JPH05271208A - １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents
１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体Info
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- JPH05271208A JPH05271208A JP7460692A JP7460692A JPH05271208A JP H05271208 A JPH05271208 A JP H05271208A JP 7460692 A JP7460692 A JP 7460692A JP 7460692 A JP7460692 A JP 7460692A JP H05271208 A JPH05271208 A JP H05271208A
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- benzothiazepine
- methoxy
- tetrahydro
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 虚血再潅流不整脈に有効で、心抑制作用の弱
い新規な化合物を提供する。 【構成】 下記式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチア
ゼピン誘導体のラセミ体、光学活性（＋）体もしくは
（−）体またはその薬学的に許容しうる塩。 〔式中、Ｒはフェニル基またはベンジル基、または置換
基としてＯＨもしくはＯＲ３（Ｒ３は炭素数１〜３のア
ルキル基）を有するフェニル基またはベンジル基を表わ
す。Ｘは水素原子、ＯＨまたはＯＲ４（Ｒ４は炭素数１
〜３のアルキル基）、ＹはＯまたはＨ２、Ｒ１およびＲ
２は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基、また
は、Ｒ１およびＲ２は、炭素原子または窒素原子と結合
してピペリジンまたはピペラジン環を形成しても良い。
ｎは１または２を表わす。〕上記化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の１種または２種以上を有効成分とし
て含む抗不整脈薬。
い新規な化合物を提供する。 【構成】 下記式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチア
ゼピン誘導体のラセミ体、光学活性（＋）体もしくは
（−）体またはその薬学的に許容しうる塩。 〔式中、Ｒはフェニル基またはベンジル基、または置換
基としてＯＨもしくはＯＲ３（Ｒ３は炭素数１〜３のア
ルキル基）を有するフェニル基またはベンジル基を表わ
す。Ｘは水素原子、ＯＨまたはＯＲ４（Ｒ４は炭素数１
〜３のアルキル基）、ＹはＯまたはＨ２、Ｒ１およびＲ
２は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基、また
は、Ｒ１およびＲ２は、炭素原子または窒素原子と結合
してピペリジンまたはピペラジン環を形成しても良い。
ｎは１または２を表わす。〕上記化合物またはその薬学
的に許容しうる塩の１種または２種以上を有効成分とし
て含む抗不整脈薬。
Description
【０００１】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、虚血再潅流不整脈に有
効な１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体に関するものであ
る。
効な１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】虚血再潅流不整脈は、心臓の冠血管が何
らかの理由で収縮または閉塞して虚血状態が生じ、これ
が、ある期間の後解消すると共に血流が再開された際
に、白血球やＣａ2+などが過剰に流れこむために発生す
る不整脈である。臨床的には、この虚血再潅流不整脈が
どのようにして発生し、どのくらいの不整脈について起
っているかについては、これからの研究を待たなければ
ならないが、狭心症あるいは心筋梗塞後の心臓では日常
的に起っていると考えられており、これを予防し、治療
しうる薬物が望まれていた。ボーンウィリアムス（Voug
han-Williams）の分類におけるクラスＩの抗不整脈剤、
例えばリドカイン、プロカインアミド等も、ラットのモ
デルにおいてはその有効性が知られているが、その作用
は弱く、また、心抑制作用等の副作用も見られており、
抗不整脈作用が強くかつ心抑制作用の弱い化合物が求め
られていた。
らかの理由で収縮または閉塞して虚血状態が生じ、これ
が、ある期間の後解消すると共に血流が再開された際
に、白血球やＣａ2+などが過剰に流れこむために発生す
る不整脈である。臨床的には、この虚血再潅流不整脈が
どのようにして発生し、どのくらいの不整脈について起
っているかについては、これからの研究を待たなければ
ならないが、狭心症あるいは心筋梗塞後の心臓では日常
的に起っていると考えられており、これを予防し、治療
しうる薬物が望まれていた。ボーンウィリアムス（Voug
han-Williams）の分類におけるクラスＩの抗不整脈剤、
例えばリドカイン、プロカインアミド等も、ラットのモ
デルにおいてはその有効性が知られているが、その作用
は弱く、また、心抑制作用等の副作用も見られており、
抗不整脈作用が強くかつ心抑制作用の弱い化合物が求め
られていた。
【０００３】〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の虚血
再潅流不整脈に有効で、心抑制作用の弱い新規な化合物
を提供することを目的とするものである。
再潅流不整脈に有効で、心抑制作用の弱い新規な化合物
を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、特定の構造を
有する１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬学
的に許容される塩によって上記目的が達成された。すな
わち、本発明による化合物は、次式〔Ｉ〕で示される
１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体のラセミ体、光学活性
（＋）体もしくは（−）体またはその薬学的に許容しう
る塩である。
有する１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬学
的に許容される塩によって上記目的が達成された。すな
わち、本発明による化合物は、次式〔Ｉ〕で示される
１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体のラセミ体、光学活性
（＋）体もしくは（−）体またはその薬学的に許容しう
る塩である。
【化２】 〔式中、Ｒは、フェニル基またはベンジル基を表わすか
または置換基としてＯＨもしくはＯＲ３（ここでＲ３は
炭素数１〜３のアルキル基を表わす）を有するフェニル
基またはベンジル基を表わす。Ｘは、水素原子、ＯＨま
たはＯＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表わす。Ｙは、ＯまたはＨ２を表わす。Ｒ
１およびＲ２は、水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、互いに同じでも異なっても良い。また、
Ｒ１およびＲ２は、炭素原子または窒素原子と結合して
ピペリジンまたはピペラジン環を形成しても良い。ｎ
は、１または２を表わす。〕 本発明は、上記の化合物の抗不整脈薬としての用途にも
関する。すなわち、本発明による抗不整脈薬は、上記の
１，４‐ベンゾチアゼピン化合物の１種またはそれ以上
を有効成分として含むものである。
または置換基としてＯＨもしくはＯＲ３（ここでＲ３は
炭素数１〜３のアルキル基を表わす）を有するフェニル
基またはベンジル基を表わす。Ｘは、水素原子、ＯＨま
たはＯＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表わす。Ｙは、ＯまたはＨ２を表わす。Ｒ
１およびＲ２は、水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、互いに同じでも異なっても良い。また、
Ｒ１およびＲ２は、炭素原子または窒素原子と結合して
ピペリジンまたはピペラジン環を形成しても良い。ｎ
は、１または２を表わす。〕 本発明は、上記の化合物の抗不整脈薬としての用途にも
関する。すなわち、本発明による抗不整脈薬は、上記の
１，４‐ベンゾチアゼピン化合物の１種またはそれ以上
を有効成分として含むものである。
【０００５】〔発明の具体的説明〕１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体およびその塩 本発明による１，４‐ベンゾチアゼピン誘導体は、次式
〔Ｉ〕で示されるものであり、立体構造的にはラセミ
体、光学活性（＋）体または（−）体をとりうるもので
あることは前記したところである（ここで、各置換基は
前記した通りである）。
〔Ｉ〕で示されるものであり、立体構造的にはラセミ
体、光学活性（＋）体または（−）体をとりうるもので
あることは前記したところである（ここで、各置換基は
前記した通りである）。
【化３】 また、式〔Ｉ〕で示される化合物は塩基性の窒素原子を
有しているのでこの位置において酸付加塩があり得る。
酸付加塩を形成すべき酸は薬学的に許容されるものであ
るべきである。従って式〔Ｉ〕で示される化合物の薬学
的に許容される塩も本発明による化合物の範囲内のもの
である。このような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩
等の無機酸塩、およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等
の有機酸塩をあげることができる。本発明化合物の代表
的な例は後記実験例に示されており、特に好ましい化合
物の例としては次に示すものがあげられる。４‐ジエチ
ルアミノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン、４‐ジエチルアミノアセチル‐７‐メトキシ‐３
‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４‐ジエチルアミ
ノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、３
‐ベンジル‐４‐ジエチルアミノアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４
‐（２‐ジエチルアミノ）エチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン、４‐（４‐メチルピペラジニルア
セチル）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４
‐（３‐ジエチルアミノ）プロピオニル‐３‐（４‐メ
トキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン。
有しているのでこの位置において酸付加塩があり得る。
酸付加塩を形成すべき酸は薬学的に許容されるものであ
るべきである。従って式〔Ｉ〕で示される化合物の薬学
的に許容される塩も本発明による化合物の範囲内のもの
である。このような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩
等の無機酸塩、およびクエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等
の有機酸塩をあげることができる。本発明化合物の代表
的な例は後記実験例に示されており、特に好ましい化合
物の例としては次に示すものがあげられる。４‐ジエチ
ルアミノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン、４‐ジエチルアミノアセチル‐７‐メトキシ‐３
‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４‐ジエチルアミ
ノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、３
‐ベンジル‐４‐ジエチルアミノアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４
‐（２‐ジエチルアミノ）エチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン、４‐（４‐メチルピペラジニルア
セチル）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン、４
‐（３‐ジエチルアミノ）プロピオニル‐３‐（４‐メ
トキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン。
【０００６】１，４‐ベンゾチアゼピン化合物の製造 式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は、多数の経路により
製造されうるが、例えば、次のようなＡ）〜Ｃ）の経路
の反応によって製造することができる。 経路Ａ）：この経路は一般的に次の様に示される。
製造されうるが、例えば、次のようなＡ）〜Ｃ）の経路
の反応によって製造することができる。 経路Ａ）：この経路は一般的に次の様に示される。
【化４】 化合物（１）をジメチルホルムアミド等の非プロトン性
溶媒中水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドあるい
はカリウムｔ‐ブトキシド等の塩基の存在化に、アミノ
酸（光学活性体またはラセミ体）から導かれる化合物
（３）と０°〜室温にて反応させることによりスルフィ
