JPH06192242A

JPH06192242A - キナゾリン化合物の製造に有用なオキサジアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH06192242A
Application number: JP5260097A
Authority: JP
Inventors: Frank Watjen; ヴェーチェンフランク; Mogens Engelstoft; エンゲルストフトモーゲンス
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1993-10-18
Publication date: 1994-07-12
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: NZ217959A; IE59830B1; IL80320A; DE3686723T2; KR870004033A; PT83573B; PH25034A; IE63631B1; FI83871C; DK499586D0; ATE80392T1; DK155007C; NO864063D0; ATE44381T1; NO165840C; DE3664211D1; DK499586A; GR3006440T3; FI864126A; EP0274009A1

Abstract

(57)【要約】【目的】中枢神経系の病気の治療に有用なキナゾリン
化合物を製造するのに適するオキサジアゾール誘導体を
提供する。【構成】式：ＣＮ−ＣＨ₂−Ｚで示される化合物。
式中、Ｚは、【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、治療学上活性な新規キ
ナゾリン化合物の製造に有用なオキサジアゾール誘導体
に関する。このキナゾリン化合物は精神病の製薬上の用
途、例えば鎮痙薬又は不安緩解剤として中枢神経系の病
気の治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術】脊椎動物の中枢神経系における特定サイ
トが1,4 又は1,5 −ベンゾジアゼピンとの結合に関して
特定の強い親和性を示すことは公知である（アール・エ
フ・スクワイァーズ（Squires, R. F.) 及びシー・ブレ
アーストラップ（Braestrup.C.) による Nature ２６
６：７３２〜７３４（１９７７年）。これらのサイトは
ベンゾジアゼピン反応体と呼ばれている。新規キナゾリ
ン化合物がベンゾジアゼピン反応体に対して強い親和性
を示し、精神病の薬剤に有用であることが見い出され
た。このキナゾリン化合物は、構造式（Ｉ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】を有し、式中のＸが、

【０００５】

【化３】

【０００６】又はCO₂R′であり、Ｒ′がＣ₁〜Ｃ₆のア
ルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇の
シクロアルキルメチルであり、Ｒ⁶及びＲ⁷が各々水
素、ハロゲン、アルコキシ又はトリフルオロメチルであ
り、Ｒ″が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇
のシクロアルキルである複素環化合物である。この化合
物は、例えば以下のａ）〜ｄ）の反応のいずれかの方法
によって製造される。ａ）構造式（II) ：

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述のとお
りであり、Ｙは脱離基である）で示される化合物を、構
造式（III)：ＣＮ−ＣＨ₂−Ｘ（III) （式中、Ｘは前述のとおりである）で示される化合物と
反応させる。ｂ）構造式（IV) ：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述のとお
りである）で示される化合物の反応性誘導体を、構造式
（Ｖ）：

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ′は前述のとおりである）で示
される化合物と反応させて、Ｘが

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ′は前述のとおりである）で示
される構造式（Ｉ）の化合物を合成する。ｃ）構造式（VI) ：

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述のとお
りである）で示される化合物を、構造式（VII)： R′-C(OCH₃)₂N(CH₃)₂ (VII) （式中、Ｒ′は前述のとおりである）で示される化合物
と反応させて、構造式(VIII)：

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述
のとおりである）で示される化合物を合成し、このよう
にして合成された化合物をNH₂OH 又は別のアミノ化剤と
反応させて、Ｘが

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ′は前述のとおりである）で示
される構造式（Ｉ）の化合物を合成する。ｄ）構造式（IX) ：

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述のとお
りである）で示される化合物を、NH₂OH と反応させて、
構造式（Ｘ）：

【００２３】

【化１２】

【００２４】（式中、Ｒ″、Ｒ⁶及びＲ⁷は前述のとお
りである）で示される化合物を合成し、このようにして
合成した化合物をＲ′−COCl (Ｒ′が前述のとおりであ
る）と反応させて、Ｘが

