FI92203C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92203C FI92203C FI892684A FI892684A FI92203C FI 92203 C FI92203 C FI 92203C FI 892684 A FI892684 A FI 892684A FI 892684 A FI892684 A FI 892684A FI 92203 C FI92203 C FI 92203C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dihydro
- quinoxaline
- oxadiazol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 phthalimidophenyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ASOUKPMQUOTJSJ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ASOUKPMQUOTJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidoquinoxalin-1-ium Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=NC2=C1 OARGFWQSVACNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZQRPPDUPMPUEN-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 ZZQRPPDUPMPUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBKUTVOUINYEG-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 SIBKUTVOUINYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- IGTAQWQSTWWBIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O IGTAQWQSTWWBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORWFQDNJTVELY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-ethyl-2-methyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YORWFQDNJTVELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUUELKWXBKDLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound ClC=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1Cl MYUUELKWXBKDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPARZNCOGXJAIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-n-(2-phenylethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 IPARZNCOGXJAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLQPQHXECPDHQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-nitro-6-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F QLQPQHXECPDHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIUPBYZOZKPTQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CCN1CCOCC1 UIUPBYZOZKPTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJAXXJNQOWTRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1Cl KKJAXXJNQOWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCOKNNWFFVCHJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MCOKNNWFFVCHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLJLETOTDNHVIP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin-5-yl]methyl]phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1CN(C(C1=2)=O)C3=CC=CC=C3N1C=NC=2C(N=1)=NOC=1C1CC1 JLJLETOTDNHVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFUGIBOWRJBCHK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1NCC1=CC=CC=C1Cl BFUGIBOWRJBCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N FCMRHMPITHLLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBBUBPDMDQMGG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-(2-phenylethyl)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 ROBBUBPDMDQMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJOYUPKFXCHHS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-(pyridin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=N1 BCJOYUPKFXCHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JWEUQEFDYFERFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dimethylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C=N3)=C1N(C)C(=O)C2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 JWEUQEFDYFERFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRORPQDNQAERNP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-phenylethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3ON=C(N=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 RRORPQDNQAERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUHOXTXKIGMIH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3ON=C(N=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 ZQUHOXTXKIGMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWOEMAYPORZAO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(C(F)(F)F)C=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 LOWOEMAYPORZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIZAPFKIXAIDV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-ethoxyethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CCOCC)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ZDIZAPFKIXAIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELMOCMSABRTBK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-oxopropyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC(=O)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 NELMOCMSABRTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRSYGFNEQJXOC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(pyridin-2-ylmethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=N1 DXRSYGFNEQJXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWNYWGZRWRCSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 PXWNYWGZRWRCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOBFUIZUBBOOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 ZIOBFUIZUBBOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWPXBHHCHKKSR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-[(2-methylphenyl)methyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 ZPWPXBHHCHKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZAPMDEOFIYOF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-phenacylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN(C(C1=2)=O)C3=CC=CC=C3N1C=NC=2C(N=1)=NOC=1C1CC1 NXZAPMDEOFIYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C[N+]#[C-])=NC(C2CC2)=N1 KFVVSDPKGPUSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWWEVDXTOMRBH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 MSWWEVDXTOMRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHGZQSYWAZQCY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC=C1 KXHGZQSYWAZQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSCYTKFLASYPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethyl)-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1CC1CC1 MZSCYTKFLASYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVNQTDPNIIKJC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C21 GAVNQTDPNIIKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGHYOYBNYQPOR-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=C21 WXGHYOYBNYQPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORXQTBODCGOZSC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC)C2=C1C ORXQTBODCGOZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUQCHAJSLDYCH-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethyl)-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=NC(C=3N=C(ON=3)C3CC3)=C2C(=O)N1CC1CC1 UAUQCHAJSLDYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAVJCCBDYZWTF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3ON=C(N=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 XOAVJCCBDYZWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCKWBBDICVKNM-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 JQCKWBBDICVKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYCZLBYLAIZMU-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-azidophenyl)methyl]-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1CN1C(=O)C2=C(C=3N=C(ON=3)C3CC3)N=CN2C2=CC=CC=C21 VUYCZLBYLAIZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDZYYBPYMUOHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(=O)NC2=CC=CC(Cl)=C21 NQDZYYBPYMUOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUSFJAUSSNMAJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound CN1C(C=2N(C3=CC=CC(=C13)C(F)(F)F)C=NC2)=O DIUSFJAUSSNMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKBNKCLDEJLCPV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1N=C(N2C1C(NC1=CC=CC=C21)=O)CCN2CCOCC2 Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=NO1)C=1N=C(N2C1C(NC1=CC=CC=C21)=O)CCN2CCOCC2 CKBNKCLDEJLCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXPVULHPBKCPD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C21 RAXPVULHPBKCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNJZTNMMXCMLHC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2N(C(C(=[N+](C2=CC=C1)[O-])O)=O)CC1=C(C=CC=C1)Cl.C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound ClC1=C2N(C(C(=[N+](C2=CC=C1)[O-])O)=O)CC1=C(C=CC=C1)Cl.C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=CC=C1)OC GNJZTNMMXCMLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBXNEZEINTCAR-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=O)N(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(=O)N(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LOBXNEZEINTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWNPBFVZBZPSL-UHFFFAOYSA-N O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 RHWNPBFVZBZPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPVKBMCWLXMDG-UHFFFAOYSA-N O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl Chemical compound O=C1C(O)=[N+]([O-])C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl CHPVKBMCWLXMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPHTTYZVUWXPC-UHFFFAOYSA-N OC1=[N+](C2=CC=CC=C2N(C1=O)CC1=C(C=CC=C1)OC)[O-].C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC1=NC=CC=C1 Chemical compound OC1=[N+](C2=CC=CC=C2N(C1=O)CC1=C(C=CC=C1)OC)[O-].C(=O)(C(=O)OCC)N(C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])CC1=NC=CC=C1 HTPHTTYZVUWXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UKOOFCDBPQTEMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-n-ethyl-6-methylanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC)C1=C(C)C=CC=C1N UKOOFCDBPQTEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETCHFCSGMIGCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n,2-dimethyl-6-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C)C1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O YETCHFCSGMIGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBNSDIIYAHXPRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-benzyl-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 JBNSDIIYAHXPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXVSXDELNBDJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-n-(pyridin-2-ylmethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=N1 CKXVSXDELNBDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAXTGDMNPOQRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxalin-5-yl]acetate Chemical compound C=12C(=O)N(CC(=O)OCC)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 ZZAXTGDMNPOQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEGNHXTMWQDDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F SFEGNHXTMWQDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXMNHQNNVUGLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-n-methyl-2-nitro-6-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1C(F)(F)F FMXMNHQNNVUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUGCWCMPFGVQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(cyclopropylmethyl)-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1CC1 ZUUGCWCMPFGVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGNPWPBNIOGCTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC GGNPWPBNIOGCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYCTJDKROAOIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroanilino]-2-oxoacetate Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)C(=O)OCC)CC1=CC=C(OC)C=C1 VNYCTJDKROAOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJPZNJPGZBJOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dimethyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C)C2=C1C GFJPZNJPGZBJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WGYMXASRWCYKQR-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]quinoxaline Chemical class C1=CC=C2N3C=NC=C3C=NC2=C1 WGYMXASRWCYKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZYSZQFVBHJBA-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCN1CCOCC1 NSZYSZQFVBHJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRQPRDPGSQDAMA-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=CC=C1Cl DRQPRDPGSQDAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXCJSMKISRCNM-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AYXCJSMKISRCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPVHDQLXCJUOA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLPVHDQLXCJUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92203
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso-[1,5-a]kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
KeksintiS koskee uusien kaavan I mukaisten 4-okso-5 imidatso[l,5-a]kinoksaliinijohdannaisten valmistusta r3