ド体（２）が得られる。これをジフェニルエーテルある
いはｏ‐ジクロロベンゼン等の高沸点溶媒中トルエンス
ルフォン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の存在下
に加熱することにより化合物（４）が得られる。これを
テトラヒドロフランあるいはジエチルエーテル等の溶媒
中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、ジボラン等の存在下に０°〜室温にて反応させるか
あるいは還流することにより化合物（５）が得られる。
次いで、化合物（５）をトリエチルアミンあるいはジイ
ソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の非プロトン
性の溶媒中好ましくは０°〜室温にてブロモアセチルク
ロリドと反応させることによりアミド体（６）が得られ
る。これをアセトニトリル等の溶媒中炭酸カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムあるいは炭酸ナトリウ
ム等の塩基の存在下にアミン類と反応させることにより
本発明化合物（７）が得られる。生成物は、常法により
単離精製される。 経路Ｂ）：この経路は一般的に次の様に示される。
溶媒中水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドあるい
はカリウムｔ‐ブトキシド等の塩基の存在化に、アミノ
酸（光学活性体またはラセミ体）から導かれる化合物
（３）と０°〜室温にて反応させることによりスルフィ
ド体（２）が得られる。これをジフェニルエーテルある
いはｏ‐ジクロロベンゼン等の高沸点溶媒中トルエンス
ルフォン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の存在下
に加熱することにより化合物（４）が得られる。これを
テトラヒドロフランあるいはジエチルエーテル等の溶媒
中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、ジボラン等の存在下に０°〜室温にて反応させるか
あるいは還流することにより化合物（５）が得られる。
次いで、化合物（５）をトリエチルアミンあるいはジイ
ソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の非プロトン
性の溶媒中好ましくは０°〜室温にてブロモアセチルク
ロリドと反応させることによりアミド体（６）が得られ
る。これをアセトニトリル等の溶媒中炭酸カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムあるいは炭酸ナトリウ
ム等の塩基の存在下にアミン類と反応させることにより
本発明化合物（７）が得られる。生成物は、常法により
単離精製される。 経路Ｂ）：この経路は一般的に次の様に示される。
【化５】 化合物（５）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、
クロロホルムあるいは塩化メチレン等の溶媒中トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在
下で、０°〜室温にてアクリロイルクロリドと反応させ
ることにより化合物（８）が得られる。これを塩化メチ
レン、クロロホルム、メタノール、エタノールあるいは
テトラヒドロフラン等の溶媒中室温にてアミン類と反応
させることにより、本発明化合物（９）が得られる。生
成物は常法により単離精製される。 経路Ｃ）：この経路は一般に次の様に示される。
クロロホルムあるいは塩化メチレン等の溶媒中トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在
下で、０°〜室温にてアクリロイルクロリドと反応させ
ることにより化合物（８）が得られる。これを塩化メチ
レン、クロロホルム、メタノール、エタノールあるいは
テトラヒドロフラン等の溶媒中室温にてアミン類と反応
させることにより、本発明化合物（９）が得られる。生
成物は常法により単離精製される。 経路Ｃ）：この経路は一般に次の様に示される。
【化６】 化合物（１０）を非プロトン性溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化メトキシエトキシアルミニウムナ
トリウム、ジボランから選ばれたものと０°〜室温で反
応させるかあるいは加熱還流することにより本発明化合
物（１１）が得られる。また、このようにして製造する
ことができる本発明化合物は、常法により前述したよう
な酸付加塩の形にすることができる。
ヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化メトキシエトキシアルミニウムナ
トリウム、ジボランから選ばれたものと０°〜室温で反
応させるかあるいは加熱還流することにより本発明化合
物（１１）が得られる。また、このようにして製造する
ことができる本発明化合物は、常法により前述したよう
な酸付加塩の形にすることができる。
【０００７】本発明化合物の有用性 本発明による式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチアゼ
ピン誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、後記の
薬理試験の結果に示されている様に抗不整脈作用を有し
ており、種々の不整脈の予防および治療薬となりうる。
本発明化合物を不整脈の予防もしくは治療薬として用い
る場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重あるいは投
与経路などにより異なっていて特に制限はないが、通常
は成人（平均体重６０Kg）１日あたり１０mg〜１０００
mg程度を１日１〜３回程度経口的あるいは非経口的（た
とえば静脈注射）に投与することができる。投与剤型と
しては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は、通
常の製剤担体（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、
とうもろこしデンプン、結晶セルロース、アラビアゴ
ム）を用い常法によって必要な剤型を製造することがで
きる。
ピン誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、後記の
薬理試験の結果に示されている様に抗不整脈作用を有し
ており、種々の不整脈の予防および治療薬となりうる。
本発明化合物を不整脈の予防もしくは治療薬として用い
る場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重あるいは投
与経路などにより異なっていて特に制限はないが、通常
は成人（平均体重６０Kg）１日あたり１０mg〜１０００
mg程度を１日１〜３回程度経口的あるいは非経口的（た
とえば静脈注射）に投与することができる。投与剤型と
しては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は、通
常の製剤担体（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、
とうもろこしデンプン、結晶セルロース、アラビアゴ
ム）を用い常法によって必要な剤型を製造することがで
きる。
【０００８】〔実験例〕
【実施例】以下の実験例は、本発明を更に具体的に説明
するものであるが、本発明はその要旨を超えない限りこ
れらの実験例によって限定されるものではない。 ＜化合物の合成＞本発明に係る化合物の合成例およびそ
の物理化学的性質は下記の通りである。なお、核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定は、テトラメチルシラン
を内部標準として行なってｐｐｍに表示してある。部は
容量部を示す。実験例１： ２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐
（４‐メトキシ）フェニルプロパンの製造 ２‐メトキシチオフェノール（８．４ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（２００ml）に溶解し、これに０°にて水素
ナトリウム（６０％）（１．８４ｇ）を加え、発泡がお
さまってから（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニ
ルアミノ‐３‐メタンスルホニルオキシ‐１‐（４‐メ
トキシ）ベンジルプロパン（１５．０ｇ）を加え、室温
にて１２時間攪拌した。過剰の塩化アンモニウムを加え
た後酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝にて乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、３００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（８０
部）＋酢酸エチル（２０部）の混合溶媒にて溶出し、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３
‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐（４
‐メトキシ）フェニルプロパン（７．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
０（９Ｈ，ｓ）、２．８７〜３．０９（４Ｈ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．０
０〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０
６〜７．９９（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐メタンスルホニルオキシ
‐１‐（４‐メトキシ）ベンジルプロパンを用いて
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボ
ニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニル
チオ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロパンを得た。
するものであるが、本発明はその要旨を超えない限りこ
れらの実験例によって限定されるものではない。 ＜化合物の合成＞本発明に係る化合物の合成例およびそ
の物理化学的性質は下記の通りである。なお、核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定は、テトラメチルシラン
を内部標準として行なってｐｐｍに表示してある。部は
容量部を示す。実験例１： ２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐
（４‐メトキシ）フェニルプロパンの製造 ２‐メトキシチオフェノール（８．４ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（２００ml）に溶解し、これに０°にて水素
ナトリウム（６０％）（１．８４ｇ）を加え、発泡がお
さまってから（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニ
ルアミノ‐３‐メタンスルホニルオキシ‐１‐（４‐メ
トキシ）ベンジルプロパン（１５．０ｇ）を加え、室温
にて１２時間攪拌した。過剰の塩化アンモニウムを加え
た後酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝にて乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、３００ｇ）にて精製し、ｎ‐ヘキサン（８０
部）＋酢酸エチル（２０部）の混合溶媒にて溶出し、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３
‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐（４
‐メトキシ）フェニルプロパン（７．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
０（９Ｈ，ｓ）、２．８７〜３．０９（４Ｈ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．０
０〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０
６〜７．９９（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐メタンスルホニルオキシ
‐１‐（４‐メトキシ）ベンジルプロパンを用いて
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボ
ニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニル
チオ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロパンを得た。
【０００９】実験例２： ３‐（４‐メトキシ‐２‐メ
トキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブト
キシカルボニルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニル
プロパンの製造 ４‐メトキシ‐２‐メトキシカルボニルチオフェノール
（４．０ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．８８ｇ）
