NO165840B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO165840B
NO165840B NO864063A NO864063A NO165840B NO 165840 B NO165840 B NO 165840B NO 864063 A NO864063 A NO 864063A NO 864063 A NO864063 A NO 864063A NO 165840 B NO165840 B NO 165840B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
quinazoline
cyclopropyl
methyl
Prior art date
Application number
NO864063A
Other languages
English (en)
Other versions
NO864063D0 (no
NO165840C (no
NO864063L (no
Inventor
Frank Waetjen
Mogens Engelstoft
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK476885A external-priority patent/DK476885D0/da
Priority claimed from DK476985A external-priority patent/DK476985D0/da
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of NO864063D0 publication Critical patent/NO864063D0/no
Publication of NO864063L publication Critical patent/NO864063L/no
Publication of NO165840B publication Critical patent/NO165840B/no
Publication of NO165840C publication Critical patent/NO165840C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. De nye forbindelsene er nyttige for psykofarmasøytiske anvendelser, f.eks. ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. som anti-krampemidler eller angstdempende midler.
Det er velkjent (Squires, R.F. og Braestrup, C. Nature (London) 266 (1977) 732.4) at spesifikke seter i sentralnervesystemet hos hvirveldyr viser en meget spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse setene kalles benzodiazepinreseptorer.
Det er nå funnet at en ny gruppe av quinazolinforbindelser har sterk affinitet for benzodiazepinreseptorene, hvilket gjør dem nyttige i psykofarmasøytiske preparater.
Imidazo-quinazolinforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formelen I
der X er
hvor R' betyr C^.^-alkyl eller cyklopropyl, R<6> er hydrogen, halogen, Ci_4~alkoksy, cyan eller trifluormetyl og R<7> er
hydrogen eller halogen og R" betyr C^.^-alkyl eller cyklopropyl.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved
a) omsetning av en forbindelse av formel II
hvori R" betyr C^.^-alkyl eller cyklopropyl og R^ og R<7> har betydningene angitt ovenfor, og hvori Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formel III
hvori X har betydningen angitt ovenfor,
b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formelen IV
hvor R", R^1 og R<7> har betydningene angitt ovenfor, eller en lavere alkylester av forbindelsen med formel IV, med en forbindelse som har den generelle formelen V hvori R' har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formelen I, hvor X er
hvori R' har betydningen angitt ovenfor,
c) at en forbindelse med formel VI
hvor X og R" har den ovenfor angitte betydningen, og hvor R<b>
eller R<7> betyr halogen, på kjent måte omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori R^ betyr en alkoksygruppe,
d) at en forbindelse med formel VII
hvor R", R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VIII: for dannelse av en forbindelse med formel IX hvor R", R<k> og R<7> har den ovenfor angitte betydningen, hvoretter forbindelsen med formel IX omsettes med R'-OH, hvor R' har den ovenfor angitte betydningen for dannelse av en forbindelse med formel X hvor R', R", r<6> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger, e) at en forbindelse med formel XI hvor X og R" har de ovenfor angitte betydningene, og hvor Rfa eller R<7> betyr halogen, omsettes med et metallcyanid for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvori R^ eller R<7 >betyr en cyanogruppe. Egnede avspaltbare grupper, Y, er beskrevet i US-patentene nr. 4.031.079 eller 4.359.420. Eksempler på slike avspaltbare grupper er halogen, alkyltio, f.eks. metyltio, aralkyltio, N-nltrosoalkylamino, alkoksy, merkapto, -0P(0)(0R)2, hvori R er lavere alkyl, eller -0P(0=NR'R<H>), hvori R' og R" begge står for lavere alkyl, fenyl, eller de danner sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk rest, så som morfolino, pyrrolidino, piperidino eller metyl-piperazino. Omsetning a) utføres fortrinnsvis under alkaliske betingelser, dvs. i nærvær av en base, og blant baser er alkalimetall-, f.eks. kalium- eller natrium-, alkoksider eller hydrider foretrukket. Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er lkke-reaktivt med reaktantene og reaksjonsproduktene under reaksjonsbetingelsene. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis vannfritt og det er spesielt foretrukket å anvende et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid (DMF) eller lignende. Temperaturområdet som anvendes kan være et hvilket som helst område som er egnet for at reaksjonen skal forløpe med akseptabel hastighet og uten unødig forsinkelse eller dekomponering, og et område fra -40°C til rundt romtemperatur er spesielt velegnet.