CoT I
10 R6 ch2r5 jossa kaavassa R3 on XX,tai XX.
15 jossa R' on syklopropyyli, R5 on vety, (^.«-alkoksikarbo-nyyli, pyridyyli, morfolinometyyli, syklopropyyli, C2_6-alkenyyli, fenasyyli, Ci.j-alkyyliasyyli, Cj_4-alkok-sialkyyli, ftalimidofenyyli, bentsyyli tai fenyyli, jotka kaikki voivat olla substituoituja halogeenilld, C2_6-alky-20 ylilia, aminolla, atsidolla tai C^g-alkoksilla, ja R6 on vety,
Ci.g-alkyyli, halogeeni tai CF3, silid edellytykselia, etta R5 ei ole vety, kun R6 on vety tai halogeeni.
Uudet yhdisteet ovat kdyttdkelpoisia psykofarma-25 seuttisessa kdytOssa, esim. hoidettaessa keskushermosto-sairauksia, jolloin niita kdytetaan esim. kouristusiaak-keind tai anksiolyytteina.
On tunnettua [Squires, S.F. ja Braestrup, C. Nature (Lontoo), 266, (1977) 732-734], etta selkdrankais-30 ten keskushermostossa on maarattyja kohtia, joilla on voimakas spesifinen kyky sitoa 1,4 - ja 1,5-bentsodiatse-piineja. NMita kohtia kutsutaan bentsodiatsepiiniresep-toreiksi.
Nyt on havaittu, etta kaavan I mukaisilla uusilla 35 imidatsokinoksaliiniyhdisteilia on voimakas spesifinen kyky sitoutua bentsodiatsepiinireseptoreihin ja tama kyky $ 2 92203 tekee niistfl kflyttOkelpoisia psykofarmaseuttlsissa val-misteissa.
Kaavan I mukaisla yhdisteita voidaan valmistaa si-ten, etta
5 a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava II
N>____y
ΓοΤ T
R6 CH2R5 10 jossa R5 ja R6 merkitsevat samaa kuln edelia ja Y on poistuva ryhma, kuten halogeenl, alkyylitio, aralkyyli-tio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)0R)2, jossa R on alempl alkyyli, tal -0P(0)(NR'R"), jossa R' ja R" merkitsevat tolslstaan riippumatta alempaa 15 alkyylia tal fenyylia tal R' ja R" muodostavat yhdessa
typpiatomln kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyk-11sen ryhman, kuten morfolino-, pyrrolidino-, plperldlno-tai metyyllplperatslnoryhman, reagolda yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
20 cn-ch2-r3 (III)
jossa R3 merkltsee samaa kuln edelia, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdlste, tal 25 b) annetaan yhdisteen, jolla on kaava IV
/= N.
co2h [OT T ,IV) 30 T, I c r6 CH2R:> jossa Rs ja R6 merkitsevat samaa kuln edelia, reaktiivi-sen johdannaisen reagolda yhdisteen kanssa, jolla on kaava V 35 R'-C(-N0H)NH2 (V) li 3 92203 jossa R' merkitsee samaa kuin edelia, jotta saadaan kaa-van I mukainen yhdiste, jossa R3 on
_/° N
5 ΛΛ..
jossa R' merkitsee samaa kuin edelia.
Poistuvana ryhmana Y voi olla mika tahansa sopiva poistuva ryhma ja esimerkiksi sellaisia, jotka on kuvattu 10 US-patentissa 4 031 079 tai 4 359 420, esimerkiksi halo-geeni, alkyylitio (kuten metyylitio), aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alempi-alkyyli tai -0P(0)NR’R", jossa R' ja R" ovat toisistaan riippumatta alempi-alkyyli tai fenyyli, 15 tai ne muodostavat niihin liittyvan typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin (kuten morfolinon, pyrrolido-nin, piperidinon tai metyylipiperatsinon). Reaktio tapah-tuu edullisesti alkalisissa olosuhteissa eli emaksen 13s-naollessa; edullisia emaksia ovat alkalimetalli-, esim.
20 kalium- tai natrium-, -alkoksidit tai -hydridit. Reaktio tapahtuu edullisesti orgaanisen liuottimen lSsnSollessa, joka ei reagoi reaktanttien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettOman liuottimen ja edullisesti vedettOman aproottisen liuottimen kuten 25 dimetyyliformamidin (DMF) tai vastaavien aineiden lasna-ollessa. LampOtila ei ole kriittinen; reaktio saattaa ta-pahtua jo -40 °C:ssa ja reaktio suoritetaan edullisesti alle huoneeniampOtilassa.
LahtOaineet voidaan valmistaa kaupan olevista or-30 gaanisista yhdisteista kayttaen tunnettuja synteesimene-telmia ja menetelmia, jotka on kuvattu teoksessa Synthesis, vol. 10, s. 681-682.
KeksinnOn mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan valaista maaritta- 4 92203 mållå niiden kyky syrjåyttåå radioaktiivisesti merkitty flunitratsepami bentsodiatsepiinireseptoreista. Edul-lisesti mååritetåån ED50-arvo, eli testiaineen annos (mg/kg), joka elåvisså aivoissa våhentåå f lunitratsepaxnin 5 ominaissitoutumisen bentsodiatsepiinireseptoreihin 50 %:iin kontrolliarvosta.
In vivo-koe
Periaate. Kaksikymmentå minuuttia 3H-flunitrat-sepamin (3H-FNM) (200 μθί/kg, i.v.) annon jålkeen 10 3H-FNM:n ominaissitoutuminen aivojen bentsodiatsepiini reseptoreihin on saavuttanut maksimiarvonsa. Tåmå 3H-FNM:n ominaissitoutuminen voidaan eståå osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiinejå ja bentsodiat-15 sepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. H. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].
