KR940010035B1 - 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물의 제조방법 - Google Patents

헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물의 제조방법
본 발명은 치료학적으로 활성인 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는
Figure kpo00002
또는 CO2R'(여기에서, R'는 C1-6알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬메틸이다)이고, R6및 R7은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R"은 수소, C1-6-알킬 C3-7-사이클로알킬이다.
본 발명의 신규의 화합물은 중추신경계 질병의 치료등에서와 같이 정신병 약제작용에 있어, 예를들어 진경제 또는 불안해소제로서 유용하다.
척추동물의 중추신경계의 특정 부위는 1, 4- 및 1, 5-벤조디아제핀과 결합에 대한 높은 특이적 친화성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다[참조 : Squires, R. F. and Braestrup, C. Nature(London) 266(1977) 732-4]. 이들 부위는 벤조디아제핀 수용체라 불리운다.
본 발명에 이르러, 신규한 그룹의 퀴나졸린 화합물이 벤조디아제핀 수용체에 대해 강력한 친화성을 가지며, 따라서 정신병 약제제제에 유용함이 밝혀졌다.
본 발명의 신규한 퀴나졸린 화합물은 상기 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 화합물이다.
본 발명은 또한 상기한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명 방법은, a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나 ; b) 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 X가
Figure kpo00003
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나 ; c) 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 이렇게 하여 생성된 화합물을 NH2OH 또는 다른 아미노화제(aminating agent)와 반응시켜 X가
Figure kpo00004
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나 ; d) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 생성시키고, 이렇게 하여 생성된 화합물을 일반식 R'-COCl의 화합물과 반응시켜 X가
Figure kpo00005
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 방법을 포함한다 :
Figure kpo00006
CN-CH2-X (III)
Figure kpo00007
R'-C(OCH3)2N(CH3)2(VII)
Figure kpo00008
상기식에서, X, R6, R7, R' 및 R"은 상기 언급한 의미를 가지며, Y는 이탈기이다.
적당한 이탈기, Y는 미합중국 특허 제4,031,079호 또는 제4,359,420호에 기술되어 있다. 이러한 이탈기의 예로는 할로겐, 알킬티오(예 : 메틸티오), 아르알킬티오, N-니트로소알킬아미노, 알콕시, 머캅토, -OP(O)(OR)2(여기에서 R은 저급 알킬이다), 또는 -OP(O)(NR'R")(여기에서 R' 및 R"은 각각 저급 알킬 또는 페닐을 나타내거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 메틸피페라지노와 같은 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다)이 있다. 반은 a)는 알칼리성 조건하에서, 즉 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 염기중에서도, 칼륨 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속의 알콕사이드 또는 하이드라이드가 바람직하다. 상기 반응은 반응 조건하에서 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용매는 무수성인 것이 바람직하며, 특히 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 비양자성 무수 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이용된 온도범위는 반응이 지나치게 지연되거나 분해되지 않으면서 이상적인 속도로 반응을 진행시키기에 적합한 임의의 범위일 수 있으며, 따라서 -40℃ 내지 대략 실온의 범위가 통상적으로 특히 적합하다.
출발물질은 시판되는 벤젠 유도체로부터 문헌[Synthesis, Vol.10, pp.681-2]에 기술된 바와 같은 공지된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경우에 따라 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로, 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 또는 그의 단위 투여형으로 제형화시킬 수 있으며, 이러한 제형은 경구투여용 정제 또는 충진 캅셀제와 같은 고형 제제 또는, 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서제 또는 액체로 충진된 캅셀제와 같은 액체 제제의 형태로 ; 직장투여용 좌제의 형태로 ; 또는 비경구투여(피하를 포함)를 위한 멸균 주사용 액제의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 그의 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들을 사용하지 않고, 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 이들 단위 투여형은 중추신경계 질병을 경감시키는데 효과적인 양의 활성 화합물을 사용하고자 하는 1일 용량 범위에 비례하도록 함유해야 한다. 정제당 활성성분 10㎎ 또는 더 광범위하게는 10 내지 30㎎을 함유하는 정제가 적절한 대표적인 단위 투여형이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 생약 약학 분야에서의 통상적인 방법에 따라 예를들어, 사람을 포함한 포유동물에게 경구 및 비경구 투여하기 위한 약제학적 제제의 제형화에 사용할 수 있다.
통상적인 부형제는 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 비경구 또는 경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예로는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토즈, 아릴로즈, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에 리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
약제학적 조성물은 멸균시킬 수 있으며, 경우에 따라, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제및/또는 착색제등과 같은 보조제와 혼합시킬 수 있다.
주사용 액체 또는 현탁제, 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자유중에 용해된 활성 화합물을 함유하는 수용액이 비경구 투여용으로 특히 적합하다.
앰플제는 편리한 단위 투여형이다.
활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합체(여기에서, 담체는 락토즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이 바람직하다) 등을 함유하는 정제, 당의정제 또는 캅셀제가 경구투여용으로 특히 적합하다. 시럽제, 엘릭서제 등은 감미용 비히클이 사용될 수 있는 경우에 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위용량당 약제학적으로 허용되는 담체중에 활성 화합물 0.05 내지 100㎎을 함유하는 단위 투여형으로 조제한다.
통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 대표적인 정제는 다음 성분들을 함유한다 :
활성 화합물 1.0㎎
락토섬(Lactosum) 67.8㎎ Ph. Eur.
아비셀
Figure kpo00009
(Avicel
Figure kpo00010
) 31.4㎎
앰버라이트
Figure kpo00011
(Amberlite
Figure kpo00012
) IRP88 1.0㎎
마그네슘 스테아레이트 0.25㎎ Ph. Eur.
본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 대해 높은 친화도를 갖기 때문에 중추신경계 질병 또는 장애를 경감, 완화 또는 퇴치하는데 효과적인 양으로 투여하는 경우, 중추신경계 질병 또는 장애의 치료에 매우 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 CNS활성에는 낮은 독성을 수반하는 진경 및 불안 해소 활성이 모두 포함되며, 따라서 가장 유리한 치료학적 인덱스를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 중추신경계 및 벤조디아제핀 수용체와 관련된 증상의 치료, 경감, 완화 또는 퇴치를 필요로 하는 인간 및 이러한 정신 약제치료를 필요로 하는 인간, 예를들어, 경련 및/또는 불안 상태에 있는 인간과 같은 환자에게 투여할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물은, 예를들어, 유리 염기와 산의 용액을 증발 건조시켜 제조한 약제학적으로 허용되는 산부가염(예 : 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드 또는 설페이트)의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 특성은 벤조디아제핀 수용체로부터 방사능-표지된 플루니트라제팜(flunitrazepam)을 치환시키는 수행력을 측정함으로써 입증할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치환 활성은 ED50치를 측정함으로써 알 수 있다. ED50치는 생체의 뇌중에서 벤조디아제핀 수용체에 플루니트라제팜의 특이적 결합을 대조치의 50%로 감소시키는 시험물질의 용량(㎎/㎏)을 나타낸다.
이러한 생체내 시험은 다음과 같이 수행한다 :
[원리]
3H-플루니트라제팜(3H-FNM)(정맥내 200μCi/㎏)을 투여한지 20분후, 뇌의 벤조디아제핀 수용체에 대한3H FNM의 특이적 결합의 양은 그 최대치에 도달한다.3H-FNM의 특이적 결합은 약물학적 활성 벤조디아제핀의 동시 투여 또는 전 투여에 의해 및 다수의 벤조디아제핀-유사 약제에 의해 부분적으로 또는 완전히 방치될 수 있다[참조 : Chang and Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218(1978)].
[시험방법]
시험 물질의 현탁액(2㎎/㎖)을 5% 듀파졸
Figure kpo00013
-X(Duphasol
Figure kpo00014
-X) ; 오일 및 다른 수-불용성 물질을 위한 유화 및 가용화 피마자유-에틸렌 옥사이드 유도체) 중에서 브란슨(Branson) B15마이크로팁 초음파기(microtip ultrasonifier)(장치 7)를 사용하여 10분 동안 초음파 처리함으로써 제조한다. 3마리의 마우스의 그룹(암컷, NMR, 18 내지 22g)에 시험물질 100㎎/㎏을 복강내 주사한다. 시험물질을 투여하고 15분 후, 마우스에게 생리적 식염수 200μℓ중의3H-FNM(70 내지 90Ci/몰) 4μCi를 정맥내 투여한다.3H-FNM을 투여하고 20분 후, 마우스를 참수시키고, 즉시(30초 이내) 전뇌를 해부하여 N10샤프트(shaft)가 장치된 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 균질화기를 사용하여, pH 7.1의 20mM 빙냉 KH2PO412㎖중에서 균질화시킨다. 1㎖분취량 2개를 와트만(Whatman) GF/C 유리섬유 여과기를 통해 즉시 여과하고 상기한 완충액 5㎖씩으로 2회 세척한다. 여과기상의 방사능의 양을 통상적인 섬광 계수기에 의해 측정한다. 비처리 마우스의 한 그룹을 대조군으로 사용한다. 1 내지 3마리의 마우스에게3H-FNM을 투여하기 30분전에 클로나제팜 25g/㎏을 복강내 주사하여 비특이적3H-FNM결합의 양을 측정하는데, 이는 총 결합도의 8 내지 15% 범위이어야만 한다. 100㎎/의 용량이 특이적3H-플루니트라제팜 결합의 50% 이상을 억제하는 경우에, 시험 화합물은 100㎎/㎏보다 3.16배 적은 비율의 양으로 투여한다. 상기 언급한 바와 같이, 물질의 ED50치는 특이적3H-FNM결합을 50% 억제하는 용량으로 정의된다. 특이적 결합은 대조군에서의 결합량에서 클로나제팜 처리된 마우스에서의 결합량을 뺀 값이다.
[결과]
ED50치는 용량 반응 곡석으로부터 결정한다. 시험물질이 단지 1회 투여된 경우, ED50치는 다음과 같이 계산하는데, 단 특이적 결합의 억제도는 25 내지 75% 범위 이내이다.
Figure kpo00015
상기식에서, C0는 대조군에서의 특이적 결합이고, Cx는 시험 물질로 처리한 마우스에서의 특이적 결합이다.
본 발명의 화합물중 몇몇을 시험하여 얻은 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00016
본 발명은 다음 실시예를 참고로 하여 더욱 상세하게 설명된다.
[실시예 1]
A. 이사토산 무수물
2-아미노벤조산 하이드로클로라이드 7.5g을 디포스겐 10㎖와 혼합하여, 혼합물을 디옥산 150㎖중에서 환류하에 40분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 여과하여 표제화합물 5.6g을 수득한다.
적절한 아미노벤조산으로부터 상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 합성한다 : 6-플루오로이사토산 무수물, 6-클로로이사토산 무수물, 6-브로모이사토산 무수물, 6-트리플루오로메틸이사토산 무수물, 5-클로로이사토산 무수물, 5-플로오로이사토산 무수물.
B. 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-메틸-2, 4-디옥소-퀴나졸린
이사토산 무수물 6g을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 100㎖중에서 교반하고, 이 혼합물에 메틸아민을 5분 동안 통과시킨다. 생성된 용액을 증발시키고 잔사를 THF(100㎖) 중에 다시 용해시키고 톨루엔중의 30% 포스겐 용액 15㎖로 충전시킨다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 추가의 포스겐 용액 15㎖를 가한다. 환류 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고 건조 증발시킨다. 잔사를 물로 처리하고 여과에 의해 결정을 모은다. 융점이 240.0 내지 240.5℃인 표제 화합물 3.5g을 수득한다.
적절한 이사토산 무수물로부터 상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 합성한다 :
융점이 226 내지 229℃인 3-메틸-5-클로로-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
융점이 280℃인 3-메틸-5-브로모-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
3-메틸-6-클로로-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
3-메틸-6-플루오로-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
3-메틸-5-플루오로-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
3-메틸-5-트리플루오로메틸-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
C. 3-메틸-5-요오도-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴나졸린.
3-메틸-5-브로모-2, 4-디옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-퀴녹살린 1.81g, 요오드화 칼륨 11.8g 및 요오드화 구리 6.76g을 HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 40㎖중에서, 150℃에서 질소하에 7시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 밤새도록 방치한다. 다음날 1M 염산 40㎖, 물 40㎖ 및 메틸렌 클로라이드 50㎖를 가한다. 혼합물을 여과하여, 여액의 메틸렌 클로라이드상을 진공중에서 증발시켜 잔사 1.3g을 수득한다. 잔사를 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 〉300℃인 표제 화합물 0.77g을 수득한다.
D. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
a. 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
100% 에탄올(100㎖) 중의 에틸 포르밀아미노메틸-카복실레이트(150밀리몰) 및 사이클로프로필 카복스아미드 옥심(100밀리몰)의 용액을 나트륨(200㎎) 및 분쇄 분자체(4Å)(10g)으로 충전시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 교반하고, 가열하여 8시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과기를 통해 여과하여 여액을 진공중에서 증발시킨다. 생성된 오일성 잔사를 CHCl3상으로 분배하여 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다.
b. 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
CH2Cl2(100㎖)중의 3-사이클로프로필-5-포르밀아미노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸(60밀리몰) 및 트리에틸아민(176밀리몰)의 교반 용액을 0℃에서 POCl3(60밀리몰)를 적가하여 충전시킨다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분동안 방치한 후, 물(50㎖)중의 탄산나트륨(60밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리하여 건조시켜 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 처리하고, 경사시킨 후 용액을 증발시켜 오일로서 표제화합물을 수득한다. 이 오일은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 표제 화합물은 2,160㎝-1에서 IR흡수 밴드에 의해 확인된다.
3-에틸-5-포르밀아미노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸로부터 상기와 유사한 방법으로 3-에틸-5-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸을 제조한다.
IR : ㎝-1; 2170.
E. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
a. 포르밀아미노메틸-카복스아미드 옥심
메탄올 370㎖중에 용해된 신선하게 분리한 하이드록실아민 0.55밀리몰을 N-포르밀아미노-아세토니트릴 53.6g(0.638 밀리몰)에 가한다. 가하는 동안 빙욕을 사용하여 20℃ 이하의 온도를 유지시킨다. 용액을 실온에서 밤새도록 정치시킨 후, 증발시켜 104 내지 110℃에서 분해하는 연한색의 결정으로서의 표제화합물을 수득한다.
b. 3-포르밀아미노메틸-5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸
에틸 사이클로프로필 카복실레이트 35㎖, 포르밀 아미노-메틸카복스아미드 옥심 20g, 나트륨 1g 및 분쇄 분자체(4Å) 30g의 혼합물을 무수 에탄올 300㎖중에서 8시간 동안 환류시킨 후, 나트륨 1g을 더 가한다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 암색의 오일성 잔사를 CHCl3300㎖중에 현탁시키고, 여과하여 여액을 증발시킴으로써 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
H-NMR(60MHz, CDCl3)(ppm) : 1.2(4H, m), 2.8(1H, m), 4.5(2H, d, J=Hz), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.2(1H, s).
적합한 에틸 에스테르로부터 상기와 유사한 방법으로 다음 화합물을 합성한다.
3-포르밀아미노메틸-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸: H-NMR(60MHz, CDCl3)(ppm) : 1.4(3H, t, J=8Hz), 2.9(2H, q, J=8Hz), 4.55(2H, s), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.25(1H, s) ; 3-프로밀아미노메틸-5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸 : H-NMR(60MHz, CDCl3)(ppm) : 2.6(3H, s), 4.6(2H, d, J=3Hz), 7.4(1H, 브로드-NH), 8.25(1H, s) ; 3-프로밀아미노메틸-5-메톡시메틸-2, 4-옥사디아졸 : H-NMR(60MHz, CDCl3)(ppm) : 3.5(3H, S), 4.7(4H, s+d, J=6Hz), 7.8(1H, 브로드-NH), 8.25(H, s).
c. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
CH2Cl3(100㎖)중의 5-사이클로프로필-3-포르밀아미노-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸(60밀리몰) 및 트리에틸아민(176밀리몰)의 교반 용액을 0℃에서 POCl3(60밀리몰)를 적가하여 충전시킨다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 30분 동안 방치한 후, 물(50㎖)중의 탄산나트륨(60밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 유기상을 분리하여, 건조시켜 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 에테르로 처리하고, 경사 분리시킨 후, 용액을 증발시켜 표제화합물을 오일로서 수득한다. 오일은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 표제화합물은 2160㎝-1에서의 IR흡수밴드에 의해 확인된다.
상기와 유사한 방법으로, 5-에틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸, 5-메틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸 및 5-메톡시메틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸을 제조한다. 상기한 모든 화합물은 오일이고, 2160㎝-1에서 IR신장 밴드에 의해 확인된다.
F. 3-(5-에틸-1, 2, 4-옥사리아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린
3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린(5밀리몰)을 무수 포름아미드(DMF) (20㎖)중에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(6밀리몰)을 충전시킨다. 생성된 용액을 질소하에 -20℃로 냉각시킨후, 클로로디에틸 포스페이트(6밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 질소하에 유지시키고 실온으로 가열시킨 다음 무수 DMF(15㎖)중의 5-에틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸(6밀리몰) 및 K-3급-부틸레이트(6밀리몰)의 -30℃냉용액으로 충전시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 및 4M수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 유기성을 건조시키고 증발시킨다. 융점이 199.4 내지 202.2℃인 표제화합물 120㎎을 수득한다.
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 합성한다 : 3-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점 211.4 내지 211.8℃인 에틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-메틸-5-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점 248 내지 254℃인 에틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-메틸-5-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점이 272℃인 에틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-브로모-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-메틸-5-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 230 내지 240℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-5-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 206.6℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-브로모-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-6-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-에틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 196 내지 198℃인 3-(5-에틸-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-5-요오도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 217 내지 220℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-요오도-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-5-요오도-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점이 266 내지 267℃인 에틸 4 ,5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-요오도-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 206.7 내지 207.8℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-5-트로플루오로메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-메틸-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 251.5 내지 251.9℃인 3-(5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-트리플루오로메틸-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-메틸-5-브로모-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 3-사이클로프로필-5-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 246 내지 247℃인 3-(3-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-브로모-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
[실시예 2]
3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-에톡시-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린
나트륨 30㎎을 무수 에탄올 10㎖중에 용해시킨다. 그 다음, 0.5밀리몰 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린(0.2g, 0.5밀리몰)을 가하여 생성된 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 빙초산 및 물을 잔사에 가한 후, 여과에 의해 융점 195 내지 205℃인 표제 화합물을 분리한다.
[실시예 3]
A. 메톡시아세트아미드 옥심
무수 메탄올 33㎖중의 나트륨 2.3g을 무수 메탄올 66㎖중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.55g과 혼합한다. 혼합물을 여과하여 여액에 메톡시아세토니트릴 7.8g을 적가한다. 혼합물을 48시간 동안 방치한다. 그 다음, 혼합물을 4℃로 냉각시킨다. 여액을 여과하고 증발시켜 표제화합물 8.7g을 수득한다.
적절한 아질산염으로부터 상기와 유사한 방법으로 다음 화합물을 합성한다.
프로피온아미드 옥심, 사이클로프로필 카복스아미드 옥심, 이소프로필 카복스아미드 옥심.
B. 3-(3-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린 및 3-(3-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-에톡시-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린
나트륨 50㎎을 분자체(4Å) 3g을 함유하는 무수 에탄올 20㎖중에 용해시키고, 이 혼합물에 사이클로프로필카복스아미드옥심 0.5g 을 가하고 계속하여 에틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴녹살린-3-카복실레이트 0.2g을 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고 여과한 다음 진공중에서 용적을 감소시키고 여과하여 생성물을 분리한다. 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 분리한 두 화합물을 함유한 생성물의 TLC결과는 다음과 같다.
수율 : 융점이 200 내지 205℃인 6-클로로 화합물 5.7㎎.
융점이 328 내지 340℃인 6-에톡시 화합물 5.0㎎.
이소프로필 카복스아미드 옥심으로부터 상기와 동일한 방법으로 융점이 208.7 내지 209.3℃인 (3-이소프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린을 제조한다.
[실시예 4]
6-시아노-3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린
시안화구리 40㎎을 디메틸포름아미드(DMF) 5㎖중의 6-브로모-3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린 140㎎에 가한다. 그후, DMF 5㎖를 더 가하여 생성된 혼합물을 교반하면서 60분 동안 130 내지 150℃로 가열한다. 이 혼합물에 물 5㎖중의 시안화나트륨 100㎎을 가한 후, 물 30㎖를 더 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 30㎖로 추출한 후, 에틸 아세테이트 20㎖씩으로 4회 추출한다. 유기상을 모아서 물로 세척하고 염화칼슘으로 건조시킨다. 그 다음, 진공중에서 증발시켜 융점이 115 내지 125℃인 표제 화합물 24㎎을 수득한다.
[실시예 5]
A. 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-에틸-2, 4-디옥소-퀴나졸린
이사토산 무수물 16.3g을 에틸아민 하이드로클로라이드 12.23g, 4M수산화나트륨 35㎖ 및 메틸렌 클로라이드 175㎖의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고 수상을 4M수산화나트륨으로 염기화시킨다. 유기상을 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란(THF) 300㎖중에 용해시키고 포스겐 용액(톨루엔중의 20%) 74㎖를 가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 두시간 동안 교반한다. 침전을 여과하여 제거하고, 모액을 증발시켜 융점이 189.8 내지 189.9℃인 표제화합물 5.2g을 수득한다.
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
사이클로프로필아민 및 6-클로로이사토산 무수물로부터 융점이 284.8 내지 285.0℃인 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-사이클로프로필-2, 4-디옥소-5-클로로-퀴나졸린을 제조.
에틸아민 및 6-클로로이사토산 무수물로부터 융점이 267.2 내지 267.5℃인 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-에틸-2,4-디옥소-5-클로로-퀴나졸린을 제조.
B. 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-이미다조(1,5-a)퀴나졸린
무수 디메틸 포름아미드(DMF) 50㎖중의 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-3-에틸-2, 4-디옥시퀴나졸린 1.9g 및 나트륨하이드라이드 450㎎의 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 클로로 디에틸포스페이트 1.7㎖를 질소 대기하에 가한다. 이 혼합물에 무수 DMF 20㎖중의 K-3급-부톡사이드 1.3g 및 3-이소시아노메틸-5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸 2.2g의 -30℃냉용액을 가한다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 아세트산 1㎖/물 50㎖/디에틸 에테르 20㎖를 가하여 생성물을 침전시켜, 융점이 180 내지 181℃인 표제 화합물 0.6g을 수득한다.
상기와 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
3-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-5-클로로-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점이 226.4 내지 226.6℃인 에틸 4, 5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-사이클로프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-5-클로로-퀴나졸린을 에틸 이소시아노아세테이트와 반응시켜 융점이 207.0 내지 210.5℃인 에틸 4, 5-디하이드로-4-사이클로프로필-5-옥소-6-클로로-이미다조(1 ,5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
3-에틸-5-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 217.7 내지 218.1℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-에틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
3-사이클로프로필-5-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2, 4-디옥소-퀴나졸린을 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1, 2, 4-옥사디아졸과 반응시켜 융점이 232 내지 235℃인 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-사이클로프로필-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조.
[실시예 6]
메틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1,5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트
4, 5-디하이드로-4-메틸-5옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복스이미다졸리드(유리산을 N, N-카보닐디이미다졸과 반응시켜 제조) 1g을 메탄올 20㎖중에서, 60℃에서 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고 생성물을 물로부터 결정화시켜 융점이 210 내지 220℃인 표제 화합물 0.82g을 수득한다.
이소프로판올중에서 환류시켜 상기와 동일한 방법으로 융점이 215.7 내지 219.5℃인 이소프로필 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.
사이클로프로필메탄올중 환류시켜 상기와 동일한 방법으로 사이클로프로필메틸 4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로-이미다조(1, 5-a)퀴나졸린-3-카복실레이트를 제조.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    CN-CH2-X (III)
    상기식에서, X는
    Figure kpo00018
    또는 CO2R'(여기에서, R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬메틸이다)이고, R6및 R7은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R"은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, Y는 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응 공정이 알칼리성 조건하에서 수행되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 3-(5-사이클로프로필-1, 2, 4-옥사디아졸-3-일)-4, 5-디하이드로-4-메틸-5-옥소-6-클로로이미다조(1, 5-a)퀴나졸린을 제조하는 방법.
  4. 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응성 유도체를 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, X는
    Figure kpo00020
    (여기에서, R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬메틸이다)이고, R6및 R7은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R"는 수소, C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
  5. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 생성시키고, 이렇게 하여 생성된 화합물을 NH2OH 또는 다른 아미노화제(aminating agent)와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, X는
    Figure kpo00022
    (여기에서, R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬메틸이다)이고, R6및 R7은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R"는 수소, C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
  6. 일반식(Ⅸ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 생성시키고, 이렇게 하여 생성된 화합물을 일반식 R'-COCl의 화합물(여기서, R'는 하기에서 정의하는 바와 같다)과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 헤테로사이클릭 퀴나졸린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, X는
    Figure kpo00024
    (여기에서, R'는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬메틸이다)이고, R6및 R7은 각각 수소, 할로겐, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R"는 수소, C1-6-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
  7. 일반식(Ⅰ) 또는 (1')의 카복스아미드 옥심 화합물과 일반식(2) 또는 (2')의 에틸 카복실레이트와 각각 반응시켜 생성된 일반식(3) 또는 (3')의 화합물을 탈수시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    CH3CH2CO2R"" (2')
    Figure kpo00026
    CN-CH2-X (III)
    상기식에서, X는
    Figure kpo00027
    또는
    Figure kpo00028
    이고, R'"는 C1-6-알킬, 또는 C3-7-사이클로알킬이며, R""는 C1-6알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
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