JPH0645592B2 - 抗不整脈活性化合物 - Google Patents

抗不整脈活性化合物

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JPH0645592B2
JPH0645592B2 JP60149870A JP14987085A JPH0645592B2 JP H0645592 B2 JPH0645592 B2 JP H0645592B2 JP 60149870 A JP60149870 A JP 60149870A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP H0645592 B2 JPH0645592 B2 JP H0645592B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中Ｘはハロまたは水素を表わし；ＹはCN、CONH2、CON
(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでＲ１は低級アルキル
を表わし；ｍは１または２の整数であり；ｎは１の整数
であり；Ｒ２は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし；
Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つがカルボニル
である場合に、その他はメチレンであり、そしてＲ３は
低級アルキルであり、他方Ｒ３がアセチルまたはトリフ
ルオルアセチルである場合に、Ａ、ＢおよびＤはメチレ
ンであるように、カルボニルまたはメチレンである〕の
抗不整脈性化合物およびその合成に関する。
式 （式中Ｒ１は１〜７個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはＲ２と一緒になつて５または６個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ２は１〜７個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはＲ１
と一緒になつて５〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり；Arはフエニル、トリフルオルメチルフエニ
ルまたは置換基として１または２個のハロゲンあるいは
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフエ
ニルであり；そしてｍおよびｎはそれぞれ２〜４の整数
である）の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
れうる酸付加塩は米国特許第４，１０７，２０５号〔レ
ンバーガー(Renbarger)等〕に記載されている。本発明
の化合物は分子中に第２の塩基性中心（３級アミン）を
有しない点でこの従来技術と区別することができる。
従つて、本発明の要旨は式 〔式中はＸはハロまたは水素を表わし；ＹはCN、CONH2、C
ON(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでＲ１は低級アルキ
ルであり；ｍは１または２の整数であり；ｎは１の整数
であり；Ｒ２は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし；
Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つがカルボニル
である場合に、その他がメチレンでありそしてＲ３がア
ルキルであり、他方Ｒ３がアセチルまたはトリフルオル
アセチルである場合に、Ａ、ＢおよびＤはメチレンであ
るようにカルボニルまたはメチレンを表わす〕で示され
る化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩を提
供する。これらの化合物は分子中に第２の塩基中心（３
級アミン）が存在しない点で従来技術の化合物と異なつ
ており、この構造上の差違はさらに望ましい血行力学的
挙動を有する化合物をもたらす。
本発明の好ましい化合物はＡとしてカルボニルを有し、
ＢおよびＤがメチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであ
り、そしてＹがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物で
ある。さらにもう一つの本発明の好ましい化合物はＢと
してカルボニルを有し、ＡおよびＤがメチレンであり、
Ｒ３が低級アルキルであり、そしてＹがCO2R1、CNまたは
CON(R1)2である化合物である。本発明のさらにもう一つ
の好ましい化合物はＤとしてカルボニルを有し、Ａおよ
びＢがメチレンであり、Ｒ３が低級アルキルであり、そ
してＹがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物である。
もう一つの好ましい化合物はＡ、ＢおよびＤとしてメチ
レンを有し、そしてＹがCONH2、CN、CO2R1またはCON(R1)2
であり、ここでＲ１が低級アルキルであり、そしてＲ３
がアセチルまたはトリフルオルアセチルである化合物で
ある。
ニトリル化合物(II)と１−（クロルアセチル）ピペリジ
ンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、相当
するアミド化合物(III)が得られる（反応経路Ｉ）。こ
のニトリル官能基は反応剤として(II)のエステルまたは
ジメチルアミド同族体を使用することによりエステルま
たはジメチルアミド官能基で置換することができる。反
応経路IIの中間体化合物(II)および(V)はジエイ、メ
ド、ケミ、(J.Med.Chem.)、２３、１１０２〜１１０８
頁（１９８０年）に広く記載されている。
ニトリル化合物(IV)をＮ−ベンジル、Ｎ−イソプロピル
アミノエチルクロリドとナトリウムアミドの存在下にト