Koemenetelmå. Valmistetaan tutkittavien aineiden suspensioita (2 mg/ml) 5-%:isessa Duphasol-X:sså (TM Duphar, risiinidljy-etyleenioksidijohdannainen, dljyjen 20 ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgaattori ja liuotin) ultraåånikåsittelemållå 10 minuuttia Branson B15-mikrokårkiultraåånilaitteessa (asetus 7). Kolme hiir-tå (naaraita, NMR, 18-22 g) kåsittåviin ryhmiin ruisku-tettiin intraperitoneaalisesti tutkittavaa ainetta måårå-.25 nå 100 mg/kg. Viisitoista minuuttia testiaineen annon jålkeen hiirien laskimoon ruiskutettiin 4 μΟί 3H-FNM:åå (70-90 Ci/mol) 200 Ml:ssa fysiologista suolaliuosta. Kaksikymmentå minuuttia 3H-FNM:n annon jålkeen hiiret tapet-tiin katkaisemalla påå ja etuaivot leikattiin nopeasti 30 irti (30 sekunnissa) ja homogenoitiin 12 ml:ssa jååkylmåå 25-mM KH2P04-liuosta (pH 7,1) Ultra-Turrex-homogenisaat-torilla, joka oli varustettu karalla N 10. Kaksi 1 ml:n nåytettå suodatettiin vålittomåsti Whatman GF/C-lasikui-tusuodattimen låpi ja pestiin 2x5 ml:11a yllå mainittua 35 puskuriliuosta. Suodattimien radioaktiivisuusmååråt måå-ritettiin tavanomaisella tuikelaskimella. Yksi kåsittele-, måttomien hiirien ryhmå toimi verrokkina. Yhdestå kolmeen I) 5 92203 hiirtå ruiskutettiin 25 Mg/kg klonatsepamia i.p. 30 mi-nuuttia ennen 3H-FNM:SS, ei-spesifisen 3H-FNM-sitoutumi-sen mSSrittMmiseksi, jonka on oltava 8-15 % kokonais-sitoutumisesta. Kun annos 100 mg/kg estaa eneironMn kuin 5 50 % 3H-flunitratsepamin ominaissitoutumisesta, tutkitta- vat aineet annetaan annoksina, jotka ovat kertoimen 3,16 verran pienempia kuin 100 mg/kg. Aineen ED50 mMMritel-laan annokseksi, joka estaa 50 % 3H-FNM:n ominaissitoutumisesta. Ominaissitoutuminen on sitoutumisen mSSrM ver-10 rokeissa miinus sitoutumisen maara klonatsepamilla kasi-tellyissa hiirissa.
Tulokset. EDS0-arvot maaritettiin annos-vastekay-rista. Annettaessa tutkittavaa ainetta vain yhtena annok-sena, EDS0-arvo lasketaan seuraavalla tavalla edellyt-15 tåen, etta ominaissitoutumisen esto on alueella 25-75 %.
ED^q = (annettu annos) x_1_mg/kg ("fo - Γ
Cx 20 jossa C0 on ominaissitoutuminen verrokeissa ja Cx on ominaissitoutuminen tutkittavalla aineella kasitellyissa hiirissa.
Koetulokset, jotka saatiin keksinnon mukaisesti 25 valmistetuilla yhdisteilia, ilmenevat seuraavasta taulu-kosta I.
Taulukko I
Yhdiste £B50_ (mg/kg) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-30 4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-6-trifluori- metyyli-imidatso[l,5-a]kinoksaliini 0,09 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 4,5-dihydro-5-metyyli-4-okso-6-trifluori-metyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini 0,21 35 5-bentsyyli-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksa- diatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso-: [1,5-a]kinoksaliini 1,2 6 92203 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli) - 4.5- dihydro-5-(2-metoksibentsyyli)-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini 0,61 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5- 5 syklopropyylimetyyli-4,5-dihydro-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini 0,47 6-kloori-5-(2-klooribentsyyli)-3-(5-syklo-propyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]-kinoksaliini 0,75 10 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 4.5- dihydro-4-okso-5-(2-pyridyylimetyyli) - imidatso[l,5-a]kinoksaliini 0,23 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 5-etyyli-4,5-dihydro-6-metyyli-4-oksoimi- 15 datso[l,5-a]kinoksaliini, 3,1 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 5-etoksikarbonyylimetyyli-4,5-dihydro-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini 2,3 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-20 4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyyliallyyli)-4-okso- ixnidatso[l, 5-a]kinoksaliini 0,14 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 4.5- dihydro-4-okso-5-fenasyyli-imidatso[1,5-a]- kinoksaliini 1,0 25 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 4.5- dihydro-5-(2-metyylibentsyyli)-4-okso- imidatso[l,5-a]-kinoksaliini 1,6 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 5-(2-etoksietyyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso-30 [1,5-a]kinoksaliini 2,4
In vitro-koe
Periaate ia koemenetelmS
On osoitettu, etta pakastekuivatulla aivomembraa-nilla (esimerkiksi hSrSn aivomembraanilla) on sama sito-35 miskyky kuin esimerkiksi elMvillS rotan aivoilla [Lund, J., Scan. J. Clin. Lab. Invest., 41 (1981) s. 275-280].
' Pakastekuivattu hSrSn bentsodiatsepiiniresep- 7 92203 torivalmiste suspendoidaan 40 ml:aan (10 mg/ml) 25-mM KH2P04 (pH 7,1). Pieni måårå tutkittavaa ainetta sisåltå-våå liuosta (25 μΐ) siirretåån 0,5 ml:aan reseptorival-mistesuspensiota, ja lisåtåån 25 μΐ 3H-flunitratsepami-5 liuosta (1-nM, loppuvakevyys). Inkuboidaan 60 minuuttia jååhauteella kolme kertaa, jonka jålkeen vålittomåsti imusuodatetaan (Whatman GF/C-lasikuitusuodatin); peståån 3x5 ml:11a jååkylmåå puskuriliuosta. Mååritetåån suodat-timien radioaktiivisuus tavanomaisella nestetuikelaski-10 mella. Ei-spesifinen sitoutuminen mååritellSån kolmesti kSyttSen klonatsepamia testiaineena (100 ng/ml, loppu-vSkevyys). Ominaissitoutuminen on kokonaissitoutumisen måårS minus ei-spesifisen sitoutumisen måårå.
Tutkittavat aineet (2,2 mg) liuotetaan 10 ml:aan 15 96-% etanolia (tarpeen vaatiessa liuos tehdåån happameksi lisååmållå 25 μΐ 1-n suolahappoa ja kuumennetaan hoyry-hauteella alle 5 minuutin ajan). Vaihtoehtoisesti voidaan aine ensin liuottaa 200 μ1:&Άτι dimetyylisulfoksidia, jonka jålkeen lisåtåån 9,8 ml 96-% etanolia. Tehdåån kolme 20 laimennosta 48-% etanolissa (220 ng/ml, 2,2 μg/ml ja 22 μg/ml), sekå edelleen 10, 100 ja 1000 ng/ml laimennokset. Spesifisen sitoutumisen inhiboitumisen tulee olla 25-75%, jotta voitaisiin laskea IC50-arvo, eli se pitoisuus, joka on tarpeen 50-%:isen inhiboitumisen aikaansaamiseksi.
