｍｇが得られた。

融点１１５乃至１２５℃。

例　　５ １６、３　ｇのイサト酸無水物を、１２．２３　ｇのエ
チルアミン塩酸塩、３５ｍｊｌ！の４Ｍ水酸化す）ＩＪ
ウム及び１７５ｍβの塩化メチレンの混合物に添加した
。この混合物を４時間攪拌し、水性層を４Ｍ水酸化ナト
リウムでアルカリ性とした。有機層は真空下で蒸発させ
た。残留物を３００ｍｊ２のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）に溶解させ、ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液）
を添加した。得られた混合物を８０℃において２時間攪
拌した。沈殿物を濾過し、母液を蒸発させると、５．２
ｇの標題化合物が得られた。

融点１８９．８乃至１８９．９℃。

同様にして以下の化合物を調製した。

シクロプロピルアミン及び６−クロロゴサ１−酸無水物
から１．２．３．４−テトラヒドロ−３−シクロプロピ
ル−２，４−ジオキソ−５−クロロキナゾリン（融点２
８４．８乃至２８５．　ＯｏＣ）。

エチルアミン及び６−クロロイサト酸無水物から１．２
，３．４−テトラヒドロ−３−エチル−２，４−ジオキ
ソ−５−クロロキナプリン （融点２６７．２乃至２６７．５°Ｃ）。

８．３−　（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサ
１．９ｇの１．２，３．４−テトラヒドロ−３−エチル
−２，４−ジオキシキナゾリン及び４５０■の水素化ナ
トリウムの混合物を５０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）に溶解させた溶液を＝２０℃に冷却した。

１．７ｎｊ２のクロロジエチルホスフェートを窒素雰囲
気下で添加した。１．３ｇのに−ｔ−ブトキシド及び２
．２ｇの３−イソシアノメチル−５−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾールを２０ｍｊ！の乾燥ＤＭ
Ｆに溶解させたー３０℃の冷たい溶液をこの混合物に添
加した。

得られた混合物を２０分間攪拌し、その後１　ｍｌの酢
酸１５０ｏｖの水／２０＋ｙ＋１のジエチルエーテルを
添加すると生成物が沈殿した。収量０．６ｇ。

融点１８０乃至１８１℃。

同様にして以下の化合物を調製した。

３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−
ジオキソ−５−クロロキナゾリンとイソシアノ酢酸エチ
ルとの反応によりエチル４．５−ジヒドロ−４−エチル
−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナ
ゾリン−３−カルボキシレート（融点２２６．４乃至２
２６．６℃）。

３−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソ−５−クロロキナゾリンとイソシアノ
酢酸エチルとの反応によりエチル４．５−ジヒドロ−４
−シクロプロピル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（
１，５−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（融点
２０７．０乃至２１０．５℃）。

３−エチル−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル
−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
ルとの反応により３−（５−シクロプロピル−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ
−４−エチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１，
５−ａ）キナゾリン（融点２１７．７乃至２１８．１’
ｃ）。　″３−シクロプロピルー５−クロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリンと
５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−１，２，
４〜オキサジアゾールとの反応により３−（５−シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
　−４，５−ジヒドロ−４−シクロプロピル−５−オキ
ソ−６−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン（融
点２３２乃至２３５°Ｃ）。

１ｇの４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６
−クロロイミダゾ（１，５−ａ）キナゾリン−３−カル
ボックスイミダゾリド（遊離酸とＮ、Ｎ−カルポニルジ
イミダゾールを反応させることにより調製）を２０ｍｆ
ｆのエタノール中６０℃において１７時間還流した。反
応混合物を真空下で蒸発させ、生成物を水から結晶化さ
せた。収量：標題化合物０．８２ｇ、融点２１０乃至２
２０°Ｃつ同様にしてイソプロパツール中で還流するこ
とによりイソプロピル４．５−ジヒドロ−４−メチル−
５−オキソ−６−クロロイミダゾ（Ｌ５−ａ）キナゾリ
ン−３−カルボキシレート （融点２１５．７乃至２１９．５℃）を調製した。

同様Ｇごしてシクロプロピルメタノール中で還流するこ
とによりシクロプロピルメチル４．５−ジヒドロ−４−
メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（Ｌ５−ａ）
キナゾリン−３−カルボキシレート（融点２１４．２乃
至２１４．３℃）を調製した。

昭和　　年　　月　　日 １．事件の表示　　昭和６１年特許願第２４７３０８号
２、発明の名称　　複素環化合物、その製法及び用途３
、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称（氏名）アクチェセルス力プ　フェルロサン４、代
理人

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有し、式中のＸが ▲数式、化学式、表等があります▼、又は ＣＯ＿２Ｒ＾１であり、Ｒ′がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
   ル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキル又はＣ＿３〜Ｃ＿
   ７のシクロアルキルメチルであり、Ｒ＾６及びＲ＾７が
   各々水素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチ
   ルであり、Ｒ″が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル又は
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキルである複素環キナゾリ
   ン化合物。
2. （２）前記化合物が３−（５−シクロプロピル−１，２
   ，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒド
   ロ−４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（１
   ，５−ａ）キナゾリンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. （３）ａ）構造式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有し、式中のＲ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述のとおり
   であり、Ｙが脱離基である化合物を、構造式（III） ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｘ（III） を有し、式中のＸが前述のとおりである化合物と反応さ
   せること、 ｂ）構造式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有し、式中のＲ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述のとおり
   である化合物の反応性誘導体を、構造式 （Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） を有し、式中のＲ′が前述のとおりである化合物と反応
   させて、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ であり、式中のＲ′が前述のとおりである構造式（ I
   ）の化合物を合成すること、 ｃ）構造式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） を有し、式中のＲ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述のとおり
   である化合物を、構造式（VII） Ｒ′−Ｃ（ＯＣＨ＿３）＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２（VII
   ）を有し、式中のＲ′が前述のとおりである化合物と反
   応させて、構造式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） を有し、式中のＲ′、Ｒ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述の
   とおりである化合物を合成し、このようにして合成され
   た化合物をＮＨ＿２ＯＨ又は別のアミノ化剤と反応させ
   て、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ′が前述のとおりである構造式 （ I ）の化合物を合成すること、又は ｄ）構造式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） を有し、式中のＲ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述のとおり
   である化合物をＮＨ＿２ＯＨと反応させて、構造式（Ｘ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） を有し、式中のＲ″、Ｒ＾６及びＲ＾７が前述のとおり
   である化合物を合成し、このようにして合成された化合
   物をＲ′が前述のとおりであるＲ′−ＣＯＣｌと反応さ
   せて、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ′が前述
   のと おりである構造式（ I ）の化合物を合成すること、 を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物の合成
   法。
4. （４）アルカリ条件下でａ）の反応を実施することを特
   徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。
5. （５）特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物、
   及び薬学的に許容しうるキャリャー又は稀釈剤を含むこ
   とを特徴とする中枢神経系の病気の治療に適する製薬組
   成物。
6. （６）１乃至１００ｍｇの活性化合物を含む経口薬用量
   単位の形を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製薬
   組成物。
7. （７）中枢神経系の病気の治療を必要とする患者におけ
   る特許請求の範囲第５項又は第６項記載の製薬組成物の
   そのような治療における用途。
8. （８）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、式中のＲ″′がＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル又は
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７のシクロアルキルであり、Ｒ″″がＣ＿
   １〜Ｃ＿６のアルキル又はＣ＿４〜Ｃ＿７のシクロアル
   キルである構造式ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｚを有する化合物。