【００２５】

【化１３】

【００２６】（式中、Ｒ′は前述のとおりである）で示
される構造式（Ｉ）の化合物を合成する。適する脱離基
Ｙは、米国特許第4,031,079 号及び第4,359,420 号に開
示されている。このような脱離基の例には、ハロゲン、
メチルチオのようなアルキルチオ、アラルキルチオ、Ｎ
−ニトロソアルキルアミノ、アルコキシ、メルカプト、
−OP(O)(OR)₂（但し、式中のＲは低級アルキル）又は
-OP(O)NR′ R″（但し、式中のＲ′及びＲ″は各々が低
級アルキル又はフェニルを表わすか、結合している窒素
原子と共にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ又はメ
チルピペラジノのような複素環基を表わす）がある。反
応ａ）は好ましくはアルカリ条件下、即ち、塩基の存在
下、特にカリウム又はナトリウムのようなアルカリ金属
のアルコキシド又は水素化物の存在下で実施する。反応
は好ましくは反応条件下で反応体及び反応生成物とは非
反応性の有機溶媒の存在下で実施する。溶媒は好ましく
は無水物であり、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
等のような無水非プロトン溶媒を使用するのが好まし
い。使用する温度範囲は、過度に遅延したり分解するこ
となく適度な速度で進行する反応に適する範囲であれば
よく、通常−４０℃乃至ほぼ室温の範囲が特に適する。

【００２７】出発原料は、市販のベンゼン誘導体から公
知の合成法により、Synthesis 、１０：６８１〜６８２
に記載されているように調製しうる。このキナゾリン化
合物は、従来の補薬、キャリャー、又は希釈剤と共に、
所望に応じて薬学的に許容しうる酸添加塩の形で製薬調
合物又はその単位薬用量に配合でき、錠剤又は充填カプ
セルのような固体、又は溶液、懸濁液、乳濁液、エリキ
シル、又は液体を充填したカプセルのような液体の形
（全て経口用途）、直腸投薬用の座薬の形、又は非経口
用の滅菌注射溶液（皮下を含む）の形で使用しうる。そ
のような製薬調合物又はその単位薬用量は別の活性化合
物又は成分を含む場合も含まない場合も従来の成分を従
来の割合で含有しうるし、そのような単位薬用量は使用
される一日の薬用量に相当する、効力のある中枢神経系
の病気を軽減する量の活性成分を含むべきである。１０
mgの活性成分を含む錠剤、更に広範囲には１０乃至３０
mgの活性成分を含む錠剤が適する代表的な単位薬用量で
ある。

【００２８】このようにしてこのキナゾリン化合物は G
alen式薬学の従来の方法に従って、例えばヒトを含む哺
乳動物に経口及び非経口的に投薬する製薬調合物の配合
に使用しうる。従来の賦形剤は、活性化合物とは反応し
ない非経口又は経口用途に適する薬学的に許容しうる有
機又は無機キャリャー物質である。そのようなキャリャ
ーの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレング
リコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチ
ン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセ
リド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキ
シメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。
製薬調合物は滅菌、及び所望に応じて潤滑剤、防腐剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩
衝剤及び／又は着色剤等のような活性化合物とは反応し
ない補助剤との混合が可能である。

【００２９】ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた
活性化合物の注射溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が
非経口用途には特に好ましい。アンプルは従来単位薬用
量である。タルク及び／又は炭水化物キャリャー又は結
合剤等（キャリャーは好ましくはラクトース及び／又は
コーンスターチ及び／又はジャガイモでんぷんである）
を有する錠剤、糖衣錠又はカプセルは特に経口用途に適
する。シロップ、エリキシル等は甘くしたビヒクルを使
用しうる場合には使用できる。一般的に、このキナゾリ
ン化合物は単位薬用量当り0.０５乃至１００mgの活性化
合物を薬学的に許容しうるキャリャーに含むように調剤
される。

【００３０】従来の錠剤化技術により調製しうる典型的
な錠剤は以下のものを含む。活性化合物 1.０mg ラクトース６7.８mg （ヨーロッパ薬
局方） Avicel ３1.４mg Amberlite IRP 88 1.０mg ステアリン酸マグネシウム 0.２５mg（ヨーロッパ薬
局方）このキナゾリン化合物はベンゾジアゼピン反応体に対し
て強い親和性を示すため、中枢神経系の病気又は不調を
緩和、改良又は除去する量だけ投薬した場合にそれらの
病気又は不調の治療に有用である。このキナゾリン化合
物の重要なＣＮＳ活性は低毒性であるとともに鎮痙薬及
び不安緩解活性があるので最も好適な治療指数を示す。
キナゾリン化合物は、中枢神経系及びベンゾジアゼピン
反応体に関連する徴候の治療、緩和、改良又は除去に対
してこのようなキナゾリン化合物が必要なヒト及びけい
れん及び／又は不安状態の人間のような精神製薬的治療
が必要なヒトのような患者に投薬しうる。所望に応じて
このキナゾリン化合物は、例えば蒸発により遊離塩基の
溶液及び酸を乾燥させて調製した薬学的に許容しうる酸
添加塩の形（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）
でも使用しうる。

【００３１】このキナゾリン化合物の製薬上の性質は、
ベンゾジアゼピン反応体から放射能をラベルしたフルニ
トラゼパムを置換する能力を決定することにより説明し
うる。このキナゾリン化合物の置換活性は、ＥＤ₅₀値を
決定することにより測定しうる。ＥＤ₅₀値は、フルニト
ラゼパムの生きている脳内のベンゾジアゼピン反応体と
の特定結合が制御値の５０％に減少する試験物質の薬用
量(mg/kg）を表わす。そのような生体内試験は以下のよ
うにして実施する。

【００３２】原理一薬用量の³Ｈ−フルニトラゼパム（³Ｈ−ＦＮＭ）（２００μci／kg、生体内）を投薬し
た２０分後には脳のベンゾジアゼピン反応体との特定³
Ｈ−ＦＮＭ結合の量は最大値に達した。この³Ｈ−ＦＮ
Ｍの特定結合は、製薬的に活性なベンゾジアゼピン及び
ある種のベンゾジアゼピン様薬剤を同時又は予め投薬す
ることにより部分的又は完全に防ぐことができる（チャ
ング（Chang)及びスナイダー（Snyder) による Eur. J.
Pharacol.４８：２１２〜２１８（１９７８）参照）。

【００３３】試験方法試験物質の懸濁液（２mg／ml）は、Branson B15 ミクロ
チップウルトラソニファー（７に設定）を用い１０分間
音波処理することにより５％の Duphasol −Ｘ（乳化及
び可溶化オイル用のヒマシ油−エチレンオキシド誘導体
とその他の水不溶性物質）中で調製する。３群のハツカ
ネズミ（メス、ＮＭＲ、１８〜２２ｇ）に１００mg／kg
の試験物質を腹腔内に注射する。試験物質投薬の１５分
後にハツカネズミの静脈内に、４μciの³Ｈ−ＦＮＭ
（７０〜９０ci／モル）を２００μl の生理学的食塩水
に溶解させたものを注射する。³Ｈ−ＦＮＭの投薬の２
０分後には、ハツカネズミの首を切り、前脳を迅速に切
りとり（３０秒以内）、Ｎ１０シャフトを具備する Ult
ra Turrax ホモジナイザーを用い１２mlの冷たい２５mM
の KH₂PO₄(pH7.１）中で均質化させる。２つの１mlのア
リコートをただちにWhatman GF/Cガラス繊維フィルター
で濾過し、前述の緩衝液５mlで２回洗浄する。フィルタ
ー上の放射能の量を従来のシンチレーション計数器によ
り決定する。１群の未治療のハツカネズミを対照標準と
する。３分の１のハツカネズミには、全結合の８乃至１
５％であるはずの非特定³Ｈ−ＦＮＭ結合の量を決定す
るために³Ｈ−ＦＮＭの３０分前に２５ｇ／kgのクロナ
ゼパムを腹腔内に注射する。特定³Ｈ−フルニトラゼパ
ム結合の５０％以上を１００mg／kgの薬用量が禁止する
場合に、試験物質は複数回投薬され、１００mg／kgより
3.１６倍低かった。前述のように、試験物質のＥＤ₅₀値
は、特定³Ｈ−ＦＮＭ結合の５０％を禁止する薬用量と
して定義される。特定結合は、対照標準の結合量からク
ロナゼパム処理ハツカネズミの結合量を引いたものであ
る。

【００３４】結果ＥＤ₅₀値は、薬用量応答曲線から決定する。試験物質の
一薬用量を投薬する場合には、特定結合の禁止が２５〜
７５％の範囲内であればＥＤ₅₀値は以下のようにして計
算する。ＥＤ₅₀＝（投薬した薬用量）×〔１／（Co/Cx-1)〕mg／
kg 但し、式中のCoは対照標準の特定結合であり、Cxは試験
物質で治療したハツカネズミの特定結合である。数種の
キナゾリン化合物を試験することにより得られた結果は
表１から明らかとなろう。