25 Tulokset IC50-arvot mååritettiin annos-vastekåyristå.
IC50 * (annettu ainepitoisuus) x _1_ ng/ml ffo - f 30 Lc* jossa C0 on ominaissitoutuminen verrokeissa ja Cx on ominaissitoutuminen tutkittavalla aineella kåsitellyisså nåytteisså.
35 Tulokset ilmenevåt seuraavasta taulukosta II.
« * 92203
Taulukko II
1« 1·
Yhdiste R3 X - γ R4 R5 Z - R6 1¾ (ng/ml) ** 1 “*VV C~N ° C - H 0,64
n "O/r C"N ° 'ai2'A C " H
2 “O^r c - H O -O^ C-CF3 0,33 6 c - H 0 -CH^ C-CF3 0,54
„ C-H
5 \Λτ C * N 0 -Cfiz-CH=C(CH3)2 0,33 1 -OL C " H 0 I *-n LcL-H 0,82 .. * **> UE,otsiJcke \X^ C - N 0 -0¾ C-H 11,0 **) 2D, otsikJco C - N O -Qij C-H 10,0 **) 2D C-H 0 -<(J C-H 19,4 ***) lo C - N 0 -CHj N - H 9,6 ***) 9d -/*^7 C-H 0 -CH, N-H 16,0 *) 1-23 ovat keksinndn mukaisesti valmistettuja vhdisteitå **) suomalaisen patenttijulkaisun 82050 mukaiset yhdisteet ***) suomalaisen patenttihakemuksen 880815 mukaiset yhdisteet 9 92203
Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitS, jotka haluttaessa ovat farmaseuttisesti hyvSksyttSvien happoadditiosuolojen muodossa, voidaan kSyttåS formuloi-taessa farmaseuttisia valmisteita esim. oraali- ja paren-5 teraaliantoa vårten nisSkkSille ihminen mukaanlukien galeenisen farmasian tavanomaisten tapojen mukaisesti.
Keksinnon mukaisesti valmistettuja yttdisteitå an-nostellaan yleisesti ottaen annosyksikkdmuodossa, joka sisåltSS 0,05-100 mg farmaseuttisesti hyvåksyttMvSssM 10 kantajassa annosyksikkoå kohti.
Tavanomaisten tabletointitekniikkojen avulla val-mistettava tyypillinen tabletti sisåltaS
Vaikuttavaa yhdistettM 1,0 mg
Laktoosia 67,8 mg Ph. Eur.
15 Avicel*:ia 31,4 mg
Amberlite IRP 88R:aa 1,0 mg
Magnesiumstearaattia 0,25 mg Ph. Eur.
Koska keksinnSn mukaisesti valmistetuilla yhdis-teillM on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiiniresep-20 toreihin, ne ovat erittain kSyttokelpoisia hoidettaessa keskushermostosairauksia tai -håirioitå ja annettaessa mSMrMnS, joka pystyy lievittMmSSn, parantamaan tai pois-tamaan nSmS sairaudet ja håiribt. Yhdisteiden tårkeå kes-kushermostovaikutus k&sittSå seka kouristusten vastaisen 25 ettS anksiolyyttisen vaikutuksen ja vahSisen myrkyllisyy-den, jotka yhdessS aikaansaavat mahdollisimman edullisen terapeuttisen indeksin.
KeksintoS kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti viitaten seuraaviin esimerkkeihin.
1° 92203
Esiroerkki 1 a. N-fenetyyli-2-nitroaniliini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 14,1 g (0,1 mol) 1-fluori-2-nitrobentseeniS ja 14 ml (0,1 mol) trietyyli-5 amiinia 150 ml:ssa DMF:SS, lisattiin 12,1 g (80,1 mol) fenetyyliamiinia. Sitten seos kuumennettiin 100 °C:seen ja reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Reaktion paatyttyM (2 h) liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. JSSnndksen annettiin jakaantua 100 ml:aan 0,5-n HCL-vesi-10 liuosta ja 100 ml:aan eetteriS. Orgaaninen faasi pestiin vedellS, kuivattiin, haihdutettiin ja saatiin otsikko-yhdiste keltaisena oljynå.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin antamalla 1-fluori-2-nitrobentseenin reagoida amiinien 15 kanssa: N-(2-morfolinoetyyli)-2-nitroaniliini, sp. 42-44 °C N-(2-klooribentsyyli)-2-nitroaniliini, sp. 106-107 °c N-(2-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini, sp. 114-115 °C N-(4-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini, sp. 92-93 eC 20 N-(2-pyridyylimetyyli)-2-nitroaniliini, sp. 87-88 °C.
N-(2-klooribentsyyli)-2-kloori-6-nitroaniliini, sp. 69-71 °C, valmistettiin 2,3-dikloorinitrobentseenistS ja 2-klooribentsyylikloridista. Puhdistettiin SiOz:lla (pentaani/eetteri 15:1).
ll « 11 92203 b. N-etoksalyyli-2-nitro-6-metyylianiliini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 g (65 mmol) 2-nitro-6-metyylianiliinia ja 11 ml (80 mmol) trietyyli-amiinia 80 mlrssa THF:aa, lisattiin tiputtaen liuos, jos-5 sa oli 9 ml (80 mmol) etoksalyylikloridia, lisayksen påMtyttyM seosta kuumennettiin palautuslåmpotilassa ulko-puolisen kuumennuksen avulla. Kolmen tunnin kuluttua seos jååhdytettiin huoneen lampotilaan ja saostunut trietyy-liammoniumkloridi poistettiin suodattamalla. Suodos haih-10 dutettiin ja saatiin epapuhdas tuote Qljyna. Puhdistuksen jSlkeen (Si02/eetteri:pentaani 1:1) saatiin puhdas otsik-kotuote 61jynå.
