JPS6136258A - 抗不整脈活性化合物 - Google Patents
抗不整脈活性化合物Info
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- JPS6136258A JPS6136258A JP14987085A JP14987085A JPS6136258A JP S6136258 A JPS6136258 A JP S6136258A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP S6136258 A JPS6136258 A JP S6136258A
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
ＹはＣＮ、 ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１
を表わし、ここでＲ１は低級アルキルを表わし：ｍは１
または２の整数であり；ｎは１〜３の整数であり；Ｒ２
は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルあるいは
アセチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオル
アセチルを表わし；ＡｌＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤ
の一つがカルがニルである場合に、その他はメチレンで
あり、そしてＲ３は低級アルキルであり、他方Ｒ３がア
セチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオルア
セチルである場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンである
ように、カルボニルまたはメチレンである〕の抗不整脈
性化合物およびその合成に関する０ 式 （式中Ｒ１は１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはＲ２と一緒になって５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ２は１〜７個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはＲ１
と一緒になって５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり；Ａｒハフェニル、トリフルオルメチルフェ
ニルまたは置換基として１または２個のハロゲンあるい
は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフ
ェニルであり；そしてｍおよびｎはそれぞれ２〜４の整
数である）の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容
されうる酸付加塩は米国特許第４，１０７，２０５号〔
レンバーガー（Ｒｅｎｂａｒｇｅｒ）等〕に記載されて
いる。本発明の化合物は分子中に第２の塩基性中心（６
級アミノ）を有しない点でこの従来技術と区別すること
ができる。
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
ＹはＣＮ、 ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１
を表わし、ここでＲ１は低級アルキルを表わし：ｍは１
または２の整数であり；ｎは１〜３の整数であり；Ｒ２
は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルあるいは
アセチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオル
アセチルを表わし；ＡｌＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤ
の一つがカルがニルである場合に、その他はメチレンで
あり、そしてＲ３は低級アルキルであり、他方Ｒ３がア
セチル、アロイル、フェナセチルまたはトリフルオルア
セチルである場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンである
ように、カルボニルまたはメチレンである〕の抗不整脈
性化合物およびその合成に関する０ 式 （式中Ｒ１は１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはＲ２と一緒になって５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ２は１〜７個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはＲ１
と一緒になって５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり；Ａｒハフェニル、トリフルオルメチルフェ
ニルまたは置換基として１または２個のハロゲンあるい
は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフ
ェニルであり；そしてｍおよびｎはそれぞれ２〜４の整
数である）の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容
されうる酸付加塩は米国特許第４，１０７，２０５号〔
レンバーガー（Ｒｅｎｂａｒｇｅｒ）等〕に記載されて
いる。本発明の化合物は分子中に第２の塩基性中心（６
級アミノ）を有しない点でこの従来技術と区別すること
ができる。
従って、本発明の要旨は式
〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、低級
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；ＹはＯ
Ｎ 、 ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１を表
わし、ここでＲ１は低級アルキルであり；ｍは１または
２の整数であり：ｎは１〜６の整数であり；Ｒ２は低級
アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルまたはアセチル
、アロイル、フェナセチルあるいはトリフルオルアセチ
ルを表わし；Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つ
がカルボニルである場合に、その他がメチレンでありそ
してＲ３がアルキルであり、他方Ｒ３がアセチル、アロ
イル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである
場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンであるようにカルボ
ニルまたはメチレンを表わす〕で示される化合物および