【００３５】

【表１】表１

【００３６】

【化１４】

【００３７】Ｒ⁶ Ｒ⁷ Ｒ″ Ｘ生体内置換活性ＥＤ₅₀値(mg/kg) ────────────────────────────────── Cl Ｈ CH₃ （１） 0.69 Cl Ｈ CH₃ （２） 0.41 OC₂H₅ Ｈ CH₃ （３） 2.1 ＨＨ C₂H₅ （４） 3.5 Cl Ｈ C₂H₅ CO₂C₂H₅ 4.1 CF₃ Ｈ CH₃ （５） 5.6 表中のＸは、以下に示す通りである。

【００３８】

【化１５】

【００３９】本発明を以下の例により更に詳細に記載す
る。例１Ａ．イサト酸無水物 7.５ｇの２−アミノ安息香酸塩酸塩を１０mlのジホスゲ
ンと混合し、混合物を１５０mlのジオキサン中で４０分
間還流した。得られた混合物を冷却し、濾過した。収
量：標題化合物5.６ｇ。同様にして適するアミノ安息香
酸から以下の化合物を合成した。６−フルオロイサト酸無水物６−クロロイサト酸無水物６−ブロモイサト酸無水物６−トリフルオロメチルイサト酸無水物５−クロロイサト酸無水物５−フルオロイサト酸無水物

【００４０】Ｂ．1,2,3,4 −テトラヒドロ−３−メチル
−2,4 −ジオキソキナゾリン６ｇのイサト酸無水物を１００mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）中で攪拌し、混合物中に５分間メチルア
ミンを通過させた。得られた溶液を蒸発させ、残留物を
再びＴＨＦ（１００ml）中に溶解させ、ホスゲンの３０
％トルエン溶液１５mlと共に反応器に入れた。混合物を
還流温度に加熱し、更に１５mlのホスゲン溶液を添加し
た。４時間の還流後、混合物を冷却し、蒸発させて乾燥
した。残留物を水で処理し、濾過により結晶を回収し
た。収量は3.５ｇであり、融点は２４0.４乃至２４0.５
℃であった。同様にして適するイサト酸無水物から以下
の化合物を合成した。３−メチル−５−クロロ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4 −
テトラヒドロキナゾリン。融点２２６〜２２９℃。３−
メチル−５−ブロモ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4 −テト
ラヒドロキナゾリン。融点２８０。３−メチル−６−ク
ロロ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾ
リン。３−メチル−６−フルオロ−2,4 −ジオキソ−1,
2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン。３−メチル−５−フ
ルオロ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナ
ゾリン。３−メチル−５−トリフルオロメチル−2,4 −
ジオキソ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン。

【００４１】Ｃ．３−メチル−５−ヨード−2,4 −ジオ
キソ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン 1.８１ｇの３−メチル−５−ブロモ−2,4 −ジオキソ−
1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン、１1.８ｇのヨウ化
カリウム及び6.７６ｇのよう化第一銅を窒素雰囲気下１
５０℃において４０mlのＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホ
ルアミド）中で７時間攪拌した。次いで混合物を室温に
おいて一昼夜放置した。翌日４０mlの１Ｍ塩酸、４０ml
の水及び５mlの塩化メチレンを添加した。混合物を濾過
し、濾液の塩化メチレン層を真空下で蒸発させ、1.３ｇ
の残留物を得た。残留物をアセトンから再結晶させた。
収量：標題化合物0.７７ｇ。融点＞３００℃。