Seuraavat N-etoksialyylianiliinit saatiin samalla tavoin antamalla etoksalyylikloridin reagoida vastaavi-15 en aniliinien kanssa: N-etoksalyyli-N-(2-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini, oljy N-etoksalyyli-N-(4-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini, oljy 20 N-etoksalyyli-N-(2-pyridyylimetyyli)-2-nitroaniliini, 61 jy
N-(2-klooribentsyyli)-N-etoksalyyli-2-nitroaniliini, sp. 98-99°C
N-etoksalyyli-N-(2-morfolinoetyyli)-2-nitroaniliini,
25 sp. 75-76°C
, N-bentsyyli-N-etoksalyyli-2-nitroaniliini, sp. 170-175°C
N-(2-klooribentsyyli)-2-kloori-N-etoksalyyli-6-nitroani-liini, sp. 101-102°C
N-etoksalyyli-N-fenetyyli-2-nitroaniliini, 61jy 30 N-syklopropyylimetyyli-N-etoksalyyli-2-nitroaniliini,61jy c. N-etoksalyyli-N-metyyli-2-nitro-6-metyylianiliini
LisSttiin annoksittain 1 g (22 mmol) NaH ±a sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5 g (20 mmol) N-etoksalyy-lyyli-2-nitro-6-metyylianiliinia 50 mltssa DMF:aa. Sit-35 ten lisattiin 2 ml (22 mmol) metyylijodidia. Seosta . j 12 92203 seisotettiin yli yon huoneen låmpStilassa ja sitten liuo-tin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jåannoksen annettiin jakaantua eetteriin ja veteen. Orgaaninen faa-si pestiin vedellå, kuivattiin Na2SO^:n paalla, haihdu-5 tettiin ja saatiin otsikkoyhdiste Sljyna.
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin alkyloimal-la asianmukaiset lShtoaineet.
N-etoksalyyli-N-etyyli-2-nitro-6-metyylianiliini (oljy) valmistettiin N-etoksalyyli-2-nitro-6-metyyliani-10 liinista ja etyylijodista.
d. N-etoksalyyli-4-kloori-2-trifluorimetyylianiliini
Seos, jossa oli 14,4 ml (0,1 mol) 2-amino-5-kloori-bentsotrifluoridia ja 14,0 ml (0,1 mol) trietyyliamiinia, liuotettiin 250 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania THF. TM-15 hcin liuokseen lisåttiin sekoittaen liuos, josaa oli etoksa-lyylikloridia 50 ml:ssa THF:SS. Lisayksen paStyttyS (30 min) seosta sekoitettiin 3 tuntia ymparistolampSti-lassa, sitten saostunut trietyyliammoniumkloridi poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. 20 Jaljelle jai 24 g epapuhdasta otsikkoyhdistettS vaalei-na kiteinM, sp. 55-58°C.
e. N-etoksalyyli-4-kloori-6-nitro-2-trifluorimetyyli-aniliini
Liuos, jossa oli N-etoksalyyli-4-kloori-2-trifluori-25 metyylianiliinia 125 ml:ssa vakevaa rikkihappoa, lisat-tiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 120 ml 100-%:tista typpihappoa ja 240 ml våkevåå rikkihappoa. Lamp5tila pi-dettiin lisayksen aikana 8-10°C:ssa. LisSyksen pååtyttyå liuosta sekoitettiin vielS 20 minuuttia ilman ulkoista 30 jaahdytysta, jonka jMlkeen se kaadettiin jSSveteen. Tål- 15in otsikkoyhdiste saostui dljynS, joka seisottaessa ki-teytyi vaaleankeltaisiksi kiteiksi. Kiteet eristettiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti vedellS. Sp. 100-101°C.
13 92203 f. N-etoksalyyli-N-metyyli-4-kloori-6-nitro-2-trifluori-metyylianiliini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11 g (32,3 mmol) N-etoksalyyli-4-kloori-6-nitro-2-trifluorimetyylianilii-5 nia ja 3,0 ml (48 nunol) metyylijodidia 50 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF), lisåttiin annoksittain kaikki-aan 1,7 g (39 nunol) natriumhydridiå. Kåytettiin ulkoista jååhdytystS reaktiolåmpotilan pitåmiseksi alle 25°C. Se-koitusta jatkettiin 3 tuntia huoneen lampotilasaa ja sit-10 ten liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Tåmån jSlkeen jåånnoksen annettiin jakaantua eetteriin ja ve-teen. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti vedelIS, kuivat-tiin Na2S04:n påållå ja haihdutettiin. TS11S kSsittelyl4-1M saatiin otsikkoyhdiste SljynS, joka tyOstettiin lisS-15 puhdistamatta.
g. 3,4-dihydro-2-hydroksi-3-okso-4-metyyli-5-trifluori-metyylikinoksaliini-1-oksidi
Liuos, jossa oli 12 g (32 mmol) N-etoksalyyli-N-metyyli-4-kloori-6-nitro-2-trifluorianiliinia ja 5,6 ml 20 (32 mmol) trietyyliamiinia 150 ml:ssa 96-%:tista eta- nolia, hydrattiin vakio-olosuhteissa kåyttåen katalyyt-tinS 1 g 5-%:tista Pd/C:tS. Reaktion pSStyttyS kata-lyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla. K&sittelemcilia jS&nniistS ve del lå ja 25 etyyliasetaatilla (150 ml/50 ml) saatiin tuote valkoisi- : na kiteinå, jotka eristettiin suodattamalla. Sp. 196-198°C.
Seuraavat kinoksaliini-1-oksidit saatiin samalla tavoin: 4-bentsyyli-3,4-dihydro-2-hydroksi-3-oksokinoksa-liini-1-oksidi, sp. 170-175°C, hydraamalla N-etoksalyyli-30 N-bentsyyli-2-nitroauiiliini 3.4- dihydro-2-hydroksi-4-(2-morfolinoetyyli)-3-oksokinok-saliini-1-oksidi, sp. 170-172°C, hydraamalla N-etoksalyy-li-N-(2- morfblinoetyyli)-2-nitroaniliini 3.4- dihydro— 2-hydroksi-3-okso-4-fenetyylikinoksaliini-1- 35 oksidi, sp. 200-201°C, hydraamalla N-etoksalyyli-N-fene- tyyli-2-nitroaniliini 14 92203 4- (2-klooribentsyyli)-3,4-dihydro-2-hydroksi-3-oksoki-noksaliini-1-oksidi, sp. 250-260°C (hajoaa), hydraamalla N-etoksalyyli-N-(2-klooribentsyyli)-2-nitroaniliini Ra-ney-nikkeli katalyyttina 5 3,4-dihydro-2-hydroksi-4-(4-metoksibentsyyli)-3-oksoki- noksaliini-1-oksidi, sp. 193-194°C, hydraamalla N-asetok-salisyyli-N-(4-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini 3.4- dihydro-2-hydroksi-4-(2-pyridyylimetyyli)-3-okso-kinoksaliini-1-oksidi, sp. 220° (hajoaa)/ hydraamalla 10 N-etoksalyyli-N-(2-pyridyylimetyyli)-2-nitroaniliini 3.4- dihydro-2-hydroksi-4-(2-metoksibentsyyli)-3-oksoki-noksaliini-1-oksidi, sp. 243-244°C, hydraamalla N-etoksa-lyyli-N-(2-metoksibentsyyli)-2-nitroaniliini 5- kloori-4-(2-klooribentsyyli)-3,4-dihydro-2-hydroksi- 15 3-oksokinoksaliini-1-oksidi, sp. 222-223°C, hydraamalla 2-kloori-N-(2-klooribentsyyli)-N-etoksalyyli-6-nitroani-liini Raney-nikkeli katalyyttina 4-syklopropyylimetyyli- 3.4- dihydro-2-hydroks i-3-oksokinoks aliini-1-oks idi, sp. 205-206°C.