その医薬的に許容されうる酸付加塩を提供する。これら
の化合物は分子中に第２の塩基中心（６級アミノ）が存
在しない点で従来技術の化合物と異なっており、この構
造上の差違はさらに望ましい血行力学的挙動を有する化
合物をもたらす。
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；ＹはＯ
Ｎ 、 ＣＮ、Ｃ０Ｎ（Ｒ１）２またはＣＯ２Ｒ１を表
わし、ここでＲ１は低級アルキルであり；ｍは１または
２の整数であり：ｎは１〜６の整数であり；Ｒ２は低級
アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキルまたはアセチル
、アロイル、フェナセチルあるいはトリフルオルアセチ
ルを表わし；Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つ
がカルボニルである場合に、その他がメチレンでありそ
してＲ３がアルキルであり、他方Ｒ３がアセチル、アロ
イル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである
場合に、ＡＸＢおよびＤはメチレンであるようにカルボ
ニルまたはメチレンを表わす〕で示される化合物および
その医薬的に許容されうる酸付加塩を提供する。これら
の化合物は分子中に第２の塩基中心（６級アミノ）が存
在しない点で従来技術の化合物と異なっており、この構
造上の差違はさらに望ましい血行力学的挙動を有する化
合物をもたらす。
本発明の好ましい化合物はＡとしてカルがニルな有し、
ＢおよびＤがメチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、そしてＹがＣｏ２Ｒ工、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ，）
、である化合物である。さらにもう一つの本発明の好ま
しい化合物はＢとしてカルボニルを有し、ＡおよびＤが
メチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹ
がＣ０２Ｒ１、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ：ｉ ） ２であ
る化合物である。本発明のさらにもう一つの好ましい化
合物はＤとしてカルボニルを有し、ＡおよびＢがメチレ
ンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹＩＪ″
−ＣＯｇＲｌ 、 ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ１） ２であ
る化合物である。
ＢおよびＤがメチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、そしてＹがＣｏ２Ｒ工、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ，）
、である化合物である。さらにもう一つの本発明の好ま
しい化合物はＢとしてカルボニルを有し、ＡおよびＤが
メチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹ
がＣ０２Ｒ１、ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ：ｉ ） ２であ
る化合物である。本発明のさらにもう一つの好ましい化
合物はＤとしてカルボニルを有し、ＡおよびＢがメチレ
ンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹＩＪ″
−ＣＯｇＲｌ 、 ＣＮまたはＣ０Ｎ（Ｒ１） ２であ
る化合物である。
もう一つの好ま１−い化合物はＡ、ＢおよびＤとしてメ
チレンを有し、そしてＹがＣＮ、ＯＮ 。
チレンを有し、そしてＹがＣＮ、ＯＮ 。
Ｃ０２Ｒ１またはＣ０Ｎ（Ｒ，）２であり、ここでＲ１
が低級アルキルであり、そしてＲ３がアセチル、アロイ
ル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである化
合物である。
が低級アルキルであり、そしてＲ３がアセチル、アロイ
ル、フェナセチルまたはトリフルオルアセチルである化
合物である。
ニトリル化合物（Ｉｔ）と１−（クロルアセチル）ピペ
リジンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、
相当するアミｒ化合物（１）が得られる（反応経路■）
。このニトリル官能基は反応剤として（ＩＩ）のエステ
ルまたはジメチルアミド同族体を使用することによりエ
ステルまたはジメチルアミド官能基で置換することがで
きる。反応経路■の中間体化合物（Ｉｔ）および（Ｖ）
はジエイ、メト、ケミ、（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
）、２３．１１０２〜１１０８頁（１９８０年）に広く
記載されている。
リジンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、
相当するアミｒ化合物（１）が得られる（反応経路■）
。このニトリル官能基は反応剤として（ＩＩ）のエステ
ルまたはジメチルアミド同族体を使用することによりエ
ステルまたはジメチルアミド官能基で置換することがで
きる。反応経路■の中間体化合物（Ｉｔ）および（Ｖ）
はジエイ、メト、ケミ、（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
）、２３．１１０２〜１１０８頁（１９８０年）に広く
記載されている。
ニトリル化合物（ＩＶ）をＮ−ベンジル、Ｎ−イソゾロ
ビルアミノエチルクロリドとナトリウムアミＰの存在下
にトルエン中で８５’Ｏにおいて１時間反応させると、
相当するニトリル化合物（Ｖ）が得られる。とのニトリ
ル化合物（ｖ）を硫酸で水和し、次いで接触水素添加す
ると、相当するアミＰ化合物（Ｖｌ）が得られる。化合
物（Ｖｌ）をアセチルクロリドまたはトリフルオルアセ
チル、アロイルまたはフェナセチルのようなその他のア
シルクロリドでアシル化すると、反応経路■の所望のア
シル化アミｒ化合物（■）が生成する。
ビルアミノエチルクロリドとナトリウムアミＰの存在下
にトルエン中で８５’Ｏにおいて１時間反応させると、
相当するニトリル化合物（Ｖ）が得られる。とのニトリ
ル化合物（ｖ）を硫酸で水和し、次いで接触水素添加す
ると、相当するアミＰ化合物（Ｖｌ）が得られる。化合
物（Ｖｌ）をアセチルクロリドまたはトリフルオルアセ
チル、アロイルまたはフェナセチルのようなその他のア
シルクロリドでアシル化すると、反応経路■の所望のア
シル化アミｒ化合物（■）が生成する。
ニトリル化合物（ＩＶ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中で水素化ナトリウムで処理し、次いで１−クロル−
Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アセトアミドで処
理すると反応経路璽に示されているようにニトリルアミ
ド化合物（■）が得られる。
ド中で水素化ナトリウムで処理し、次いで１−クロル−
Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アセトアミドで処
理すると反応経路璽に示されているようにニトリルアミ
ド化合物（■）が得られる。
ニトリル化合物（ＩＩ）を’Ｉ”ＨＦ中でリチウムジイ
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリス（イソプロ
ポキシ）チタニウムクロリドで処理し〔ヘルプ、キミ、
アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、 ）、６４．
６５７頁（１９８１年）〕、次いでＮ−（２−クロルエ
チル）ピロリジン−２−オンと縮合させると、反応経路
■に示されているようにニトリル−ピロリドン化合物（
ＩＫ）が得られる。
ソプロピルアミドと反応させ、次いでトリス（イソプロ
ポキシ）チタニウムクロリドで処理し〔ヘルプ、キミ、
アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、 ）、６４．
６５７頁（１９８１年）〕、次いでＮ−（２−クロルエ
チル）ピロリジン−２−オンと縮合させると、反応経路
■に示されているようにニトリル−ピロリドン化合物（
ＩＫ）が得られる。
従って、本発明の化合物は下記の反応経路に従い製造で
きる： 式Ｉの化合物において、低級アルキルなる用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソノロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。低級アルコキ
シなる用語は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルまたは
前記からの１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等が適当な低級アルコキシ基である。ハロは塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味
する。アロイルはベンジルおよび置換ベンゾイルクロリ
ドを意味する。フェナセチルは置換されていないか、ま
たは場合により置換されているフェニル基を意味する。
きる： 式Ｉの化合物において、低級アルキルなる用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソノロビル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。低級アルコキ
シなる用語は直鎖状または分枝鎖状低級アルキルまたは
前記からの１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等が適当な低級アルコキシ基である。ハロは塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味
する。アロイルはベンジルおよび置換ベンゾイルクロリ
ドを意味する。フェナセチルは置換されていないか、ま
たは場合により置換されているフェニル基を意味する。
フェニルの結合地点に対する置換基Ｘの位置は臨界的で
はない。すなわち、Ｘがハロゲン、トリフルオルメチル
、フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基
を表わすオルト、メタまたはパラモノ置換フェニルが本
発明の範囲内にある。
はない。すなわち、Ｘがハロゲン、トリフルオルメチル
、フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基
を表わすオルト、メタまたはパラモノ置換フェニルが本
発明の範囲内にある。
本発明の好ましい態様では、Ｘが塩素である場合に、２
−クロル−置換フェニルが好ましい。
−クロル−置換フェニルが好ましい。
医薬的に許容されうる酸付加塩は塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸
、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される塩
である。
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢酸
、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される塩
である。
本発明の化合物は下記の試験により証明されるように心
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用である
。
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用である
。
２匹または３匹以上の麻酔されていない犬のそれぞれの
左冠状動脈の腹側下方枝を２段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は５ ｍｐｋ投与
量〜最高２ Ｑ ｍｐｋ投与量で静脈内投与する。化合
物は試験した犬の半分またはそれ以上で少なくとも１０
分間の異所性拍動の少なくとも２５％減少が生じた場合
に活性であると評価する。平均最低有効投与量を各活性
化合物について決定する。
左冠状動脈の腹側下方枝を２段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は５ ｍｐｋ投与
量〜最高２ Ｑ ｍｐｋ投与量で静脈内投与する。化合
物は試験した犬の半分またはそれ以上で少なくとも１０
分間の異所性拍動の少なくとも２５％減少が生じた場合
に活性であると評価する。平均最低有効投与量を各活性
化合物について決定する。
この試験でキニジン、ゾロカインアミＰおよびノルパセ
（Ｎｏｒｐａｃｅ■）のようなヒトにおいて有効な抗不
整脈剤は活性である。
（Ｎｏｒｐａｃｅ■）のようなヒトにおいて有効な抗不
整脈剤は活性である。
前記試験で５ ｍｐｋにおいて心室性不整脈または毒性
において７５〜１００％減少の程度に活性であることが
見い出されているこれらの化合物を５分間隔でｌ ｍｐ
ｋ投与量を投与することにより試験する。化合物は試験
した犬の半分またはそれ以上に少なくとも１０分間、異
所性拍動の少なくとも２５％減少を生じさせた場合に活
性であると評価する。
において７５〜１００％減少の程度に活性であることが
見い出されているこれらの化合物を５分間隔でｌ ｍｐ
ｋ投与量を投与することにより試験する。化合物は試験
した犬の半分またはそれ以上に少なくとも１０分間、異
所性拍動の少なくとも２５％減少を生じさせた場合に活
性であると評価する。
第１表は本発明の好ましい化合物の活性を示すものであ
る。
る。
第１表
被験化合物 （り／にｇ） 結果 持続時間（分
）例 １ ５ 活性 １０．０例
６ ６ 活性 １５．０例 ５
５ 活性 １２．５本発明の化合物は
、これらがさらに望ましい血行力学的挙動を有するとい
う事実により従来技術の化合物と区別できる。すなわち
、本発明の化合物は米国特許第４，１０７，２０５号に
記載されている従来技術の化合物と同一投与量範囲で麻
酔されていない犬の心室性不整脈を抑止するが、これら
の化合物は第２表に示されているように減少した心筋抑
制活性を有する。この黄変カ性作用は収縮能の抑制が特
に生命を脅かすことができるものである律動不整性心臓
に対して特に有益である。
）例 １ ５ 活性 １０．０例
６ ６ 活性 １５．０例 ５
５ 活性 １２．５本発明の化合物は
、これらがさらに望ましい血行力学的挙動を有するとい
う事実により従来技術の化合物と区別できる。すなわち
、本発明の化合物は米国特許第４，１０７，２０５号に
記載されている従来技術の化合物と同一投与量範囲で麻
酔されていない犬の心室性不整脈を抑止するが、これら
の化合物は第２表に示されているように減少した心筋抑
制活性を有する。この黄変カ性作用は収縮能の抑制が特
に生命を脅かすことができるものである律動不整性心臓
に対して特に有益である。
第２表
釆従来技術の化合物 ｄｐ／ｄｔ＝ＭＥＤで一４２％例
６ ｄｐ／ｄｔ＝ＭＥｒ）で−２０％例 ３
ａｐ／ｄｔ＝ＭＥＤで一２６％例 ５ ｄｐ／ｄｔ
＝ＭＥＤで一２８％米米国特許第４，１０７，２０５号
、例２１からの化合物 本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
６ ｄｐ／ｄｔ＝ＭＥｒ）で−２０％例 ３
ａｐ／ｄｔ＝ＭＥＤで一２６％例 ５ ｄｐ／ｄｔ
＝ＭＥＤで一２８％米米国特許第４，１０７，２０５号
、例２１からの化合物 本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
次側は本発明をその精神または範囲において制限するこ
となく説明しようとするものである。
となく説明しようとするものである。
例 １
ｌ−（５−（ビス（１−メチルエチル）アミノ〕−３−
（２−クロルフェニル）−６−シアツー１−オキソペン
チル）ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム（油
中５０％） ２．０ ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
？７５ｍ１中のα−〔２−ビス−（１−メチルエチル）
アミノ〕エチルー２−クロルフェニルアセトニトリル１
１．１９の溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下
に４５分間攪拌し、次いで混合物に１−（クロルアセチ
ル）ピペリジン６．４ 、ｌｉ’を加える。反応混合物
を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテ
ルで抽出する。
（２−クロルフェニル）−６−シアツー１−オキソペン
チル）ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム（油
中５０％） ２．０ ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
？７５ｍ１中のα−〔２−ビス−（１−メチルエチル）
アミノ〕エチルー２−クロルフェニルアセトニトリル１
１．１９の溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下
に４５分間攪拌し、次いで混合物に１−（クロルアセチ
ル）ピペリジン６．４ 、ｌｉ’を加える。反応混合物
を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテ
ルで抽出する。
エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物
をヘキサンから結晶化させ、次式を有する１−（５−（
ビス−（１−メチルエチル）アミノコ−５−Ｃ２−クロ
ルフェニル）−３−シアノ−１−オキソペンチル）ピペ
リジン９．２ｇを得る： 元素分析： ０２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
： Ｃ６８，３８； Ｈ８，４８； Ｎ １０．４０実
測値： ｃ ６８．２９ ： Ｈ８，４５； Ｎ １０
．３７ＩＲ（Ｃ！ＨＣｌ３） ： ２２３０ｍ−１，
１６５０６ｒＩＬ−１融点：８７−８９℃ 例 ２ メチルαｆ２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−２−クロルベンゼンアセテート１１”−に２０
０ｍ１中のα−（２−［ビス−（１−メチルエチル）ア
ミノコエチル）−２１０ルフエニルアセトニトリル１ｏ
ｏ 、ｙ ｃｏｙｔＨ−ｍｅに、濃硫酸１００＃＋１
３を加える。反応混合物を６時で注意して中和する。こ
の塩基性溶液をエーテル２Ｘ３００ｍ１部で抽出し、抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた粗生成
物を〔１４２〜１４８°ＯＣ０，６朋〕〕で蒸留し、次
式を有するメチルα−（２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノコエチル）−２−クロルベンゼンアセテ−）
８５．１ 、！ｉ’を得る：元素分析： Ｃ１，Ｈ２６
（ＪＮ○２について、計算値： ｃ ６５．４５ ；
Ｈ８，４０； Ｎ ４．４９実測値： ｃ ６５．４９
； Ｈ８，４６； Ｎ ４．４０互旦〔ニート（Ｎｅ
ａｔ））： １７＋５ｍ−１例 ６ メチルα−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−ｒ−オキソ−
１−ビベリジンブタノエ〜トの製造 １ ｅ ６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６７．５ｍｌを新
たに蒸留したＴＨＦ ２０ Ｏｍｌ中のジイソゾロビル
アミノ８．４ａにＯ’Ｏで窒素雰囲気下に加える。混合
物を０°で６０分間攪拌し、−５０’ｃに冷却させ、次
いでＴ）（Ｆ １００ ｍｌ中の例２で製造した物質１
８．６１を加える。反応混合物を−５０’０で６０分間
攪拌し、次いで１−（クロルアセチル）ピペリジン８．
５ｇを一５０℃で加え、次いで室温にまで加温し、ここ
で２時間保持する。混合物を水中に注ぎ入れ、エーテル
３ Ｘ ２００ ｍ１部で抽出し、抽出液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサンから結晶
化し、次式を有するメチルα−（２−Ｃビス（１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）−α−（２−り四ルフェニ
ル）−ｒ一オキソー１−ピペリジンブタノエートを得る
：元素分析： Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３０３ＣＪについて、計
算値： ｃ ６５．９６ ； Ｈ８，５３； Ｎ ６．