Utgangsmaterialene kan fremstilles fra kommersielt tilgjen-gelige benzenderivater og ved å anvende velkjente syntese-fremgangsmåter og som beskrevet i Synthesis, bind 10, side 681-2.
De farmasøytiske egenskapene for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepin-reseptorer.
Fortrengningsaktiviteten for forbindelsene med formel I kan måles ved å bestemme EDsQ-verdien. ED50-verdien representerer den dosen (mg/kg) av et forsøksstoff som forårsaker at den spesifikke bindingen av flunitrazepam til benzodiazepinreseptorer i en levende hjerne reduseres til 50# av kontroll-verdien.
Et slikt in vivo forsøk utføres som følger:
Prinsipp
Tyve minutter etter at en dose av <3>H-flunitrazepam (<3>B-FNM)
(200 jj Ci/kg, i.v.) er administrert, har omfanget av den spesifikke <3>H-FNM-bindingen til benzodiazepinreseptorer i hjernen nådd sin maksimale verdi. Denne spesifikke bindingen av <3>H-FNM kan helt eller delvis hindres ved samtidig eller forutgående administrering av et farmakologisk aktivt benzodiazepin eller av et eventuelt benzodiazepin-lignende middel (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218
(1978) ).
Forsøksfremgangsmåte
Suspensjoner av forsøksstoff (2 mg/ml) fremstilles i b% "Duphasol-X" (lakserolje-etylenoksidderivat for emulgering og oppløseliggjøring av olje og andre vann-uoppløselige stoffer) ved ultralydbehandling i 10 minutter ved anvendelse av en "Branson B15 microtip ultrasonifler" (innstilling 7). Grupper på tre mus (NMR, 18-22, hunnmus, 18-22 g) injiseres intra-peritonealt med forsøksstoffet i en mengde på 100 mg/kg. 15 minutter etter administreringen av forsøksstoffet tilføres musene Intravenøst, 4 » CI av <3>H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 pl fysiologisk saltvann. 20 minutter etter <3>H-FNM administrering avlives dyrene ved halshugging, forhjernene skjæres raskt ut (i løpet av 30 sekunder) og homogeniseres i 12 ml iskald 25 mM KH2P04, pH 7,1, ved anvendelse av en "Ultra-Turrax" homogenisator utstyrt med en N10 aksling. 2 porsjoner på 1 ml filtreres straks gjennom "Whatman GF/C" glassfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml av den ovenfor nevnte bufferen. Omfanget av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konvensjonell scintillasjonstelling. En gruppe av ubehandlede mus tjener som kontroll. En av tre mus injiseres med 25 g/kg klonazepam i.p. 30 minutter før <3>H-FNM for å bestemme omfanget av ikke-spesifikk <3>H-FNM-binding, som skal være mellom 8-1556 av samlet binding. Når doser på 100 mg/kg inhiberer mer enn 50* av spesifikt <3>H-flunitrazepam-binding, administreres forsøks-stof fene i doser som er en faktor på 3,16 ganger lavere enn 100 mg/kg. Som nevnt ovenfor er EDsg-verdien for et forsøks-stoff definert som den dosen som inhiberer 50* av spesifikk <3>H-FNM-binding. Spesifikk binding er omfanget av binding i kontrolldyr minus omfanget av binding i klonazepam-behandlet mus.
Resultater
ED5Q-verdien er bestemt av doseresponskurvene. Dersom det bare administreres en dose av forsøksstoff beregnes ED5Q-verdien som følger, forutsatt at inhiberingen av spesifikk binding ligger I området 25-75*:
hvor CQ er spesifikk binding i kontrolldyr og Cx er spesifikk binding hos mus behandlet med forsøksstoff.