20 Joissakin tapauksissa hydraus ei pMMttynyt kinoksa- liini-1-oksidiin, vaan amino- tai kinoksaliinihapetusas-teelle.
h. 4-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-metyyli-2,3-dioksokinok-saliini . 25 Hydraamalla N-etoksalyyli-N-etyyli-6-metyyli-2- nitroaniliini vakio-olosuhteissa saatiin N-etoksalyyli-N-etyyli-2-amino-6-metyylianiliini dljyna. Rengassulke-minen otsikkoyhdistefeksi suoritettiin etanoli/1 N HCl:ssS (50 ml/25 ml) kuumentamalla palautuslSmpotilassa 10 mi-30 nuuttia. Jaahtymisen jSlkeen tuote saostui ja eristet-tiin suodattamalla, sp. > 300°C.
i. 4-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliini
Liuosta, jossa oli 14,6 g (54 mmol) 4-bentsyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliini-1-oksidia 35 ja 21 g (80 mmol) trifenyylifosfiinia 200 ml:ssa dime- u is 92203 tyyliformamidia, sekoitettiin 110°C:ssa 24 tuntia.
Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja sitten jSånnostS sekoitettiin 100 mlrssa metyleenikloridia. Talla me-nettelyllå saatiin epapuhdas otsikkoyhdiste kiteiseria 5 sakkana.
Tuote puhdistettiin kiteyttåmållS uudelleen eta-nolista, sp. 273-274°C.
Seuraavat kinoksaliinit valmistettiin samalla ta-voin vastaavista 1-oksideistaan: 10 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-4-fenetyylikinoksaliini,
sp. 105-106OC
4- (2-klooribentsyyli)“1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinok-saliini, sp. > 300°C
1.2.3.4- tetrahydro-4-(4-metoksibentsyyli)-2,3-dioksoki-
15 noksaliini, sp. 246-247°C
5- kloori-4-(2-klooribentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliini, sp. 234-236°C
1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-metoksibentsyyli)-2,3-dioksoki-noksaliini, sp. 271-272°C
20 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-morfolinoetyyli)-2,3-dioksoki-
noksaliini, sp. 233-236°C
1.2.3.4- tetrahydro-4-(2-pyridyylimetyyli)-2,3-dioksoki-noksaliini, sp. 295-297°C
4-syklopropyylimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksoki-25 noksaliini, sp. 211-213°C
- j. 5-bentsyyli-3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso^1,5-a7kinoksaliini (yhdiste 1) Jåissa jaahdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa 30 olo 1 g (4 mmol) 4-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso- kinoksaliinia 20 ml:ssa kuivaa DMFsSå, lisåttiin 0,56 g (5 mmol) kalium-tert-butylaattia. Sekoitusta jat-kettiin, kunnes kalium-tert-butylaatti oli liuennut tay-sin. Joissakin kokeissa havaittiin runsas kaliumkinoksa-35 liinisuolasakka.
« 92203
Sitten seokseen lisåttiin 0,7 ml (5 mmol) dietyyli-kloorifosfaattia ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia huoneen lampdtilassa, jonka jålkeen lisattiin ennalta valmistettu liuos, jossa oli 0,56 g (5 mmol) kalium-tert-5 butylaattia ja 0,8 g (5 mmol) 5-syklopropyyli-3-isosyano-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia 15 mltssa kulvaa DMF:aa ja jonka lampotila oli -40°C.
Epapuhdas tuote erotettiin kiteyttåmållå Qljymai-sesta jaånndksestS kSsittelemållå seoksella, jossa oli 10 25 ml vetta ja 10 ml etyyliasetaattia. Kiteet eristet- tiin suodattamalla ja puhdistettiin pylvåskromatografi-oimalla (SiC^/etyyliasetaatti) , sp. 250-255°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin asianmukaisista kinoksaliineista ja isonitriileistå: 15 3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-di hydro-5-metyyli-4-okso-6-tr if luorimetyy li-imidatso-/T,5-a7kinoksaliini, sp. 231-234°C, antamalla 5-syklopro-pyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 1.2.3.4- tetrahydro-4-metyyli-2,3-diokso-5-trifluorimetyy- 20 oksaliinin kanssa (yhdiste 2) 3- (5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- okso-5-fenetyyli-imidatsol^T,5-a7kinoksaliini, sp. 200-201°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1.2.4- oksadiatsolin reagoida 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diok- * 25 so-4-fenetyylikinoksaliinin kanssa (yhdiste 3) 5- (2-klooribentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso^T,5-a7kinoksa-liini, sp. 243-244°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosya-nometyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 4-(2-klooribent- 30 syyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliinin kans- • sa (yhdiste 4) 3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-(4-metoksibentsyyli)-4-oksoimidatso^T,5-a7kinoksaliini, sp. 200-203°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosy.anome-35 tyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-metoksibentsyyli)-2,3-dioksokinoksaliinin kanssa ’ (yhdiste 5) 17 92203 3- (3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 5- metyyli-4-okso-6-trifluorimetyyli-imidatso^T,5-a7kinok-saliini, sp. 232-233°C, antamalla 3-syklopropyyli-5-iso-syanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida T.,2,3,-4- tetrahyd- 5 ro-4-metyyli-2,3-diokso-5-trifluorimetyylikinoksaliinin kanssa (yhdiste 6) 6- kloori-5-(2-klooribentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso/1,5-a/-kinoksaliini, sp. 244-245°C, antamalla 5-syklopropyyli- 10 3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 5-kloori- 4- (2-kloonbentsyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinok-saliinin kanssa (yhdiste 7) 3- (5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- okso-5-(2-pyridyylimetyyli)imidatso^1,5-a7kinoksaliini, 15 sp. 197-198°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosyanometyy- li-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-pyridyylimetyyli)-2,3-dioksokinoksaliinjJl.kanssa (yhdiste 8) 3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-20 5-(2-metoksibentsyyli)-4-oksoimidatso^i,5-a7kinoksaliini, sp. 201-203°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosyanome-tyyli-1,2,4-oksadiatsolin reagoida 1,2,3,4-tetrahydro-4-(2-metoksibentsyyli)-2,3-dioksokinoksaliinin kanssa (yhdiste 9) 25 3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- (2-morfolinoetyyli)-4-oksoimidatso^T,5-a7kinoksaliini, sp. 187-188°C, antamalla 5-syklopropyyli-3-isosyanome-tyyli-1,2,4-oksadlatsolin reagoida 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(2-morfolinoetyyli)-2,3-dioksokinoksaliinin kanssa (yh-30 diste 10) 3-(5-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-syklo-propyylimetyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso^T,5-a7kinoksa-liini, sp. 213-215°C, antamalla 4-syklopropyylimetyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliinin reagoida 35 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin kansssa (yhdiste 11) 18 92203
Esimerkki 2 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 5,6-dimetyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini (yhdiste 17) 5 Seokseen, jossa oil 450 mg etyyli-4,5-dihydro-5,6- dimetyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karboksy-laattia, 500 mg syklopropaanikarboksiamidioksiimia ja 5 g murskattua molekyyliseulaa 4 A, panostettiin liuos, jossa oil 70 mg natriumla 50 ml:ssa kuivaa etanolia. Sekoitet-10 tua seosta kuumennettiin pystyjSShdyttSen 3 tuntia, jaah- dytettiin ja suodatettiin suodatusapuainekerroksen lapi. Suodos konsentroltiin tilavuuteen 10 ml haihduttamalla vakuumissa, jolloin otsikkoyhdiste saostui osaksi. Lisaa-maiia 50 ml vetta otsikkoyhdistetta saostui lisaa. Ki-15 teet eristettiin suodattamalla ja pestiin vedelia, sp. 223-255 "C.