４１英測値： Ｃ６５，８４； Ｈ８，５１； Ｎ ６
．４５融点：１ｏ４°−１０６°Ｃ 例 ４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチルフェニルアセトアミドアルゴン雰囲気
下に新たに蒸留したＴＨＦ ２０ ｍｌ中の水素化カリ
ウム（油中６５％） ６．０ ｇにＴＨＩｉ”２０ｍ１
中のＮ、Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミド４．０．９
をモーター駆動シリンジを用いて３６分間にわたり加え
、混合物を室温で１０分間攪拌する。ＴＨＦ ６Ｒ１中
のＮ、Ｎ−ジイソノロピルアミノエチルクロリド４．３
２ Ｎを６６分間にわたって加え、混合物を室温で６時
間攪拌する。反応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エ
ーテル６ｘ５０ｍ１部で抽出する。エーテル抽出液を水
で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により
除去し、得られた粗生成物を１Ｎ塩酸溶液中に取り入れ
る。酸性溶液をペン□タンで洗浄し、５０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、水性溶液をエーテル３Ｘ５０
１１１４’部で抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、次式を有
するＮ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエ
チル）アミノコエチル−フェニルアセトアミド３．７７
、！ｉ’を得る：ＣＨ−ＣＨ３ ＣＨ３ ＩＲ（ＣＨＣＬ３） ： ２９７０．１６４０ｃＩ
ｒＬ−１部ＭＲ（ＩＨ，δ、 ＣＤＣ１ｒ５、６０ＭＨ
７）ニア、３２（５Ｈ，ｍ、 ＡｒＨ’ｓ ） ３．
８５ （ＩＨ％ ｍ）、２．９０（６Ｈ％ Ｓ 、
ＣＯＮ（Ｍｅ）２ ）例 ５ α−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−例乙に記載の
方法に従い、例４の生成物を使用して、次式を有するα
−（２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｒ−オキソ−α−フェニル−１−
ピペリジンブタンアミドを得る： 元素分析： Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３０２について、計算値：
Ｃ７２，２５； Ｈ９，９４； Ｎ １０．１２実測
値： ｃ ７２．００ ； Ｈ９，８７； Ｎ １０．
１８融点：１４２−１４５°Ｃ 例“ ６ α−（：２−（１−メチルエチル）アミノエチル〕−α
−（２−クロルフェニル） −１−ヒペリジン２級アミ
ノ化合物（■；反応経路■）の合成は相当する６級ベン
ジルアミノの接触脱ベンジル化により達成される。α−
（２−（１−メチルエチル（フェニルメチル）アミノコ
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジ
ンブタンアミド２０Ｉを、濃塩酸７．５４ｍ１を含有す
るエタノール２００ｍ１中でｐｄ ／ Ｃ２，Ｏｇ上に
おいて室温で５ ｐｓｉ下に６時間水素添加する。触媒
を減圧で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させるこ
とにより除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生成物
をヘキサンから結晶化させ、次式を有する１−（５−（
ビス−（１−メチルエチル）アミノコ−５−Ｃ２−クロ
ルフェニル）−３−シアノ−１−オキソペンチル）ピペ
リジン９．２ｇを得る： 元素分析： ０２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
： Ｃ６８，３８； Ｈ８，４８； Ｎ １０．４０実
測値： ｃ ６８．２９ ： Ｈ８，４５； Ｎ １０
．３７ＩＲ（Ｃ！ＨＣｌ３） ： ２２３０ｍ−１，
１６５０６ｒＩＬ−１融点：８７−８９℃ 例 ２ メチルαｆ２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−２−クロルベンゼンアセテート１１”−に２０
０ｍ１中のα−（２−［ビス−（１−メチルエチル）ア
ミノコエチル）−２１０ルフエニルアセトニトリル１ｏ
ｏ 、ｙ ｃｏｙｔＨ−ｍｅに、濃硫酸１００＃＋１
３を加える。反応混合物を６時で注意して中和する。こ
の塩基性溶液をエーテル２Ｘ３００ｍ１部で抽出し、抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた粗生成
物を〔１４２〜１４８°ＯＣ０，６朋〕〕で蒸留し、次
式を有するメチルα−（２−〔ビス（１−メチルエチル
）アミノコエチル）−２−クロルベンゼンアセテ−）
８５．１ 、！ｉ’を得る：元素分析： Ｃ１，Ｈ２６
（ＪＮ○２について、計算値： ｃ ６５．４５ ；
Ｈ８，４０； Ｎ ４．４９実測値： ｃ ６５．４９
； Ｈ８，４６； Ｎ ４．４０互旦〔ニート（Ｎｅ
ａｔ））： １７＋５ｍ−１例 ６ メチルα−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−ｒ−オキソ−
１−ビベリジンブタノエ〜トの製造 １ ｅ ６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム６７．５ｍｌを新
たに蒸留したＴＨＦ ２０ Ｏｍｌ中のジイソゾロビル
アミノ８．４ａにＯ’Ｏで窒素雰囲気下に加える。混合
物を０°で６０分間攪拌し、−５０’ｃに冷却させ、次
いでＴ）（Ｆ １００ ｍｌ中の例２で製造した物質１
８．６１を加える。反応混合物を−５０’０で６０分間
攪拌し、次いで１−（クロルアセチル）ピペリジン８．
５ｇを一５０℃で加え、次いで室温にまで加温し、ここ
で２時間保持する。混合物を水中に注ぎ入れ、エーテル
３ Ｘ ２００ ｍ１部で抽出し、抽出液を水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減
圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサンから結晶
化し、次式を有するメチルα−（２−Ｃビス（１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）−α−（２−り四ルフェニ
ル）−ｒ一オキソー１−ピペリジンブタノエートを得る
：元素分析： Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３０３ＣＪについて、計
算値： ｃ ６５．９６ ； Ｈ８，５３； Ｎ ６．
４１英測値： Ｃ６５，８４； Ｈ８，５１； Ｎ ６
．４５融点：１ｏ４°−１０６°Ｃ 例 ４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエチル
）アミノ〕エチルフェニルアセトアミドアルゴン雰囲気
下に新たに蒸留したＴＨＦ ２０ ｍｌ中の水素化カリ
ウム（油中６５％） ６．０ ｇにＴＨＩｉ”２０ｍ１
中のＮ、Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミド４．０．９
をモーター駆動シリンジを用いて３６分間にわたり加え
、混合物を室温で１０分間攪拌する。ＴＨＦ ６Ｒ１中
のＮ、Ｎ−ジイソノロピルアミノエチルクロリド４．３
２ Ｎを６６分間にわたって加え、混合物を室温で６時
間攪拌する。反応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エ
ーテル６ｘ５０ｍ１部で抽出する。エーテル抽出液を水
で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により
除去し、得られた粗生成物を１Ｎ塩酸溶液中に取り入れ
る。酸性溶液をペン□タンで洗浄し、５０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性にし、水性溶液をエーテル３Ｘ５０
１１１４’部で抽出する。エーテル抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、次式を有
するＮ、Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエ
チル）アミノコエチル−フェニルアセトアミド３．７７
、！ｉ’を得る：ＣＨ−ＣＨ３ ＣＨ３ ＩＲ（ＣＨＣＬ３） ： ２９７０．１６４０ｃＩ
ｒＬ−１部ＭＲ（ＩＨ，δ、 ＣＤＣ１ｒ５、６０ＭＨ
７）ニア、３２（５Ｈ，ｍ、 ＡｒＨ’ｓ ） ３．
８５ （ＩＨ％ ｍ）、２．９０（６Ｈ％ Ｓ 、
ＣＯＮ（Ｍｅ）２ ）例 ５ α−（２−［ビス（１−メチルエチル）アミノコエチル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−例乙に記載の
方法に従い、例４の生成物を使用して、次式を有するα
−（２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｒ−オキソ−α−フェニル−１−
ピペリジンブタンアミドを得る： 元素分析： Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３０２について、計算値：
Ｃ７２，２５； Ｈ９，９４； Ｎ １０．１２実測
値： ｃ ７２．００ ； Ｈ９，８７； Ｎ １０．
１８融点：１４２−１４５°Ｃ 例“ ６ α−（：２−（１−メチルエチル）アミノエチル〕−α
−（２−クロルフェニル） −１−ヒペリジン２級アミ
ノ化合物（■；反応経路■）の合成は相当する６級ベン
ジルアミノの接触脱ベンジル化により達成される。α−
（２−（１−メチルエチル（フェニルメチル）アミノコ
エチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジ
ンブタンアミド２０Ｉを、濃塩酸７．５４ｍ１を含有す
るエタノール２００ｍ１中でｐｄ ／ Ｃ２，Ｏｇ上に
おいて室温で５ ｐｓｉ下に６時間水素添加する。触媒
を減圧で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させるこ
とにより除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。
この酸性溶液をペンタンで洗浄し、５０％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン
３ ｘ ２００ ｍ１部で抽出する。
ウム溶液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン
３ ｘ ２００ ｍ１部で抽出する。
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧
下に除去し、得られた粗生成物をエーテルとヘキサンと
の混合物とすりまぜ、次式を有するα−（２−（１−メ
チルエチル）アミノエチル〕−α−（２１０ルフエニル
）−１−ピペリジンブタンアミド１４．８ 、Ｆを得る
： 融点：１２７−１２８°Ｃ 例 ７ α−（２−Ｃアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−α−（２−クロルフェニル）−１塩化アセチル
１．６７ Ｆをクロロホルム１００ｍ１３およびトリエ
チルアミノ１．７１ 、！９中のα−〔２−（１−メチ
ルエチル）アミノエチル〕−α−（２−り四ルフェニル
）−１−ピペリジンブタンアミド６．Ｏｇに０℃で窒累
雰囲気下に加える。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分離さ
せ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次式を有
するα−（２−〔アセチル（１−メチルエチル）アミノ
コエチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリ
ジンブタンアミド４．５１ ｇを得る： ＣＨ２０Ｈ３ 元素分析： Ｃ２２Ｈ３，Ｎ、０２（Ｊについて、計算
値： Ｃ６４，７１； Ｈ８，４０； Ｎ １０．３０
実測値： Ｃ６５，１０； Ｈ８，３（’） ； Ｎ
１０．５１融点：１４０−１４１°Ｃ 例 ８ α−（２−［）リフルオルアセチル−（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−
１−ピペリジンブタンアミドの製造 例７の方法に従い、アセチルクロリＰの代りに無水玉フ
ッ化酢酸を用いて、次式を有するα−（２−（） ＩＪ
フルオルアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エチル
）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジンブタ
ンアミＰを生成させる：元素分析： Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３
０２ＣＪＦ３について、計算値： ｃ ５７．１９ ；
Ｈ６，７６； Ｎ ９．０９実測値： ｃ ５７．１
０ ； Ｈ６，９４； Ｎ ８．６７例 ９ β−（２−り四ルフェニル〕−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）−１−ピペリ例１の方法に従い
、α−〔２−ビス−（１−メーＩＦ−ルー１−チル）ア
ミノ〕エチルー２−１０ルフェニルアセトニトリルの代
りにα−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ンニトリルを、および１−（クロルアセチル）ピペリジ
ンの代りに１−クロル−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエ
チル）アセトアミドを用いて、次式を有するβ−（２−
クロルフェニル）−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−
メチルエチル）−１−ビペリジンペンタンアきドを得る
： 元素分析： Ｃ２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
： ｃ ６８．３８ ； Ｈ８，４８； Ｎ １０．４
０実測値： Ｃ６８，３８； Ｈ８，４６： Ｎ １０
．３８融点＝８６〜８５°Ｃ０ 例１０ α−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−ＴＨＦ中のα−
〔２−ビス−（１−メチルエチル）アミノエチル−２−
クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成したＬＤＡの
１当量により一７８℃で処理する。１０分後に、ヘキサ
ン中の２Ｍ）リス（イソプロポキシ）チタニウムクロリ
ド１当量を加え、反応混合物を室温まで加温する。反応
混合物にＴＩ（Ｆ中の２−クロルエチル−ピロリジン−
２−オン１当量を加え、溶液を１〜６時間攪拌する。
下に除去し、得られた粗生成物をエーテルとヘキサンと
の混合物とすりまぜ、次式を有するα−（２−（１−メ
チルエチル）アミノエチル〕−α−（２１０ルフエニル
）−１−ピペリジンブタンアミド１４．８ 、Ｆを得る
： 融点：１２７−１２８°Ｃ 例 ７ α−（２−Ｃアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル）−α−（２−クロルフェニル）−１塩化アセチル
１．６７ Ｆをクロロホルム１００ｍ１３およびトリエ
チルアミノ１．７１ 、！９中のα−〔２−（１−メチ
ルエチル）アミノエチル〕−α−（２−り四ルフェニル
）−１−ピペリジンブタンアミド６．Ｏｇに０℃で窒累
雰囲気下に加える。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分離さ
せ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、得
られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次式を有
するα−（２−〔アセチル（１−メチルエチル）アミノ
コエチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリ
ジンブタンアミド４．５１ ｇを得る： ＣＨ２０Ｈ３ 元素分析： Ｃ２２Ｈ３，Ｎ、０２（Ｊについて、計算
値： Ｃ６４，７１； Ｈ８，４０； Ｎ １０．３０
実測値： Ｃ６５，１０； Ｈ８，３（’） ； Ｎ
１０．５１融点：１４０−１４１°Ｃ 例 ８ α−（２−［）リフルオルアセチル−（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−
１−ピペリジンブタンアミドの製造 例７の方法に従い、アセチルクロリＰの代りに無水玉フ
ッ化酢酸を用いて、次式を有するα−（２−（） ＩＪ
フルオルアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エチル
）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピペリジンブタ
ンアミＰを生成させる：元素分析： Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３
０２ＣＪＦ３について、計算値： ｃ ５７．１９ ；
Ｈ６，７６； Ｎ ９．０９実測値： ｃ ５７．１
０ ； Ｈ６，９４； Ｎ ８．６７例 ９ β−（２−り四ルフェニル〕−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）−１−ピペリ例１の方法に従い
、α−〔２−ビス−（１−メーＩＦ−ルー１−チル）ア
ミノ〕エチルー２−１０ルフェニルアセトニトリルの代
りにα−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタ
ンニトリルを、および１−（クロルアセチル）ピペリジ
ンの代りに１−クロル−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−メチルエ
チル）アセトアミドを用いて、次式を有するβ−（２−
クロルフェニル）−β−シアノ−Ｎ、Ｎ−ビス−（１−
メチルエチル）−１−ビペリジンペンタンアきドを得る
： 元素分析： Ｃ２３Ｈ３，Ｎ３０（Ｊについて、計算値
： ｃ ６８．３８ ； Ｈ８，４８； Ｎ １０．４
０実測値： Ｃ６８，３８； Ｈ８，４６： Ｎ １０
．３８融点＝８６〜８５°Ｃ０ 例１０ α−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−ＴＨＦ中のα−
〔２−ビス−（１−メチルエチル）アミノエチル−２−
クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成したＬＤＡの
１当量により一７８℃で処理する。１０分後に、ヘキサ
ン中の２Ｍ）リス（イソプロポキシ）チタニウムクロリ
ド１当量を加え、反応混合物を室温まで加温する。反応
混合物にＴＩ（Ｆ中の２−クロルエチル−ピロリジン−
２−オン１当量を加え、溶液を１〜６時間攪拌する。
反応混合物を２ＭＨＣｌ溶液中に注ぎ入れた後に、水性
相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで３回抽出し
、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（
Ｎａ２５Ｏ４）。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα
−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス−（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジンブタンニトリルを得る：゛
相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで３回抽出し
、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（
Ｎａ２５Ｏ４）。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα
−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビス−（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジンブタンニトリルを得る：゛
Claims (14)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロ、低級アルキル、水素、トリフルオルメ
