JPS6136258A - 抗不整脈活性化合物 - Google Patents
抗不整脈活性化合物Info
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- JPS6136258A JPS6136258A JP14987085A JP14987085A JPS6136258A JP S6136258 A JPS6136258 A JP S6136258A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP S6136258 A JPS6136258 A JP S6136258A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
〔式中Xはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;
YはCN、 CN、C0N(R1)2またはCO2R1
を表わし、ここでR1は低級アルキルを表わし:mは1
または2の整数であり;nは1〜3の整数であり;R2
は低級アルキルを表わし;R3は低級アルキルあるいは
アセチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオル
アセチルを表わし;AlBおよびDは、A、BまたはD
の一つがカルがニルである場合に、その他はメチレンで
あり、そしてR3は低級アルキルであり、他方R3がア
セチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオルア
セチルである場合に、AXBおよびDはメチレンである
ように、カルボニルまたはメチレンである〕の抗不整脈
性化合物およびその合成に関する0 式 (式中R1は1〜7個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはR2と一緒になって5または6個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり;R2は1〜7個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはR1
と一緒になって5〜7個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり;Arハフェニル、トリフルオルメチルフェ
ニルまたは置換基として1または2個のハロゲンあるい
は1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフ
ェニルであり;そしてmおよびnはそれぞれ2〜4の整
数である)の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容
されうる酸付加塩は米国特許第4,107,205号〔
レンバーガー(Renbarger)等〕に記載されて
いる。本発明の化合物は分子中に第2の塩基性中心(6
級アミノ)を有しない点でこの従来技術と区別すること
ができる。
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;
YはCN、 CN、C0N(R1)2またはCO2R1
を表わし、ここでR1は低級アルキルを表わし:mは1
または2の整数であり;nは1〜3の整数であり;R2
は低級アルキルを表わし;R3は低級アルキルあるいは
アセチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオル
アセチルを表わし;AlBおよびDは、A、BまたはD
の一つがカルがニルである場合に、その他はメチレンで
あり、そしてR3は低級アルキルであり、他方R3がア
セチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオルア
セチルである場合に、AXBおよびDはメチレンである
ように、カルボニルまたはメチレンである〕の抗不整脈
性化合物およびその合成に関する0 式 (式中R1は1〜7個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはR2と一緒になって5または6個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり;R2は1〜7個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはR1
と一緒になって5〜7個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり;Arハフェニル、トリフルオルメチルフェ
ニルまたは置換基として1または2個のハロゲンあるい
は1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフ
ェニルであり;そしてmおよびnはそれぞれ2〜4の整
数である)の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容
されうる酸付加塩は米国特許第4,107,205号〔
レンバーガー(Renbarger)等〕に記載されて
いる。本発明の化合物は分子中に第2の塩基性中心(6
級アミノ)を有しない点でこの従来技術と区別すること
ができる。
従って、本発明の要旨は式
〔式中Xはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、低級
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;YはO
N 、 CN、C0N(R1)2またはCO2R1を表
わし、ここでR1は低級アルキルであり;mは1または
2の整数であり:nは1〜6の整数であり;R2は低級
アルキルを表わし;R3は低級アルキルまたはアセチル
、アロイル、フェナセチルあるいはトリフルオルアセチ
ルを表わし;A、BおよびDは、A、BまたはDの一つ
がカルボニルである場合に、その他がメチレンでありそ
してR3がアルキルであり、他方R3がアセチル、アロ
イル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである
場合に、AXBおよびDはメチレンであるようにカルボ
ニルまたはメチレンを表わす〕で示される化合物および