および（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐１‐メタンスルホニルオキシ‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジルプロパン（７．９ｇ）を実験例１と同様の
製造法にて反応させ（±）‐３‐（４‐メトキシ‐２‐
メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニ
ルプロパン（５．９ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
１（９Ｈ，ｓ）、２．８８〜３．０７（４Ｈ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９
３（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、
４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８３〜７．９３（７
Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ+ ）。
トキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブト
キシカルボニルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニル
プロパンの製造 ４‐メトキシ‐２‐メトキシカルボニルチオフェノール
（４．０ｇ）、６０％水素化ナトリウム（０．８８ｇ）
および（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミ
ノ‐１‐メタンスルホニルオキシ‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジルプロパン（７．９ｇ）を実験例１と同様の
製造法にて反応させ（±）‐３‐（４‐メトキシ‐２‐
メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニ
ルプロパン（５．９ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
１（９Ｈ，ｓ）、２．８８〜３．０７（４Ｈ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９
３（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、
４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８３〜７．９３（７
Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ+ ）。
【００１０】実験例３： ２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカル
ボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐２‐フェニルエタンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（９．７ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐メタンスルホニルオキシ‐２‐フェニルエタン（２
０．０ｇ）、６０％水素化ナトリウム（２．７ｇ）を実
験例１と同様の製造法にて反応させ（±）‐２‐ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカ
ルボニル）フェニルチオ‐２‐フェニルエタン（１６．
０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
０（９Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２７（２Ｈ，
ｍ）、７．０２〜７．９５（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+ ）。
ボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐２‐フェニルエタンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（９．７ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐メタンスルホニルオキシ‐２‐フェニルエタン（２
０．０ｇ）、６０％水素化ナトリウム（２．７ｇ）を実
験例１と同様の製造法にて反応させ（±）‐２‐ｔｅｒ
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカ
ルボニル）フェニルチオ‐２‐フェニルエタン（１６．
０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．４
０（９Ｈ，ｓ）、３．２５〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、
３．８７（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２７（２Ｈ，
ｍ）、７．０２〜７．９５（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+ ）。
【００１１】実験例４： ２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカル
ボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐２‐（４‐メトキシ）フェニルエタンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（６．６ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐メタンスルホニルオキシ‐２‐（４‐メトキシ）フェ
ニルエタン（１３．５ｇ）、６０％水素化ナトリウム
（１．７ｇ）を実験例１と同様の製造法にて反応させ
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐（４
‐メトキシ）フェニルエタン（１７．５ｇ）得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：１．４１
（９Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．
７８（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．７１〜
５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、７．１１〜７．９５（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+ ）。
ボニルアミノ‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐２‐（４‐メトキシ）フェニルエタンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（６．６ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐メタンスルホニルオキシ‐２‐（４‐メトキシ）フェ
ニルエタン（１３．５ｇ）、６０％水素化ナトリウム
（１．７ｇ）を実験例１と同様の製造法にて反応させ
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１
‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐（４
‐メトキシ）フェニルエタン（１７．５ｇ）得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：１．４１
（９Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．
７８（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．７１〜
５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、７．１１〜７．９５（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+ ）。
【００１２】実験例５： ２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカル
ボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐１‐フェニルプロパンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（７．７ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐１‐メタ
ンスルホニルオキシ‐３‐フェニルプロパン（１５．０
ｇ）、６０％水素化ナトリウム（２．０ｇ）を実験例１
と同様の製造法にて反応させ（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパン（１１．５
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．３
９（９Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．１２（４Ｈ，ｍ）、
３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．２６（１Ｈ，
ｍ）、４．７３〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜
７．８７（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニル‐１‐メタンスルホニルオキシ‐１‐
フェニルプロパンを用い（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔ
ｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキ
シカルボニル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパンを
得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋１３．５°（ｃ＝１．
０，ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 −６．８°（ｃ＝１．０，
ＣＨＣｌ３）
ボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニ
ルチオ‐１‐フェニルプロパンの製造 ２‐メトキシカルボニルチオフェノール（７．７ｇ）、
（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐１‐メタ
ンスルホニルオキシ‐３‐フェニルプロパン（１５．０
ｇ）、６０％水素化ナトリウム（２．０ｇ）を実験例１
と同様の製造法にて反応させ（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパン（１１．５
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．３
９（９Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．１２（４Ｈ，ｍ）、
３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９９〜４．２６（１Ｈ，
ｍ）、４．７３〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜
７．８７（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニル‐１‐メタンスルホニルオキシ‐１‐
フェニルプロパンを用い（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔ
ｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキ
シカルボニル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパンを
得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋１３．５°（ｃ＝１．
０，ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 −６．８°（ｃ＝１．０，
ＣＨＣｌ３）
【００１３】実験例６： ３‐（４‐メトキシ）ベンジ
ル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，
４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニル
チオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐
（４‐メトキシフェニル）プロパン（７．７ｇ）をジフ
ェニルエーテル（８０ml）に溶解し、これにｐ‐ルエン
スルホン酸‐１水和物（１．０ｇ）を加え２５０〜２６
０°にて４０分間加熱した。放冷後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）
にて精製し、ｎ‐ヘキサン（５５部）＋酢酸エチル（４
５部）の混合溶媒にて溶出し、（±）‐３‐（４‐メト
キシ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３．６ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
０〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３〜７．７２（６
Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロ
パンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ２７５．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 ２５６．３°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
ル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，
４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニル
チオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐
（４‐メトキシフェニル）プロパン（７．７ｇ）をジフ
ェニルエーテル（８０ml）に溶解し、これにｐ‐ルエン
スルホン酸‐１水和物（１．０ｇ）を加え２５０〜２６
０°にて４０分間加熱した。放冷後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２００ｇ）
にて精製し、ｎ‐ヘキサン（５５部）＋酢酸エチル（４
５部）の混合溶媒にて溶出し、（±）‐３‐（４‐メト
キシ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（３．６ｇ）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
０〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３〜７．７２（６
Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロ
パンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ２７５．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 ２５６．３°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００１４】実験例７： ７‐メトキシ‐３‐（４‐メ
トキシ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ‐２‐メトキシカルボ
ニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニ
ルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロパン
（２．９ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン酸‐水和物（５０
０mg）を実験例６と同様の製造法にて反応させ（±）‐
７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐５‐オ
キソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
６〜３．６２（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ）、
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ+ ）。
トキシ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ‐２‐メトキシカルボ
ニル）フェニルチオ‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニ
ルアミノ‐１‐（４‐メトキシ）フェニルプロパン
（２．９ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン酸‐水和物（５０
０mg）を実験例６と同様の製造法にて反応させ（±）‐
７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐５‐オ
キソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．６
６〜３．６２（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、
３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ）、
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ+ ）。
【００１５】実験例８： ５‐オキソ‐３‐フェニル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐
フェニルエタン（１．９ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン酸
‐水和物（１００mg）を実験例６と同様の製造法にて反
応させ（±）‐５‐オキソ‐３‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（７
００mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．１
１〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．４９（１
Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１５〜
７．７３（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐
フェニルエタン（１．９ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン酸
‐水和物（１００mg）を実験例６と同様の製造法にて反
応させ（±）‐５‐オキソ‐３‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（７
００mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：３．１
１〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．４９（１
Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１５〜
７．７３（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。
【００１６】実験例９： ３‐（４‐メトキシ）フェニ
ル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，
４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐
（４‐メトキシ）フェニルエタン（４．０ｇ）、ｐ‐ト
ルエンスルホン酸‐水和物（７００mg）を実験例６と同
様の製造法にて反応させ（±）‐３‐（４‐メトキシ）
フェニル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（８４０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：３．３７
〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．
２０〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１
５〜７．８１（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ+ ）。
ル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，
４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐１‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐２‐
（４‐メトキシ）フェニルエタン（４．０ｇ）、ｐ‐ト
ルエンスルホン酸‐水和物（７００mg）を実験例６と同
様の製造法にて反応させ（±）‐３‐（４‐メトキシ）
フェニル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（８４０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：３．３７
〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．
２０〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１
５〜７．８１（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ+ ）。
【００１７】実験例１０： ３‐ベンジル‐５‐オキソ
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐
フェニルプロパン（６．７ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン
酸（８００mg）を実験例５と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．８ｇ）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
３〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．６９（１
Ｈ，ｍ）、７．００〜７．６９（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパンを用いて、
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 26 ＋２９６．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 −２８２．２°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピンの製造 前記（±）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ
‐３‐（２‐メトキシカルボニル）フェニルチオ‐１‐
フェニルプロパン（６．７ｇ）、ｐ‐トルエンスルホン
酸（８００mg）を実験例５と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．８ｇ）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
３〜３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．６９（１
Ｈ，ｍ）、７．００〜７．６９（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐（２‐メトキシカルボニ
ル）フェニルチオ‐１‐フェニルプロパンを用いて、
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 26 ＋２９６．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 −２８２．２°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００１８】実験例１１： ３‐（４‐メトキシ）ベン
ジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐５‐オキ
ソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（３．６ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ml）
に溶解し、これに水素化アルミニウムリチウム（１．９
ｇ）を加え４時間加熱還流した。過剰の硫酸ナトリウム
・１０水和物を加えた後セライト濾過した。濾液を濃縮
し、（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（３．１ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．４
０〜２．９７（４Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．４５（１
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．１Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．０７〜７．５９（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるい
は（Ｒ）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得
た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 −９２．４°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 ＋１０８．０°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
ジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐５‐オキ
ソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（３．６ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ml）
に溶解し、これに水素化アルミニウムリチウム（１．９
ｇ）を加え４時間加熱還流した。過剰の硫酸ナトリウム
・１０水和物を加えた後セライト濾過した。濾液を濃縮
し、（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（３．１ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．４
０〜２．９７（４Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．４５（１
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．１Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．０７〜７．５９（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるい
は（Ｒ）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得
た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 −９２．４°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 ＋１０８．０°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００１９】実験例１２： ７‐メトキシ‐３‐（４‐
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベン
ジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（７．５ｇ）、水素化アルミ
ニウムリチウム（３．６ｇ）を、実験例１１と同様の製
造法にて反応させ（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メ
トキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（７．１ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．３
８〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．４８（１
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，
ｓ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、６．８５〜７．
５９（７Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ
+ ）。
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベン
ジル‐５‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（７．５ｇ）、水素化アルミ
ニウムリチウム（３．６ｇ）を、実験例１１と同様の製
造法にて反応させ（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メ
トキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（７．１ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．３
８〜２．９８（４Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．４８（１
Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，
ｓ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、６．８５〜７．
５９（７Ｈ，ｍ）。ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ
+ ）。
【００２０】実験例１３： ３‐フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐５‐オキソ‐３‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（５１０
mg）、水素化アルミニウムリチウム（３１０mg）を実験
例１１と同様の製造法にて反応させ（±）‐３‐フェニ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（３３０mg）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．３８（３
Ｈ，ｍ）、６．８３〜７．５９（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ+ ）。
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐５‐オキソ‐３‐フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（５１０
mg）、水素化アルミニウムリチウム（３１０mg）を実験
例１１と同様の製造法にて反応させ（±）‐３‐フェニ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（３３０mg）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．７
７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．３８（３
Ｈ，ｍ）、６．８３〜７．５９（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ+ ）。
【００２１】実験例１４： ３‐（４‐メトキシ）フェ
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐５‐オキ
ソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（１．８ｇ）、水素化アルミニウムリチウム
（９８０mg）を実験例１１と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．１
ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：２．８０
〜２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７７
（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４．４１（３Ｈ，ｍ）、６．
８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１〜７．６
２（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ+ ）。
ニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐５‐オキ
ソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（１．８ｇ）、水素化アルミニウムリチウム
（９８０mg）を実験例１１と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．１
ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、９０ＭＨｚ）δ：２．８０
〜２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７７
（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４．４１（３Ｈ，ｍ）、６．
８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１〜７．６
２（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ+ ）。
【００２２】実験例１５： ３‐ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（７．０
ｇ）、水素化アルミニウムリチウム（３．６ｇ）を実験
例１１と同様の製造法にて反応させ（±）‐３‐ベンジ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（６．２ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．５
２〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８８（３
Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、７．１２
〜７．５３（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐５
‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベ
ンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベン
ゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 26 −１１０．０°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋１０５．７°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐３‐ベンジル‐５‐オキソ‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（７．０
ｇ）、水素化アルミニウムリチウム（３．６ｇ）を実験
例１１と同様の製造法にて反応させ（±）‐３‐ベンジ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（６．２ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．５
２〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８８（３
Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、７．１２
〜７．５３（９Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐５
‐オキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベ
ンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベン
ゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 26 −１１０．０°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋１０５．７°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００２３】実験例１６： ４‐ブロモアセチル‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．７ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ）をテ
トラヒドロフランに溶解し、氷冷下ブロモアセチルクロ
リド（１．８ｇ）を加え室温にて３０分間攪拌した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、８０ｇ）にて
精製し、ｎ‐ヘキサン（８０部）＋酢酸エチル（２０
部）の混合溶媒にて溶出し４‐ブロモアセチル‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．２ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３０（９Ｈ，ｍ）、３．７９＋３．８０（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）、６．８４〜７．５３（８Ｈ，
ｍ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４
‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋３８．２°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 −３４．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．７ｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ）をテ
トラヒドロフランに溶解し、氷冷下ブロモアセチルクロ
リド（１．８ｇ）を加え室温にて３０分間攪拌した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、８０ｇ）にて
精製し、ｎ‐ヘキサン（８０部）＋酢酸エチル（２０