チル、フェニルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
Ｙは−ＣＮＮ−ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２ま
たはＣＯ＿２Ｒ＿１を表わし、ここでＲ＾１は低級アル
キルであり；ｍは１または２の整数であり；ｎは１〜６
の整数であり：Ｒ＿２は低級アルキルを表わし；Ｒ＿３
は低級アルキルあるいはアセチル、アロイル、フエナセ
チルまたはトリフルオルアセチルを表わし；Ａ、Ｂおよ
びＤはカルボニルまたはメチレンであるが、Ａ、Ｂまた
はＤの一つがカルボニルである場合には、ＡＮＢまたは
Ｄの他の二つはメチレンでありそしてＲ＿３は低級アル
キルであり、他方Ｒ＿３がアセチル、アロイル、フエナ
セチル、またはトリフルオルアセチルである場合には、
ＡＮＢおよびＤはメチレンである〕で示される化合物。 - （２）Ａがカルボニルであり、そしてＢおよびＤがメチ
レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
求の範囲第１項の化合物。 - （３）Ｂがカルボニルであり、そしてＡおよびＤがメチ
レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
求の範囲第１項の化合物。 - （４）Ｄがカルボニルであり、そしてＢおよびＤがメチ
レンであり、そしてＲ＿３が低級アルキルである特許請
求の範囲第１項の化合物。 - （５）Ａ、ＢおよびＤがメチレンであり、そしてＲ３が
アセチル、アロイル、フエナセチルまたはトリフルオル
アセチルであり、そしてＹが−ＣＮ、−ＣＯＮＨ＿２、
−ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２またはＣＯ＿２Ｒ＿１である特
許請求の範囲第１項の化合物。 - （６）Ｘが２位置の塩素である特許請求の範囲第１項の
化合物。 - （７）１−（５−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
−６−（２−クロルフェニル）−３−シアノ−１−オキ
ソペンチル〕ピペリジンおよびその医薬的に許容されう
る酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合物。 - （８）メチルα−（２−〔ビス（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−γ−オ
キソ−１−ピペリジンブタノエートおよびその医薬的に
許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化
合物。 - （９）α−（２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−フェニ
ル−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許
容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合
物。 - （１０）α−（２−クロルフェニル）−α−（〔２−ビ
ス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル）−２−オキソ
−１−ピロリジンブタンニトリルおよびその医薬的に許
容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第６項の化合
物。 - （１１）β−（２−クロルフェニル）−β−シアノ−Ｎ
，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−１−ピペリジンペン
タンアミドおよびその医薬的に許容されうる酸付加塩で
ある特許請求の範囲第４項の化合物。 - （１２）α−（２−〔アセチル（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニル）−１−ピ
ペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許容されうる
酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 - （１３）α−（２−〔トリフルオルアセチル（１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル）−α−（２−クロルフェニ
ル）−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に
許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化
合物。 - （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはハロ、トリフルオルメチル、フェニル、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を表わし；
ＹはＣＮ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮ（Ｒ＿１）＿２または
ＣＯ＿２Ｒ＿１を表わし、ここでＲ＿１は低級アルキル
を表わし；ｍは１または２の整数であり；ｎは１〜６の
整数であり；Ｒ＿２は低級アルキルを表わし：Ｒ＿３は
低級アルキル、アセチル、アロイル、フェナセチルまた
はトリフルオルアセチルを表わし；Ａ、ＢおよびＤは、
ＡＮＢまたはＤの一つがカルボニルである場合に、その
他はメチレンでありそしてＲ＿３は低級アルキルであり
、他方Ｒ＿３がアセチル、アロイル、フェナセチルまた
はトリフルオルアセチルである場合に、Ａ、ＢおよびＤ
はメチレンであるように、カルボニルまたはメチレンを
表わす〕で示される化合物の製造方法であつて、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびＲ＿２は前記定義のとおり
であり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンである）の化
合物を ａ）濃Ｈ＿２ＳＯ＿４； ｂ）Ｈ＿２、ｐｄ／Ｃ； と反応させ； ｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を生成させ； ｉｉｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル、フェニルまたはトリフルオル
である） のアシルクロリドでアシル化し； ｉｖ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義
のとおりであり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンであ
る） の化合物を生成させる； ことを含む方法。
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