DK168013B1 - Monobasiske alkylamid- eller esterderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
Monobasiske alkylamid- eller esterderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK168013B1 DK168013B1 DK311585A DK311585A DK168013B1 DK 168013 B1 DK168013 B1 DK 168013B1 DK 311585 A DK311585 A DK 311585A DK 311585 A DK311585 A DK 311585A DK 168013 B1 DK168013 B1 DK 168013B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylethyl
- acid addition
- acceptable acid
- formula
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 168013 B1
Den foreliggende opfindelse angår antiarrhytmisk virksomme, monobasiske alkylamid- eller esterderivater med formlen
5 ί R
N-' (CH2)n R3
10 A
I / 15 hvor X står for en halogen-, ligekædet eller forgrenet C^-q--alkyl-, hydrogen-, trifluormethyl-, phenyl- eller ligekædet eller forgrenet C^g-alkoxysubstituent, Y står for -CN, -CONH2, -C0N(R1)2 eller -C02Ri, hvor Rx 20 er ligekædet eller forgrenet c-L-g-alkyl, m er et helt tal 1 eller 2, og n er et helt tal fra 1 til 3, R2 står for ligekædet eller forgrenet c^.g-alkyl, R3 står for ligekædet eller forgrenet C^_g-alkyl, acetyl, 25 phenacetyl eller trifluoracetyl, A, B og D er carbonyl eller methylen, idet dog mindst én af grupperne A, B og D er carbonyl, når R3 er C1_6-alkyl, medens A, B og D er methylen, når R3 er acetyl, phenacetyl eller trifluoracetyl samt 30 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede alkylamid- og esterderivater.
I US patentskrift nr. 4.107.205 er der beskrevet for-35 bindeiser med formlen DK 168013 B1 2 R'X CONH2
\ I
N-(CH2)m -C-(CH2)ni-N(iC3H7)2
/ I
5 R'2 Ar og de ikke-toksiske, farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor R'l er lavere alkyl med 1-7 carbonatomer eller sammen med 10 R12 er cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer, R'2 er lavere alkyl med 1-7 carbonatomer eller sammen med R1i cycloalkyl med 5-7 carbonatomer,
Ar er phenyl, trifluormethylhenyl eller phenyl substitueret 15 med 1 eller 2 halogenatomer eller lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og m^ og n;L er hele tal fra 2 til 4.
Desuden er der i DE offentliggørelsesskrift nr.
2.459.077 beskrevet alkylestere, dialkylamider og mættede 20 heterocycliske amider af 4-aminoalkyl-4-cyano-4-phenylbutan-og -butensyrer. Disse forbindelser har cardiovaskulær aktivitet.
De her omhandlede alkylamid- og esterderivater adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at de kun har ét basisk 25 centrum (tertiær amin) i molekylet, og denne ændring i strukturen resulterer i forbindelser med en mere ønskelig hæmodynamisk profil.
I foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelser er R3 ligekædet eller forgrenet C1_6-alkyl, og en 30 af grupperne A, B og D er carbonyl, medens de to andre er methylen.
I andre foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er A, B og D methylen, og R3 er acetyl, phenace-tyl eller trifluoracetyl.
35 Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede alkylamid- og esterderivater er ejendommelig ved det i den kendetegnede del af krav 9 angivne. Frem- 3 DK 168013 B1 gangsmåden og fremstillingen af udgangsforbindelserne hertil er nærmere belyst i det følgende.
Omsætning af nitrilet med formel (II) med l-(chlor-acetyl)-piperidin i nærværelse af natriumhydrid tilveje-5 bringer det tilsvarende amid med formel (III) (skema I).
Skema (I) 10 /iv_ 1 (D / i J V-CH2-CN + Cl/ r2
NaNH2 toluen, varme _ (ο)-ί-* ?, / \ (II> /
20 X D® C1-CH2-C-N > J
<éyr-^0 x 25 (III) i
N
/ \ R1 R2 3° Nitrilfunktionen kan erstattes med en ester- eller dimethylamidfunktion ved anvendelse af esteren eller dimethyl amidet analogt med (II) som reaktant. Mellemprodukterne med formel (II) og (V) ifølge skema II er beskrevet i store trask i J. Med. Chem. 23, 1102-1108 (19801 .