部）の混合溶媒にて溶出し４‐ブロモアセチル‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（２．２ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３０（９Ｈ，ｍ）、３．７９＋３．８０（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）、６．８４〜７．５３（８Ｈ，
ｍ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４
‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋３８．２°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 26 −３４．１°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００２４】実験例１７： ４‐ブロモアセチル‐７‐
メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベン
ジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（２．３ｇ）、ブロモアセチルクロリド
（１．７ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｇ）を実験例
１６と同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ブロモア
セチル‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
５〜３．８５（７Ｈ，ｍ）、４．２１〜５．３２（２
Ｈ，ｍ）、６．６９〜７．３９（７Ｈ，ｍ）。
メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製
造 前記（±）‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベン
ジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾ
チアゼピン（２．３ｇ）、ブロモアセチルクロリド
（１．７ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｇ）を実験例
１６と同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ブロモア
セチル‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
５〜３．８５（７Ｈ，ｍ）、４．２１〜５．３２（２
Ｈ，ｍ）、６．６９〜７．３９（７Ｈ，ｍ）。
【００２５】実験例１８： ３‐ベンジル‐４‐ブロモ
アセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．４ｇ）、ブロモ
アセチルクロリド（１．１ｇ）、トリエチルアミン
（１．２ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３７（９Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．５４（９
Ｈ，ｍ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐４
‐ブロモアセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋３６．８°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 −３３．６°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
アセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．４ｇ）、ブロモ
アセチルクロリド（１．１ｇ）、トリエチルアミン
（１．２ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３７（９Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．５４（９
Ｈ，ｍ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンを用いて（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐４
‐ブロモアセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋３６．８°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 25 −３３．６°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００２６】実験例１９： ４‐アクリロイル‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（３．０ｇ）、トリエチルアミン（２．４ｇ）、アクリ
ロイルクロリド（１．６ｇ）を実験例１６と同様の製造
法にて反応させ（±）‐４‐アクリロイル‐３‐（４‐
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜３．２３（５Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、
４．４２〜６．５９（５Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２〜７．５３（６Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ+ ）。
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（３．０ｇ）、トリエチルアミン（２．４ｇ）、アクリ
ロイルクロリド（１．６ｇ）を実験例１６と同様の製造
法にて反応させ（±）‐４‐アクリロイル‐３‐（４‐
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜３．２３（５Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、
４．４２〜６．５９（５Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２〜７．５３（６Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ+ ）。
【００２７】実験例２０： ４‐ジエチルアミノアセチ
ル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物〜
）の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（５３０mg）をアセトニトリル（３
０ml）に溶解し、これに炭酸カリウム（３６０mg）およ
びジエチルアミン（２９０mg）を加え２時間加熱還流し
た。クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、３０ｇ）にて精製し、メタノール（２部）＋クロ
ロホルム（９８部）の混合溶媒で溶出し、（±）‐４‐
ジエチルアミノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（化合物）（４６０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．９
２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３０〜２．５８
（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜３．３５（５Ｈ，ｍ）、３．
８０（３Ｈ，ｓ）、４．４１〜５．５１（４Ｈ，ｍ）、
６．７７〜７．６１（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４‐ブロモアセチ
ル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを用いて
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体（化合物） 〔α〕Ｄ 25 ＋２０．２°
（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体（化合物） 〔α〕Ｄ 25 −２２．５°
（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３） この化合物（０．５ｇ）をメタノール（５ml）に溶解
し、塩化水素‐メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ）、１
ml）を加え酸性とした。溶媒留去後、エーテルで洗浄
し、塩酸塩（０．４５ｇ）を粉末として得た。
ル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物〜
）の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（５３０mg）をアセトニトリル（３
０ml）に溶解し、これに炭酸カリウム（３６０mg）およ
びジエチルアミン（２９０mg）を加え２時間加熱還流し
た。クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、３０ｇ）にて精製し、メタノール（２部）＋クロ
ロホルム（９８部）の混合溶媒で溶出し、（±）‐４‐
ジエチルアミノアセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチ
アゼピン（化合物）（４６０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．９
２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３０〜２．５８
（４Ｈ，ｍ）、２．８５〜３．３５（５Ｈ，ｍ）、３．
８０（３Ｈ，ｓ）、４．４１〜５．５１（４Ｈ，ｍ）、
６．７７〜７．６１（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ+ ）。 反応物として（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４‐ブロモアセチ
ル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを用いて
（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得た。 （Ｓ）体（化合物） 〔α〕Ｄ 25 ＋２０．２°
（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体（化合物） 〔α〕Ｄ 25 −２２．５°
（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３） この化合物（０．５ｇ）をメタノール（５ml）に溶解
し、塩化水素‐メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ）、１
ml）を加え酸性とした。溶媒留去後、エーテルで洗浄
し、塩酸塩（０．４５ｇ）を粉末として得た。
【００２８】実験例２１： ４‐ジエチルアミノアセチ
ル‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（化合物）の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐７‐メトキシ‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５０ｇ）、炭酸
カリウム（１．４２ｇ）、ジエチルアミン（０．７５
ｇ）を実験例２０と同様の製造法にて反応させ（±）‐
４‐ジエチルアミノアセチル‐７‐メトキシ‐３‐（４
‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（１．３８
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
１〜０．９３（６Ｈ，ｍ）、２．３８〜３．２４（１１
Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７９（６Ｈ，ｍ）、４．５１
〜５．４３（２Ｈ，ｍ）、６．６０〜７．３８（７Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ+ ）。
ル‐７‐メトキシ‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（化合物）の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐７‐メトキシ‐３‐
（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５０ｇ）、炭酸
カリウム（１．４２ｇ）、ジエチルアミン（０．７５
ｇ）を実験例２０と同様の製造法にて反応させ（±）‐
４‐ジエチルアミノアセチル‐７‐メトキシ‐３‐（４
‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（１．３８
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
１〜０．９３（６Ｈ，ｍ）、２．３８〜３．２４（１１
Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．７９（６Ｈ，ｍ）、４．５１
〜５．４３（２Ｈ，ｍ）、６．６０〜７．３８（７Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ+ ）。
【００２９】実験例２２： ４‐ジエチルアミノアセチ
ル‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５０ｇ）、ブロ
モアセチルクロリド（１．４６ｇ）、トリエチルアミン
（１．２５ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応さ
せ、（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．９５ｇ）を得た。 この化合物（０．９６ｇ）、炭酸カリウム（０．７０
ｇ）、ジエチルアミン（０．２９ｇ）を実験例２０と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノア
セチル‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．９５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．８
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４３〜３．６４（８Ｈ，
ｍ）、４．２３〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、５．９５〜
６．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．４４（９Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４。
ル‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピンの製造 前記（±）‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５０ｇ）、ブロ
モアセチルクロリド（１．４６ｇ）、トリエチルアミン
（１．２５ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応さ
せ、（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐フェニル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．９５ｇ）を得た。 この化合物（０．９６ｇ）、炭酸カリウム（０．７０
ｇ）、ジエチルアミン（０．２９ｇ）を実験例２０と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノア
セチル‐３‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（０．９５ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．８
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４３〜３．６４（８Ｈ，
ｍ）、４．２３〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、５．９５〜
６．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．４４（９Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４。
【００３０】実験例２３： ４‐ジエチルアミノアセチ
ル‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）
の製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｇ）、ブ
ロモアセチルクロリド（１．１０ｇ）を実験例１６と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ブロモアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．１０ｇ）を
得た。 この化合物（４５０mg）、炭酸カリウム（３２０mg）、
ジエチルアミン（１７０mg）を実験例２０と同様の製造
法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（４
１０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４３〜３．６０（８Ｈ，
ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｂｒｓ）、４．２０〜５．１０
（２Ｈ，ｍ）、５．９８〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、７．
１０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ+ ）。
ル‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）
の製造 前記（±）‐３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｇ）、ブ
ロモアセチルクロリド（１．１０ｇ）を実験例１６と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ブロモアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．１０ｇ）を
得た。 この化合物（４５０mg）、炭酸カリウム（３２０mg）、
ジエチルアミン（１７０mg）を実験例２０と同様の製造
法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐
３‐（４‐メトキシ）フェニル‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（４
１０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４３〜３．６０（８Ｈ，
ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｂｒｓ）、４．２０〜５．１０
（２Ｈ，ｍ）、５．９８〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、７．
１０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ+ ）。
【００３１】実験例２４： ３‐ベンジル‐４‐ジエチ
ルアミノアセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）の製造 前記（±）‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．４ｇ）、トリエ
チルアミン（１．２ｇ）、ブロモアセチルクロリド
（１．１ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３７（９Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．５４（９
Ｈ，ｍ）。 この化合物（１．８２ｇ）、炭酸カリウム（１．３４
ｇ）、ジエチルアミン（０．４６ｇ）を実験例２０と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノア
セチル‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（１．７８
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．８
８〜０．９４（６Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．５５（５
Ｈ，ｍ）、２．８７〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、４．５０
〜５．４６（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．５２（９Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ+ ）。 反応物を（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
を用いて、上記反応を行ない（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３
‐ベンジル‐４‐ジエチルアミノアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得
た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋２１．７°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 24 −２２．５°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
ルアミノアセチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）の製造 前記（±）‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（１．４ｇ）、トリエ
チルアミン（１．２ｇ）、ブロモアセチルクロリド
（１．１ｇ）を実験例１６と同様の製造法にて反応させ
（±）‐３‐ベンジル‐４‐ブロモアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（１．８ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：２．８
７〜５．３７（９Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．５４（９
Ｈ，ｍ）。 この化合物（１．８２ｇ）、炭酸カリウム（１．３４
ｇ）、ジエチルアミン（０．４６ｇ）を実験例２０と同
様の製造法にて反応させ（±）‐４‐ジエチルアミノア
セチル‐３‐ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（１．７８
ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．８
８〜０．９４（６Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．５５（５
Ｈ，ｍ）、２．８７〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、４．５０
〜５．４６（４Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．５２（９Ｈ，
ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ+ ）。 反応物を（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３‐ベンジル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
を用いて、上記反応を行ない（Ｓ）あるいは（Ｒ）‐３
‐ベンジル‐４‐ジエチルアミノアセチル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピンを得
た。 （Ｓ）体 〔α〕Ｄ 25 ＋２１．７°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３） （Ｒ）体 〔α〕Ｄ 24 −２２．５°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ３）
【００３２】実験例２５： ４‐（３‐ジエチルアミ
ノ）プロピオニル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（化合物）の製造 前記（±）‐４‐アクリロイル‐３‐（４‐メトキシ）
ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピン（１．６２ｇ）をクロロホルム（６ml）
に溶解し、これにジエチルアミン（１．７３ｇ）を加え
４日間放置した。カラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、５０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９
７部）＋メタノール（３部）の混合溶媒にて溶出し、
（±）‐４‐（３‐ジエチルアミノ）プロピオニル‐３
‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（２．
０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２５〜３．１８（１３Ｈ，
ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２８〜５．４０（２
Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、７．１１
〜７．４７（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ+ ）。
ノ）プロピオニル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピン（化合物）の製造 前記（±）‐４‐アクリロイル‐３‐（４‐メトキシ）
ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピン（１．６２ｇ）をクロロホルム（６ml）
に溶解し、これにジエチルアミン（１．７３ｇ）を加え
４日間放置した。カラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、５０ｇ）にて精製し、クロロホルム（９