【００４２】Ｄ．３−シクロプロピル−５−イソシアノ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾールａ．３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−
1,2,4 −オキサジアゾールホルミルアミノメチルカルボン酸エチル（１５０ mmol
）及びシクロプロピルカルボックスアミドオキシム
（１００ mmol ）を１００％のEtOH（１００ml）に溶解
させた溶液にナトリウム（２００mg）及び粉砕モレキュ
ラーシーブ（４Å）（１０ｇ）を添加した。このように
して得られた混合物を攪拌及び加熱し、８時間還流し
た。混合物を室温に冷却し、濾過助剤により濾過し、濾
液を真空下で蒸発させた。このようにして形成した油状
残留物をCHCl₃層に分配し、Na₂SO₄で乾燥し蒸発させ
た。ｂ．３−シクロプロピル−５−イソシアノメチル−1,2,
4 −オキサジアゾール３−シクロプロピル−５−ホルミルアミノメチル−1,2,
4 −オキサジアゾール（６０ mmol)及びトリエチルアミ
ン（１７６ mmol)をCH₂Cl₂（１００ml）に溶解させた攪
拌溶液に０℃においてPOCl₃（６０ mmol)を滴下した。
次いで混合物を０℃において３０分間攪拌しながら放置
した後、Na₂CO₃（６０ mmol)の H₂O（50ml) 溶液を添加
した。混合物を室温に加熱し、その後有機層を分離、乾
燥し、真空下で蒸発させた。残留物をエーテルで処理
し、デカントして溶液を蒸発させ、油状の標題化合物を
得た。更に精製することなく油状物を処理した。化合物
は２１６０cm^-1におけるＩＲ吸収バンドにより特性決定
した。同様にして３−エチル−５−ホルミルアミノエチ
ル−1,2,4 −オキサジアゾールから３−エチル−５−イ
ソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールを調製し
た。ＩＲ：２１７０cm^-1。

【００４３】Ｅ．５−シクロプロピル−３−イソシアノ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾールａ．ホルミルアミノメチルカルボックスアミドオキシム 0.５５ mmol の新たに遊離させたヒドロキシルアミンを
３７０mlのメタノールに溶解させたものを、５3.６ｇ
（0.６３８ mmol)のＮ−ホルミルアミノアセトニトリル
に添加した。添加中２０℃以下の温度に保持するのに氷
浴を用いた。溶液を室温において一昼夜放置した後、蒸
発させて青白い結晶として標題化合物を得た。分解温
度：１０４乃至１１０℃。

【００４４】ｂ．３−ホルミルアミノメチル−５−シク
ロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール３５mlのシクロプロピルカルボン酸エチル、２０ｇのホ
ルミルアミノメチルカルボックスアミドオキシム、１ｇ
のナトリウム及び３０ｇの粉砕モレキュラーシーブ（４
Å）の混合物を３００mlの無水EtOH中で８時間還流し、
その後更に１ｇのナトリウムを添加した。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして得られた黒
い油状の残留物を３００mlのCHCl₃中に懸濁させ、濾過
し、濾液を蒸発させて油状の標題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz 、 CDCl₃)(ppm) : 1.２（４Ｈ，ｍ）、2.８（１Ｈ，ｍ）、4.５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝Hz)、 7.８（１Ｈ，幅広−NH)、8.２（１Ｈ，
ｓ）。

【００４５】同様にして適するエチルエステルから以下
の化合物を合成した。３−ホルミルアミノメチル−５−
エチル−1,2,4 −オキサジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz 、 CDCl₃)(ppm) : 1.４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz）、 2.９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８Hz）4.５５（２Ｈ，ｓ）、7.８（１Ｈ，幅広−NH)、8.
２５（１Ｈ，ｓ）。３−ホルミルアミノメチル−５−エチル−1,2,4 −オキ
サジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz 、 CDCl₃)(ppm) : 2.６（３Ｈ，ｓ）、4.６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Hz）、7.４
（１Ｈ，幅広−NH) 、 8.２５（１Ｈ，ｓ）。３−ホルミルアミノエチル−５−メトキシメチル−1,2,
4 −オキサジアゾール。Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz 、 CDCl₃)(ppm) : 3.５（３Ｈ，ｓ）、4.７（４Ｈ，ｓ＋ｄ，Ｊ＝６Hz）7.
８（１Ｈ，幅広−NH) 、 8.２５（１Ｈ，ｓ）。