その医薬的に許容されうる酸付加塩を提供する。これら
の化合物は分子中に第2の塩基中心(6級アミノ)が存
在しない点で従来技術の化合物と異なっており、この構
造上の差違はさらに望ましい血行力学的挙動を有する化
合物をもたらす。
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;YはO
N 、 CN、C0N(R1)2またはCO2R1を表
わし、ここでR1は低級アルキルであり;mは1または
2の整数であり:nは1〜6の整数であり;R2は低級
アルキルを表わし;R3は低級アルキルまたはアセチル
、アロイル、フェナセチルあるいはトリフルオルアセチ
ルを表わし;A、BおよびDは、A、BまたはDの一つ
がカルボニルである場合に、その他がメチレンでありそ
してR3がアルキルであり、他方R3がアセチル、アロ
イル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである
場合に、AXBおよびDはメチレンであるようにカルボ
ニルまたはメチレンを表わす〕で示される化合物および
その医薬的に許容されうる酸付加塩を提供する。これら
の化合物は分子中に第2の塩基中心(6級アミノ)が存
在しない点で従来技術の化合物と異なっており、この構
造上の差違はさらに望ましい血行力学的挙動を有する化
合物をもたらす。
本発明の好ましい化合物はAとしてカルがニルな有し、
BおよびDがメチレンであり、R3が低級アルキルであ
り、そしてYがCo2R工、CNまたはC0N(R,)
、である化合物である。さらにもう一つの本発明の好ま
しい化合物はBとしてカルボニルを有し、AおよびDが
メチレンであり、R3が低級アルキルであり、そしてY
がC02R1、CNまたはC0N(R:i ) 2であ
る化合物である。本発明のさらにもう一つの好ましい化
合物はDとしてカルボニルを有し、AおよびBがメチレ
ンであり、R3が低級アルキルであり、そしてYIJ″
−COgRl 、 CNまたはC0N(R1) 2であ
る化合物である。
BおよびDがメチレンであり、R3が低級アルキルであ
り、そしてYがCo2R工、CNまたはC0N(R,)
、である化合物である。さらにもう一つの本発明の好ま
しい化合物はBとしてカルボニルを有し、AおよびDが
メチレンであり、R3が低級アルキルであり、そしてY
がC02R1、CNまたはC0N(R:i ) 2であ
る化合物である。本発明のさらにもう一つの好ましい化
合物はDとしてカルボニルを有し、AおよびBがメチレ
ンであり、R3が低級アルキルであり、そしてYIJ″
−COgRl 、 CNまたはC0N(R1) 2であ
る化合物である。
もう一つの好ま1−い化合物はA、BおよびDとしてメ
チレンを有し、そしてYがCN、ON 。
チレンを有し、そしてYがCN、ON 。
C02R1またはC0N(R,)2であり、ここでR1
が低級アルキルであり、そしてR3がアセチル、アロイ
ル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである化
合物である。
が低級アルキルであり、そしてR3がアセチル、アロイ
ル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである化
合物である。
ニトリル化合物(It)と1−(クロルアセチル)ピペ
リジンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、
相当するアミr化合物(1)が得られる(反応経路■)
。このニトリル官能基は反応剤として(II)のエステ
ルまたはジメチルアミド同族体を使用することによりエ
ステルまたはジメチルアミド官能基で置換することがで
きる。反応経路■の中間体化合物(It)および(V)
はジエイ、メト、ケミ、(J、Med、Chem、
)、23.1102〜1108頁(1980年)に広く
記載されている。
リジンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、
相当するアミr化合物(1)が得られる(反応経路■)
。このニトリル官能基は反応剤として(II)のエステ
ルまたはジメチルアミド同族体を使用することによりエ
ステルまたはジメチルアミド官能基で置換することがで
きる。反応経路■の中間体化合物(It)および(V)
はジエイ、メト、ケミ、(J、Med、Chem、
)、23.1102〜1108頁(1980年)に広く
記載されている。
ニトリル化合物(IV)をN−ベンジル、N−イソゾロ
ビルアミノエチルクロリドとナトリウムアミPの存在下
にトルエン中で85’Oにおいて1時間反応させると、
相当するニトリル化合物(V)が得られる。とのニトリ
ル化合物(v)を硫酸で水和し、次いで接触水素添加す
ると、相当するアミP化合物(Vl)が得られる。化合
物(Vl)をアセチルクロリドまたはトリフルオルアセ
チル、アロイルまたはフェナセチルのようなその他のア
シルクロリドでアシル化すると、反応経路■の所望のア
シル化アミr化合物(■)が生成する。
ビルアミノエチルクロリドとナトリウムアミPの存在下
にトルエン中で85’Oにおいて1時間反応させると、
相当するニトリル化合物(V)が得られる。とのニトリ
ル化合物(v)を硫酸で水和し、次いで接触水素添加す
ると、相当するアミP化合物(Vl)が得られる。化合
物(Vl)をアセチルクロリドまたはトリフルオルアセ
チル、アロイルまたはフェナセチルのようなその他のア
シルクロリドでアシル化すると、反応経路■の所望のア
シル化アミr化合物(■)が生成する。
ニトリル化合物(IV)をN、N−ジメチルホルムアミ
ド中で水素化ナトリウムで処理し、次いで1−クロル−
N、N−ビス−(1−メチルエチル)アセトアミドで処
理すると反応経路璽に示されているようにニトリルアミ
ド化合物(■)が得られる。
ド中で水素化ナトリウムで処理し、次いで1−クロル−
N、N−ビス−(1−メチルエチル)アセトアミドで処
理すると反応経路璽に示されているようにニトリルアミ
ド化合物(■)が得られる。
ニトリル化合物(II)を’I”HF中でリチウムジイ
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリス(イソプロ
ポキシ)チタニウムクロリドで処理し〔ヘルプ、キミ、
アクタ(He1v、Chim、Acta、 )、64.