Resultatene som ble oppnådd ved undersøkelse av noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen fremgår fra den følgende tabell 1.
Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives i større detalj under henvisning til de følgende eksemplene:
Eksempel 1
A. Isatonsyreanhydrid
7,5 g 2-aminobenzosyre-hydroklorid ble blandet med 10 ml difosgen og blandingen ble omrørt i 150 ml dioksan i 40 minutter ved tilbakestrømningstemperatur. Den resulterende blandingen ble avkjølt og filtrert. Utbytte: 5,6 g av forbindelsen i overskriften.
De følgende forbindelsene ble syntetisert fra de aktuelle aminobenzosyrene på samme måte: 6-fluorlsatoinsyreanhydrid,
6-klorisatoinsyreanhydrid,
6-bromlsatoinsyreanhydrid,
6-trifluormetylisatoinsyreanhydrid, 5-klorIsatoinsyreanhydrid,
5-fluorlsatoinsyreanhydrid.
B. 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- metvl- 2. 4- diokso- quinazolin
6 g isatoinsyreanhydrid ble omrørt i 100 ml tørr tetrahydrofuran (TEF) og metylamin ble ført gjennom blandingen i 5 minutter. Den resulterende oppløsningen ble inndampet og resten ble gjenoppløst i THF (100 ml) og tilsatt 15 ml 30% fosgenoppløsning i toluen. Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning og en ytterligere mengde på 15 ml fosgen-oppløsning ble tilsatt. Etter 4 timers oppvarming, til tilbakestrømning, ble blandingen avkjølt og Inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med vann og krystallene ble samlet ved filtrering. Utbyttet var 3,5 g. Smeltepunkt 240,4-240,5°C.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de egnede isatoin-syreanhydridene på samme måte: 3-metyl-5-klor-2,4-dlokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin. Smeltepunkt 226-9°C.
3-metyl-5~tarom-2,4-diokso-l,2 ,3 ,4-tetrahydro-quinazolin. Smeltepunkt 280"C.
3-metyl-6-klor-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
3-metyl-6-fluor-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
3-metyl-5-fluor-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydro-quinazolin.
3-metyl-5-trifluormetyl-2,4-diokso-l,2,3 ,4-tetrahydro-quinazol in.
C. 3- metvl- 5- iodo- 2. 4- diokso- l. 2. 3. 4- tetrahydro- quinazolin
1,81 g 3-metyl-5-brom-2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahydroquin-oksilan, 11,8 g kaliumjodid og 6,76 g kobber-(I)-jodid ble omrørt i 40 ml HMPA (heksametylfosforamid) ved 150°C under nitrogen i 7 timer. Blandingen fikk deretter stå ved romtemperatur over natten. Neste dag ble 40 ml IM saltsyre, 40 ml vann og 50 ml metylenklorid tilsatt. Blandingen ble filtrert og metylenkloridfasen fra filtratet ble inndampet i vakuum slik at man fikk 1,3 g rest. Resten ble rekrystal-lisert fra aceton. Utbytte: 0,77 g av forbindelsen i overskriften. Smeltepunkt > 300°C.
D. 3- cyklopropyl- 5- lsocyanometyl- l. 2. 4- oksadiazol
a. 3- cyklopropyl- 5- formylaminometyl- 1. 2. 4- oksadiazol
En oppløsning av formylaminometyl-karboksylat (150 mmol) og cyklopropylkarboksamidokslm (100 mmol) i 100* EtOH (100 ml) ble tilsatt Na (200 mg) og en nedknust molekylarsikt (4Å)
(10 g). Blandingen som derved ble oppnådd ble omrørt og oppvarmet til tilbakestrømning i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom filterhjelpe-middel og filtratet ble inndampet i vakuum. En oljeformig rest som derved ble dannet ble fordelt i en CHCl3~fase som ble tørket med en Na2S04 og Inndampet.
b. 3- cyklopropyl- 5- lsocvanometyl- l. 2. 4- oksadiazol En omrørt oppløsning av 3-cyklopropyl-5-formylaminometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2Cl2 (100 ml) ble dråpevis tilsatt P0C13 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen fikk deretter stå i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvoretter en oppløsning av Na2C03 (60 mmol) i H2O (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og Inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, dekantert og oppløsningen ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen var kjennetegnet ved dets IR absorbsjonsbånd ved 2160 cm~<l>.