【００４６】ｃ．５−シクロプロピル−３−イソシアノ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾール５−シクロプロピル−３−ホルミルアミノメチル−1,2,
4 −オキサジアゾール（６０ mmol)及びトリエチルアミ
ン（１７６ mmol)を CH₂Cl₂(１００ml）に溶解させた攪
拌溶液に０℃においてPOCl₃(６０ mmol)を滴下した。次
いで混合物を０℃において３０分間攪拌しながら放置し
た後、Na₂CO₃( ６０ mmol)の H₂O（５０ml）溶液を添加
した。混合物を室温に加熱し、その後有機層を分離、乾
燥し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた残
留物をエーテルで処理し、デカントして溶液を蒸発さ
せ、油状の標題化合物を得た。更に精製することなくオ
イルを処理した。化合物は２１６０cm^-1におけるＩＲ吸
収バンドにより特性決定した。５−エチル−３−イソシ
アノメチル−1,2,4 −オキサジアゾール、５−メチル−
３−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾール及び
５−メトキシメチル−３−イソシアノメチル−1,2,4 −
オキサジアゾールは同様にして調製した。全ての化合物
は油状で、２１６０cm^-1におけるＩＲ伸縮バンドにより
特性決定した。

【００４７】Ｆ．３−（５−エチル−1,2,4 −オキサジ
アゾール−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−
５−オキソイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン３−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソ
キナゾリン（５ mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（２０ml）に溶解させ、水素化ナトリウム（６ m
mol)を添加した。得られた溶液をN₂雰囲気下−２０℃に
冷却し、その後クロロエチルホスフェート（６ mmol)を
添加した。反応混合物をN₂雰囲気下で攪拌しながら室温
に加熱し、次いで５−エチル−３−イソシアノメチル−
1,2,4 −オキサジアゾール（６ mmol)及びＫ−ｔ−ブチ
レート（６ mmol)の乾燥ＤＭＦ（１５ml）溶液（−３０
℃）を添加した。得られた混合物を室温において１時間
攪拌し、その後反応混合物を真空下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチル及び４Ｍ水酸化ナトリウムに分配した。
有機層を乾燥させ蒸発させた。収量：標題化合物１２０
mg。融点１９9.４乃至２０2.２℃。

【００４８】同様にして以下の化合物を合成した。３−
メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソキナ
ゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応によりエチル4,
5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソイミダゾ（1,5
−ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（融点２１1.
４乃至２１1.８℃）。３−メチル−５−クロロ−1,2,3,
4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリンとイソシ
アノ酢酸エチルとの反応によりエチル4,5 −ジヒドロ−
４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −
ａ）キナゾリン−３−カルボキシレート（融点２４８乃
至２５４℃）。３−メチル−５−ブロモ−1,2,3,4 −テ
トラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリンとイソシアノ酢
酸エチルとの反応によりエチル4,5 −ジヒドロ−４−メ
チル−５−オキソ−６−ブロモイミダゾ（1,5 −ａ）キ
ナゾリン−３−カルボキシレート（融点２７２℃）。

【００４９】３−メチル−５−クロロ−1,2,3,4 −テト
ラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリンと５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾー
ルとの反応により３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −
オキサジアゾール−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−
メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）
キナゾリン（融点２３０乃至２４０℃（分解））。３−
メチル−５−ブロモ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −
ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソシ
アノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールとの反応により
３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール
−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−ブロモイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン（融点
２０6.６℃）。

【００５０】３−メチル−６−クロロ−1,2,3,4 −テト
ラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリンと５−エチル−３
−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールとの反
応により３−（５−エチル−1,2,4 −オキサジアゾール
−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−７−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン（融点
１９６乃至１９８℃）。３−メチル−５ヨード−1,2,3,
4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリンと５−シ
クロプロピル−３−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサ
ジアゾールとの反応により３−（５−シクロプロピル−
1,2,4 −オキサジアゾール−３−イル）−4,5 −ジヒド
ロ−４−メチル−５−オキソ−６−ヨードイミダゾ（1,
5 −ａ）キナゾリン（融点２１７乃至２２０℃）。３−
メチル−５ヨード−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジ
オキソキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応によ
りエチル4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６
−ヨードイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン−３−カルボ
キシレート（融点２６６乃至２６７℃）。

【００５１】３−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,
4 −ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イ
ソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールの反応によ
り３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾー
ル−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オ
キソイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン（融点２０6.７乃
至２０7.８℃）。３−メチル−５−トリフルオロメチル
−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソキナゾリン
と５−メチル−３−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサ
ジアゾールとの反応により３−（５−メチル−1,2,4 −
オキサジアゾール−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−
メチル−５−オキソ−６−トリフルオロメチルイミダゾ
（1,5 −ａ）キナゾリン（融点２５1.５乃至２５1.９
℃）。３−メチル−５−ブロモ−1,2,3,4 −テトラヒド
ロ−2,4 −ジオキソキナゾリンと３−シクロプロピル−
５−シアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールとの反応
により３−（３−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジア
ゾール−５−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５
−オキソ−６−ブロモイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン
（融点２４６乃至２４７℃）。

【００５２】例２３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール
−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−エトキシイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン３０mgのナトリウムを１０mlの乾燥エタノールに溶解さ
せた。次いで３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキ
サジアゾール−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナ
ゾリン（0.２ｇ、0.５ mmol)を添加し、得られた混合物
を７時間還流した。反応混合物を蒸発させた。氷酢酸及
び水を残留物に添加し、その後濾過により標題化合物を
単離した。融点１９５乃至２０５℃。

【００５３】例３Ａ．メトキシアセトアミドオキシム 2.３ｇのナトリウムを３３mlの乾燥メタノールに溶解さ
せたものを、6.５５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を６
６mlの乾燥メタノールに溶解させたものと混合した。混
合物を濾過し、7.８ｇのメトキシアセトニトリルを濾液
に滴下した。混合物を４８時間放置した。次いで混合物
を４℃に冷却した。濾過及び濾液の蒸発により、標題化
合物8.７ｇが得られた。同様にして適するニトリルから
以下の化合物が合成された。プロピオンアミドオキシムシクロプロピルカルボックスアミドオキシムイソプロピルカルボックスアミドオキシムＢ．３−（３−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾ
ール−５−イル）−4,5−ジヒドロ−４−メチル−５−
オキソ−６−クロロイミダゾ（1,５−ａ）キナゾリン及び３−（３−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール
−５−イル−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−６−エトキシイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン５０mgのナトリウムを、３ｇのモレキュラーシーブ（４
Å）を含む２０mlの乾燥エタノールに溶解させ、0.５ｇ
のシクロプロピルカルボックスアミドオキシムをこの混
合物に添加し、次いで0.２ｇのエチル4,5 −ジヒドロ−
４−メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −
ａ）キノキサリン−３−カルボキシレートを添加した。
得られた混合物を２時間還流した。生成物を濾過により
単離し、真空下における反応混合物の容量が減少したと
ころへ氷水を添加し、濾過した。ＴＬＣにより、生成物
は２つの化合物を含有することが示され、それらはシリ
カゲル上に酢酸エチルを有するクロマトグラフィーによ
り分離した。収量：６−クロロ化合物5.７mg 融点２００乃至２０
５℃ ６−エトキシ化合物5.０mg 融点３２８乃至３４０℃ 同様にしてイソプロピルカルボックスアミドオキシムか
ら３−（３−イソプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール
−５−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン（融点
２０8.７乃至２０9.３℃）が調製された。

【００５４】例４６−シアノ−３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキ
サジアゾール−３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチ
ル−５−オキソイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン４０mgのシアン化第一銅を、１４０mgの６−ブロモ−３
−（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール−
３−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ
−イミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリンを５mlのジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させた溶液に添加した。そ
の後更に５mlのＤＭＦを添加し、得られた混合物を攪拌
しながら１３０乃至１５０℃に６０分間加熱した。１１
０mgのシアン化ナトリウムを５mlの水に溶解させた溶液
をこの混合物に添加し、その後更に３０mlの水を添加し
た。得られた混合物を３０mlの酢酸エチルで抽出し、そ
の後２０mlの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を全部
一緒にして水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥させた。
真空下における蒸発により標題化合物２４mgが得られ
た。融点１１５乃至１２５℃。

【００５５】例５Ａ．1,2,3,4 −テトラヒドロ−３−エチル−2,4 −ジオ
キソキナゾリン１6.３ｇのイサト酸無水物を、１2.２３ｇのエチルアミ
ン塩酸塩、３５mlの４Ｍ水酸化ナトリウム及び１７５ml
の塩化メチレンの混合物に添加した。この混合物を４時
間攪拌し、水性層を４Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性
とした。有機層は真空下で蒸発させた。残留物を３００
mlのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、ホスゲ
ン溶液（２０％トルエン溶液）を添加した。得られた混
合物を８０℃において２時間攪拌した。沈殿物を濾過
し、母液を蒸発させると、5.２ｇの標題化合物が得られ
た。融点１８9.８乃至１８9.９℃。同様にして以下の化
合物を調製した。シクロプロピルアミン及び６−クロロ
イサト酸無水物から1,2,3,4 −テトラヒドロ−３−シク
ロプロピル−2,4 −ジオキソ−５−クロロキナゾリン
（融点２８4.８乃至２８5.０℃）。エチルアミン及び６
−クロロイサト酸無水物から1,2,3,4 −テトラヒドロ−
３−エチル−2,4 −ジオキシ−５−クロロキナゾリン
（融点２６7.２乃至２６7.５℃）。

【００５６】Ｂ．３−（５−シクロプロピル−1,2,4 −
オキサジアゾール−３−イル）−4,5−ジヒドロ−４−
エチル−５−オキソイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン 1.９ｇの1,2,3,4 −テトラヒドロ−３−エチル−2,4 −
ジオキシキナゾリン及び４５０mgの水素化ナトリウムの
混合物を５０mlの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
に溶解させた溶液を−２０℃に冷却した。1.７mlのクロ
ロジエチルホスフェートを窒素雰囲気下で添加した。1.
３ｇのＫ−ｔ−ブトキシド及び2.２ｇの３−イソシアノ
メチル−５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾー
ルを２０mlの乾燥ＤＭＦに溶解させた−３０℃の冷たい
溶液をこの混合物に添加した。得られた混合物を２０分
間攪拌し、その後１mlの酢酸／５０mlの水／２０mlのジ
エチルエーテルを添加すると生成物が沈殿した。収量0.
６ｇ。融点１８０乃至１８１℃。

【００５７】同様にして以下の化合物を調製した。３−
エチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキソ−５
−クロロキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの反応に
よりエチル4,5 −ジヒドロ−４−エチル−５−オキソ−
６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン−３−カル
ボキシレート（融点２２6.４乃至２２6.６℃）。３−シ
クロプロピル−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオキ
ソ−５−クロロキナゾリンとイソシアノ酢酸エチルとの
反応により4,5 −ジヒドロ−４−シクロプロピル−５−
オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン−
３−カルボキシレート（融点２０7.０乃至２１0.５
℃）。３−エチル−５−クロロ−1,2,3,4 −テトラヒド
ロ−2,4 −ジオキソキナゾリンと５−シクロプロピル−
３−イソシアノメチル−1,2,4 −オキサジアゾールとの
反応により３−（５−シクロプロピル−1,2,４−オキサ
ジアゾール−３−イル）4,5 −ジヒドロ−４−エチル−
５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリ
ン（融点２１7.７乃至２１8.１℃）。３−シクロプロピ
ル−５−クロロ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−2,4 −ジオ
キソキナゾリンと５−シクロプロピル−３−イソシアノ
メチル−1,2,4 −オキサジアゾールとの反応により３−
（５−シクロプロピル−1,2,4 −オキサジアゾール−３
−イル）−4,5 −ジヒドロ−４−シクロプロピル−５−
オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン
（融点２３２乃至２３５℃）。

【００５８】例６メチル4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−
クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カルボキ
シレート１ｇの4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６−
クロロイミダゾ（1,5−ａ）キナゾリン−３−カルボッ
クスイミダゾリド（遊離酸とＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾールを反応させることにより調製）を２０mlのエタ
ノール中６０℃において１７時間還流した。反応混合物
を真空下で蒸発させ、生成物を水から結晶化させた。収
量：標題化合物0.８２ｇ。融点２１０乃至２２０℃。同
様にしてイソプロパノール中で還流することによりイソ
プロピル4,5 −ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−６
−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）キナゾリン−３−カルボ
キシレート（融点２１5.７乃至２１9.５℃）を調製し
た。同様にしてシクロプロピルメタノール中で還流する
ことによりシクロプロピルメチル4,5 −ジヒドロ−４−
メチル−５−オキソ−６−クロロイミダゾ（1,5 −ａ）
キナゾリン−３−カルボキシレート（融点２１4.２乃至
２１4.３℃）を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：ＣＮ−ＣＨ₂−Ｚ（但し、Ｚは、【化１】であり、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル又はＣ₃〜Ｃ₇の
シクロアルキルであり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル又
はＣ₄〜Ｃ₇のシクロアルキルである）で示される化合
物。