35
Skema (II) 0 4 DK 168013 B1 ί / --L cn . /_ /^k\ I NaNH- 6 (O rrH + cl"^^ \ —-— \ A, varme j λ to) 1 x η (IV) 10 x j ) (o)
N
^ N (v) 20
l)konc. H2SC>4 2)H2 og Pd/C
V
25 0 ? /
ChAcI /-k =°ΗΗ2 A
i —1 /oU^\ / · \ 9°nh2 o Vr7 / h 30 (OVc!x^Nkk \ j N\ / (VI)
\ Γ A
AN\ (VXX) 35 0 5 DK 168013 B1
Reaktionen af nitrilet med formel (IV) med N-benzyl--N-isopropylaminoethyl-chlorid i nærværelse af natriums-amid i toluen ved 85°C i 1 time giver det tilsvarende nitril med formel (V) . Hydratisering af nitrilet med formel (V) 5 med svovlsyre efterfulgt af katalytisk hydrogenering tilvejebringer det tilsvarende amid med formel (VI)' , Acylering af (VI) med acetylchlorid eller andre acyl-chlorider, såsom trifluoracetyl eller phenacetyl, giver det ønskede acylerede amid med formel (VII) ifølge ske-10 ma (II).
Behandling af nitrilerne med formel (IV). med natrium-hydrid i Ν,Ν-dimethylf ormamid efterfulgt af l-chlor-=-N,Ns· -bis- (1-methylethyl) -acetamid giver nitrilamidet med formel (VIII) som vist i skema (III) .
15
Skema (III) 4^ 4frv r ύ 8 V r "i (mi) 30 35 0 6 DK 168013 B1
Reaktion af nitrilet med formel (II) med lithium--diisopropylamid i THF efterfulgt af behandling med tr is'-f isopropoxyj-titanchlorid (Helv. Chim. Acta., 64, 357 (1981)) og efterfølgende kondensation med N-(2- c -chlorethyl)-pyrrolidin-2-on frembringer nitrilpyrrolidonen med formel (IX) som vist i skema IV.
Skema (IV)
10 X
CN
(0V-, y
'-' / n-BuLl/ HN
15 . \ _ T O
i—/ / Ti(O-isopropyl) 3C1 —y / Ψ 20
X CN
é-'^9 y
N
X V (ΪΧ) 30 35 DK 168013 B1 7 I forbindelser med formel (I) er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl og hexyl. Alkoxy-grupper med 1-6 carbonatomer er f.eks. methoxy, ethoxy, 5 propoxy og butoxy. Halogen henviser til halogenatomer, såsom chlor, brom, fluor og iod. Phenacetyl henviser til en usubstitueret phenylgruppe.
Stillingen af substituenten X i forhold til det punkt, hvor phenyl er tilknyttet, er ikke kritisk. Inden for ram-10 merne af den foreliggende opfindelse er således ortho-, meta- eller para-monosubstituerede phenylgrupper, hvor X står for en halogen-, trifluormethyl-, phenyl-, alkyl-eller alkoxysubstituent. En foretrukket udførelsesform for den foreliggende opfindelse er 2-chlor-substitueret phenyl, 15 hvis X er chlor.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte afledes fra syrer, såsom saltsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogen-bromidsyre, phosphorsyre, svovlsyre/ toluensulfonsyre, eddikesyre, maleinsyre og benzoesyre.
20 Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er værdifulde på grund af deres evne til at inhibere ventriculær arrhythmia som vist ved det følgende forsøg.
Ventriculær arrhythmia fremkaldes med en 2-rtrins ligation af den forreste, nedadgående gren af den venstre 25 coronararterie i hver især af to eller flere ikke-r-be- døvede hunde. Forsøgsforbindelsen indgives intravenøst i doser på 5 mg/kg til en maksimumdosis på 20 mg/kg.
En forbindelse bedømmes som værende aktiv, hvis den frembringer en reduktion af ektopiske hjerteslag på mindst 25% 30 i en periode på mindst 10 minutter hos halvdelen eller flere af de afprøvede hunde. Den gennemsnitlige effektive mindstedosis bestemmes for hver aktiv forbindelse.
Anti-arrhytmiske midler, der er effektive hos mennesker, såsom guinidin, procainamid og "Norpace"®, 35 er aktive i dette forsøg.
0 8 DK 168013 B1
De forbindelser, der viser sig at være aktive i en udstrækning på 75-100%'s reduktion af ventriculær arrhythmia eller et toksiske i ovennævnte forsøg ved 5 mg/kg afprøves ved indgivelse af en dosis på 1 mg/kg med mellemrum på 5 5 minutter. En forbindelse bedømmes som aktiv, hvis den frembringer en reduktion i ektopiske hjerteslag på mindst 25% i en periode på mindst 10 minutter hos halvdelen eller flere af de afprøvede hunde.
Tabel I illustrerer aktiviteten af de foretrukne for·^ 10 bindeiser ifølge den foreliggende opfindelse.
Tabel I
Forbindelse Dosis Resultat Varighed 15 _mg/kg_(minutter).
Eksempel 1 5 aktiv 10,0
Eksempel 3 6 aktiv 15,0
Eksempel 5 5 aktiv 12,5
Eksempel 7 10. aktiv 22,5 \ \ - - s - · ..........
20 -----—-
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra kendte forbindelser ved det faktum, at de er i besiddelse af en mere ønskelig hæmodynamisk 25 profil. Medens forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse undertrykker ventriculær arrythymia hos ikke--bedøvede hunde indenfor samme dosisområde som kendte forbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 4.107.205, er de således i besiddelse af formindsket myocardialunder-r-3Q trykkende aktivitet som vist i tabel II. Denne reduktion af den negative inotropiske aktivitet er særlig gunstig ved det dysrhythmiske hjerte, hvor undertrykkelse af sammentrækkeligheden kan være særlig livstruende.
35 0
Tabel II
9 DK 168013 B1
x)_ Forbindelse ifølge kendt teknik dp/dt = -42% ved MED
5 Eksempel 7' dp/dt = ^-20% ved MED
Eksempel 3 dp/dt = -23% ved MED
Eksempel 5 dp/dt = -28% ved MED
dp/dt = udviklet tryk/tid; MED = minimal effektiv dosis 10 x)L Ifølge US patentskrift nr. 4.107.205, eksempel 21.
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse formuleres til konventionelle dosisformer, såsom tabletter, kapsler og injicerbare præparater.
15 De følgende eksempler skal illustrere den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1
Fremstilling af l-[5-[bis^(lT-methylethylI-amxnoJ?3-(2^ 20 -chlorphenylI-3-cyano-l-oxopentyljrpiperidln 2,0 g natriumhydrid (50% i olie! vasket med hexan til fjernelse af olien sættes til en opløsning af 11,2 g a- [2^-bis- (1-methylethyl) -amino] -ethylT-2-chlorTphenyl- acetonitril i 75 ml Ν,Ν-dimethylformamid, Blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i 45 minutter, og derefter sættes 6,4 g l-(chloracetylI-piperidin til blandingen. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hældes ud i vand og ekstraheres med ether. Ether- ekstrakten vaskes med vand, tørres oyer magnesiumsulfat.
30 Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under formindsket tryk til tilvejebringelse af et råprodukt, som krystalliseres fra hexan til tilvejebringelse af 9,2 g 1-[5-[bis-(1- -methylethyl) -amino] -3- (2-chlorphenyl).-3-cyano-l^oxo- pentyl]-piperidin med formlen 35 DK 168013 B1 10 o /z=r<C1 CN 9H3 / \ I jCH-CH3 - CH-CHa
k I I
5 C=0 CHa 0 10
Analyse for ^23^34^001:
Beregnet: C: 68,38%, H: 8,48%, N: 10,40%.
Fundet: C: 68,29%, H: 8,45%, N: 10,37%.
IR (CHC13): 2230 cm”1, 1650 cm"1.
15 Smp.: 87-89°C.
Eksempel 2
Fremstilling af methyl-α- [2-r-bis- (lTmethylethylL-caminol τ· -ethyl]-2-chlorbenzenacetat 20 Til en omrørt opløsning af 100 g a-[2-bis^(l-methyl- ethyl)-amino]-ethyl-2-chlorphenylacetonitril i 200 ml methanol sættes 100 ml koncentreret svovlsyre. Reaktions-r blandingen tilbagesvales i 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældes opløsningen ud i isvand, og denne 25 opløsning neutraliseres forsigtigt med en 50%·'s natrium^ hydroxidopløsning. Den basiske opløsning ekstraheres 2 gange med ether, hver gang med 300 mi;’ og ekstrakterne vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under formindsket 30 tryk til tilvejebringelse af et råprodukt,, som destilleres ved 142-148°C/0,3 mm Hg til tilvejebringelse af 85,1 g methyl-a- [2- [bis- (1-methylethyl).-amino] ^ethyl] -?2-chlor? benzenacetat med formlen 35 11 DK 168013 B1
_/ci il T
v / ch3 5 CH3
Analyse for ci7H26C^N02:
Beregnet: C: 65,45%, H: 8,40%, N: 4,49%, 10 Fundet: C: 65,49%, H: 8,46%, N: 4,40%.
IR (ren): 1735 cm ^.
Eksempel 3 15 Fremstilling af methyl-g-[2-[bis-(1-methylethyl)-amino]--ethyl] -a- (2-chlorphenyl) -γ-oxo-l-piperidinbutanoat 37,5 ml 1,6 M n-butyllithium sættes til 8,4 ml diiso-propylamin i 200 ml frisk destilleret THF ved 0°C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter, 20 afkøles til -50°C og 18,6 g af materialet fremstillet ifølge eksempel 2 i 100 ml THF tilsættes. Reaktionsblandingen omrøres ved -50°C i 30 minutter, før 8,5 g l-(chlor-acetyl)-piperidin tilsættes ved -50°C, og derefter opvarmes til stuetemperatur, hvor den holdes i 2 timer. Blandingen 25 hældes ud i vand og ekstraheres 3 gange med ether, hver gang med 200 ml, og ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Det resulterende rå produkt krystalliseres fra hexan til tilvejebringelse af a-[2-30 - [bis- (1-methylethyl) -amino] -ethyl] -a-(2-chlorphenyl) - -γ-oxo-l-piperidinbutanoat med formlen 35 0 12 DK 168013 B1 /^1 |0CH· SICH, \_/ 6h2 0h3 t=o
5 I
O
10 Analyse for C24H37N3°3C1:
Beregnet: C: 65,96%, H: 8,53%, N: 6,41%.
Fundet: C: 65,84%, H: 8,51%, N: 6,45%.
Smp.: 104-106°C.
15 Eksempel 4
Fremstilling af Ν,Ν-dimethyl-a-[2-bis-(1-methylethyli --aminoJ-ethylphenylacetamid
Til 6,0 g kaliumhydrid (35% i olie) i 20 ml frisk destilleret THF under argonatmosfære sættes 4,0 g N,N- 20 -dimethylphenylacetamid i 20 ml THF i løbet af 33 minutter ved hjælp af en motordreven sprøjte og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. 4,32 g N,N-diisopropyl- aminoethyl-chlorid i 6 ml THF tilsættes i løbet af 33 minutter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 25 6 timer. Derefter hældes reaktionsblandingen ud i vand og ekstraheres 3 gange med ether, hver gang med 50 ml. Ether- ekstrakten vaskes med vand efterfulgt af en mættet natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat.
Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under formindsket 30 tryk til tilvejebringelse af et råprodukt, som optages i en 1 N saltsyreopløsning. Den sure opløsning vaskes med pentan, før den gøres basisk med en 50%'s natriumhydroxidopløsning, og den vandige opløsning ekstraheres 3 gange med ether, hver gang med 50 ml. Etherekstraktene 35 tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes 0 13 DK 168013 B1 under formindsket tryk til tilvejebringelse af 3,77 g N,N-dimethyl-a-[2-bis-(1-methylethyl)-amino]-ethyl-phenyl acetamid med formlen 5 Π » P3 ^C-fc-CH3 CH3 ί—0H-CH3 h-ch3 h3 10 IR (CHC13): 2970, 1640 cm"1.
NMR: C1H, f:f CDC13, 60.MHz) : 37,32, (5H, m, ArH).: 3,85, (1H, m) : 2^90, (6H, s, CON(Me)2).
15 Eksempel 5
Fremstilling af α-[2-(bis-(1-méthylethyl)-amino]-ethyl]--N,N-dimethyl-Y-oxo-ar-phenyl -1 -piper idinbutanamid
Ved at følge fremgangsmåde beskrevet i eksempel 3 og under anvendelse af produktet ifølge eksempel 4 til-20 vejebringes a-[2-[bis-(l-methylethyl)-amino]-ethyl]- -N,N-dimethyl-Y-oxo-ci-phenyl-1-piperidinbutanamid med formlen 0 ch3 ,_, C-N-CHa CH3 25 1 ^ )—c>ch2ch2-n-ch-ch, ch2 ch-ch3 I i C=0 CH, ” ό
Analyse for C25H4iN3°2:
Beregnet: C: 72,25%, H: 9,94%, N: 10,12%.
35 Fundet: C: 72,00%, H: 9,87%, N: 10,18%.
Smp.: 142-145°C.
¥ 0 14 DK 168013 B1
Eksempel 6
Fremstilling af g-[2-(1-methylethyl)-aminoethyl]-a--(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid
Syntesen af den sekundære amin med formel (IV) 5 (skema II) opnås ved den katalytiske debenzylering af
den tilsvarende tertiære benzylamin. 20 g a-[2-[l-methyl ethyl)-(phenylmethyl)-amino]-ethyl]-a-(2-chlorphenyl)--1-piperidinbutanamid hydrogeneres i 200 ml ethanol indeholdende 7,54 ml koncentreret saltsyre over 2,0 g Pd/C
c* 10 ved 0,35 kg/cm ved stuetemperatur i 3 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering i vakuum. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under formindsket tryk til tilvejebringelse af et råt salt, som optages i vand. Den sure opløsning vaskes med pentan, før den gøres basisk 15 med en 50%'s natriumhydroxidopløsning, og den vandige opløsning ekstraheres 3 gange med methylenchlorid, hver gang med 200 ml. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk til tilvejebringelse af et råt produkt, som efter triturering med en blanding af ether og hexan tilvejebringer 14,8 g a-[2-(1-methylethyl)-aminoethyl] --a-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutamid med formlen 25 ,-( CONH«, 30
Smp.: 127-128?C.
35 15 o
Eksempel 7
Fremstilling af g-[2-[acetyl-(1-methylethyl)-amino]--ethyl]-α-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid 1,37 g acetylchlorid sættes til 6,0 g a-[2-(1-methyl-5 ethyl)-aminoethyl]-a-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutan amid i 100 ml chloroform og 1,71 g triethylamin ved 0°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 1 time, får derefter lov til at opvarme til stuetemperatur og hældes ud i vand. Lagene adskilles og 10 den organiske ekstrakt vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under formindsket tryk til tilvejebringelse af et råprodukt, som krystalliseres fra ethylacetat til tilvejebringelse af 4,51 g et-[2-[acetyl-(1-methylethyl)-amino] -15 -ethyl]-α-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid med formlen ?! u ,-✓ C-NH2 o \ C-ch2ch2-n-c-ch3 \=/ tø2 1 20 hu OH-CHa r2 tu 3 o 25 Analyse for C22H34N3°2C1:
Beregnet: C: 64,71%, H: 8,40%, N: 10,30%.
Fundet: C: 65,10%, H: 8,36%, N: 10,31%.
Smp.: 140-141°C.
30 35 0 16 DK 168013 B1
Eksempel 8
Fremstilling af g-[2-Ttrifluoracetyl-(1-methylethyl)- -amino]-ethyl]-a-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7 5 og erstatte acetylchlorid med trifluoreddikesyreanhydrid tilvejebringes a-[2-[trifluoracetyl-(1-methylethyl)-amino]--ethyl]-a-(2-chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid med formlen
C1S
10 i/—C-NH* M
(/ \—/ I fH-cH3 CHa OH 3 OH 2 0 15
Analyse for C22H31N3°2C^F3:
Beregnet: C: 57,19%, H: 6,76%, N: 9,09%.
Fundet: C: 57,10%, H: 6,94%, N: 8,67%.
20
Eksempel 9
Fremstilling af β-(2-chlorphenyll-3-cyano-N,N-bls-(1--methylethyl)-1-piperidinpentanamid
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 25 og erstatte a-[2-bis-(1-methylethyl]-amino]-ethyl-2- -chlorphenylacetonitril med a-(2-chlorphenyl]-1-piperidin-butannitril og erstatte 1-(chloracetyl)-piperidin med 1-chlor-N,N-bis-(1-methylethyl)-acetamid tilvej ebringes β-(2-chlorphenyl)-β-cyano-N,N-bis-(1-methylethyl)-1-30 -piperidinpentanamid med formlen 35 0 17 DK 168013 B1 ,C1 XH3 /-( CN 0 rH ^ /7 'λ i li /CH\ // \Y-C-CHa-C-N CH3
\=/ I V
\ CH , I XCHa 0
Analyse for C23H34N3OC·^:
Beregnet: C: 68,38%, H: 8,48%, N: 10,40%.
Pundet: C: 68,38%, H: 8,46%, N: 10,38%.
Smp.: 83-85°C.
Eksempel 10
Fremstilling af g- (2-chlorphenyl)^a-f’[2-biS’-(l^methylethyl), --amino] -ethylT^-oxo-l-pyrrolidinbutannitril
En opløsning af a-[2-bis-(1-methylethyl)-aminoethyl--2-chloracetonitril i THF behandles med 1 ækvivalent 20 frisk fremstillet LDA ved -78°C. Efter 10 minutter tilsættes 1 ækvivalent 2 M tris- (isopropoxyl-titanchlorid i hexan, og reaktionsblandingen får lov at opvarme til stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes derefter 1 ækvivalent 2-chlorethylpyrrolidin-2-on i THFj og opløs-25 ningen omrøres i 1-6 timer. Efter at reaktionsblandingen er blevet hældt ud i en 2 N HCl-opløsning, vaskes den vandige fase med ether, før den gøres basisk med en natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske opløsning ekstra-heres 3 gange med ether^ og ekstrakterne vaskes med en:·.
30 mættet saltopløsning og tørres (Na2SO^). Fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum giver a-(2-chlorphenyl)-a-- {[2-bis- (1-methylethyl) -amino] -ethy]^'-2-oxo-l-pyrrolidin-butannitril med formlen 35 0 18 DK 168013 B1 C1 ” <oH^\ o- 15 20 25 30 35
Claims (11)
1. Monobasiske alkylamid- eller esterderivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 X j r2 /-K y / O)-(CB2>n_D"\ ff2»„ *3 10 1 A Bv / 15 hvor X står for en halogen-, ligekædet eller forgrenet C^_g--alkyl-, hydrogen-, trifluormethyl-, phenyl- eller ligekædet eller forgrenet C^-g-alkoxysubstituent, 20. står for -CN, -C0NH2, -C0N(R1)2 eller -C02Ri, hvor Rx er ligekædet eller forgrenet Ci_6-alkyl, m er et helt tal 1 eller 2, og n er et helt tal fra 1 til 3, R2 står for ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl,
25 R3 står for ligekædet eller forgrenet C^.g-alkyl, acetyl, phenacetyl eller trifluoracetyl, A, B og D er carbonyl eller methylen, idet dog mindst én af grupperne A, B og D er carbonyl, når R3 er C^.g-alkyl, medens A, B og D er methylen, når R3 er acetyl, phenacetyl 30 eller trifluoracetyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er ligekædet eller forgrenet C^g-alkyl, og én af grupperne A, B og D er carbonyl, medens de to andre er 35 methylen.
3. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet 20 DK 168013 B1 ved, at A, B og D er methylen, og R3 er acetyl, phenacetyl eller trifluoracetyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor i 2-stilling.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 1-[5-[bis-(1-methylethyl)-amino]-3-(2-chlorphenyl)-3-cyano-l-oxopentyl]-piperidin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller 10 methyl-a-[2-[bis-(l-methylethyl)-amino]-ethyl]-a-(2- chlorphenyl) -ir-oxo-l-piperidinbutanoat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller a- [ 2- [bis- (1-methylethyl) -amino ] -ethyl ] -N, N-dimethyl-r -oxo-a-phenyl-l-piperidinbutanamid eller et farmaceutisk 15 acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er a-(2-chlorphenyl)-a-<[2-bis-(1-methylethyl)--amino]-ethyl>-2-oxo-l-pyrrolidinbutannitril eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er β-(2-chlorphenyl) -/J-cyano-N,N-bis-(1-methyl-ethyl)-1-piperidinpentanamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at den er a- [ 2 - [ acetyl- (1-methylethyl) -amino ] -ethyl-α- (2-chlorphenyl) -1-piperidinbutanamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller a-[ 2- [trifluoracetyl- (1-methylethyl) -amino ] -ethyl ] -α- (2 -30 chlorphenyl)-1-piperidinbutanamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at man i en forbindelse med formlen 35 DK 168013 B1 21 /dr\ ? . κκ2 (0/“?~(c^n-D-Nx (CH ) /L r- I Μ Π i (O) Λ •—I[CH,)_ 2 m 10 hvor X, Y, m, n og R2 har de i krav 1 anførte betydninger, og A, B og D er methyl en, fraspalter benzylgruppen med H2 og Pd/C og eventuelt forinden, når Y er CN, behandler forbin-15 delsen med koncentreret H2so4, til fremstilling af en forbindelse med formlen X 20 <2M~(CH2VD'NC <c»2>n A
25. I U'Cli2>m hvor X, Y, m, n, R2, A, B og D har de ovenfor angivne betydninger, hvilken forbindelse acyleres med et acylchlorid med formlen 30 o II r»3-c-ci, hvor R*3 er methyl, benzyl eller trifluormethyl, til dan-35 nelse af det tilsvarende acylerede amid med formlen X 22 DK 168013 B1 <^)-f-<CH2>n-D-N\2 5 <C»2'n R,3 A B ^ L(ol ) £ m 10 hvor X, Y, m, n og R2 har de i krav 1 anførte betydninger, og R'3 står for acetyl, phenacetyl eller trifluoracetyl, og 15 A, B og D er methylen. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62893384 | 1984-07-09 | ||
US06/628,933 US4639524A (en) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Monobasic disobutamide derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK311585D0 DK311585D0 (da) | 1985-07-08 |
DK311585A DK311585A (da) | 1986-01-10 |
DK168013B1 true DK168013B1 (da) | 1994-01-17 |
Family
ID=24520909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK311585A DK168013B1 (da) | 1984-07-09 | 1985-07-08 | Monobasiske alkylamid- eller esterderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4639524A (da) |
EP (1) | EP0170901B1 (da) |
JP (1) | JPH0645592B2 (da) |
AT (1) | ATE60597T1 (da) |
AU (1) | AU583831B2 (da) |
CA (1) | CA1261846A (da) |
DE (1) | DE3581569D1 (da) |
DK (1) | DK168013B1 (da) |
ES (3) | ES8703442A1 (da) |
FI (1) | FI83217C (da) |
GR (1) | GR851683B (da) |
IE (1) | IE60674B1 (da) |
IL (1) | IL75741A (da) |
NO (1) | NO166713C (da) |
NZ (1) | NZ212670A (da) |
PH (1) | PH22282A (da) |
PT (1) | PT80787B (da) |
ZA (1) | ZA855125B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
US5276155A (en) * | 1991-12-20 | 1994-01-04 | G. D. Searle & Co. | Process for the resolution of (±)-α-[2-[acetyl(1-methylethyl)amino]ethyl]-α-(2-chlorophenyl)-1-piperidinebutanamide |
US5432284A (en) * | 1993-09-08 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
US5731435A (en) * | 1995-05-03 | 1998-03-24 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
US6190769B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Abrasive filaments of plasticized polyamides |
KR101627503B1 (ko) | 2015-02-11 | 2016-06-07 | 주식회사 썸백 | 고온 진공 열처리로의 이송장치 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2776282A (en) * | 1954-05-04 | 1957-01-01 | Searle & Co | Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof |
GB796839A (en) * | 1955-06-23 | 1958-06-18 | Pharmacia Ab | N,n-disubstituted amides of aryl acetic acids |
GB964719A (en) * | 1961-09-12 | 1964-07-22 | Prodotti Schering Soc It | Malonic acid derivatives |
GB1008470A (en) * | 1962-09-17 | 1965-10-27 | Bellon Labor Sa Roger | New cyanacetamide derivatives |
BE689347A (da) * | 1965-12-09 | 1967-04-14 | Madan Ag | |
GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
GB1458537A (da) * | 1973-12-15 | 1976-12-15 | ||
US4107205A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | G. D. Searle & Co. | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds |
US4217306A (en) * | 1978-05-01 | 1980-08-12 | G. D. Searle & Co. | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]-acetamides |
-
1984
- 1984-07-09 US US06/628,933 patent/US4639524A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-07-08 NZ NZ212670A patent/NZ212670A/en unknown
- 1985-07-08 DE DE8585108451T patent/DE3581569D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-08 NO NO852748A patent/NO166713C/no unknown
- 1985-07-08 EP EP85108451A patent/EP0170901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 DK DK311585A patent/DK168013B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 JP JP60149870A patent/JPH0645592B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-08 PT PT80787A patent/PT80787B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 GR GR851683A patent/GR851683B/el unknown
- 1985-07-08 IL IL75741A patent/IL75741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-08 AT AT85108451T patent/ATE60597T1/de active
- 1985-07-08 CA CA000486464A patent/CA1261846A/en not_active Expired
- 1985-07-08 ES ES544955A patent/ES8703442A1/es not_active Expired
- 1985-07-08 AU AU44664/85A patent/AU583831B2/en not_active Ceased
- 1985-07-08 ZA ZA855125A patent/ZA855125B/xx unknown
- 1985-07-08 FI FI852693A patent/FI83217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 IE IE172885A patent/IE60674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 PH PH32502A patent/PH22282A/en unknown
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552003A patent/ES8703443A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552004A patent/ES8703444A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK311585A (da) | 1986-01-10 |
IE851728L (en) | 1986-01-09 |
FI83217B (fi) | 1991-02-28 |
ES8703444A1 (es) | 1987-02-16 |
PT80787B (pt) | 1987-09-18 |
AU583831B2 (en) | 1989-05-11 |
US4639524A (en) | 1987-01-27 |
ES552004A0 (es) | 1987-02-16 |
JPS6136258A (ja) | 1986-02-20 |
FI852693A0 (fi) | 1985-07-08 |
FI83217C (fi) | 1991-06-10 |
NO852748L (no) | 1986-01-10 |
GR851683B (da) | 1985-11-26 |
FI852693L (fi) | 1986-01-10 |
PT80787A (en) | 1985-08-01 |
ES8703443A1 (es) | 1987-02-16 |
ZA855125B (en) | 1986-09-24 |
IL75741A0 (en) | 1985-11-29 |
CA1261846A (en) | 1989-09-26 |
NO166713B (no) | 1991-05-21 |
EP0170901B1 (en) | 1991-01-30 |
ES8703442A1 (es) | 1987-02-16 |
PH22282A (en) | 1988-07-14 |
JPH0645592B2 (ja) | 1994-06-15 |
NO166713C (no) | 1991-09-04 |
IL75741A (en) | 1989-06-30 |
AU4466485A (en) | 1986-01-16 |
IE60674B1 (en) | 1994-08-10 |
DK311585D0 (da) | 1985-07-08 |
ES544955A0 (es) | 1987-02-16 |
ATE60597T1 (de) | 1991-02-15 |
EP0170901A1 (en) | 1986-02-12 |
ES552003A0 (es) | 1987-02-16 |
DE3581569D1 (de) | 1991-03-07 |
NZ212670A (en) | 1988-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006261327B2 (en) | Sphingosine kinase inhibitors | |
DK168535B1 (da) | 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater | |
DK168013B1 (da) | Monobasiske alkylamid- eller esterderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling | |
US4957927A (en) | (Diarylmethoxy alkyl)-1-pyrrolidines and piperidines having cardiovascular activity | |
DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
US5240939A (en) | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines | |
DK157864B (da) | Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse | |
MXPA00002969A (es) | Mezclas de enantiomeros de aminociclohexilamidas para producir analgesia simultanea con anestesia local o antiarritmia. | |
US3772308A (en) | Cyclopentanecetamides and cyclopentaneacetonitriles | |
DK172787B1 (da) | 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa | |
DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
US4055665A (en) | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines | |
US2555353A (en) | 3-tertiaryaminoalkyl-2-pyrrolidones and process for preparing same and related products | |
DK168992B1 (da) | Indanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf | |
US3562276A (en) | Diarylcyclopropane piperazides possessing enhanced antihistaminic,antiserotoninic and antiexudative activity | |
US5097035A (en) | Monobasic disobutamide derivatives | |
US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
AU596805B2 (en) | Alpha-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives | |
FI88502B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/3-(2-aminoetoxi)-2-tienyl/-3-fenyl-1-propanoner | |
NO164650B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(acetylaminofenyl)-2-aminopropanon-derivater. | |
FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
KR950007591B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체 | |
US3576819A (en) | Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |