FI83217C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva disobutamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva disobutamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83217C FI83217C FI852693A FI852693A FI83217C FI 83217 C FI83217 C FI 83217C FI 852693 A FI852693 A FI 852693A FI 852693 A FI852693 A FI 852693A FI 83217 C FI83217 C FI 83217C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compound
- methylethyl
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 83217
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten disobutamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää antiarytmisten yh-5 disteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 - (CH2)n R3 (I)
A
/N \ l / '—^CH2^ m 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on halogeeni tai vety; Y on -CN, -CONH2, -CONfR^ tai -CO^, jossa R, on alempi alkyyli; m on 1 tai 2 ja n on 1 tai 2; R2 on alempi 20 alkyyli; R3 on alempi alkyyli, asetyyli tai trifluoriase-tyyli ja A, B ja D merkitsevät karbonyyli- tai metyleeni-ryhmää siten, että jos yksi radikaaleista A, B ja D on karbonyyli, niin muut ovat kumpikin metyleeniryhmiä ja R3 on alempi alkyyli, kun taas radikaalin R3 ollessa ase-25 tyyli tai trifluoriasetyyli A, B ja D ovat kaikki metyleeniryhmiä.
Alalla on aikaisemmin kuvattu yhdisteitä, joilla on kaava 30 R1 CONH- \ 1 2 N-(CH2)m-C-(CH2)n-N(iC3H7)2 R^ Ar ja näiden yhdisteiden ei-myrkyllisiä, farmakologisesti 35 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja; joissa yhdisteissä R1 on alempi alkyyli, jossa on 1-7 hiiliatomia, tai yhdessä 2 83217
2 2 r :n kanssa sykloalkyyli, jossa on 5 tai 6 hiiliatomia; R
on alempi alkyyli, jossa on 1-7 hiiliatomia, tai yhdessä R1:n kanssa se on sykloalkyyli, jossa on 5-7 hiiliatomia; Ar on fenyyli, trifluorimetyylifenyyli tai fenyyli, joka 5 on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja m ja n ovat kumpikin kokonaislukuja 2-4. Näitä yhdisteitä on selostettu US-patentissa 4 107 205 (Renbarger et ai.)·
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yh-10 disteet voidaan erottaa tekniikan aikaisemmasta tasosta sen perusteella, että molekyylistä puuttuu toinen emäksinen keskus (tertiäärinen amiini). Tästä rakenteessa olevasta muutoksesta on seurauksena, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edullisempi hemodynaami-15 nen profiili.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä A on karbonyyli, B ja D ovat kumpikin metyleeni, R^ on alempi alkyyli ja Y on CO^^, CN tai CONtR^^· Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa B on karbonyyli, A ja D ovat 20 kumpikin metyleeni, R^ on alempi alkyyli ja Y on COgR^, CN tai C0N(R^)2· Keksinnön vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa D on karbonyyli, A ja B ovat kumpikin metyleeni ja Rg on alempi alkyyli ja Y on C02R^ , CN tai CONiR^^· Vielä eräässä edullisessa suoritusmuodossa on mety-25 leeni kohdissa A, B ja D, Y on C0NH2, CN, tai C0N(R^)2, joissa R^ on alempi alkyyli ja R^ on asetyyli, tai trifluoriasetyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 30 a) yhdiste, jolla on kaava (II) ? 11 /Φ\_ϊ \\J )— f"<ch2)
V J H ^R-J
35 jossa X, Y, D, R2, R3 ja n ovat edellä määritellyt, saate-
II
3 83217 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
’ Ni-A —(CH2)n-Z III
5 jossa A, B, m ja n ovat edellä määritellyt ja Z on halogeeni , tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV)
IV
C— <CH2)n_D-N^ 2 \-^/ <™2>n )
A I
N fVVi ” n (oj 1-(ch2 ) m jossa X, Y, R2, m ja n ovat edellä määritellyt ja A, B ja D ovat metyleeniryhmiä, saatetaan reagoimaan väkevän rik- 20 kihapon ja H2:n ja Pd/C:n kanssa ja saatu yhdiste asyloi- 0 «i daan asyylikloridilla, jolla on kaava R-C-Cl, jossa R on metyyli tai trifluorimetyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on asetyyli tai trifluoriasetyy-25 li, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-seen.
Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettävien lähtöaineiden valmistusta havainnollistetaan seuraavassa 30 reaktiokaavioiden I, II ja III avulla.