657頁(1981年)〕、次いでN−(2−クロルエ
チル)ピロリジン−2−オンと縮合させると、反応経路
■に示されているようにニトリル−ピロリドン化合物(
IK)が得られる。
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリス(イソプロ
ポキシ)チタニウムクロリドで処理し〔ヘルプ、キミ、
アクタ(He1v、Chim、Acta、 )、64.
657頁(1981年)〕、次いでN−(2−クロルエ
チル)ピロリジン−2−オンと縮合させると、反応経路
■に示されているようにニトリル−ピロリドン化合物(
IK)が得られる。
従って、本発明の化合物は下記の反応経路に従い製造で
きる: 式Iの化合物において、低級アルキルなる用語は1〜6
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソノロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。低級アルコキ
シなる用語は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルまたは
前記からの1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等が適当な低級アルコキシ基である。ハロは塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味
する。アロイルはベンジルおよび置換ベンゾイルクロリ
ドを意味する。フェナセチルは置換されていないか、ま
たは場合により置換されているフェニル基を意味する。
きる: 式Iの化合物において、低級アルキルなる用語は1〜6
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソノロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。低級アルコキ
シなる用語は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルまたは
前記からの1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等が適当な低級アルコキシ基である。ハロは塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味
する。アロイルはベンジルおよび置換ベンゾイルクロリ
ドを意味する。フェナセチルは置換されていないか、ま
たは場合により置換されているフェニル基を意味する。
フェニルの結合地点に対する置換基Xの位置は臨界的で
はない。すなわち、Xがハロゲン、トリフルオルメチル
、フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基
を表わすオルト、メタまたはパラモノ置換フェニルが本
発明の範囲内にある。
はない。すなわち、Xがハロゲン、トリフルオルメチル
、フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基
を表わすオルト、メタまたはパラモノ置換フェニルが本
発明の範囲内にある。
本発明の好ましい態様では、Xが塩素である場合に、2
−クロル−置換フェニルが好ましい。
−クロル−置換フェニルが好ましい。
医薬的に許容されうる酸付加塩は塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸
、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される塩
である。
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸
、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される塩
である。
本発明の化合物は下記の試験により証明されるように心
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用である
。
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用である
。
2匹または3匹以上の麻酔されていない犬のそれぞれの
左冠状動脈の腹側下方枝を2段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は5 mpk投与
量〜最高2 Q mpk投与量で静脈内投与する。化合
物は試験した犬の半分またはそれ以上で少なくとも10
分間の異所性拍動の少なくとも25%減少が生じた場合
に活性であると評価する。平均最低有効投与量を各活性
化合物について決定する。
左冠状動脈の腹側下方枝を2段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は5 mpk投与
量〜最高2 Q mpk投与量で静脈内投与する。化合
物は試験した犬の半分またはそれ以上で少なくとも10
分間の異所性拍動の少なくとも25%減少が生じた場合
に活性であると評価する。平均最低有効投与量を各活性
化合物について決定する。
この試験でキニジン、ゾロカインアミPおよびノルパセ
(Norpace■)のようなヒトにおいて有効な抗不
整脈剤は活性である。
(Norpace■)のようなヒトにおいて有効な抗不
整脈剤は活性である。
前記試験で5 mpkにおいて心室性不整脈または毒性
において75〜100%減少の程度に活性であることが
見い出されているこれらの化合物を5分間隔でl mp
k投与量を投与することにより試験する。化合物は試験
した犬の半分またはそれ以上に少なくとも10分間、異
所性拍動の少なくとも25%減少を生じさせた場合に活
性であると評価する。
において75〜100%減少の程度に活性であることが
見い出されているこれらの化合物を5分間隔でl mp
k投与量を投与することにより試験する。化合物は試験
した犬の半分またはそれ以上に少なくとも10分間、異
所性拍動の少なくとも25%減少を生じさせた場合に活
性であると評価する。
第1表は本発明の好ましい化合物の活性を示すものであ
る。
る。
第1表
被験化合物 (り/にg) 結果 持続時間(分
)例 1 5 活性 10.0例
6 6 活性 15.0例 5
5 活性 12.5本発明の化合物は
、これらがさらに望ましい血行力学的挙動を有するとい
う事実により従来技術の化合物と区別できる。すなわち