3-etyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol ble fremstilt fra 3-etyl-5-formylaminometyl-l,2,4-oksadiazol på tilsvarende måte.
IR: 2170 cm-<1>.
E. 5- cyklopropvl- 3- isocvanometvl- l. 2. 4- oksadiazol
a. Formvlamlnometvl- karboksamldokslm
0,55 mmol nyfremstilt hydroksylamin oppløst i 370 ml metanol ble tilsatt til 53,6 g (0,638 mmol) N-formylaminoacetonitri 1. Et isbad ble benyttet for å holde temperaturen under 20° C under tilsatsen. Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften, som bleke krystaller. Dekomponering 104-110°C.
b. 3- formylaminometyl- 5- cvklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol En blanding av 35 ml etyl cyklopropylkarboksylat, 20 g formylamino-metylkarboksamid oksim, 1 g natrium og 30 g av en nedknust molekylarsikt (4Å) ble oppvarmet til tilbake-strømning i 300 ml absolutt EtOH I 8 timer, hvoretter ytterligere 1 g natrium ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. En mørk oljeformig rest
ble derved oppnådd og suspendert i 300 ml CHCI3, filtrert og filtratet ble inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en olje. H-NMR (50 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J=Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,2 (1H, s)„
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de egnede etyl-estrene på en tilsvarende måte: 3-formylaminometyl-5-etyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCI3), (ppm): 1,4 (3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s). 3-formylaminometyl-5-metyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCI3) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (1H, bred-NH), 8,25 (1H, s). 3-formylaminoetyl-5-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol. H-NMR (60 MHz, CDCI3) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (1H, bred-NH), 8,25 (H, s). c. 5- cyklopropyl- 3- lsocyanometyl- l. 2. 4- oksadiazol En omrørt oppløsning av 5-cyklopropyl-3-formylaminometyl-1,2,4-oksadiazol (60 mmol) og trietylamin (176 mmol) i CH2CI2 (100 ml) ble dråpevis tilsatt POCI3 (60 mmol) ved 0°C. Blandingen fikk deretter stå i 30 minutter under omrøring ved 0°C, hvoretter en oppløsning av Na2C03 (60 mmol) i H2O (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, hvoretter den organiske fasen ble fraseparert, tørket og inndampet i vakuum. Resten som derved ble oppnådd ble behandlet med eter, dekantert og oppløsningen ble inndampet slik at man fikk forbindelsen I overskriften som en olje. Oljen ble bearbeidet uten noen ytterligere rensing. Forbindelsen var kjennetegnet ved dens IR absorbsjonsbånd ved 2150 cm-<1>.
5-etyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol, 5-metyl-3-isocyano-metyl-1,2,4-oksadiazol og 5-metoksymetyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol ble fremstilt på tilsvarende måte. Alle forbindelsene var oljer og var kjennetegnet ved IK utvidende bånd ved 2160 cm-<*>.
F. 3-( 5- etyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- vi )- 4 . 5- dihvdro- 4- metvl- 5-
oksoimidazol( 1. 5- a) qulnazolin
3-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin (5 mmol) ble oppløst i tørr dimetylformamid (DMF) (20 ml) og tilsatt natriumhydrid (6 mmol). Den resulterende oppløsningen ble avkjølt under N2 til -20°C, hvoretter klordietylfosfat (6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under N2 under omrøring og fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter tilsatt en -30°C kald oppløsning av 5-etyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadIazol (6 mmol) og K-t-butylat (6 mmol) i tørr DMF (15 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur I 1 time, hvoretter reaksjonsblandingen ble inndampet I vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 4M natriumhydrbksld. Den organiske fasen ble tørket og Inndampet. Utbytte: 120 mg av tittelforbindelsen. Smeltepunkt 199 ,4-202,2°C.