７部）＋メタノール（３部）の混合溶媒にて溶出し、
（±）‐４‐（３‐ジエチルアミノ）プロピオニル‐３
‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物）（２．
０ｇ）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２５〜３．１８（１３Ｈ，
ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．２８〜５．４０（２
Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．８６（２Ｈ，ｍ）、７．１１
〜７．４７（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ+ ）。
【００３３】実験例２６： ４‐（４‐メチルピペラジ
ニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（化合物））の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（６３０mg）、炭酸カリウム（４３
０mg）、メチルピペラジン（３１０mg）を実験例２０と
同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐（４‐メチルピ
ペラジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（化合物）（６００mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．０
５〜２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、
２．７３〜３．３６（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，
ｓ）、４．３２〜５．４８（４Ｈ，ｍ）、６．６９〜
７．５０（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ+ ）。
ニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン
（化合物））の製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（６３０mg）、炭酸カリウム（４３
０mg）、メチルピペラジン（３１０mg）を実験例２０と
同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐（４‐メチルピ
ペラジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル
‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチア
ゼピン（化合物）（６００mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：２．０
５〜２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、
２．７３〜３．３６（５Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，
ｓ）、４．３２〜５．４８（４Ｈ，ｍ）、６．６９〜
７．５０（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ+ ）。
【００３４】実験例２７： ４‐（４‐ベンジルピペリ
ジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンの製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（３８０mg）、４‐ベンジルピペリ
ジン（２５０mg）、炭酸カリウム（２６０mg）を実験例
２０と同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐（４‐ベ
ンジルピペリジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）
ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピン（３６０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
５〜３．２３（１６Ｈ，ｍ）、３．７１＋３．８０（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）、４．３９〜５．４９（４Ｈ，
ｍ）、６．７４〜７．５６（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ+ ）。
ジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼ
ピンの製造 前記（±）‐４‐ブロモアセチル‐３‐（４‐メトキ
シ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４
‐ベンゾチアゼピン（３８０mg）、４‐ベンジルピペリ
ジン（２５０mg）、炭酸カリウム（２６０mg）を実験例
２０と同様の製造法にて反応させ（±）‐４‐（４‐ベ
ンジルピペリジニル）アセチル‐３‐（４‐メトキシ）
ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベ
ンゾチアゼピン（３６０mg）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１．０
５〜３．２３（１６Ｈ，ｍ）、３．７１＋３．８０（３
Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）、４．３９〜５．４９（４Ｈ，
ｍ）、６．７４〜７．５６（８Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ+ ）。
【００３５】実験例２８： ４‐（２‐ジエチルアミ
ノ）エチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化
合物）の製造 前記（±）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐３‐（４‐
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５２ｇ）、水素化アル
ミニウムリチウム（６１０mg）を実験例１１と同様の製
造法にて反応させ（±）‐４‐（２‐ジエチルアミノ）
エチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物
）（１．２３ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．９
８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３２〜３．３９
（１３Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．０７〜７．６３（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ+ ）。
ノ）エチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化
合物）の製造 前記（±）‐４‐ジエチルアミノアセチル‐３‐（４‐
メトキシ）ベンジル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
１，４‐ベンゾチアゼピン（１．５２ｇ）、水素化アル
ミニウムリチウム（６１０mg）を実験例１１と同様の製
造法にて反応させ（±）‐４‐（２‐ジエチルアミノ）
エチル‐３‐（４‐メトキシ）ベンジル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐１，４‐ベンゾチアゼピン（化合物
）（１．２３ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：０．９
８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３２〜３．３９
（１３Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．０７〜７．６３（６Ｈ，ｍ）。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ+ ）。
【００３６】＜薬理試験＞ ラット心臓冠動脈結紮‐再開通が誘発する心室性不整脈
の抑制作用の検討試験方法 雄性Wistarラット（３００〜３５０ｇ）をウレタン麻酔
し、人工呼吸下で開胸し、左冠動脈前下行枝を５分間結
紮後再開通した。不整脈は、左心室内圧、心拍数、心電
図（第II誘導）により、再開通直後から５分間観察し
た。不整脈持続時間は、再開通直後からのＶＴ（心室性
頻脈）およびＶＦ（心室性細動）を集計し、１８０秒以
上持続したものは、１８０秒とした。また、ＶＦ発生動
物数／実験動物数×１００（％）をＶＦ発生頻度とし
た。被験物質は、結紮の５分前に大腿静脈内に投与し
た。 化合物 投与量／Kg（例数） 不整脈持続時間（秒） ＶＦ発生率 Lidocaine １mg(5) ９６±３０ ６０％ disopyramide １mg(3) １４５±３５ ６７％ procainamide ３mg(2) １８０ １００％ 化合物 ０．３mg(7) ２６±１０ ０ １mg(9) ６±３ ０ 化合物 １mg(2) １ ０ 化合物 １mg(2) ０ ０ 化合物 １mg(4) ８±７ ０ 化合物 １mg(3) １±１ ０ 化合物 １mg(4) １±１ ０ 化合物 １mg(2) １３ ０ 化合物 １mg(5) １７±４ ０ 化合物 １mg(3) １±１ ０ 生理食塩水 (13) １５５±１１ ８５ 上記試験の結果から明らかなように、化合物〜はい
ずれも対照薬のLidocaine 等と比べて明らかに不整脈持
続時間を抑える作用は強かった。ＶＦの発生も抑制して
いた。以上より化合物〜は、不整脈を抑える薬物成
分として有効な物質群である。
の抑制作用の検討試験方法 雄性Wistarラット（３００〜３５０ｇ）をウレタン麻酔
し、人工呼吸下で開胸し、左冠動脈前下行枝を５分間結
紮後再開通した。不整脈は、左心室内圧、心拍数、心電
図（第II誘導）により、再開通直後から５分間観察し
た。不整脈持続時間は、再開通直後からのＶＴ（心室性
頻脈）およびＶＦ（心室性細動）を集計し、１８０秒以
上持続したものは、１８０秒とした。また、ＶＦ発生動
物数／実験動物数×１００（％）をＶＦ発生頻度とし
た。被験物質は、結紮の５分前に大腿静脈内に投与し
た。 化合物 投与量／Kg（例数） 不整脈持続時間（秒） ＶＦ発生率 Lidocaine １mg(5) ９６±３０ ６０％ disopyramide １mg(3) １４５±３５ ６７％ procainamide ３mg(2) １８０ １００％ 化合物 ０．３mg(7) ２６±１０ ０ １mg(9) ６±３ ０ 化合物 １mg(2) １ ０ 化合物 １mg(2) ０ ０ 化合物 １mg(4) ８±７ ０ 化合物 １mg(3) １±１ ０ 化合物 １mg(4) １±１ ０ 化合物 １mg(2) １３ ０ 化合物 １mg(5) １７±４ ０ 化合物 １mg(3) １±１ ０ 生理食塩水 (13) １５５±１１ ８５ 上記試験の結果から明らかなように、化合物〜はい
ずれも対照薬のLidocaine 等と比べて明らかに不整脈持
続時間を抑える作用は強かった。ＶＦの発生も抑制して
いた。以上より化合物〜は、不整脈を抑える薬物成
分として有効な物質群である。
【００３７】
【発明の効果】本発明による化合物は、強力な再潅流不
整脈抑制作用を有しているものであり、優れた不整脈の
予防および治療剤を提供することが可能である。
整脈抑制作用を有しているものであり、優れた不整脈の
予防および治療剤を提供することが可能である。
Claims (2)
- 【請求項１】次式〔Ｉ〕で示される１，４‐ベンゾチア
ゼピン誘導体のラセミ体、光学活性（＋）体もしくは
（−）体またはその薬学的に許容しうる塩。 【化１】 〔式中、Ｒは、フェニル基またはベンジル基を表わすか
または置換基としてＯＨもしくはＯＲ３（ここでＲ３は
炭素数１〜３のアルキル基を表わす）を有するフェニル
基またはベンジル基を表わす。Ｘは、水素原子、ＯＨま
たはＯＲ４（ここで、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基
を表わす）を表わす。Ｙは、ＯまたはＨ２を表わす。Ｒ
１およびＲ２は、水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わし、互いに同じでも異なっても良い。また、
Ｒ１およびＲ２は、炭素原子または窒素原子と結合して
ピペリジンまたはピペラジン環を形成しても良い。ｎ
は、１または２を表わす。〕 - 【請求項２】請求項１に記載された１，４‐ベンゾチア
ゼピン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の１種ま
たは２種以上を有効成分として含む抗不整脈薬。
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|---|---|---|---|
| JP04074606A JP3093419B2 (ja) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
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ID=13552001
Family Applications (1)
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