Nitriilin (II) reaktio l-(klooriasetyyli)piperi-diinin kanssa natriumhydridin läsnäollessa tuottaa vastaavan amidin (I) (kaavio I). Nitriilifunktio voidaan korvata esteri- tai dimetyyliamidifunktiolla käyttämällä 35 reaktanttina esteriä tai dimetyyliamidia analogisesti nitriilin (II) kanssa. Kaavioiden I ja II mukaisia välituot- 4 83217 teitä (II) ja (IV) selostetaan laajasti julkaisussa J. Med. Chem. 23, 1102-1108 (1980).
Kaaviossa II esitetty nitriilin (V) reaktio N-bent-syyli-N-isopropyyliaminoetyylikloridin kanssa natriumami-5 din läsnäollessa tolueenissa 85 °C:ssa tuottaa yhdessä tunnissa vastaavan nitriilin (IV). Nitriilin (IV) hydra-taatio rikkihapon kanssa ja sitä seuraava katalyyttinen hydraus tuottavat vastaavan amidin, jonka asylointi ase-tyylikloridin tai trifluoriasetyylin kanssa tuottaa kaa-10 vion II mukaisen toivotun asyloidun amidin (I).
Nitriilin II reaktio litiumdi-isopropyyliamidin kanssa THF:ssa ja sitä seurannut käsittely tris(isoprop-oksiJtitaanikloridin kanssa [Helv. Chim, Acta., 64, 357 (1981] ja sitä seuraava kondensaatio N-(2-kloorietyyli)-15 pyrrolidin-2-onin kanssa tuottaa nitriili-pyrrolidonin I" ' kuten kaaviossa III on esitetty.
Kaavio (I)
X
l Λ 20 γτλ y (Q)Vch2-cn + ci^\^"nr2
NaNH 2 \ tolueeni, lämpöä 25 \ x _ #7- 30 NaH ° ΛΛ (II) ) X DMF Cl-CH0-C-N ) / _I \ / ' 11 / \ R1 \U/-C —1 2 35 (i, /
N
/ \ R, R-, o 5 83217
Kaavio (lp X
/-K ‘f*1 J— 5 /Q W-H + ci/V/» ”atm2 '-^ / tolueeni \ lämpöä X © 1 10 <v> l J x , /-K ?N X- (OV;- > ©
.N
(IV) 20 1) väkev. H-SO, 2 4
2) H2 Pd/C
'! ψ : 25
O X
X „ CH3-C-CI /_|_λ CONHp ΛΓ, ^ <0>7^\ “ <0>^ \ ) ^ ·· L - 35 (I) 6 83217
Kaavio (III)
X
I_ CN
<@>-rH ./ y
'-f / n-Buli j HN
V ___ οχ ( —) / Ti(o-isopropyyli) ,C1 7 \ ,»v
“ I
X CN
$ ’
N
ry 20 X V is) 25 Kaavan I mukaisissa yhdisteiden määrittelyssä termi alempi alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyylejä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja niiden tapaisia. Halogeeni tarkoittaa kloo-30 ria, bromia, fluoria ja jodia.
Substituentin X sijainti fenyylin kiinnityskohdan suhteen ei ole kriittinen. Niinpä tämän keksinnön piiriin kuuluvat orto-, meta- tai para-monosubstituoidut fenyylit, joissa X tarkoittaa halogeenia. Eräässä tämän keksinnön 35 edullisessa suoritusmuodossa X on 2-asemassa oleva kloori.
Il 7 83217
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat on johdettu sellaisista hapoista kuten kloorivety-, jodi-vety-, bromivety-, fosfori-, rikki-, tolueenisulfoni-, etikka-, maleiini- ja bentsoehaposta ja niiden kaltaisis-5 ta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia niiden kyvyn ansiosta ehkäistä sy-dänkammion arytmiaa, kuten seuraavan kokeen avulla on osoitettu.
10 Sydänkammion arytmia aiheutetaan suorittamalla va semman sepelvaltimon etupuolisen laskeutuvan haaran 2-vaiheinen suonensidonta kahdessa tai useammassa ei-nuku-tetussa koirassa. Tutkittavaa yhdistettä annetaan suonensisäisesti 5 mpk:n suuruisina annoksina maksimiannoksen 15 ollessa 20 mpk. Yhdiste katsotaan aktiiviseksi, jos se aiheuttaa vähintään 25 %:n suuruisen pienenemisen harhasy-käysten lukumäärässä vähintään 10 minuutin kuluessa vähintään 50 %:ssa tutkittavista koirista. Keskimääräinen tehokas minimiannos määritetään kustakin aktiivisesta yhdis-20 teestä.
Ihmisille tehokkaat antiarytmiset aineet kuten ki-nidiini, prokaiiniamidi ja Norpace® ovat aktiivisia tässä kokeessa.