De følgende forbindelsene ble syntetisert på samme måte: Etyl-4 , 5-dihydro-4-metyl-5-okso-imidazo(l, 5-a )quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 211,4-211,8°C ved omsetning av 3-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med etylisocyanoacetat.
Etyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo(l,5-a)-quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 248-54°C, ved omsetning av 3-metyl-5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med etylisocyanoacetat.
Etyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-brom-imidazo(l,5-a)-quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 272°C, ved omsetning av 3-metyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydrc~2,4-diokso-quinazolin med etylisocyanoacetat.
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 230-40°C (dekomp.) ved omsetning av 3-metyl-5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-oksa-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-brom-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 206,6°C, ved omsetning av 3-metyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
3-( 5-etyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-7-klor-imidazo(l,5-a)quinazolin, smeltepunkt 196-8°C, ved omsetning av 3-metyl-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-etyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-iodo-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 211-20°C, ved omsetning av 3-metyl-5-iodo-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Etyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-iodo-imidazo(l,5-a)-quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 266-67°C, ved omsetning av 3-metyl-5-iodo-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quInazolin med etylisocyanoacetat.
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 206,7-207,8°C, ved omsetning av 3-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol .
3-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-trifluormetyl-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 251,5-251,9°C, ved omsetning av 3-metyl-5-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-metyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol.
3-( 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-brom-imidazo(l,5-a)quinazolin, smeltepunkt 246-47°C ved omsetning av 3-metyl-5-brom-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 3-cyklopropyl-5-isocyanometyl-l,2,4-oksadiazol.
Eksempel 2
3-( 5- cyklopropyl- l. 2, 4- oksadiazol- 3- vl)- 4. 5- dihvdro- 4- roetyl-5- okso- 6- etoksy- imidazo( 1. 5- a) quinazolin 30 mg natrium ble oppløst i 10 ml tørr etanol. Deretter ble 3-( 5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo(l,5-a)quinazolin (0,2 g, 0,5 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning I 7 timer. Reaksjonsblåndingen ble inndampet. Iseddiksyre og vann ble tilsatt til resten, hvoretter forbindelsen i overskriften ble isolert ved filtrering. Smeltepunkt 195-205°C.
Eksempel 3
A. Metoksvacetamidokslm
2,3 g natrium I 33 ml tørr metanol ble blandet med 6,55 g hydroksylaminhydroklorid i 66 ml tørr metanol. Blandingen ble filtrert og 7,8 g metoksyacetonitril ble tilsatt dråpevis til nitratet. Blandingen fikk stå i 48 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 4'C. Filtrering og inndamping av filtratet ga 8,7 g av forbindelsen i overskriften.
Følgende forbindelser ble syntetisert fra de egnede nitrittene på tilsvarende måter:
Propionamidoksim,
Cyklopropylkarboksamidoksim,
Isopropylkarboksamidoksim.
B. 3-( 3- cvklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 4. 5- dihydro- 4-
metyl- 5- okso- 6- klor- imidazo( 1. 5- a) quinazolin og
3-( 3- cyklopropyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 4 . 5- dihydro- 4-
metyl- 5- okso- 6- etoksy- imidazo( 1. 5- a) quinazolin
50 mg natrium ble opplest i 20 ml tørr etanol inneholdende 3 g av en molekylarsikt (4Å) og 0,5 g cyklopropylkarboksamidoksim ble tilsatt til denne blandingen, og deretter 0,2 g etyl - 4 , 5-dihydro-4-metyl - 5-okso-6-klor-imidazo( 1,5-a)quin-oksalin-3-karboksylat. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 2 timer. Produktet ble isolert ved filtrering, reduksjon av volumet av reaksjonsblandingen i vakuum etterfulgt av tilsatsen av isvann og filtrering. Tynnsjiktkromatografi viste at produktet inne-holdt to forbindelser, disse ble isolert ved kromatografi på sillkagel med etylacetat.