ルエン中で８５℃において１時間反応させると、相当す
るニトリル化合物(V)が得られる。このニトリル化合物
(V)を硫酸で水和し、次いで接触水素添加すると、相当
するアミド化合物(VI)が得られる。化合物(VI)をアセチ
ルクロリドまたはトリフルオルアセチルのようなその他
のアシルクロリドでアシル化すると、反応経路IIの所望
のアシル化アミド化合物(VII)が生成する。
ニトリル化合物(IV)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で水素化ナトリウムで処理し、次いで１−クロル−Ｎ，
Ｎ−ビス−（１−メチルエチル）アセトアミドで処理す
ると反応経路IIIに示されているようにニトリルアミド
化合物(VIII)が得られる。
ニトリル化合物(II)をTHF中でリチウムジイソプロピル
アミドと反応させ、次いでトリス（イソプロポキシ）チ
タニウムクロリドで処理し〔ヘルブ、キミ、アクタ(Hel
v.Chim,Acta.)、６４、３５７頁（１９８１年）〕、次
いでＮ−（２−クロルエチル）ピロリジン−２−オンと
縮合させると、反応経路IVに示されているようにニトリ
ル−ピロリドン化合物(IX)が得られる。
従つて、本発明の化合物は下記の反応経路に従い製造で
きる： 反応経路(I) 反応経路(II) 反応経路(III) 反応経路(IV) 式Ｉの化合物において、低級アルキルなる用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。ハロは塩素、
臭素、フツ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味す
る。
フエニルの結合地点に対する置換基Ｘの位置は臨界的で
はない。すなわち、Ｘがハロゲンを表わすオルト、メタ
またはパラモノ置換フエニルが本発明の範囲内にある。
本発明の好ましい態様では、Ｘが塩素である場合に、２
−クロル−置換フエニルが好ましい。
医薬的に許容されうる酸付加塩は塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢
酸、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される
塩である。
本発明の化合物は下記の試験により証明されるように心
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用であ
る。
２匹または３匹以上の麻酔されていない犬のそれぞれの
左冠状動脈の腹側下方枝を２段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は５mpk投与量〜
最高２０mpk投与量で静脈内投与する。化合物は試験し
た犬の半分またはそれ以上で少なくとも１０分間の異所
性拍動の少なくとも２５％減少が生じた場合に活性であ
ると評価する。平均最低有効投与量を各活性化合物につ
いて決定する。
この試験でキニジン、プロカインアミドおよびノルパセ
（Norpace ）のようなヒトにおいて有効な抗不整脈剤
は活性である。
前記試験で５mpkにおいて心室性不整脈または毒性にお
いて７５〜１００％減少の程度に活性であることが見い
出されているこれらの化合物を５分間隔で１mpk投与量
を投与することにより試験する。化合物は試験した犬の
半分またはそれ以上に少なくとも１０分間、異所性拍動
の少なくとも２５％減少を生じさせた場合に活性である
と評価する。
第１表は本発明の好ましい化合物の活性を示すものであ
る。
本発明の化合物は、これらがさらに望ましい血行力学的
挙動を有するという事実により従来技術の化合物と区別
できる。すなわち、本発明の化合物は米国特許第４，１
０７，２０５号に記載されている従来技術の化合物と同
一投与量範囲で麻酔されていない犬の心室性不整脈を抑
止するが、これらの化合物は第２表に示されているよう
に減少した心筋抑制活性を有する。この負変力性作用は
収縮能の抑制が特に生命を脅かすことができるものであ
る律動不整性心臓に対して特に有益である。
本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
次例は本発明をその精神または範囲において制限するこ
となく説明しようとするものである。
例１ １−｛５−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕−３−
（２−クロルフエニル）−３−シアノ−１−オキソペン
チル｝ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム（油
中５０％）２．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７
５ml中のα−〔２−ビス−（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル−２−クロルフエニルアセトニトリル１１．
２ｇの溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下に４
５分間攪拌し、次いで混合物に１−（クロルアセチル）
ピペリジン６．４ｇを加える。反応混合物を室温で１時
間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生
成物をヘキサンから結晶化させ、次式を有する１−｛５
−〔ビス−（１−メチルエチル）アミノ〕−３−（２−
クロルフエニル）−３−シアノ−１−オキソペンチル｝
ピペリジン９．２ｇを得る： 元素分析：C23H34N3OClについて、 計算値：C68.38；Ｈ８．４８；N10.40 実測値：C68.29；Ｈ８．４５；N10.37IR (CHCl3)：2230cm-1、1650cm-1 融点：８７−８９℃ 例２ メチルα｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル｝−２−クロルベンゼンアセテートの製造 メタノール２００ml中のα−｛２−〔ビス−（１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル｝−２−クロルフエニルアセ
トニトリル１００ｇの攪拌溶液に、濃硫酸１００mlを加
える。反応混合物を６時間還流させる。室温に冷却後
に、溶液を氷水中に注ぎ入れ、この溶液を５０％水酸化
ナトリウム溶液で注意して中和する。この塩基性溶液を
エーテル２×３００ml部で抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧
下に蒸発により除去し、得られた粗生成物を〔１４２〜
１４８℃（０．３mm）〕で蒸留し、次式を有するメチル
α−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル｝−２−クロルベンゼンアセテート８５．１ｇを得
る： 元素分析：C17H26ClNO2について、 計算値：C65.45；Ｈ８．４０；N4.49 実測値：C65.49；Ｈ８．４６；N4.40IR 〔ニート(Neat)〕：1735cm-1 例３ メチルα−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル｝−α−（２−クロルフエニル）−γ−オキソ−
１−ピペリジンブタノエートの製造 １，６−Ｍｎ−ブチルリチウム３７．５mlを新たに蒸留
したTHF２００ml中のジイソプロピルアミン８．４mlに
０℃で窒素雰囲気下に加える。混合物を０°で３０分間
攪拌し、−５０℃に冷却させ、次いでTHF１００ml中の
例２で製造した物質１８．６ｇを加える。反応混合物を
−５０℃で３０分間攪拌し、次いで１−（クロルアセチ
ル）ピペリジン８．５ｇを−５０℃で加え、次いで室温
にまで加温し、ここで２時間保持する。混合物を水中に
注ぎ入れ、エーテル３×２００ml部で抽出し、抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で溶媒を減圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサ
ンから結晶化し、次式を有するメチルα−｛２−〔ビス
（１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝−α−（２−ク
ロルフエニル）−γ−オキソ−１−ピペリジンブタノエ
ートを得る： 元素分析：C24H37N3O3Clについて、 計算値：C65.96；Ｈ８．５３；N6.41 実測値：C65.84；Ｈ８．５１；N6.45 融点：１０４°−１０６℃ 例４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−〔２−ビス（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチフエニルアセトアミドの製造 アルゴン雰囲気下に新たに蒸留したTHF２０ml中の水素
化カリウム（油中３５％）６．０ｇにTHF２０ml中の
Ｎ，Ｎ−ジメチルフエニルアセトアミド４．０ｇをモー
ター駆動シリンジを用いて３３分間にわたり加え、混合
物を室温で１０分間攪拌する。THF６ml中のＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルアミノエチルクロリド４．３２ｇを３３分
間にわたつて加え、混合物を室温で６時間攪拌する。反
応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エーテル３×５０
ml部で抽出する。エーテル抽出液を水で、次いで、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた
粗生成物を１Ｎ塩酸溶液中に取り入れる。酸性溶液をペ
ンタンで洗浄し、５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にし、水性溶液をエーテル３×５０ml部で抽出する。エ
ーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下に除去し、次式を有するＮ，Ｎ−ジメチル−α−
〔２−ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル−フエ
ニルアセトアミド３．７７ｇを得る： IR(CHCl3)：2970、1640cm-1 NMR(1H、δ、CDCl3、60MHz)：７．３２ （５Ｈ、ｍ、ArH′s）３．８５（１Ｈ、ｍ）、２．９０ （６Ｈ、ｓ、CON(Me)2） 例５ α−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−フエニル−
１−ピペリジンブタンアミドの製造 例３に記載の方法に従い、例４の生成物を使用して、次
式を有するα−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−フ
エニル−１−ピペリジンブタンアミドを得る： 元素分析：C25H41N3O2について、 計算値：C72.25；Ｈ９．９４；N10.12 実測値：C72.00；Ｈ９．８７；N10.18 融点：１４２−１４５℃ 例６ α−〔２−（１−メチルエチル）アミノエチル〕−α−
（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタンアミド
の製造 ２級アミン化合物（IV；反応経路II）の合成は相当する
３級ベンジルアミンの接触脱ベンジル化により達成され
る。α−｛２−〔１−メチルエチル（フエニルメチル）
アミノ〕エチル｝−α−（２−クロルフエニル）−１−
ピペリジンブタンアミド２０ｇを、濃塩酸７．５４mlを
含有するエタノール２００ml中でpd／ｃ２．０ｇ上にお
いて室温で５psi下に３時間水素添加する。触媒を減圧
で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させることによ
り除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。この酸