Yhdisteitä, jotka todettiin niin aktiivisiksi, että 25 ne aiheuttivat 75-100 %:n suuruisen pienenemisen kammion arytmiassa, tai jotka todettiin myrkyllisiksi annoksina, jotka ovat yli 5 mpk, tutkitaan antamalla 1 mpk:n suuruinen annos 5 minuutin välein. Yhdiste katsotaan aktiiviseksi, jos se aiheuttaa vähintään 25 %:n suuruisen pienenemi-30 sen harhasykäysten lukumäärässä vähintään 10 minuutin ku luessa vähintään 50 %:ssa tutkituista koirista.
Taulukko I valaisee tämän keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden aktiviteettia.
35 β 83217
Taulukko I
Annos Kestoajan pituus
Yhdiste_(mg/kg) Tulos_(min)_ esimerkki 1 5 aktiivinen 10,0 5 esimerkki 3 6 aktiivinen 15,0 esimerkki 5 6 aktiivinen 12,5 esimerkki 7 10 aktiivinen 22,5
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ja 10 rakenteeltaan läheisillä, US-patentista 4 107 205 tunnetuilla yhdisteillä on suoritettu myös vertailukokeita. Näissä käytettiin esillä olevan hakemuksen esimerkeissä 3, 5 ja 7 valmistettuja yhdisteitä ja rakenteeltaan läheisin-tä US-patentista 4 107 205 tunnettua yhdistettä, jolla on 15 kaava 0
>· CH
Cl C-NH2 I 3
,-( .CH---------CH
20 O----? -ch2ch2-n<^ '--/ CH--CH3 CH2CH2-fQ CH3 joka on valmistettu US-patentin 4 107 205 esimerkissä 21. 25 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II.
Taulukko II
Yhdiste Annos* Tulos Kestoajan pituus _(mg/kg)_(min)__ 30 Tunnettu (US 4107205) 3,5 aktiivinen 22,5
Esimerkki 3 4,5 aktiivinen 15,0
Esimerkki 5 8,0 aktiivinen 27,0
Esimerkki 7 9,0 aktiivinen 20,5 35 * MED = keskimääräinen vaikuttava annos
II
9 83217
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan erottaa aikaisemmin tunnetuista sen seikan avulla, että niillä on toivotumpi hemodynaaminen profiili. Niinpä kun esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet pienentävät 5 kammion arytmiaa ei-nukutetuilla koirilla annostusalueen ollessa saman suuruinen kuin niillä aikaisemmin tunnetuilla yhdisteillä, joita on selostettu US-patentissa 4 107 205, niillä on pienentynyt sydänlihasta heikentävä aktiviteetti, kuten taulukosta III ilmenee. Tämä negatii-10 visen inotrooppisen vaikutuksen pieneneminen on erityisen hyödyllinen kysymyksen ollessa rytmihäiriöisestä sydämestä, jossa supistuskyvyn tukahtuminen voi olla erityisen hengenvaarallinen.
15 Taulukko III
Tunnettu yhdiste* dp/dt = -42 % annoksella MED
Esimerkki 7 dp/dt = -22 % annoksella MED
Esimerkki 3 dp/dt * -23 % annoksella MED
20 Esimerkki 5 dp/dt = -27 % annoksella MED
* US-patentin 4 107 205 esimerkissä 21 valmistettu yhdiste.
Tunnetulla yhdisteellä on epäedullisempi hemodynaaminen profiili kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla 25 yhdisteillä, koska sen sydänlihasta heikentävä aktiivisuus on huomattavasti suurempi kuin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus tässä suhteessa. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten turvallisempia käytettäviksi sydänlääkkeinä myös potilaille, joilla on hei-30 kentynyt sydän, kun taas tunnettua yhdistettä voidaan käyttää vain, mikäli potilaan sydän on suhteellisen terve.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä valmistetaan tavanomaisia annostusmuotoja, kuten 35 tabletteja, kapseleita ja injektoitavia valmisteita.
Seuraavassa esitetyt esimerkit ovat tarkoitetut 10 83217 valaisemaan keksintöä mutta eivät millään tavalla rajoittamaan sen suojapiiriä.
Esimerkki 1 1-[5-[bis(1-metyylietyyli)amino]-3-(2-kloorifenyy-5 li)-3-syaani-l-oksopentyyli]piperidiinin valmistus 2,0 g natriumhydridiä (50-%:inen öljyssä), joka on pesty heksaanilla öljyn poistamiseksi, lisätään liuokseen, joka sisältää 11,2 g a-[2-bis(1-metyylietyyli)amino]-etyy-li-2-kloorifenyyliasetonitriiliä 75 ml:ssa N,N-dimetyyli-10 formamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa typpi-atmosfäärin alaisena 45 minuuttia ja sen jälkeen seokseen lisätään 6,4 g 1-(klooriasetyyli)piperidiiniä. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään 15 vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuos poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 9,2 g 1-[5-[bis(lmetyylietyyli)amino]-3-(2-kloorifenyyli)- 3-syaani-l-oksopentyyli]piperidiiniä, jolla on kaava 20 /C1 “3 C\ ?N CH-CH3 /)-C-CHCHN^ 7 ' CH-CH.
Cn ^ i J
• * CH
25 C=0 3
N
O
30 Lasketut arvot kaavalle CooH_.No0Cl: 23 34 3 C, 68,38; H, 8,48; N, 10,40 Saadut arvot: C, 68,29; H, 8,45; N, 10,37 IR (CHC13) 2230 cm-1, 1650 cm-1 Sp. 87 - 89 °C.
35 11 83217
Esimerkki 2
Metyyli-α-[2-bis(-1-metyylietyyli)amino)etyyli]- 2-klooribentseeniasetaatin valmistus Liuokseen, joka sisältää 100g a-[2-bis-(1-metyyli-5 etyyli)aminofetyyli-2-kloorifenyyliasetonitriiliä 200 ml:ssa metanolia, lisätään samalla sekoittaen 100 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen ja tämä liuos neutraloidaan 10 varovaisesti 50 %:isella natriumhydroksiliuoksella. Emäk sinen liuos uutetaan kahdella 300 ml:n suuruisella erällä eetteriä ja uutteet pestään vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan raakaa tuotetta, 15 joka tislautuu välillä 142-148 °C (0,3 mm), jolloin saadaan 85,1 g metyyli-α-[2-bis(1-metyylietyyli)amino]fenyy-li]-2-klooribentseeniasetaattia, jolla on kaava 20 Cl O C^3 /K_ 90C„3 Xch3
W A
/ CH3 CH_ 25 3
Lasketut arvot kaavalle ci7H26C1N®2: C, 65,45; H, 8,40; N, 4,49 Saadut arvot: C, 65,49; H, 8,46; N, 4,40 IR (Neat): 1735 cm-1 30 Esimerkki 3
Metyyli-a-[2-[bis(1-metyylietyyli)amino]etyyli]-(2-kloorifenyyli)-V -okso-l-piperidiinibutanoaatin valmistus
37,5 ml 1,6-m n-butyylilitiumia lisätään 8,4 ml:aan 35 di-isopropyyliamiinia 200 ml:ssa vastatislattua THF
O °C:ssa typpiatmosfäärin alaisena. Seosta sekoitetaan i2 8321 7 O °C:ssa 30 minuuttia, jäähdytetään -50 °C:seen ja joukkoon lisätään 18,6 g esimerkissä 2 valmistettua ainetta 100 ml:ssa THF. Reaktioseosta sekoitetaan -50 °C:ssa 30 minuuttia ennen kuin lisätään 8,5 g 1-(klooriasetyyli)pi-5 peridiiniä -50 °C:ssa ja sen jälkeen lämmitetään huoneen lämpötilaan, jossa seos pidetään sen jälkeen 2 tuntia. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan 3 x 200 ml:n suuruisella erällä eetteriä ja uutteet pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan 10 alipaineessa. Saatu raaka tuote kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan metyyli-α-[2-[bis-(1-metyylietyyli)amino]-etyyli]-a-(2-kloorifenyyli)- V -okso-l-piperidiinibutano-aatti, jolla on kaava
CH
m 0 > 3
15 ci " CH-CH
> COCH. . 3 /ri I 'H_CH3 // Λ-c-ch2ch2-n-ch3-ch3
V=/ CH CH
I 2 20 f~° Ö
Lasketut arvot kaavalle ^^H^NgOgCl: 25 C, 65,96; H, 8,53; N, 6,41
Saadut arvot: C, 65,84; H, 8,51; N, 6,45
Sp. 104°-106 °C.
Esimerkki 4 N,N-dimetyyli-α-[2-bis(1-metyylietyyli)amino]etyy-30 lifenyyliasetamidin valmistus
Seokseen, joka sisältää 6,0 g kaliumhydridiä (35 %:isena öljyssä) 20 ml:ssa vastatislattua THF, lisätään argon-atmosfäärin alaisena 4,0 g N,N-dimetyylifenyy-liasetamidia 20 ml:ssa THF 33 minuutin kuluessa moottori-35 käyttöisellä ruiskulla ja seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 10 minuuttia. 4,32 g N,N-di-isopropyyliaminoetyy-
II
i3 83217 likloridia lisätään 6 mlrssa THF 33 minuutin kuluessa ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Reak-tioseos kaadetaan sen jälkeen jääveteen ja uutetaan kolmesti 50 ml:n eetterierällä. Eetteriuute pestään vedellä, 5 sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan raakatuote, joka otetaan 1-n kloorivetyhappoliuokseen. Hapan liuos pestään pentaanilla ennen sen tekemistä emäksiseksi 50 %:isella 10 natriumhydroksidiliuoksella ja vesiliuos uutetaan kolmesti 50 ml:n suuruisella eetterierällä. Eetteriuutteet kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan 3,77 g N,N-dimetyyli-a-[2-bis-(1-metyylietyyli)amino]etyylifenyyliasetamidia, jolla on 15 kaava ? ?H3
L U —--C—N—CH
r^ CH
il J
20 N-CH-CH
CH-CH
I * • ch3 IR (CHC13) 2970, 1640 cm"1 25 NMR (1H, σ, CDC13, 60 MHz) 7,32 (5H, m, ArH's) 3,85 (1H, m), 2,90 (6H, s, C0N(Me)2)
Esimerkki 5 a-[2-[bis( 1-metyylietyyli )amino]etyyli] -N,N-dime-tyyli- ^ -okso-a-fenyyli-l-piperidiinibutaaniamidin 30 valmistus
Noudattamalla esimerkissä 3 esitettyä menetelmää ja käyttämällä esimerkin 4 tuotetta saadaan a-[2-bis-(l-metyylietyyli )amino]etyyli] -N, N-dimetyyli-Y-okso-a-fenyy-li-l-piperidiinibutaaniamidi, jolla on kaava 35 i4 83217
0 CH
_ rcH3 ^
// \\-C-CH CH -N-CH-CH
5 'H CH-CH, 1 2 . 3
! CH
C=0 3
N
10
Lasketut arvot kaavalle C25H41N3°2: C, 72,25; H, 9,94; N, 10,12 Saadut arvot: C, 72,00; H, 9,87; N, 10,18 Sp. 142 - 145 °C.
15 Esimerkki 6 a-[2—(1-metyylietyyli)aminoetyyli]-a-(2-kloorifen-yyli)-1-piperidiinibutaaniamidin valmistus Sekundaarisen amiinin (IV, kaavio II) synteesi suoritettiin vastaavan tertiäärisen bentsyyliamiinin kata-20 lyyttisen debentsylaation avulla. 20 g a-[2-[l-metyyli-etyyli( fenyylimetyyli)amino]etyyli] -a-( 2-kloorifenyyli )-1-piperidiinibutaaniamidia hydrattiin 200 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 7,54 ml väkevää kloorivetyhappoa, samalla kun läsnä oli 2,0 g Pd/C paineessa 0,35 kg/cm2 (5 psi) huoneen-25 lämpötilassa 3 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla tyhjössä. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, jolloin saatiin raakatuotteena suolaa, joka otettiin veteen. Hapan liuos pestiin pentaanilla ennen sen tekemistä emäksiseksi 50-%:isella natriumhydroksiliuoksel-30 la ja vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin raa-katuote, josta eetterin ja heksaanin seoksen kanssa suoritetun trituroinnin jälkeen saatiin 14,8 g a-[2-(1-metyyli-35 etyyli )aminoetyyli] -a-(2-kloorifenyyli ) -1-piperidimebutaa- niamidia, jolla on kaava:
II
is 83217 /21 ζ C0NH2 > '
O
Sp. 127 - 128 °C.
Esimerkki 7 10 a-[2-[asetyyli-(1-metyylietyyli)amino]etyyli-a- (2-kloorifenyyli)-l-piperidiinibutaaniamidin valmistus 1,37 g asetyylikloridia lisätään 6,0 g:aan a-[2-(1-metyylietyyli)aminoetyyli]-a-(2-kloorifenyyli)-l-pipe-15 ridiinibutaaniamidia 100 mlrssa kloroformia ja 1,71 g:aan trietyyliamiinia 0 °C:ssa typpiatmosfäärin alaisena. Reak-tioseosta sekoitetaan 0 eC:ssa tunnin ajan, sen jälkeen sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja kaadetaan veteen. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen uute pestään ve-20 della ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan haihduttamalla alipaineessa, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 4,51 g a-[2-[asetyyli(1-metyylietyyli)amino]etyy-li-a-(2-kloorifenyyli)-l-piperidiinibutaaniamidia, jolla 25 on kaava 0 y ·· _/ C-NH2 o __C-CH2CH2-N-C-CH3
Vh/ ch ch-ch % Δ t ^ CH CH3 30 ' ^ 0
Lasketut arvot kaavalle C22H34N302C1: C, 64,71; H, 8,40; N, 10,30 35 Saadut arvot: C, 65,10; H, 8,36; N, 10,31 Sp. 140 - 141 °C.