、本発明の化合物は米国特許第4,107,205号に
記載されている従来技術の化合物と同一投与量範囲で麻
酔されていない犬の心室性不整脈を抑止するが、これら
の化合物は第2表に示されているように減少した心筋抑
制活性を有する。この黄変カ性作用は収縮能の抑制が特
に生命を脅かすことができるものである律動不整性心臓
に対して特に有益である。
)例 1 5 活性 10.0例
6 6 活性 15.0例 5
5 活性 12.5本発明の化合物は
、これらがさらに望ましい血行力学的挙動を有するとい
う事実により従来技術の化合物と区別できる。すなわち
、本発明の化合物は米国特許第4,107,205号に
記載されている従来技術の化合物と同一投与量範囲で麻
酔されていない犬の心室性不整脈を抑止するが、これら
の化合物は第2表に示されているように減少した心筋抑
制活性を有する。この黄変カ性作用は収縮能の抑制が特
に生命を脅かすことができるものである律動不整性心臓
に対して特に有益である。
第2表
釆従来技術の化合物 dp/dt=MEDで一42%例
6 dp/dt=MEr)で−20%例 3
ap/dt=MEDで一26%例 5 dp/dt
=MEDで一28%米米国特許第4,107,205号
、例21からの化合物 本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
6 dp/dt=MEr)で−20%例 3
ap/dt=MEDで一26%例 5 dp/dt
=MEDで一28%米米国特許第4,107,205号
、例21からの化合物 本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
次側は本発明をその精神または範囲において制限するこ
となく説明しようとするものである。
となく説明しようとするものである。
例 1
l−(5−(ビス(1−メチルエチル)アミノ〕−3−
(2−クロルフェニル)−6−シアツー1−オキソペン
チル)ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム(油
中50%) 2.0 gをN、N−ジメチルホルムアミ
?75m1中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)
アミノ〕エチルー2−クロルフェニルアセトニトリル1
1.19の溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下
に45分間攪拌し、次いで混合物に1−(クロルアセチ
ル)ピペリジン6.4 、li’を加える。反応混合物
を室温で1時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテ
ルで抽出する。
(2−クロルフェニル)−6−シアツー1−オキソペン
チル)ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム(油
中50%) 2.0 gをN、N−ジメチルホルムアミ
?75m1中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)
アミノ〕エチルー2−クロルフェニルアセトニトリル1
1.19の溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下
に45分間攪拌し、次いで混合物に1−(クロルアセチ
ル)ピペリジン6.4 、li’を加える。反応混合物
を室温で1時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテ
ルで抽出する。
エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物
をヘキサンから結晶化させ、次式を有する1−(5−(
ビス−(1−メチルエチル)アミノコ−5−C2−クロ
ルフェニル)−3−シアノ−1−オキソペンチル)ピペ
リジン9.2gを得る: 元素分析: 023H3,N30(Jについて、計算値
: C68,38; H8,48; N 10.40実
測値: c 68.29 : H8,45; N 10
.37IR(C!HCl3) : 2230m−1,
16506rIL−1融点:87−89℃ 例 2 メチルαf2−[ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル)−2−クロルベンゼンアセテート11”−に20
0m1中のα−(2−[ビス−(1−メチルエチル)ア
ミノコエチル)−210ルフエニルアセトニトリル1o
o 、y coytH−meに、濃硫酸100#+1
3を加える。反応混合物を6時で注意して中和する。こ
の塩基性溶液をエーテル2X300m1部で抽出し、抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた粗生成
物を〔142〜148°OC0,6朋〕〕で蒸留し、次
式を有するメチルα−(2−〔ビス(1−メチルエチル
)アミノコエチル)−2−クロルベンゼンアセテ−)
85.1 、!i’を得る:元素分析: C1,H26
(JN○2について、計算値: c 65.45 ;
H8,40; N 4.49実測値: c 65.49
; H8,46; N 4.40互旦〔ニート(Ne
at)): 17+5m−1例 6 メチルα−(2−[ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
エチル)−α−(2−クロルフェニル)−r−オキソ−
1−ビベリジンブタノエ〜トの製造 1 e 6 M n−ブチルリチウム67.5mlを新
たに蒸留したTHF 20 Oml中のジイソゾロビル
アミノ8.4aにO’Oで窒素雰囲気下に加える。混合
物を0°で60分間攪拌し、−50’cに冷却させ、次
いでT)(F 100 ml中の例2で製造した物質1
8.61を加える。反応混合物を−50’0で60分間
攪拌し、次いで1−(クロルアセチル)ピペリジン8.
5gを一50℃で加え、次いで室温にまで加温し、ここ
で2時間保持する。混合物を水中に注ぎ入れ、エーテル
3 X 200 m1部で抽出し、抽出液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサンから結晶
化し、次式を有するメチルα−(2−Cビス(1−メチ
ルエチル)アミノコエチル)−α−(2−り四ルフェニ
ル)−r一オキソー1−ピペリジンブタノエートを得る
:元素分析: C24H37N303CJについて、計
算値: c 65.96 ; H8,53; N 6.