Seuraavat oksadiatsolit valmistettiin samalla ta-voin antamalla syklopropaanikarboksamidoksiimin reagoida vastaavien etyyliesterien kanssa. Yhdisteet puhdistettiin 20 kiteyttamaiia uudelleen isopropanolista.
3- (3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 4- okso-5-fenetyyli-imidatso[l,5-a]kinoksalilni, sp. 235-235 eC (yhdiste 18) 5- (2-klooribentsyyli)-3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat- .. 25 sol-5-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksalii- ni, sp. 276-277 °C (yhdiste 19) 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro- 5-(4-metoksibentsyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 260-261 *C (yhdiste 20) 30 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5-etyyli- 4,5-dihydro-6-metyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, !* sp. 211-212 eC (yhdiste 21) . ♦ « 19 92203
Esimerkki 3 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-etoksi-karbonyylimetyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinok-saliini (yhdiste 22) 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 200 mg 3-(5- syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliinia 10 ml:ssa DMF:M3, lisSt-tiin 50 mg natriumhydridiS ja 10 minuutin kuluttua 1 ml etyylimonoklooriasetaattia. Seosta sekoitettiin vielS 2 10 tuntla ja sitte liuotin poistettiin haihduttamalla vakuu-mlssa. JSSnnoksen annettiin jakaantua 25 ml:aan vettS ja 20 mltaan eetteriS ja kiteytynyt tuote eristettiin suo-dattamalla, sp. 245-246 °C.
KSyttSen lShtoaineina 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-ok-15 sadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-aJkinok- saliinia ja asianmukaisia halogenideja ja liuottimena DMF:58 valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-(3,3-dimetyyliallyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksalii- 20 ni, sp. 133-134 eC, alkyloimalla 3,3-dimetyyliallyyli- bromidialla (yhdiste 23) 5-allyyli-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 188-189 °C, alkyloimalla allyylibromidilla (yhdiste 24) 25 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- okso-5-fenasyyli-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 258-259 °C, alkyloimalla fenasyylibromidilla (yhdiste 25) 5- asetonyyli-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yy-li)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, 30 sp. 280-282 °C, alkyloimalla klooriasetonilla. Uudel-leenkiteytys metanolista (yhdiste 26) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-(2-fluori-bentsyyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 229-230 ®C, bentsyloimalla 2-fluoribentsyylikloridil-35 la. Uudelleenkiteytys tolueenista (yhdiste 27) 20 92203 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-(2-metyylibentsyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 235-237 °C, bentsyloimalla 2-metyylibentsyyliklori-dilla. Uudelleenkiteytys metanolista (yhdlste 28) 5 5-(2-bromibentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat- sol-3-yyli)-4,5-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 236-237 eC, bentsyloimalla 2-bromibentsyylibromidilla (yhdiste 29) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-10 5-(3-metoksibentsyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 188-290 °C, bentsyloimalla m-metoksibentsyyliklori-dilla. Uudelleenkiteytys tolueenista (yhdiste 30) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5-(2-etok-sietyyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, 15 sp. 161-162 eC. Uudelleenkiteytys etanolista (yhdiste 31) 3- (5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 4- okso-5-(4-ftalimidobentsyyli)imidatso[l,5-a]kinoksalii-ni, sp. 195-197 ec, muutettiin kiteiksi, joiden sp. oli 280-282 °C, bentsyloimalla 4-(ftalimido)-bentsyyliklori- 20 dilla. Uudelleenkiteytys dikloorimetaanin ja asetonin 4:1-seoksesta (yhdiste 32)
Esimerkki 4 5- (4-aminobentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso(l,5-a]kinoksaliini 25 (yhdiste 33)
Seosta, jossa oli 0,46 g (0,87 mmol) 3-(5-syklo-propyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-okso-5-(4-ftalimidobentsyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliinia ja 2 ml hydratsiinia 25 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 1,5 30 tuntia huoneen låmpotilassa. Sakka eristettiin suodat- tamalla, pestiin etanolilla, kuivattiin ja saatiin otsik-koyhdiste, sp. 246-248 JC.
21 92203
Esj.merkkj_g 5-(4-atsidobentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini (yhdiste 34) 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g (0,25 mmol) 5-(4-aminobentsyyli)-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoinidatso[l,5-a]kinok-saliinia 3 xnltssa trifluorietikkahappoa 0 °C:ssa, lisSt-tiin 0,1 g (1,4 mmol) natriumnitriittia. Vilden minuutin 10 kuluttua lisSttiin 0,16 g (2,5 mmol) natriumatsidia. Se-koitusta jatkettiin tunti. Sitten lisSttiin 20 ml vetta ja seos uutettiin kahdesti 20 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatin pSSHS ja haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena 15 kiintoaineena, sp. 183-184 °C (hajoaa). Puhdistamalla kromatografisesti (Si02/CH2Cl2-asetoni 4:1) saatiin kitei-ta, sp. 194-197 °C (hajoaa).
I J
. α
Claims (6)
1. MenetelmS terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinijohdannaisten valroistamiseksi, 5 joilla on kaava I r\_ 3 - R (of T N^O
10 R6 CH2R5 jossa /°^N . R3 on —^ i| tai —\ I n->\r. n^<r. 15 jossa R' on syklopropyyli, R5 on vety, C^-alkoksikarbo-nyyli, pyridyyli, morfolinometyyll, syklopropyyli, C2_6-alkenyyli, fenasyyli, C^g-alkyyliasyyli, C^-alkok-sialkyyli, ftalimidofenyyli, bentsyyli tai fenyyli, jotka kaikki voivat olla substituoituja halogeenillS, C1.6-al-20 kyylilia, aminolla, atsidolla tai C1.6-alkoksilla, ja R6 on vety, Ci.j-alkyyli, halogeeni tai CF3, silia edellytykselia, et-ta R5 ei ole vety, kun R6 on vety tai halogeeni, t u n -n e t t u siita, etta , „ 25 a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava II R6 CH9R5 30 jossa R5 ja R6 merkitsevat samaa kuin edelia ja Y on poistuva ryhma, kuten halogeeni, alkyylitio, aralkyyli-tio, N-nitrosoalkyyliaraino, alkoksi, merkapto, -0P(0)0R)2, jossa R on alempi alkyyli, tai -0P(0)(NR’R"), 35 jossa R’ ja R" merkitsevat toisistaan riippumatta alempaa 92203 alkyylia tai fenyylia tal R' ja R" muodostavat yhdesså typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, heterosyk-lisen ryhman, kuten morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-tal metyyllplperatslnoryhman, reagolda yhdiSteen kanssa,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma 5-bentsyyli-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 4,5-dihydro-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinin valmis-tamlseksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihyd- 92203 ro-5-metyyli-4-okso-6-trifluorimetyy1i-imidatso[l,5-a]ki-noksaliinin valmistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS 5-syklopropyylimetyyli-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat- 5 sol-3-yyli)-4,5-dihydro-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksalii- nin valmistamiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmd 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-(3,3-dimetyyliallyyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksa-10 liinin valmistamiseksi.
5 Jolla on kaava 111 cn-ch2-r3 (III) jossa R3 merkitsee samaa kuln edelia, jotta saadaan kaa-10 van I mukainen yhdlste, tal b) annetaan yhdlsteen, jolla on kaava IV r\
15 LOT X UV) N ^0 r6 CH2R5 jossa R5 ja R6 merkltsevat samaa kuln edelia, reaktiivisen johdannalsen reagolda yhdlsteen kanssa, jolla on kaa-20 va V R’-C(«N0H)NH2 (V) jossa R' merkitsee samaa kuin edelia, jotta saadaan kaa-. , 25 van I mukainen yhdlste, jossa R3 on /°~"N λλ8. 30 jossa R' merkitsee samaa kuin edelia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmd 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro- 5-(4-metoksibentsyyli)-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksalii-nin valmistamiseksi. ‘ > · < l · t . . · II 92ζΰ 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK297188 | 1988-06-01 | ||
| DK297188A DK297188D0 (da) | 1988-06-01 | 1988-06-01 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK625988A DK625988D0 (da) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK625988 | 1988-11-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892684A0 FI892684A0 (fi) | 1989-06-01 |
| FI892684A FI892684A (fi) | 1989-12-02 |
| FI92203B FI92203B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92203C true FI92203C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=26066829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892684A FI92203C (fi) | 1988-06-01 | 1989-06-01 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075304A (fi) |
| EP (1) | EP0344943A1 (fi) |
| JP (1) | JPH0225486A (fi) |
| KR (1) | KR900018102A (fi) |
| AU (1) | AU627181B2 (fi) |
| CA (1) | CA1315786C (fi) |
| FI (1) | FI92203C (fi) |
| IL (1) | IL90315A0 (fi) |
| NO (1) | NO173185C (fi) |
| NZ (1) | NZ229346A (fi) |
| PH (1) | PH26379A (fi) |
| PT (1) | PT90721B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| AU8396491A (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-30 | Upjohn Company, The | Oxygenated quinoxalines |
| JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン |
| US5182386A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5597920A (en) * | 1992-04-30 | 1997-01-28 | Neurogen Corporation | Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| IL109397A0 (en) * | 1993-04-28 | 1994-07-31 | Schering Ag | Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
-
1989
- 1989-05-16 IL IL90315A patent/IL90315A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 EP EP89304982A patent/EP0344943A1/en not_active Ceased
- 1989-05-18 US US07/353,793 patent/US5075304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-24 PH PH38687A patent/PH26379A/en unknown
- 1989-05-26 AU AU35174/89A patent/AU627181B2/en not_active Ceased
- 1989-05-30 NZ NZ229346A patent/NZ229346A/xx unknown
- 1989-05-30 CA CA000601114A patent/CA1315786C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-31 KR KR1019890007386A patent/KR900018102A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-31 NO NO892204A patent/NO173185C/no unknown
- 1989-06-01 FI FI892684A patent/FI92203C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 JP JP1137578A patent/JPH0225486A/ja active Pending
- 1989-06-01 PT PT90721A patent/PT90721B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0225486A (ja) | 1990-01-26 |
| NO892204L (no) | 1989-12-04 |
| NO173185B (no) | 1993-08-02 |
| PT90721B (pt) | 1994-11-30 |
| NO173185C (no) | 1993-11-10 |
| FI892684A (fi) | 1989-12-02 |
| FI892684A0 (fi) | 1989-06-01 |
| FI92203B (fi) | 1994-06-30 |
| PT90721A (pt) | 1989-12-29 |
| AU627181B2 (en) | 1992-08-20 |
| US5075304A (en) | 1991-12-24 |
| KR900018102A (ko) | 1990-12-20 |
| PH26379A (en) | 1992-06-01 |
| CA1315786C (en) | 1993-04-06 |
| NZ229346A (en) | 1991-11-26 |
| IL90315A0 (en) | 1989-12-15 |
| NO892204D0 (no) | 1989-05-31 |
| EP0344943A1 (en) | 1989-12-06 |
| AU3517489A (en) | 1989-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| JP3147902B2 (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン | |
| CZ2002613A3 (cs) | Tricyklické inhibitory poly(ADP-ribózových) polymeráz | |
| KR920003981B1 (ko) | 디아제핀 항알레르기 화합물 | |
| NZ554082A (en) | Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists | |
| JP2002517445A (ja) | ｃＧＭＰホスホジエステラーゼのキナゾリノン抑制剤 | |
| MXPA02005533A (es) | Dihidropirimidinas heterociclicas como inhibidores del canal de potasio. | |
| FI92203C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP2489667A1 (en) | Quinoxaline derivative | |
| JP2001512125A (ja) | 三環系バソプレシンアゴニスト | |
| JP2004526768A (ja) | 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての三環系ジアゼピン | |
| EA004373B1 (ru) | 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH07116195B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 | |
| AU736600B2 (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino (4,5-b)-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン | |
| MXPA02005233A (es) | Pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazinas para mejorar el conocimiento. | |
| AU2006326247A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| US20040058970A1 (en) | Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| DK161022B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne | |
| ZA200702467B (en) | Pyrazolo[1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor(CRF) receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |