JPH0645592B2 - 抗不整脈活性化合物 - Google Patents
抗不整脈活性化合物Info
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- JPH0645592B2 JPH0645592B2 JP60149870A JP14987085A JPH0645592B2 JP H0645592 B2 JPH0645592 B2 JP H0645592B2 JP 60149870 A JP60149870 A JP 60149870A JP 14987085 A JP14987085 A JP 14987085A JP H0645592 B2 JPH0645592 B2 JP H0645592B2
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中Xはハロまたは水素を表わし;YはCN、CONH2、CON
(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキル
を表わし;mは1または2の整数であり;nは1の整数
であり;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDは、A、BまたはDの一つがカルボニル
である場合に、その他はメチレンであり、そしてR3は
低級アルキルであり、他方R3がアセチルまたはトリフ
ルオルアセチルである場合に、A、BおよびDはメチレ
ンであるように、カルボニルまたはメチレンである〕の
抗不整脈性化合物およびその合成に関する。
(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキル
を表わし;mは1または2の整数であり;nは1の整数
であり;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDは、A、BまたはDの一つがカルボニル
である場合に、その他はメチレンであり、そしてR3は
低級アルキルであり、他方R3がアセチルまたはトリフ
ルオルアセチルである場合に、A、BおよびDはメチレ
ンであるように、カルボニルまたはメチレンである〕の
抗不整脈性化合物およびその合成に関する。
式 (式中R1は1〜7個の炭素原子を有する低級アルキル
であるか、またはR2と一緒になつて5または6個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり;R2は1〜7個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはR1
と一緒になつて5〜7個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり;Arはフエニル、トリフルオルメチルフエニ
ルまたは置換基として1または2個のハロゲンあるいは
1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフエ
ニルであり;そしてmおよびnはそれぞれ2〜4の整数
である)の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
れうる酸付加塩は米国特許第4,107,205号〔レ
ンバーガー(Renbarger)等〕に記載されている。本発明
の化合物は分子中に第2の塩基性中心(3級アミン)を
有しない点でこの従来技術と区別することができる。
であるか、またはR2と一緒になつて5または6個の炭
素原子を有するシクロアルキルであり;R2は1〜7個
の炭素原子を有する低級アルキルであるか、またはR1
と一緒になつて5〜7個の炭素原子を有するシクロアル
キルであり;Arはフエニル、トリフルオルメチルフエニ
ルまたは置換基として1または2個のハロゲンあるいは
1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルを有するフエ
ニルであり;そしてmおよびnはそれぞれ2〜4の整数
である)の化合物およびその非毒性の薬理学的に許容さ
れうる酸付加塩は米国特許第4,107,205号〔レ
ンバーガー(Renbarger)等〕に記載されている。本発明
の化合物は分子中に第2の塩基性中心(3級アミン)を
有しない点でこの従来技術と区別することができる。
従つて、本発明の要旨は式 〔式中はXはハロまたは水素を表わし;YはCN、CONH2、C
ON(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキ
ルであり;mは1または2の整数であり;nは1の整数
であり;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDは、A、BまたはDの一つがカルボニル
である場合に、その他がメチレンでありそしてR3がア
ルキルであり、他方R3がアセチルまたはトリフルオル
アセチルである場合に、A、BおよびDはメチレンであ
るようにカルボニルまたはメチレンを表わす〕で示され
る化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩を提
供する。これらの化合物は分子中に第2の塩基中心(3
級アミン)が存在しない点で従来技術の化合物と異なつ
ており、この構造上の差違はさらに望ましい血行力学的
挙動を有する化合物をもたらす。
ON(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキ
ルであり;mは1または2の整数であり;nは1の整数
であり;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アル
キル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDは、A、BまたはDの一つがカルボニル
である場合に、その他がメチレンでありそしてR3がア
ルキルであり、他方R3がアセチルまたはトリフルオル
アセチルである場合に、A、BおよびDはメチレンであ
るようにカルボニルまたはメチレンを表わす〕で示され
る化合物およびその医薬的に許容されうる酸付加塩を提
供する。これらの化合物は分子中に第2の塩基中心(3
級アミン)が存在しない点で従来技術の化合物と異なつ
ており、この構造上の差違はさらに望ましい血行力学的
挙動を有する化合物をもたらす。
本発明の好ましい化合物はAとしてカルボニルを有し、
BおよびDがメチレンであり、R3が低級アルキルであ
り、そしてYがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物で
ある。さらにもう一つの本発明の好ましい化合物はBと
してカルボニルを有し、AおよびDがメチレンであり、
R3が低級アルキルであり、そしてYがCO2R1、CNまたは
CON(R1)2である化合物である。本発明のさらにもう一つ
の好ましい化合物はDとしてカルボニルを有し、Aおよ
びBがメチレンであり、R3が低級アルキルであり、そ
してYがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物である。
BおよびDがメチレンであり、R3が低級アルキルであ
り、そしてYがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物で
ある。さらにもう一つの本発明の好ましい化合物はBと
してカルボニルを有し、AおよびDがメチレンであり、
R3が低級アルキルであり、そしてYがCO2R1、CNまたは
CON(R1)2である化合物である。本発明のさらにもう一つ
の好ましい化合物はDとしてカルボニルを有し、Aおよ
びBがメチレンであり、R3が低級アルキルであり、そ
してYがCO2R1、CNまたはCON(R1)2である化合物である。
もう一つの好ましい化合物はA、BおよびDとしてメチ
レンを有し、そしてYがCONH2、CN、CO2R1またはCON(R1)2
であり、ここでR1が低級アルキルであり、そしてR3
がアセチルまたはトリフルオルアセチルである化合物で
ある。
レンを有し、そしてYがCONH2、CN、CO2R1またはCON(R1)2
であり、ここでR1が低級アルキルであり、そしてR3
がアセチルまたはトリフルオルアセチルである化合物で
ある。
ニトリル化合物(II)と1−(クロルアセチル)ピペリジ
ンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、相当
するアミド化合物(III)が得られる(反応経路I)。こ
のニトリル官能基は反応剤として(II)のエステルまたは
ジメチルアミド同族体を使用することによりエステルま
たはジメチルアミド官能基で置換することができる。反
応経路IIの中間体化合物(II)および(V)はジエイ、メ
ド、ケミ、(J.Med.Chem.)、23、1102〜1108
頁(1980年)に広く記載されている。
ンとを水素化ナトリウムの存在下に反応させると、相当
するアミド化合物(III)が得られる(反応経路I)。こ
のニトリル官能基は反応剤として(II)のエステルまたは
ジメチルアミド同族体を使用することによりエステルま
たはジメチルアミド官能基で置換することができる。反
応経路IIの中間体化合物(II)および(V)はジエイ、メ
ド、ケミ、(J.Med.Chem.)、23、1102〜1108
頁(1980年)に広く記載されている。
ニトリル化合物(IV)をN−ベンジル、N−イソプロピル
アミノエチルクロリドとナトリウムアミドの存在下にト
ルエン中で85℃において1時間反応させると、相当す
るニトリル化合物(V)が得られる。このニトリル化合物
(V)を硫酸で水和し、次いで接触水素添加すると、相当
するアミド化合物(VI)が得られる。化合物(VI)をアセチ
ルクロリドまたはトリフルオルアセチルのようなその他
のアシルクロリドでアシル化すると、反応経路IIの所望
のアシル化アミド化合物(VII)が生成する。
アミノエチルクロリドとナトリウムアミドの存在下にト
ルエン中で85℃において1時間反応させると、相当す
るニトリル化合物(V)が得られる。このニトリル化合物
(V)を硫酸で水和し、次いで接触水素添加すると、相当
するアミド化合物(VI)が得られる。化合物(VI)をアセチ
ルクロリドまたはトリフルオルアセチルのようなその他
のアシルクロリドでアシル化すると、反応経路IIの所望
のアシル化アミド化合物(VII)が生成する。
ニトリル化合物(IV)をN,N−ジメチルホルムアミド中
で水素化ナトリウムで処理し、次いで1−クロル−N,
N−ビス−(1−メチルエチル)アセトアミドで処理す
ると反応経路IIIに示されているようにニトリルアミド
化合物(VIII)が得られる。
で水素化ナトリウムで処理し、次いで1−クロル−N,
N−ビス−(1−メチルエチル)アセトアミドで処理す
ると反応経路IIIに示されているようにニトリルアミド
化合物(VIII)が得られる。
ニトリル化合物(II)をTHF中でリチウムジイソプロピル
アミドと反応させ、次いでトリス(イソプロポキシ)チ
タニウムクロリドで処理し〔ヘルブ、キミ、アクタ(Hel
v.Chim,Acta.)、64、357頁(1981年)〕、次
いでN−(2−クロルエチル)ピロリジン−2−オンと
縮合させると、反応経路IVに示されているようにニトリ
ル−ピロリドン化合物(IX)が得られる。
アミドと反応させ、次いでトリス(イソプロポキシ)チ
タニウムクロリドで処理し〔ヘルブ、キミ、アクタ(Hel
v.Chim,Acta.)、64、357頁(1981年)〕、次
いでN−(2−クロルエチル)ピロリジン−2−オンと
縮合させると、反応経路IVに示されているようにニトリ
ル−ピロリドン化合物(IX)が得られる。
従つて、本発明の化合物は下記の反応経路に従い製造で
きる: 反応経路(I) 反応経路(II) 反応経路(III) 反応経路(IV) 式Iの化合物において、低級アルキルなる用語は1〜6
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。ハロは塩素、
臭素、フツ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味す
る。
きる: 反応経路(I) 反応経路(II) 反応経路(III) 反応経路(IV) 式Iの化合物において、低級アルキルなる用語は1〜6
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。ハロは塩素、
臭素、フツ素およびヨウ素のようなハロゲンを意味す
る。
フエニルの結合地点に対する置換基Xの位置は臨界的で
はない。すなわち、Xがハロゲンを表わすオルト、メタ
またはパラモノ置換フエニルが本発明の範囲内にある。
本発明の好ましい態様では、Xが塩素である場合に、2
−クロル−置換フエニルが好ましい。
はない。すなわち、Xがハロゲンを表わすオルト、メタ
またはパラモノ置換フエニルが本発明の範囲内にある。
本発明の好ましい態様では、Xが塩素である場合に、2
−クロル−置換フエニルが好ましい。
医薬的に許容されうる酸付加塩は塩酸、ヨウ化水素酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢
酸、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される
塩である。
臭化水素酸、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、酢
酸、マレイン酸、安息香酸等のような酸から誘導される
塩である。
本発明の化合物は下記の試験により証明されるように心
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用であ
る。
室性不整脈に対するそれらの効力の観点から有用であ
る。
2匹または3匹以上の麻酔されていない犬のそれぞれの
左冠状動脈の腹側下方枝を2段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は5mpk投与量〜
最高20mpk投与量で静脈内投与する。化合物は試験し
た犬の半分またはそれ以上で少なくとも10分間の異所
性拍動の少なくとも25%減少が生じた場合に活性であ
ると評価する。平均最低有効投与量を各活性化合物につ
いて決定する。
左冠状動脈の腹側下方枝を2段階結紮することにより心
室性不整脈を生じさせる。被験化合物は5mpk投与量〜
最高20mpk投与量で静脈内投与する。化合物は試験し
た犬の半分またはそれ以上で少なくとも10分間の異所
性拍動の少なくとも25%減少が生じた場合に活性であ
ると評価する。平均最低有効投与量を各活性化合物につ
いて決定する。
この試験でキニジン、プロカインアミドおよびノルパセ
(Norpace )のようなヒトにおいて有効な抗不整脈剤
は活性である。
(Norpace )のようなヒトにおいて有効な抗不整脈剤
は活性である。
前記試験で5mpkにおいて心室性不整脈または毒性にお
いて75〜100%減少の程度に活性であることが見い
出されているこれらの化合物を5分間隔で1mpk投与量
を投与することにより試験する。化合物は試験した犬の
半分またはそれ以上に少なくとも10分間、異所性拍動
の少なくとも25%減少を生じさせた場合に活性である
と評価する。
いて75〜100%減少の程度に活性であることが見い
出されているこれらの化合物を5分間隔で1mpk投与量
を投与することにより試験する。化合物は試験した犬の
半分またはそれ以上に少なくとも10分間、異所性拍動
の少なくとも25%減少を生じさせた場合に活性である
と評価する。
第1表は本発明の好ましい化合物の活性を示すものであ
る。
る。
本発明の化合物は、これらがさらに望ましい血行力学的
挙動を有するという事実により従来技術の化合物と区別
できる。すなわち、本発明の化合物は米国特許第4,1
07,205号に記載されている従来技術の化合物と同
一投与量範囲で麻酔されていない犬の心室性不整脈を抑
止するが、これらの化合物は第2表に示されているよう
に減少した心筋抑制活性を有する。この負変力性作用は
収縮能の抑制が特に生命を脅かすことができるものであ
る律動不整性心臓に対して特に有益である。
挙動を有するという事実により従来技術の化合物と区別
できる。すなわち、本発明の化合物は米国特許第4,1
07,205号に記載されている従来技術の化合物と同
一投与量範囲で麻酔されていない犬の心室性不整脈を抑
止するが、これらの化合物は第2表に示されているよう
に減少した心筋抑制活性を有する。この負変力性作用は
収縮能の抑制が特に生命を脅かすことができるものであ
る律動不整性心臓に対して特に有益である。
本発明の化合物は錠剤、カプセルおよび注射剤のような
慣用の投与形に製剤化することができる。
慣用の投与形に製剤化することができる。
次例は本発明をその精神または範囲において制限するこ
となく説明しようとするものである。
となく説明しようとするものである。
例1 1−{5−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕−3−
(2−クロルフエニル)−3−シアノ−1−オキソペン
チル}ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム(油
中50%)2.0gをN,N−ジメチルホルムアミド7
5ml中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミ
ノ〕エチル−2−クロルフエニルアセトニトリル11.
2gの溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下に4
5分間攪拌し、次いで混合物に1−(クロルアセチル)
ピペリジン6.4gを加える。反応混合物を室温で1時
間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生
成物をヘキサンから結晶化させ、次式を有する1−{5
−〔ビス−(1−メチルエチル)アミノ〕−3−(2−
クロルフエニル)−3−シアノ−1−オキソペンチル}
ピペリジン9.2gを得る: 元素分析:C23H34N3OClについて、 計算値:C68.38;H8.48;N10.40 実測値:C68.29;H8.45;N10.37IR (CHCl3):2230cm-1、1650cm-1 融点:87−89℃ 例2 メチルα{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}−2−クロルベンゼンアセテートの製造 メタノール200ml中のα−{2−〔ビス−(1−メチ
ルエチル)アミノ〕エチル}−2−クロルフエニルアセ
トニトリル100gの攪拌溶液に、濃硫酸100mlを加
える。反応混合物を6時間還流させる。室温に冷却後
に、溶液を氷水中に注ぎ入れ、この溶液を50%水酸化
ナトリウム溶液で注意して中和する。この塩基性溶液を
エーテル2×300ml部で抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧
下に蒸発により除去し、得られた粗生成物を〔142〜
148℃(0.3mm)〕で蒸留し、次式を有するメチル
α−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}−2−クロルベンゼンアセテート85.1gを得
る: 元素分析:C17H26ClNO2について、 計算値:C65.45;H8.40;N4.49 実測値:C65.49;H8.46;N4.40IR 〔ニート(Neat)〕:1735cm-1 例3 メチルα−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
エチル}−α−(2−クロルフエニル)−γ−オキソ−
1−ピペリジンブタノエートの製造 1,6−Mn−ブチルリチウム37.5mlを新たに蒸留
したTHF200ml中のジイソプロピルアミン8.4mlに
0℃で窒素雰囲気下に加える。混合物を0°で30分間
攪拌し、−50℃に冷却させ、次いでTHF100ml中の
例2で製造した物質18.6gを加える。反応混合物を
−50℃で30分間攪拌し、次いで1−(クロルアセチ
ル)ピペリジン8.5gを−50℃で加え、次いで室温
にまで加温し、ここで2時間保持する。混合物を水中に
注ぎ入れ、エーテル3×200ml部で抽出し、抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で溶媒を減圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサ
ンから結晶化し、次式を有するメチルα−{2−〔ビス
(1−メチルエチル)アミノ〕エチル}−α−(2−ク
ロルフエニル)−γ−オキソ−1−ピペリジンブタノエ
ートを得る: 元素分析:C24H37N3O3Clについて、 計算値:C65.96;H8.53;N6.41 実測値:C65.84;H8.51;N6.45 融点:104°−106℃ 例4 N,N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチフエニルアセトアミドの製造 アルゴン雰囲気下に新たに蒸留したTHF20ml中の水素
化カリウム(油中35%)6.0gにTHF20ml中の
N,N−ジメチルフエニルアセトアミド4.0gをモー
ター駆動シリンジを用いて33分間にわたり加え、混合
物を室温で10分間攪拌する。THF6ml中のN,N−ジ
イソプロピルアミノエチルクロリド4.32gを33分
間にわたつて加え、混合物を室温で6時間攪拌する。反
応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エーテル3×50
ml部で抽出する。エーテル抽出液を水で、次いで、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた
粗生成物を1N塩酸溶液中に取り入れる。酸性溶液をペ
ンタンで洗浄し、50%水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にし、水性溶液をエーテル3×50ml部で抽出する。エ
ーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下に除去し、次式を有するN,N−ジメチル−α−
〔2−ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル−フエ
ニルアセトアミド3.77gを得る: IR(CHCl3):2970、1640cm-1 NMR(1H、δ、CDCl3、60MHz):7.32 (5H、m、ArH′s)3.85(1H、m)、2.90 (6H、s、CON(Me)2) 例5 α−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−フエニル−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例3に記載の方法に従い、例4の生成物を使用して、次
式を有するα−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミ
ノ〕エチル}−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−フ
エニル−1−ピペリジンブタンアミドを得る: 元素分析:C25H41N3O2について、 計算値:C72.25;H9.94;N10.12 実測値:C72.00;H9.87;N10.18 融点:142−145℃ 例6 α−〔2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α−
(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンアミド
の製造 2級アミン化合物(IV;反応経路II)の合成は相当する
3級ベンジルアミンの接触脱ベンジル化により達成され
る。α−{2−〔1−メチルエチル(フエニルメチル)
アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−1−
ピペリジンブタンアミド20gを、濃塩酸7.54mlを
含有するエタノール200ml中でpd/c2.0g上にお
いて室温で5psi下に3時間水素添加する。触媒を減圧
で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させることによ
り除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。この酸
性溶液をペンタンで洗浄し、50%水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン3×2
00ml部で抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を
エーテルとヘキサンとの混合物とすりまぜ、次式を有す
るα−〔2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α
−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンアミ
ド14.8gを得る: 融点:127−128℃ 例7 α−{2−〔アセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}−α−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジン
ブタンアミドの製造 塩化アセチル1.37gをクロロホルム100mlおよび
トリエチルアミン1.71g中のα−〔2−(1−メチ
ルエチル)アミノエチル〕−α−(2−クロルフエニ
ル)−1−ピペリジンブタンアミド6.0gに0℃で窒
素雰囲気下に加える。反応混合物を0℃で1時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分
離させ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去
し、得られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次
式を有するα−{2−〔アセチル(1−メチルエチル)
アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−1−
ピペリジンブタンアミド4.51gを得る: 元素分析:C22H34N3O2Clについて、 計算値:C64.71;H8.40;N10.30 実測値:C65.10;H8.36;N10.31 融点:140−141℃ 例8 α−{2−〔トリフルオルアセチル−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例7の方法に従い、アセチルクロリドの代りに無水三フ
ツ化酢酸を用いて、次式を有するα−{2−〔トリフル
オルアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エチル}−
α−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンア
ミドを生成させる: 元素分析:C22H31N3O2ClF3について、 計算値:C57.19;H6.76;N9.09 実測値:C57.10;H6.94;N8.67 例9 β−(2−クロルフエニル)−β−シアノ−N,N−ビ
ス(1−メチルエチル)−1−ピペリジンペンタンアミ
ドの製造 例1の方法に従い、α−〔2−ビス−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル−2−クロルフエニルアセトニトリ
ルの代りにα−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジ
ンブタンニトリルを、および1−(クロルアセチル)ピ
ペリジンの代りに1−クロル−N,N−ビス−(1−メ
チルエチル)アセトアミドを用いて、次式を有するβ−
(2−クロルフエニル)−β−シアノ−N,N−ビス−
(1−メチルエチル)−1−ピペリジンペンタンアミド
を得る: 元素分析:C23H34N3OClについて、 計算値:C68.38;H8.48;N10.40 実測値:C68.38;H8.46;N10.38 融点:83−85℃ 例10 α−(2−クロルフエニル)−α−{〔2−ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル}−2−オキソ−1−ピ
ロリジンブタンニトリルの製造 THF中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミノ
エチル−2−クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成
したLDAの1当量により−78℃で処理する。10分後
に、ヘキサン中の2Mトリス(イソプロポキシ)チタニ
ウムクロリド1当量を加え、反応混合物を室温まで加温
する。反応混合物にTHF中の2−クロルエチル−ピロリ
ジン−2−オン1当量を加え、溶液を1〜6時間攪拌す
る。反応混合物を2NHCl溶液中に注ぎ入れた後に、水
性相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで3回抽出
し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる(N
a2SO4)。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα−(2−
クロルフエニル)−α−{〔2−ビス−(1−メチルエ
チル)アミノ〕エチル}−2−オキソ−1−ピロリジン
ブタンニトリルを得る
(2−クロルフエニル)−3−シアノ−1−オキソペン
チル}ピペリジンの製造 ヘキサンで洗浄して油を除去した水素化ナトリウム(油
中50%)2.0gをN,N−ジメチルホルムアミド7
5ml中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミ
ノ〕エチル−2−クロルフエニルアセトニトリル11.
2gの溶液に加える。混合物を室温で窒素雰囲気下に4
5分間攪拌し、次いで混合物に1−(クロルアセチル)
ピペリジン6.4gを加える。反応混合物を室温で1時
間攪拌し、水中に注ぎ入れ、次いでエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗生
成物をヘキサンから結晶化させ、次式を有する1−{5
−〔ビス−(1−メチルエチル)アミノ〕−3−(2−
クロルフエニル)−3−シアノ−1−オキソペンチル}
ピペリジン9.2gを得る: 元素分析:C23H34N3OClについて、 計算値:C68.38;H8.48;N10.40 実測値:C68.29;H8.45;N10.37IR (CHCl3):2230cm-1、1650cm-1 融点:87−89℃ 例2 メチルα{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}−2−クロルベンゼンアセテートの製造 メタノール200ml中のα−{2−〔ビス−(1−メチ
ルエチル)アミノ〕エチル}−2−クロルフエニルアセ
トニトリル100gの攪拌溶液に、濃硫酸100mlを加
える。反応混合物を6時間還流させる。室温に冷却後
に、溶液を氷水中に注ぎ入れ、この溶液を50%水酸化
ナトリウム溶液で注意して中和する。この塩基性溶液を
エーテル2×300ml部で抽出し、抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧
下に蒸発により除去し、得られた粗生成物を〔142〜
148℃(0.3mm)〕で蒸留し、次式を有するメチル
α−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}−2−クロルベンゼンアセテート85.1gを得
る: 元素分析:C17H26ClNO2について、 計算値:C65.45;H8.40;N4.49 実測値:C65.49;H8.46;N4.40IR 〔ニート(Neat)〕:1735cm-1 例3 メチルα−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕
エチル}−α−(2−クロルフエニル)−γ−オキソ−
1−ピペリジンブタノエートの製造 1,6−Mn−ブチルリチウム37.5mlを新たに蒸留
したTHF200ml中のジイソプロピルアミン8.4mlに
0℃で窒素雰囲気下に加える。混合物を0°で30分間
攪拌し、−50℃に冷却させ、次いでTHF100ml中の
例2で製造した物質18.6gを加える。反応混合物を
−50℃で30分間攪拌し、次いで1−(クロルアセチ
ル)ピペリジン8.5gを−50℃で加え、次いで室温
にまで加温し、ここで2時間保持する。混合物を水中に
注ぎ入れ、エーテル3×200ml部で抽出し、抽出液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で溶媒を減圧下に除去する。生成した粗生成物をヘキサ
ンから結晶化し、次式を有するメチルα−{2−〔ビス
(1−メチルエチル)アミノ〕エチル}−α−(2−ク
ロルフエニル)−γ−オキソ−1−ピペリジンブタノエ
ートを得る: 元素分析:C24H37N3O3Clについて、 計算値:C65.96;H8.53;N6.41 実測値:C65.84;H8.51;N6.45 融点:104°−106℃ 例4 N,N−ジメチル−α−〔2−ビス(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチフエニルアセトアミドの製造 アルゴン雰囲気下に新たに蒸留したTHF20ml中の水素
化カリウム(油中35%)6.0gにTHF20ml中の
N,N−ジメチルフエニルアセトアミド4.0gをモー
ター駆動シリンジを用いて33分間にわたり加え、混合
物を室温で10分間攪拌する。THF6ml中のN,N−ジ
イソプロピルアミノエチルクロリド4.32gを33分
間にわたつて加え、混合物を室温で6時間攪拌する。反
応混合物を次いで氷水上に注ぎ入れ、エーテル3×50
ml部で抽出する。エーテル抽出液を水で、次いで、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。溶媒を減圧下に蒸発により除去し、得られた
粗生成物を1N塩酸溶液中に取り入れる。酸性溶液をペ
ンタンで洗浄し、50%水酸化ナトリウム溶液で塩基性
にし、水性溶液をエーテル3×50ml部で抽出する。エ
ーテル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
減圧下に除去し、次式を有するN,N−ジメチル−α−
〔2−ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル−フエ
ニルアセトアミド3.77gを得る: IR(CHCl3):2970、1640cm-1 NMR(1H、δ、CDCl3、60MHz):7.32 (5H、m、ArH′s)3.85(1H、m)、2.90 (6H、s、CON(Me)2) 例5 α−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチ
ル}−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−フエニル−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例3に記載の方法に従い、例4の生成物を使用して、次
式を有するα−{2−〔ビス(1−メチルエチル)アミ
ノ〕エチル}−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−フ
エニル−1−ピペリジンブタンアミドを得る: 元素分析:C25H41N3O2について、 計算値:C72.25;H9.94;N10.12 実測値:C72.00;H9.87;N10.18 融点:142−145℃ 例6 α−〔2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α−
(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンアミド
の製造 2級アミン化合物(IV;反応経路II)の合成は相当する
3級ベンジルアミンの接触脱ベンジル化により達成され
る。α−{2−〔1−メチルエチル(フエニルメチル)
アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−1−
ピペリジンブタンアミド20gを、濃塩酸7.54mlを
含有するエタノール200ml中でpd/c2.0g上にお
いて室温で5psi下に3時間水素添加する。触媒を減圧
で濾過して除去する。溶媒を減圧で蒸発させることによ
り除去し、得られた粗生成物を水に取り入れる。この酸
性溶液をペンタンで洗浄し、50%水酸化ナトリウム溶
液で塩基性にし、次いで水性溶液を塩化メチレン3×2
00ml部で抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を
エーテルとヘキサンとの混合物とすりまぜ、次式を有す
るα−〔2−(1−メチルエチル)アミノエチル〕−α
−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンアミ
ド14.8gを得る: 融点:127−128℃ 例7 α−{2−〔アセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エ
チル}−α−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジン
ブタンアミドの製造 塩化アセチル1.37gをクロロホルム100mlおよび
トリエチルアミン1.71g中のα−〔2−(1−メチ
ルエチル)アミノエチル〕−α−(2−クロルフエニ
ル)−1−ピペリジンブタンアミド6.0gに0℃で窒
素雰囲気下に加える。反応混合物を0℃で1時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、水中に注ぎ入れる。層を分
離させ、有機抽出液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に蒸発させて除去
し、得られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、次
式を有するα−{2−〔アセチル(1−メチルエチル)
アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−1−
ピペリジンブタンアミド4.51gを得る: 元素分析:C22H34N3O2Clについて、 計算値:C64.71;H8.40;N10.30 実測値:C65.10;H8.36;N10.31 融点:140−141℃ 例8 α−{2−〔トリフルオルアセチル−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフエニル)−
1−ピペリジンブタンアミドの製造 例7の方法に従い、アセチルクロリドの代りに無水三フ
ツ化酢酸を用いて、次式を有するα−{2−〔トリフル
オルアセチル(1−メチルエチル)アミノ〕エチル}−
α−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジンブタンア
ミドを生成させる: 元素分析:C22H31N3O2ClF3について、 計算値:C57.19;H6.76;N9.09 実測値:C57.10;H6.94;N8.67 例9 β−(2−クロルフエニル)−β−シアノ−N,N−ビ
ス(1−メチルエチル)−1−ピペリジンペンタンアミ
ドの製造 例1の方法に従い、α−〔2−ビス−(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル−2−クロルフエニルアセトニトリ
ルの代りにα−(2−クロルフエニル)−1−ピペリジ
ンブタンニトリルを、および1−(クロルアセチル)ピ
ペリジンの代りに1−クロル−N,N−ビス−(1−メ
チルエチル)アセトアミドを用いて、次式を有するβ−
(2−クロルフエニル)−β−シアノ−N,N−ビス−
(1−メチルエチル)−1−ピペリジンペンタンアミド
を得る: 元素分析:C23H34N3OClについて、 計算値:C68.38;H8.48;N10.40 実測値:C68.38;H8.46;N10.38 融点:83−85℃ 例10 α−(2−クロルフエニル)−α−{〔2−ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル}−2−オキソ−1−ピ
ロリジンブタンニトリルの製造 THF中のα−〔2−ビス−(1−メチルエチル)アミノ
エチル−2−クロルアセトニトリルの溶液を新たに生成
したLDAの1当量により−78℃で処理する。10分後
に、ヘキサン中の2Mトリス(イソプロポキシ)チタニ
ウムクロリド1当量を加え、反応混合物を室温まで加温
する。反応混合物にTHF中の2−クロルエチル−ピロリ
ジン−2−オン1当量を加え、溶液を1〜6時間攪拌す
る。反応混合物を2NHCl溶液中に注ぎ入れた後に、水
性相をエーテルで洗浄し、次いで水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にする。アルカリ性溶液をエーテルで3回抽出
し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、次いで乾燥させる(N
a2SO4)。溶媒を減圧で除去し、次式を有するα−(2−
クロルフエニル)−α−{〔2−ビス−(1−メチルエ
チル)アミノ〕エチル}−2−オキソ−1−ピロリジン
ブタンニトリルを得る
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−121737(JP,A)
Claims (14)
- 【請求項1】式 〔式中Xはハロまたは水素を表わし;Yは-CN、-CONH2、C
ON(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキ
ルであり;mは1または2の整数であり;nは1であ
り;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アルキ
ル、アセチルまたはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDはカルボニルまたはメチレンであるが、
A、BまたはDの一つがカルボニルである場合には、そ
の他はメチレンでありそしてR3は低級アルキルであ
り、他方R3がアセチル、またはトリフルオルアセチル
である場合には、A、BおよびDはメチレンである〕 で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
塩。 - 【請求項2】Aがカルボニルであり、そしてBおよびD
がメチレンであり、そしてR3が低級アルキルである特
許請求の範囲第1項の化合物。 - 【請求項3】Bがカルボニルであり、そしてAおよびD
がメチレンであり、そしてR3が低級アルキルである特
許請求の範囲第1項の化合物。 - 【請求項4】Dがカルボニルであり、そしてBおよびD
がメチレンであり、そしてR3が低級アルキルである特
許請求の範囲第1項の化合物。 - 【請求項5】A、BおよびDがメチレンであり、そして
R3がアセチル、またはトリフルオルアセチルであり、
そしてYが-CN、-CONH2、CON(R1)2またはCO2R1である特許
請求の範囲第1項の化合物。 - 【請求項6】Xが2位置に存在する塩素である特許請求
の範囲第1項の化合物。 - 【請求項7】1−{5−〔ビス(1−メチルエチル)ア
ミノ〕−3−(2−クロルフェニル)−3−シアノ−1
−オキソペンチル}ピペリジンおよびその医薬的に許容
されうる酸付加塩である特許請求の範囲第2項の化合
物。 - 【請求項8】メチルα−{2−〔ビス(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフェニル)−
γ−オキソ−1−ピペリジンブタノエートおよびその医
薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第2
項の化合物。 - 【請求項9】α−{2−〔ビス(1−メチルエチル)ア
ミノ〕エチル}−N,N−ジメチル−γ−オキソ−α−
フェニル−1−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬
的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第2項
の化合物。 - 【請求項10】α−(2−クロルフェニル)−α−
{〔2−ビス(1−メチルエチル)アミノ〕エチル}−
2−オキソ−1−ピロリジンブタンニトリルおよびその
医薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
3項の化合物。 - 【請求項11】β−(2−クロルフェニル)−β−シア
ノ−N,N−ビス(1−メチルエチル)−1−ピペリジ
ンペンタンアミドおよびその医薬的に許容されうる酸付
加塩である特許請求の範囲第4項の化合物。 - 【請求項12】α−{2−〔アセチル(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エチル}−α−(2−クロルフェニル)−
1−ピペリジンブタンアミドおよびその医薬的に許容さ
れうる酸付加塩である特許請求の範囲第5項の化合物。 - 【請求項13】α−{2−〔トリフルオルアセチル(1
−メチルエチル)アミノ〕エチル}−α−(2−クロル
フェニル)−1−ピペリジンブタンアミドおよびその医
薬的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第5
項の化合物。 - 【請求項14】式 〔式中Xはハロまたは水素を表わし;YはCN、CONH2、CON
(R1)2またはCO2R1を表わし、ここでR1は低級アルキル
を表わし;mは1または2の整数であり;nは1であ
り;R2は低級アルキルを表わし;R3は低級アルキ
ル、アセチル、またはトリフルオルアセチルを表わし;
A、BおよびDは、A、BまたはDの一つがカルボニル
である場合に、その他はメチレンでありそしてR3は低
級アルキルであり、他方R3がアセチル、またはトリフ
ルオルアセチルである場合に、A、BおよびDはメチレ
ンであるように、カルボニルまたはメチレンを表わす〕
で示される化合物およびその酸付加塩の製造方法であっ
て、 i)式 (式中X、Y、m、nおよびR2は前記定義のとおりで
あり、そしてA、BおよびDはメチレンである)の化合
物を a)濃H2SO4; b)H2、pd/C; と反応させ; ii)式 の化合物を生成させ; iii)式 (式中Rは低級アルキル、フェニルまたはトリフルオル
である) のアシルクロリドでアシル化し; iv)式 (式中X、Y、m、n、R2およびR3は前記定義のと
おりであり、そしてA、BおよびDはメチレンである)
の化合物を生成させる; ことからなる製造方法。
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---|---|---|---|
US628933 | 1984-07-09 | ||
US06/628,933 US4639524A (en) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Monobasic disobutamide derivatives |
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---|---|
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