41英測値: C65,84; H8,51; N 6
.45融点:1o4°−106°C 例 4 N、N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエチル
)アミノ〕エチルフェニルアセトアミドアルゴン雰囲気
下に新たに蒸留したTHF 20 ml中の水素化カリ
ウム(油中65%) 6.0 gにTHIi”20m1
中のN、N−ジメチルフェニルアセトアミド4.0.9
をモーター駆動シリンジを用いて36分間にわたり加え
、混合物を室温で10分間攪拌する。THF 6R1中
のN、N−ジイソノロピルアミノエチルクロリド4.3
2 Nを66分間にわたって加え、混合物を室温で6時
間攪拌する。反応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エ
ーテル6x50m1部で抽出する。エーテル抽出液を水
で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により
除去し、得られた粗生成物を1N塩酸溶液中に取り入れ
る。酸性溶液をペン□タンで洗浄し、50%水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、水性溶液をエーテル3X50
1114’部で抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、次式を有
するN、N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエ
チル)アミノコエチル−フェニルアセトアミド3.77
、!i’を得る:CH−CH3 CH3 IR(CHCL3) : 2970.1640cI
rL−1部MR(IH,δ、 CDC1r5、60MH
7)ニア、32(5H,m、 ArH’s ) 3.
85 (IH% m)、2.90(6H% S 、
CON(Me)2 )例 5 α−(2−[ビス(1−メチルエチル)アミノコエチル
)−N、N−ジメチル−γ−オキソ−α−例乙に記載の
方法に従い、例4の生成物を使用して、次式を有するα
−(2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル)
−N、N−ジメチル−r−オキソ−α−フェニル−1−
ピペリジンブタンアミドを得る: 元素分析: C25H41N302について、計算値:
C72,25; H9,94; N 10.12実測
値: c 72.00 ; H9,87; N 10.
18融点:142−145°C 例“ 6 α−(:2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α
−(2−クロルフェニル) −1−ヒペリジン2級アミ
ノ化合物(■;反応経路■)の合成は相当する6級ベン
ジルアミノの接触脱ベンジル化により達成される。α−
(2−(1−メチルエチル(フェニルメチル)アミノコ
エチル)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリジ
ンブタンアミド20Iを、濃塩酸7.54m1を含有す
るエタノール200m1中でpd / C2,Og上に
おいて室温で5 psi下に6時間水素添加する。触媒
を減圧で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させるこ
とにより除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物
をヘキサンから結晶化させ、次式を有する1−(5−(
ビス−(1−メチルエチル)アミノコ−5−C2−クロ
ルフェニル)−3−シアノ−1−オキソペンチル)ピペ
リジン9.2gを得る: 元素分析: 023H3,N30(Jについて、計算値
: C68,38; H8,48; N 10.40実
測値: c 68.29 : H8,45; N 10
.37IR(C!HCl3) : 2230m−1,
16506rIL−1融点:87−89℃ 例 2 メチルαf2−[ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル)−2−クロルベンゼンアセテート11”−に20
0m1中のα−(2−[ビス−(1−メチルエチル)ア
ミノコエチル)−210ルフエニルアセトニトリル1o
o 、y coytH−meに、濃硫酸100#+1
3を加える。反応混合物を6時で注意して中和する。こ
の塩基性溶液をエーテル2X300m1部で抽出し、抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた粗生成
物を〔142〜148°OC0,6朋〕〕で蒸留し、次
式を有するメチルα−(2−〔ビス(1−メチルエチル
)アミノコエチル)−2−クロルベンゼンアセテ−)
85.1 、!i’を得る:元素分析: C1,H26
(JN○2について、計算値: c 65.45 ;
H8,40; N 4.49実測値: c 65.49
; H8,46; N 4.40互旦〔ニート(Ne
at)): 17+5m−1例 6 メチルα−(2−[ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
エチル)−α−(2−クロルフェニル)−r−オキソ−
1−ビベリジンブタノエ〜トの製造 1 e 6 M n−ブチルリチウム67.5mlを新
たに蒸留したTHF 20 Oml中のジイソゾロビル
アミノ8.4aにO’Oで窒素雰囲気下に加える。混合
物を0°で60分間攪拌し、−50’cに冷却させ、次
いでT)(F 100 ml中の例2で製造した物質1
8.61を加える。反応混合物を−50’0で60分間
攪拌し、次いで1−(クロルアセチル)ピペリジン8.
5gを一50℃で加え、次いで室温にまで加温し、ここ
で2時間保持する。混合物を水中に注ぎ入れ、エーテル
3 X 200 m1部で抽出し、抽出液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサンから結晶
化し、次式を有するメチルα−(2−Cビス(1−メチ
ルエチル)アミノコエチル)−α−(2−り四ルフェニ
ル)−r一オキソー1−ピペリジンブタノエートを得る
:元素分析: C24H37N303CJについて、計
算値: c 65.96 ; H8,53; N 6.
41英測値: C65,84; H8,51; N 6
.45融点:1o4°−106°C 例 4 N、N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエチル
)アミノ〕エチルフェニルアセトアミドアルゴン雰囲気
下に新たに蒸留したTHF 20 ml中の水素化カリ
ウム(油中65%) 6.0 gにTHIi”20m1
中のN、N−ジメチルフェニルアセトアミド4.0.9
をモーター駆動シリンジを用いて36分間にわたり加え
、混合物を室温で10分間攪拌する。THF 6R1中
のN、N−ジイソノロピルアミノエチルクロリド4.3
2 Nを66分間にわたって加え、混合物を室温で6時
間攪拌する。反応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エ
ーテル6x50m1部で抽出する。エーテル抽出液を水
で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により
除去し、得られた粗生成物を1N塩酸溶液中に取り入れ
る。酸性溶液をペン□タンで洗浄し、50%水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、水性溶液をエーテル3X50
1114’部で抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、次式を有
するN、N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエ
チル)アミノコエチル−フェニルアセトアミド3.77
、!i’を得る:CH−CH3 CH3 IR(CHCL3) : 2970.1640cI
rL−1部MR(IH,δ、 CDC1r5、60MH
7)ニア、32(5H,m、 ArH’s ) 3.
85 (IH% m)、2.90(6H% S 、
CON(Me)2 )例 5 α−(2−[ビス(1−メチルエチル)アミノコエチル
)−N、N−ジメチル−γ−オキソ−α−例乙に記載の
方法に従い、例4の生成物を使用して、次式を有するα
−(2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル)
−N、N−ジメチル−r−オキソ−α−フェニル−1−
ピペリジンブタンアミドを得る: 元素分析: C25H41N302について、計算値:
C72,25; H9,94; N 10.12実測
値: c 72.00 ; H9,87; N 10.
18融点:142−145°C 例“ 6 α−(:2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α
−(2−クロルフェニル) −1−ヒペリジン2級アミ
ノ化合物(■;反応経路■)の合成は相当する6級ベン
ジルアミノの接触脱ベンジル化により達成される。α−
(2−(1−メチルエチル(フェニルメチル)アミノコ
エチル)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリジ
ンブタンアミド20Iを、濃塩酸7.54m1を含有す
るエタノール200m1中でpd / C2,Og上に
おいて室温で5 psi下に6時間水素添加する。触媒
を減圧で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させるこ
とにより除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。
この酸性溶液をペンタンで洗浄し、50%水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン
3 x 200 m1部で抽出する。
ウム溶液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン
3 x 200 m1部で抽出する。
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧
下に除去し、得られた粗生成物をエーテルとヘキサンと
の混合物とすりまぜ、次式を有するα−(2−(1−メ
チルエチル)アミノエチル〕−α−(210ルフエニル
)−1−ピペリジンブタンアミド14.8 、Fを得る
: 融点:127−128°C 例 7 α−(2−Cアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル)−α−(2−クロルフェニル)−1塩化アセチル
1.67 Fをクロロホルム100m13およびトリエ
チルアミノ1.71 、!9中のα−〔2−(1−メチ
ルエチル)アミノエチル〕−α−(2−り四ルフェニル
)−1−ピペリジンブタンアミド6.Ogに0℃で窒累
雰囲気下に加える。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分離さ
せ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次式を有
するα−(2−〔アセチル(1−メチルエチル)アミノ
コエチル)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリ
ジンブタンアミド4.51 gを得る: CH20H3 元素分析: C22H3,N、02(Jについて、計算
値: C64,71; H8,40; N 10.30
実測値: C65,10; H8,3(’) ; N
10.51融点:140−141°C 例 8 α−(2−[)リフルオルアセチル−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル)−α−(2−クロルフェニル)−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例7の方法に従い、アセチルクロリPの代りに無水玉フ
ッ化酢酸を用いて、次式を有するα−(2−() IJ
フルオルアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エチル
)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリジンブタ
ンアミPを生成させる:元素分析: C22H31N3
02CJF3について、計算値: c 57.19 ;
H6,76; N 9.09実測値: c 57.1
0 ; H6,94; N 8.67例 9 β−(2−り四ルフェニル〕−β−シアノ−N、N−ビ
ス(1−メチルエチル)−1−ピペリ例1の方法に従い
、α−〔2−ビス−(1−メーIF−ルー1−チル)ア
ミノ〕エチルー2−10ルフェニルアセトニトリルの代
りにα−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタ
ンニトリルを、および1−(クロルアセチル)ピペリジ
ンの代りに1−クロル−N、N−ビス−(1−メチルエ
チル)アセトアミドを用いて、次式を有するβ−(2−
クロルフェニル)−β−シアノ−N、N−ビス−(1−
メチルエチル)−1−ビペリジンペンタンアきドを得る
: 元素分析: C23H3,N30(Jについて、計算値
: c 68.38 ; H8,48; N 10.4
0実測値: C68,38; H8,46: N 10
.38融点=86〜85°C0 例10 α−(2−クロルフェニル)−α−(〔2−ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル)−2−THF中のα−
〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミノエチル−2−
クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成したLDAの
1当量により一78℃で処理する。10分後に、ヘキサ
ン中の2M)リス(イソプロポキシ)チタニウムクロリ
ド1当量を加え、反応混合物を室温まで加温する。反応
混合物にTI(F中の2−クロルエチル−ピロリジン−
2−オン1当量を加え、溶液を1〜6時間攪拌する。
下に除去し、得られた粗生成物をエーテルとヘキサンと
の混合物とすりまぜ、次式を有するα−(2−(1−メ
チルエチル)アミノエチル〕−α−(210ルフエニル
)−1−ピペリジンブタンアミド14.8 、Fを得る
: 融点:127−128°C 例 7 α−(2−Cアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル)−α−(2−クロルフェニル)−1塩化アセチル
1.67 Fをクロロホルム100m13およびトリエ
チルアミノ1.71 、!9中のα−〔2−(1−メチ
ルエチル)アミノエチル〕−α−(2−り四ルフェニル
)−1−ピペリジンブタンアミド6.Ogに0℃で窒累
雰囲気下に加える。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分離さ
せ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次式を有
するα−(2−〔アセチル(1−メチルエチル)アミノ
コエチル)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリ
ジンブタンアミド4.51 gを得る: CH20H3 元素分析: C22H3,N、02(Jについて、計算
値: C64,71; H8,40; N 10.30
実測値: C65,10; H8,3(’) ; N
10.51融点:140−141°C 例 8 α−(2−[)リフルオルアセチル−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル)−α−(2−クロルフェニル)−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例7の方法に従い、アセチルクロリPの代りに無水玉フ
ッ化酢酸を用いて、次式を有するα−(2−() IJ
フルオルアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エチル
)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピペリジンブタ
ンアミPを生成させる:元素分析: C22H31N3
02CJF3について、計算値: c 57.19 ;
H6,76; N 9.09実測値: c 57.1
0 ; H6,94; N 8.67例 9 β−(2−り四ルフェニル〕−β−シアノ−N、N−ビ
ス(1−メチルエチル)−1−ピペリ例1の方法に従い
、α−〔2−ビス−(1−メーIF−ルー1−チル)ア
ミノ〕エチルー2−10ルフェニルアセトニトリルの代
りにα−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタ
ンニトリルを、および1−(クロルアセチル)ピペリジ
ンの代りに1−クロル−N、N−ビス−(1−メチルエ
チル)アセトアミドを用いて、次式を有するβ−(2−
クロルフェニル)−β−シアノ−N、N−ビス−(1−
メチルエチル)−1−ビペリジンペンタンアきドを得る
: 元素分析: C23H3,N30(Jについて、計算値
: c 68.38 ; H8,48; N 10.4
0実測値: C68,38; H8,46: N 10
.38融点=86〜85°C0 例10 α−(2−クロルフェニル)−α−(〔2−ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル)−2−THF中のα−
〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミノエチル−2−
クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成したLDAの
1当量により一78℃で処理する。10分後に、ヘキサ
ン中の2M)リス(イソプロポキシ)チタニウムクロリ
ド1当量を加え、反応混合物を室温まで加温する。反応
混合物にTI(F中の2−クロルエチル−ピロリジン−
2−オン1当量を加え、溶液を1〜6時間攪拌する。
反応混合物を2MHCl溶液中に注ぎ入れた後に、水性
相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで3回抽出し
、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる(
Na25O4)。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα
−(2−クロルフェニル)−α−(〔2−ビス−(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル)−2−オキソ−1−ピ
ロリジンブタンニトリルを得る:゛
相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで3回抽出し
、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる(
Na25O4)。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα
−(2−クロルフェニル)−α−(〔2−ビス−(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル)−2−オキソ−1−ピ
ロリジンブタンニトリルを得る:゛
Claims (14)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Xはハロ、低級アルキル、水素、トリフルオルメ
チル、フェニルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;
Yは−CNN−CONH_2、CON(R_1)_2ま
たはCO_2R_1を表わし、ここでR^1は低級アル
キルであり;mは1または2の整数であり;nは1〜6
の整数であり:R_2は低級アルキルを表わし;R_3
は低級アルキルあるいはアセチル、アロイル、フエナセ
チルまたはトリフルオルアセチルを表わし;A、Bおよ
びDはカルボニルまたはメチレンであるが、A、Bまた
はDの一つがカルボニルである場合には、ANBまたは
Dの他の二つはメチレンでありそしてR_3は低級アル
キルであり、他方R_3がアセチル、アロイル、フエナ
セチル、またはトリフルオルアセチルである場合には、
ANBおよびDはメチレンである〕で示される化合物。 - (2)Aがカルボニルであり、そしてBおよびDがメチ
レンであり、そしてR_3が低級アルキルである特許請
求の範囲第1項の化合物。 - (3)Bがカルボニルであり、そしてAおよびDがメチ
レンであり、そしてR_3が低級アルキルである特許請
求の範囲第1項の化合物。 - (4)Dがカルボニルであり、そしてBおよびDがメチ
レンであり、そしてR_3が低級アルキルである特許請
求の範囲第1項の化合物。 - (5)A、BおよびDがメチレンであり、そしてR3が
アセチル、アロイル、フエナセチルまたはトリフルオル
アセチルであり、そしてYが−CN、−CONH_2、
−CON(R_1)_2またはCO_2R_1である特
許請求の範囲第1項の化合物。 - (6)Xが2位置の塩素である特許請求の範囲第1項の
化合物。 - (7)1−(5−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
−6−(2−クロルフェニル)−3−シアノ−1−オキ
ソペンチル〕ピペリジンおよびその医薬的に許容されう
る酸付加塩である特許請求の範囲第2項の化合物。 - (8)メチルα−(2−〔ビス(1−メチルエチル)ア
ミノ〕エチル)−α−(2−クロルフェニル)−γ−オ
キソ−1−ピペリジンブタノエートおよびその医薬的に
許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第2項の化
合物。 - (9)α−(2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
エチル)−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−フェニ
ル−1−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許
容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第2項の化合
物。 - (10)α−(2−クロルフェニル)−α−(〔2−ビ
ス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル)−2−オキソ
−1−ピロリジンブタンニトリルおよびその医薬的に許
容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第6項の化合
物。 - (11)β−(2−クロルフェニル)−β−シアノ−N
,N−ビス(1−メチルエチル)−1−ピペリジンペン
タンアミドおよびその医薬的に許容されうる酸付加塩で
ある特許請求の範囲第4項の化合物。 - (12)α−(2−〔アセチル(1−メチルエチル)ア
ミノ〕エチル)−α−(2−クロルフェニル)−1−ピ
ペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許容されうる
酸付加塩である特許請求の範囲第5項の化合物。 - (13)α−(2−〔トリフルオルアセチル(1−メチ
ルエチル)アミノ〕エチル)−α−(2−クロルフェニ
ル)−1−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に
許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第5項の化
合物。 - (14)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Xはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし;
YはCN、CONH_2、CON(R_1)_2または
CO_2R_1を表わし、ここでR_1は低級アルキル
を表わし;mは1または2の整数であり;nは1〜6の
整数であり;R_2は低級アルキルを表わし:R_3は
低級アルキル、アセチル、アロイル、フェナセチルまた
はトリフルオルアセチルを表わし;A、BおよびDは、
ANBまたはDの一つがカルボニルである場合に、その
他はメチレンでありそしてR_3は低級アルキルであり
、他方R_3がアセチル、アロイル、フェナセチルまた
はトリフルオルアセチルである場合に、A、BおよびD
はメチレンであるように、カルボニルまたはメチレンを
表わす〕で示される化合物の製造方法であつて、 i)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中X、Y、m、nおよびR_2は前記定義のとおり
であり、そしてA、BおよびDはメチレンである)の化
合物を a)濃H_2SO_4; b)H_2、pd/C; と反応させ; ii)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ; iii)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは低級アルキル、フェニルまたはトリフルオル
である) のアシルクロリドでアシル化し; iv)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中X、Y、m、n、R_2およびR_3は前記定義
のとおりであり、そしてA、BおよびDはメチレンであ
る) の化合物を生成させる; ことを含む方法。
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