Utbytte: 5,7 mg av 6-klor-forbindelsen,
smeltepunkt 200-5"C.
5,0 mg av 6-etoksy-forbindelsen,
smeltepunkt 328-40"C.
3- ( 3-i so propy1-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 208,7-209,3"C ble fremstilt på tilsvarende måte fra isopropylkarboksamidoksim.
Eksempel 4
6- cyano- 3-( 5- cyklopropyl- 1. 2. 4- oksadlazol- 3- yl)- 4. 5- dlhydro-4- metyl- 5- okso- imidazo( 1. 5- a) quinazolin
40 mg kopper(I)cyanid ble tilsatt til 140 mg 6-brom-3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl )-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-imidazo(1,5-a)quinazolin i 5 ml dimetylformamid (DMF). Deretter ble ytterligere 5 ml DMF tilsatt, og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 130-50"C i 60 minutter under omrøring. 110 mg natriumcyanid i 5 ml vann ble tilsatt til denne blandingen, og deretter ble ytterligere 30 ml vann tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med 30 ml etylacetat og deretter fire ganger med 20 ml etylacetat. De samlede organiske fasene ble vasket med vann, tørket over kalsiumklorid. Inndamping i vakuum ga 24 mg av forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt 115-25°C.
Eksempel 5
A. 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 3- etvl- 2. 4- diokso- quinazolin
16,3 g isatoinsyreanhydrid ble tilsatt til en blanding av 12,23 g etylaminhydroklorid, 35 ml 4M natriumhydroksid og 175 ml metylenklorid. Denne blandingen ble omrørt i 4 timer, og den vandige fasen ble gjort basisk med 4M natriumhydroksid. Den organiske fasen ble inndampet 1 vakuum. Resten ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran (THF) og 75 ml fosgen-oppløsning (20* i toluen) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Bunnfallet ble fraf Utrert, og moderluten ble avdampet slik at man fikk 5,2 g av forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt 189,8-189,9°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måter: 1,2, 3-4-tet r ahydro-3-cyklopropyl-2 ,4-diokso-5-klor-quinazolin, smeltepunkt 284,8-285,0°C, fra cyklopropylamin og 6-klorisatoinsyreanhydrid. 1 ,2 ,3,4-tetrahydro-3-etyl-2,4-diokso-5-klor-quinazolin, smeltepunkt 267,2-267,5°C, fra etylamin og 6-klorisatoinsyreanhydrid.
B. 3-( 5- cyklopropyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl) - 4 . 5- dihvdro- 4-
etvl- 5- okso- imidazo( 1. 5- a) quinazolin)
En blanding av 1,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-3-etyl-2,4-dioksy-quinazolin og 450 mg natriumhydrid i 50 ml tørr dimetylformamid (DMF) ble avkjølt til -20°C. 1,7 ml klordietylfosfat ble tilsatt under en nitrogenatmosfære. En -30°C kald oppløsning av 1,3 K-t-butoksid og 2,2 g 3-isocyanometyl-5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol i 20 ml tørr DMF ble tilsatt til denne blandingen. Den resulterende blandingen ble omrørt i 20 minutter, hvoretter 1 ml eddiksyre/50 ml vann/20 ml dietyl-eter ble tilsatt, hvilket forårsaket at produktet ble utfelt. Utbytte 0,6 g, smeltepunkt 180-81'C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: Etyl-4,5-dihydro-4-ety1-5-okso-6-kl or - imi dazo(1,5-a ) - quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 226 ,4-226 ,6°C, ved omsetning av 3-etyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-klor-quinazolin med etylisocyanoacetat.
Etyl - 4 , 5-dihydro-4-cyklopropyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)-quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 207,0-210,50C , ved omsetning av 3-cyklopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-klor-quinazolin med etylisocyanoacetat.
3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-etyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 217,7-218,1"C, ved omsetning av 3-etyl-5-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol.
3-( 5-cyklopropyl-l ,2 ,4-oksadiazol-3-yl )-4 , 5 - dihydro-4 - cyklopropyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)quinazolin, smeltepunkt 232-35°C, ved omsetning av 3-cyklopropyl-5-klor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-quinazolin med 5-cyklopropyl-3-isocyanometyl-1,2,4-oksadiazol.
Eksempel 6
Metvi- 4 . 5 - d i hyd ro- 4- roetvl- 5- okso- 6- klor- imidazo( 1. 5- a)-quinazolin- 3- karboksylat 1 g 4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo(1,5-a)-quinazolin-3-karboksimidazolid (fremstilt ved å omsette den frie syren med N,N-karbonyldiimidazol) ble oppvarmet til tilbakestrømning i 20 ml metanol ved 60° C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og produktet ble utkrystallisert fra vann. Utbyttet 0,82 g av forbindelsen i overskriften. Smeltepunkt 210-220°C.
Isopropyl-4,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo-(1, 5-a)-quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 215,7-219,5°C, ble fremstilt på samme måte ved oppvarming til tilbakestrømning i isopropanol.
Cyklopropylmetyl - 4 ,5-dihydro-4-metyl-5-okso-6-klor-imidazo-(1,5-a)quinazolin-3-karboksylat, smeltepunkt 214,2-214,3°C, ble fremstilt på samme måte ved oppvarming til tilbake-strømning i cyklopropylmetanol.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser med formelen:
    der X er
    , eller C02R'
    hvor R' betyr C...-alkyl eller cyklopropyl, R<6> er hydrogen, halogen, C1_4~alkoksy, cyan eller trifluormetyl og R<7> er hydrogen eller halogen og R" betyr C1_g-alkyl eller cyklopropyl , karakterisert veda) omsetning av en forbindelse av formel II
    hvori R" betyr C1_g-alkyl eller cyklopropyl og R<6> og R<7 >har betydningene angitt ovenfor, og hvori Y er en avspaltbar gruppe, med en forbindelse som har formel III
    hvori X har betydningen angitt ovenfor, b) omsetning av et reaktivt derivat av en forbindelse som har den generelle formelen IV
    hvor R", R<6> og R<7> har betydningene angitt ovenfor, eller en lavere alkylester av forbindelsen med formel IV, med en forbindelse som har den generelle formelen V
    hvori R' har betydningen angitt ovenfor, slik at det dannes en forbindelse som har den generelle formelen I, hvor X er
    hvori R' har betydningen angitt ovenfor, c) at en forbindelse med formel VI hvor X og R" har den ovenfor angitte betydningen, og hvor R<6 >eller R<7> betyr halogen, på kjent måte omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori R<6> betyr en alkoksygruppe, d) at en forbindelse med formel VII
    hvor R", R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VIII: for dannelse av en forbindelse med formel IX hvor R", R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydningen, hvoretter forbindelsen med formel IX omsettes med R'-OH, hvor R' har den ovenfor angitte betydningen for dannelse av en fobindelse med formel X
    hvor R', R", R<6> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger, e) at en forbindelse med formel XI
    hvor X og R" har de ovenfor angitte betydningene, og hvor R<6 >eller R<7> betyr halogen, omsettes med et metallcyanid for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvori R<6> eller R<7 >betyr en cyanogruppe.
NO864063A 1985-10-17 1986-10-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. NO165840C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK476885A DK476885D0 (da) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DK476985A DK476985D0 (da) 1985-10-17 1985-10-17 Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864063D0 NO864063D0 (no) 1986-10-13
NO864063L NO864063L (no) 1987-04-21
NO165840B true NO165840B (no) 1991-01-07
NO165840C NO165840C (no) 1991-04-17

Family

ID=26067609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864063A NO165840C (no) 1985-10-17 1986-10-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser.

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0226282B1 (no)
JP (2) JPH0751577B2 (no)
KR (1) KR940010035B1 (no)
AT (2) ATE80392T1 (no)
AU (1) AU586043B2 (no)
CA (1) CA1297099C (no)
DE (2) DE3686723T2 (no)
DK (1) DK155007C (no)
ES (1) ES2011448B3 (no)
FI (1) FI83871C (no)
GR (2) GR3000177T3 (no)
IE (2) IE59830B1 (no)
IL (1) IL80320A (no)
NO (1) NO165840C (no)
NZ (1) NZ217959A (no)
PH (2) PH24902A (no)
PT (1) PT83573B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4622320A (en) * 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ATE80392T1 (de) 1985-10-17 1992-09-15 Novo Nordisk As Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung.
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK522187D0 (da) * 1987-10-06 1987-10-06 Ferrosan As Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
DK443589D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK204291D0 (da) * 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
AU8396491A (en) * 1990-09-04 1992-03-30 Upjohn Company, The Oxygenated quinoxalines
WO1993012113A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-24 The Upjohn Company 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY
FI101305B1 (fi) * 1996-03-18 1998-05-29 Map Medical Technologies Oy Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374988A (en) * 1981-11-05 1983-02-22 American Cyanamid Company 4-Heteroarylimidazo-[1,5-A]pyrimidines
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4622320A (en) 1985-05-17 1986-11-11 As Ferrosan Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ATE80392T1 (de) 1985-10-17 1992-09-15 Novo Nordisk As Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ217959A (en) 1989-02-24
IE59830B1 (en) 1994-04-20
IL80320A (en) 1990-02-09
DE3686723T2 (de) 1993-04-01
KR870004033A (ko) 1987-05-07
PT83573B (pt) 1988-10-14
PH25034A (en) 1991-01-28
IE63631B1 (en) 1995-05-17
FI83871C (fi) 1991-09-10
DK499586D0 (da) 1986-10-17
ATE80392T1 (de) 1992-09-15
DK155007C (da) 1989-06-05
NO864063D0 (no) 1986-10-13
ATE44381T1 (de) 1989-07-15
NO165840C (no) 1991-04-17
JPH06192242A (ja) 1994-07-12
DE3664211D1 (en) 1989-08-10
DK499586A (da) 1987-04-18
GR3006440T3 (no) 1993-06-21
FI864126A (fi) 1987-04-18
EP0274009A1 (en) 1988-07-13
JPH072727B2 (ja) 1995-01-18
DE3686723D1 (de) 1992-10-15
NO864063L (no) 1987-04-21
PH24902A (en) 1990-12-26
KR940010035B1 (ko) 1994-10-21
DK155007B (da) 1989-01-23
EP0226282A2 (en) 1987-06-24
JPS62167782A (ja) 1987-07-24
EP0226282B1 (en) 1989-07-05
FI83871B (fi) 1991-05-31
PT83573A (en) 1986-11-01
EP0274009B1 (en) 1992-09-09
FI864126A0 (fi) 1986-10-13
EP0226282A3 (en) 1987-09-16
JPH0751577B2 (ja) 1995-06-05
ES2011448B3 (es) 1990-01-16
GR3000177T3 (en) 1990-12-31
IE862734L (en) 1987-04-17
AU586043B2 (en) 1989-06-29
AU6418086A (en) 1987-04-30
CA1297099C (en) 1992-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5048675B2 (ja) ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類
EP1761541A1 (en) Pyrrazolo-pyrimidine derivatives
KR960010455B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제법 및 용도
JP2690282B2 (ja) イミダゾジアゼピン
NO165840B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser.
WO2010078408A1 (en) Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
EP1957496A2 (en) Bicyclic protein kinase inhibitors
EP1856058A2 (en) Phthalazine, aza- and diaza-phthalazine compounds and methods of use
EP0320136B1 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
JPH07116195B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤
AU627181B2 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
JPH02157281A (ja) ベンゾオキサゼピノン方法
US5100895A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2349488A1 (en) Pentaaza-cyclopenta[a]naphthalene derivatives as ligands for gabaa alpha5 receptors
PL191200B1 (pl) Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu
NO162859B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelser.
Broggini et al. A new entry to [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a][1, 4] benzodiazepin-6-onesvia intramolecular nitrilimine cycloaddition to the cyano group
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение
AU2536899A (en) Substituted 1,2,4-triazolo(3,4-a)pyridazine