ie 83217
Esimerkki 8 α- [ 2-[trifluoriasetyyli-(1-metyylietyyli)amino]-etyyli] -α-( 2-kloorifenyyli ) -1-piperidiinibutaani-amidin valmistus 5 Noudattamalla esimerkin 7 menetelmää ja korvaamalla asetyylikloridi trifluorietikkahappoanhydridillä saadaan a-[2-[trifluoriasetyyli(1-metyylietyyli)amino]etyyli-a-(2-kloorifenyyli)-l-piperidiinibutaaniamidi, 10 Cl 0 /—/ C-NH ° V \V- i^»-C-CF3 CH, CH-CH^ CH, CH3
15 N
Lasketut arvot kaavalle C22H31N3®2C1F3: C, 57,19; H, 6,76; N, 9,09.
20 Saadut arvot: C, 57,10; H, 6,94; N, 8,67.
Esimerkki 9 6-( 2-kloorifenyyli )-B-syaani-N,N-bis( 1-metyylietyyli )-l-piperidiinipentaaniamidin valmistus Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää ja korvaa-25 maila a-[2-bis-(1-metyylietyyli)amino]etyyli-2-kloorife- nyyliasetonitriili a-(2-kloorifenyyli)-1-piperidiinibu- taaninitriilillä ja korvaamalla l-(klooriasetyyli)piperi-diini 1-kloori-N,N-bis(1-metyylietyyli)asetamidilla saadaan β-(2-kloorifenyyli)-B-syaani-N,N-bis(1-metyylietyy-30 li)-l-piperidiinipentaaniamidi, jolla on kaava ^ « o ch<CH3 35 'l ^CH, o il i7 8321 7
Lasketut arvot kaavalle C00H0.No0Cl: 23 34 3 C 68,38; H, 8,48; N, 10,40 Saadut arvot: C 68,38; H, 8,46; N, 10,38
Sp. 83 - 85 °C.
5 Esimerkki 10 a-(2-kloorifenyyli)-a{[2-bis(1-metyylietyyli)-amino]etyyli}-2-okso-l-pyrrolidiinibutaaninitriilin valmistus
Liuosta, joka sisältää a-[2-bis(1-metyylietyyli)-10 aminoetyyli-2-kloorifenyyliasetonitriiliä THFtssa, käsitellään yhden ekvivalentin kanssa vastavalmistettua LDA -78 °C:ssa. 10 minuutin kuluttua lisätään 1 ekvivalentti 2-m tris(isopropoksi)-titaanikloridin heksaaniliuosta ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Reak-15 tioseokseen lisätään sen jälkeen 1 ekvivalentti 2-kloori-etyylipyrrolidin-2-onia THF:ssa ja liuosta sekoitetaan Ιό tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseos on kaadettu 2-n HCl-liuokseen, vesifaasi pestään eetterillä ennen sen tekemistä emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella. Alkali-20 nen liuos uutetaan kolmasti eetterillä ja uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan a-(2-kloorifenyyli )-a-{ [2-bis( 1-metyylietyyli )amino]etyyli}-2-okso-l-pyr-rolidiinibutaaninitriili, jolla on kaava: 25
L
Ö-i—X
Cr°
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 f - (CHo)n R3 (I) 10 | A V_ ' 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on halogeeni tai vety; Y on -CN, -C0NH2, -CONCR^j tai -CO^, jossa R2 on alempi alkyyli; m on 1 tai 2 ja n on 1 tai 2; R2 on alempi 20 alkyyli; R3 on alempi alkyyli, asetyyli tai trifluoriase- tyyli ja A, B ja D merkitsevät karbonyyli- tai metyleeni- ryhmää siten, että jos yksi radikaaleista A, B ja D on karbonyyli, niin muut ovat kumpikin metyleeniryhmiä ja R3 on alempi alkyyli, kun taas radikaalin R3 ollessa ase- 25 tyyli tai trifluoriasetyyli A, B ja D ovat kaikki mety leeniryhmiä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) X /~T~\ Y r2
30. O >—C-<CH2>1111 \-/ H NyR3 jossa X, Y, D, R2, R3 ja n ovat edellä määritellyt, saate-35 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) is 8321 7 |VA-(CH2)n-Z (III) (CH2)m 5 jossa A, b, m ja n ovat edellä määritellyt ja Z on halo-10 geeni, tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV) 2 <IV, is (cH2,n > rS p 1-<CH2>m jossa X, Y, R2, m ja n ovat edellä määritellyt ja A, B ja D ovat metyleeniryhmiä, saatetaan reagoimaan väkevän rikkihapon ja H2:n ja Pd/C:n kanssa ja saatu yhdiste asyloi- 0 M 25 daan asyylikloridilla, jolla on kaava R-C-Cl, jossa R on metyyli tai trifluorimetyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on asetyyli tai trifluoriasetyy-li, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-30 seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-a-[2-[bis-( 1-metyylietyyli)amino]etyyli] -a-( 2-kloorifenyyli )--okso-l-piperidiinibutanoaatti tai sen farmaseuttisesti 35 hyväksyttävä happoadditiosuola. 20 8321 7
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan a-[2-[bis(1-me-tyylietyyli)amino]etyyli]-N,N-dimetyyli- -okso-a-fenyyli-1-piperidiinibutaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväk- 5 syttävä happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan a-[2-[asetyyli-(1-metyylietyyli)amino]etyyli] -a-( 2-kloorifenyyli ) -1-pipe-ridiinibutaaniamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 10 happo-additiosuola. Il 21 83217
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62893384 | 1984-07-09 | ||
| US06/628,933 US4639524A (en) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Monobasic disobutamide derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852693A0 FI852693A0 (fi) | 1985-07-08 |
| FI852693L FI852693L (fi) | 1986-01-10 |
| FI83217B FI83217B (fi) | 1991-02-28 |
| FI83217C true FI83217C (fi) | 1991-06-10 |
Family
ID=24520909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852693A FI83217C (fi) | 1984-07-09 | 1985-07-08 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva disobutamidderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639524A (fi) |
| EP (1) | EP0170901B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0645592B2 (fi) |
| AT (1) | ATE60597T1 (fi) |
| AU (1) | AU583831B2 (fi) |
| CA (1) | CA1261846A (fi) |
| DE (1) | DE3581569D1 (fi) |
| DK (1) | DK168013B1 (fi) |
| ES (3) | ES8703442A1 (fi) |
| FI (1) | FI83217C (fi) |
| GR (1) | GR851683B (fi) |
| IE (1) | IE60674B1 (fi) |
| IL (1) | IL75741A (fi) |
| NO (1) | NO166713C (fi) |
| NZ (1) | NZ212670A (fi) |
| PH (1) | PH22282A (fi) |
| PT (1) | PT80787B (fi) |
| ZA (1) | ZA855125B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US5276155A (en) * | 1991-12-20 | 1994-01-04 | G. D. Searle & Co. | Process for the resolution of (±)-α-[2-[acetyl(1-methylethyl)amino]ethyl]-α-(2-chlorophenyl)-1-piperidinebutanamide |
| US5432284A (en) * | 1993-09-08 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
| US5731435A (en) * | 1995-05-03 | 1998-03-24 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
| US6190769B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Abrasive filaments of plasticized polyamides |
| KR101627503B1 (ko) | 2015-02-11 | 2016-06-07 | 주식회사 썸백 | 고온 진공 열처리로의 이송장치 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776282A (en) * | 1954-05-04 | 1957-01-01 | Searle & Co | Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof |
| GB796839A (en) * | 1955-06-23 | 1958-06-18 | Pharmacia Ab | N,n-disubstituted amides of aryl acetic acids |
| GB964719A (en) * | 1961-09-12 | 1964-07-22 | Prodotti Schering Soc It | Malonic acid derivatives |
| GB1008470A (en) * | 1962-09-17 | 1965-10-27 | Bellon Labor Sa Roger | New cyanacetamide derivatives |
| BE689347A (fi) * | 1965-12-09 | 1967-04-14 | Madan Ag | |
| GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
| GB1458537A (fi) * | 1973-12-15 | 1976-12-15 | ||
| US4107205A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | G. D. Searle & Co. | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds |
| US4217306A (en) * | 1978-05-01 | 1980-08-12 | G. D. Searle & Co. | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]-acetamides |
-
1984
- 1984-07-09 US US06/628,933 patent/US4639524A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-08 NZ NZ212670A patent/NZ212670A/en unknown
- 1985-07-08 DE DE8585108451T patent/DE3581569D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-08 NO NO852748A patent/NO166713C/no unknown
- 1985-07-08 EP EP85108451A patent/EP0170901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 DK DK311585A patent/DK168013B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 JP JP60149870A patent/JPH0645592B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 PT PT80787A patent/PT80787B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 GR GR851683A patent/GR851683B/el unknown
- 1985-07-08 IL IL75741A patent/IL75741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 AT AT85108451T patent/ATE60597T1/de active
- 1985-07-08 CA CA000486464A patent/CA1261846A/en not_active Expired
- 1985-07-08 ES ES544955A patent/ES8703442A1/es not_active Expired
- 1985-07-08 AU AU44664/85A patent/AU583831B2/en not_active Ceased
- 1985-07-08 ZA ZA855125A patent/ZA855125B/xx unknown
- 1985-07-08 FI FI852693A patent/FI83217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 IE IE172885A patent/IE60674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 PH PH32502A patent/PH22282A/en unknown
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552003A patent/ES8703443A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552004A patent/ES8703444A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK311585A (da) | 1986-01-10 |
| IE851728L (en) | 1986-01-09 |
| FI83217B (fi) | 1991-02-28 |
| ES8703444A1 (es) | 1987-02-16 |
| PT80787B (pt) | 1987-09-18 |
| AU583831B2 (en) | 1989-05-11 |
| US4639524A (en) | 1987-01-27 |
| ES552004A0 (es) | 1987-02-16 |
| JPS6136258A (ja) | 1986-02-20 |
| FI852693A0 (fi) | 1985-07-08 |
| NO852748L (no) | 1986-01-10 |
| GR851683B (fi) | 1985-11-26 |
| FI852693L (fi) | 1986-01-10 |
| PT80787A (en) | 1985-08-01 |
| ES8703443A1 (es) | 1987-02-16 |
| ZA855125B (en) | 1986-09-24 |
| IL75741A0 (en) | 1985-11-29 |
| CA1261846A (en) | 1989-09-26 |
| NO166713B (no) | 1991-05-21 |
| EP0170901B1 (en) | 1991-01-30 |
| ES8703442A1 (es) | 1987-02-16 |
| PH22282A (en) | 1988-07-14 |
| JPH0645592B2 (ja) | 1994-06-15 |
| NO166713C (no) | 1991-09-04 |
| IL75741A (en) | 1989-06-30 |
| AU4466485A (en) | 1986-01-16 |
| IE60674B1 (en) | 1994-08-10 |
| DK311585D0 (da) | 1985-07-08 |
| DK168013B1 (da) | 1994-01-17 |
| ES544955A0 (es) | 1987-02-16 |
| ATE60597T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0170901A1 (en) | 1986-02-12 |
| ES552003A0 (es) | 1987-02-16 |
| DE3581569D1 (de) | 1991-03-07 |
| NZ212670A (en) | 1988-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114795B (fi) | Aroyylipiperidiinijohdannaiset | |
| LV11318B (en) | Acetic acid derivatives | |
| FI83217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva disobutamidderivat. | |
| JPS61100562A (ja) | １‐（アミノアルキル）α，α‐ジアリールピロリジン‐ピペリジン‐及びホモピペリジン‐アセトアミド並びにアセトニトリル | |
| US4699914A (en) | Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans | |
| FI94240B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi | |
| CA1185604A (en) | Phenethanolamine derivatives | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| SK143096A3 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| IE912160A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor¹properties | |
| HU208420B (en) | Process for producing compounds with analgesic activity for the central nerve systhem and process for producing pharmaceutical activity containing them | |
| AU596805B2 (en) | Alpha-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives | |
| US5097035A (en) | Monobasic disobutamide derivatives | |
| GB1600654A (en) | Azacycloalkanes azacycloalkenes and derivatives thereof | |
| JPS6092279A (ja) | ２‐（ｎ‐ピロリジノ）‐３‐イソブトキシ‐ｎ‐置換‐フエニル‐ｎ‐ベンジル‐プロピルアミン、その製造およびその医薬としての使用 | |
| CA1212944A (en) | Phenyl-(3-aminopropyl)-ketone derivatives | |
| EP0175319B1 (en) | Hexahydroindolizinones | |
| HU178272B (en) | Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives | |
| FI84266B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-n-fenyl-n- (bensyl- eller -bensoyl)-3- -piperidinamin- eller -3-azepinaminderivat. | |
| FI80876C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,5-pyrrolidindionderivat. | |
| US4183933A (en) | Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| AU603852B2 (en) | Piperidine and azepine derivatives | |
| US4431648A (en) | Therapeutically useful phenethyl derivatives of thiazole | |
| AU648126B2 (en) | Amino alkyl keto thienyl derivatives, processes for preparing them and their use as peripheral vasodilators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G.D. SEARLE & CO. |