性溶液をペンタンで洗浄し、５０％水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン３×２
００ml部で抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を
エーテルとヘキサンとの混合物とすりまぜ、次式を有す
るα−〔２−（１−メチルエチル）アミノエチル〕−α
−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタンアミ
ド１４．８ｇを得る： 融点：１２７−１２８℃ 例７ α−｛２−〔アセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル｝−α−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジン
ブタンアミドの製造 塩化アセチル１．３７ｇをクロロホルム１００mlおよび
トリエチルアミン１．７１ｇ中のα−〔２−（１−メチ
ルエチル）アミノエチル〕−α−（２−クロルフエニ
ル）−１−ピペリジンブタンアミド６．０ｇに０℃で窒
素雰囲気下に加える。反応混合物を０℃で１時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分
離させ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去
し、得られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次
式を有するα−｛２−〔アセチル（１−メチルエチル）
アミノ〕エチル｝−α−（２−クロルフエニル）−１−
ピペリジンブタンアミド４．５１ｇを得る： 元素分析：C22H34N3O2Clについて、 計算値：C64.71；Ｈ８．４０；N10.30 実測値：C65.10；Ｈ８．３６；N10.31 融点：１４０−１４１℃ 例８ α−｛２−〔トリフルオルアセチル−（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル｝−α−（２−クロルフエニル）−
１−ピペリジンブタンアミドの製造 例７の方法に従い、アセチルクロリドの代りに無水三フ
ツ化酢酸を用いて、次式を有するα−｛２−〔トリフル
オルアセチル（１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝−
α−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジンブタンア
ミドを生成させる： 元素分析：C22H31N3O2ClF3について、 計算値：C57.19；Ｈ６．７６；N9.09 実測値：C57.10；Ｈ６．９４；N8.67 例９ β−（２−クロルフエニル）−β−シアノ−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（１−メチルエチル）−１−ピペリジンペンタンアミ
ドの製造 例１の方法に従い、α−〔２−ビス−（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル−２−クロルフエニルアセトニトリ
ルの代りにα−（２−クロルフエニル）−１−ピペリジ
ンブタンニトリルを、および１−（クロルアセチル）ピ
ペリジンの代りに１−クロル−Ｎ，Ｎ−ビス−（１−メ
チルエチル）アセトアミドを用いて、次式を有するβ−
（２−クロルフエニル）−β−シアノ−Ｎ，Ｎ−ビス−
（１−メチルエチル）−１−ピペリジンペンタンアミド
を得る： 元素分析：C23H34N3OClについて、 計算値：C68.38；Ｈ８．４８；N10.40 実測値：C68.38；Ｈ８．４６；N10.38 融点：８３−８５℃ 例１０ α−（２−クロルフエニル）−α−｛〔２−ビス（１−
メチルエチル）アミノ〕エチル｝−２−オキソ−１−ピ
ロリジンブタンニトリルの製造 THF中のα−〔２−ビス−（１−メチルエチル）アミノ
エチル−２−クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成
したLDAの１当量により−７８℃で処理する。１０分後
に、ヘキサン中の２Ｍトリス（イソプロポキシ）チタニ
ウムクロリド１当量を加え、反応混合物を室温まで加温
する。反応混合物にTHF中の２−クロルエチル−ピロリ
ジン−２−オン１当量を加え、溶液を１〜６時間攪拌す
る。反応混合物を２ＮHCl溶液中に注ぎ入れた後に、水
性相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで３回抽出
し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる(N
a2SO4)。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα−（２−
クロルフエニル）−α−｛〔２−ビス−（１−メチルエ
チル）アミノ〕エチル｝−２−オキソ−１−ピロリジン
ブタンニトリルを得る
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−121737（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中Ｘはハロまたは水素を表わし；Ｙは-CN、-CONH2、C
    ON(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでＲ１は低級アルキ
    ルであり；ｍは１または２の整数であり；ｎは１であ
    り；Ｒ２は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキ
    ル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし；
    Ａ、ＢおよびＤはカルボニルまたはメチレンであるが、
    Ａ、ＢまたはＤの一つがカルボニルである場合には、そ
    の他はメチレンでありそしてＲ３は低級アルキルであ
    り、他方Ｒ３がアセチル、またはトリフルオルアセチル
    である場合には、Ａ、ＢおよびＤはメチレンである〕 で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】Ａがカルボニルであり、そしてＢおよびＤ
    がメチレンであり、そしてＲ３が低級アルキルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】Ｂがカルボニルであり、そしてＡおよびＤ
    がメチレンであり、そしてＲ３が低級アルキルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  4. 【請求項４】Ｄがカルボニルであり、そしてＢおよびＤ
    がメチレンであり、そしてＲ３が低級アルキルである特
    許請求の範囲第１項の化合物。
  5. 【請求項５】Ａ、ＢおよびＤがメチレンであり、そして
    Ｒ３がアセチル、またはトリフルオルアセチルであり、
    そしてＹが-CN、-CONH2、CON(R1)2またはCO2R1である特許
    請求の範囲第１項の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘが２位置に存在する塩素である特許請求
    の範囲第１項の化合物。
  7. 【請求項７】１−｛５−〔ビス（１−メチルエチル）ア
    ミノ〕−３−（２−クロルフェニル）−３−シアノ−１
    −オキソペンチル｝ピペリジンおよびその医薬的に許容
    されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項の化合
    物。
  8. 【請求項８】メチルα−｛２−〔ビス（１−メチルエチ
    ル）アミノ〕エチル｝−α−（２−クロルフェニル）−
    γ−オキソ−１−ピペリジンブタノエートおよびその医
    薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２
    項の化合物。
  9. 【請求項９】α−｛２−〔ビス（１−メチルエチル）ア
    ミノ〕エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−オキソ−α−
    フェニル−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬
    的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第２項
    の化合物。
  10. 【請求項１０】α−（２−クロルフェニル）−α−
    ｛〔２−ビス（１−メチルエチル）アミノ〕エチル｝−
    ２−オキソ−１−ピロリジンブタンニトリルおよびその
    医薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
    ３項の化合物。
  11. 【請求項１１】β−（２−クロルフェニル）−β−シア
    ノ−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−１−ピペリジ
    ンペンタンアミドおよびその医薬的に許容されうる酸付
    加塩である特許請求の範囲第４項の化合物。
  12. 【請求項１２】α−｛２−〔アセチル（１−メチルエチ
    ル）アミノ〕エチル｝−α−（２−クロルフェニル）−
    １−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許容さ
    れうる酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。
  13. 【請求項１３】α−｛２−〔トリフルオルアセチル（１
    −メチルエチル）アミノ〕エチル｝−α−（２−クロル
    フェニル）−１−ピペリジンブタンアミドおよびその医
    薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第５
    項の化合物。
  14. 【請求項１４】式 〔式中Ｘはハロまたは水素を表わし；ＹはCN、CONH2、CON
    (R1)2またはCO2R1を表わし、ここでＲ１は低級アルキル
    を表わし；ｍは１または２の整数であり；ｎは１であ
    り；Ｒ２は低級アルキルを表わし；Ｒ３は低級アルキ
    ル、アセチル、またはトリフルオルアセチルを表わし；
    Ａ、ＢおよびＤは、Ａ、ＢまたはＤの一つがカルボニル
    である場合に、その他はメチレンでありそしてＲ３は低
    級アルキルであり、他方Ｒ３がアセチル、またはトリフ
    ルオルアセチルである場合に、Ａ、ＢおよびＤはメチレ
    ンであるように、カルボニルまたはメチレンを表わす〕
    で示される化合物およびその酸付加塩の製造方法であっ
    て、 i)式 （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびＲ２は前記定義のとおりで
    あり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンである）の化合
    物を a)濃H2SO4； b)Ｈ２、pd／Ｃ； と反応させ； ii)式 の化合物を生成させ； iii)式 （式中Ｒは低級アルキル、フェニルまたはトリフルオル
    である） のアシルクロリドでアシル化し； iv)式 （式中Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ２およびＲ３は前記定義のと
    おりであり、そしてＡ、ＢおよびＤはメチレンである）
    の化合物を生成させる； ことからなる製造方法。
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