ES2826827T3 - Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** para su uso en un método de tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea que comprende administrar el compuesto a un sujeto que lo necesite.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para el tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea

Antecedentes

La carcinomatosis leptomeníngea (LC) es una rara complicación del cáncer en la que la enfermedad se propaga a las membranas (meninges) que rodean el cerebro y la médula espinal. La LC ocurre en aproximadamente el 5% de las personas con cáncer y suele ser terminal. Si no se trata, la mediana de supervivencia es de 4 a 6 semanas; si se trata, la mediana de supervivencia es de 2-3 meses. La LC puede ocurrir en cualquier etapa del cáncer, ya sea como un signo de presentación o como una complicación tardía, aunque se asocia con frecuencia con una recaída del cáncer en otras partes del cuerpo.

La LC se considera generalmente incurable y difícil de tratar. Los objetivos del tratamiento generalmente incluyen la mejora o estabilización del estado neurológico del paciente, la prolongación de la supervivencia y la paliación. El documento US 2013/122056 A1 divulga generalmente nanopartículas basadas en fármacos que incluyen paclitaxel para el tratamiento de varios cánceres y tumores, incluida la LC. Sin embargo, todavía existe la necesidad de tratamientos y regímenes terapéuticos capaces de tratar la LC.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y se basa en el descubrimiento de que ANG1005, un conjugado de Angiopep-2 y tres moléculas de paclitaxel, tuvo éxito en el tratamiento de pacientes con carcinomatosis leptomeníngea (LC). Este conjugado puede tratar a pacientes que tienen LC, incluso cuando el paciente no responde a los agentes quimioterapéuticos estándar. Dado que las células cancerosas en la LC se encuentran en el CSF y/o en las meninges, para tratar la LC, es probable que un compuesto deba transportarse a través de la barrera hematocerebroespinal, que, a diferencia de la barrera hematoencefálica, que se compone principalmente de células endoteliales con uniones estrechas, se compone principalmente de células epiteliales. Recientemente se ha demostrado que las células de la barrera hematoencefálica expresan receptores de LRP (véase Fujiyoshi et al., Journal of Neurochemistry, 2011, 118: 407-415). Como se sabe que Angiopep-2 interactúa con el receptor de LRP, es probable que pueda cruzar la barrera hematoencefálica mediante transcitosis mediada por LRP, transportando así paclitaxel a las células cancerosas en el CSF y/o en las meninges.

Por consiguiente, la invención presenta ANG1005 para su uso en un método para el tratamiento de la carcinomatosis leptomeníngea que incluye la administración a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto identificado como portador de carcinomatosis leptomeníngea o sospechoso de tener carcinomatosis leptomeníngea, por ejemplo, con base en evaluaciones radiológicas, neurológicas y/o citológicas) una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que incluye: (a) un polipéptido que incluye la secuencia de Angiopep-1 (TFFYGGCRGKRNNFKTEEY, SEQ ID NO: 1), Angiopep-2 (TFFYGGSRGKRNNFKTEEY, SEQ ID NO: 2), o Angiopep-2-4D (TFFYGGS(D-R)G(D-K)(D-R)NNF(DK)TEEY, SEQ ID NO: 3, en la que D-R se refiere a D-arginina y D-K se refiere a D-lisina); y (b) un agente anticancerígeno (por ejemplo, paclitaxel), en el que el agente anticancerígeno está conjugado con el polipéptido. En algunas realizaciones, el compuesto incluye un polipéptido que tiene la secuencia de Angiopep-2. En algunas realizaciones, el agente anticancerígeno es un taxano tal como paclitaxel o docetaxel, vinblastina, vincristina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, melfalán o clorambucilo. En algunas realizaciones, el agente anticancerígeno se conjuga con el polipéptido mediante un enlazador. En algunas realizaciones, el enlazador tiene la estructura:

En algunas realizaciones, el agente anticancerígeno se conjuga con el polipéptido a través de la amina primaria en el extremo terminal N, la amina primaria de la lisina en la posición 10 y/o la lisina en la posición 15. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:

En algunas realizaciones, el origen primario de la carcinomatosis leptomeníngea es un tumor sólido (por ejemplo, un tumor cerebral tal como un glioblastoma o meduloblastoma, un tumor de mama (por ejemplo, un tumor de mama identificado como un tumor positivo para HER2, un tumor de mama identificado como un tumor negativo para HER2, un tumor de mama identificado como positivo para ER, un tumor de mama identificado como negativo para ER, un tumor de mama identificado como positivo para PR, un tumor de mama identificado como negativo para p R o un tumor de mama identificado como un tumor de mama triple negativo), un tumor de pulmón tal como un tumor de pulmón de células no pequeñas o un tumor de pulmón de células pequeñas, un tumor gastrointestinal o melanoma maligno. En algunas realizaciones, el origen primario de la LC es un tumor líquido (por ejemplo, leucemia o linfoma). En algunas realizaciones, el origen primario de la carcinomatosis leptomeníngea es desconocido (también conocido como cáncer de origen primario desconocido o cáncer oculto). En algunas realizaciones, el tumor incluye células que expresan bombas de eflujo tales como MDR1. En alguna realizaciones, el origen primario de la carcinomatosis leptomeníngea es un tumor de mama, por ejemplo, un tumor de mama identificado como un tumor positivo para HER2, un tumor de mama identificado como un tumor negativo para HER2, un tumor de mama identificado como positivo para ER, un tumor de mama identificado como negativo para ER, un tumor de mama identificado como positivo para PR, un tumor de mama identificado como negativo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para HER2, positivo para ER y positivo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para HER2, positivo para ER y negativo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para HER2, negativo para ER y positivo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para HER2, negativo para ER y negativo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para ER, negativo para HER2 y negativo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para ER, negativo para HER2 y positivo para PR, un tumor de mama identificado como positivo para PR, negativo para HER2 y negativo para ER, o un tumor de mama identificado como un tumor de mama triple negativo. En algunas realizaciones, el origen primario de la carcinomatosis leptomeníngea es un tumor de mama, por ejemplo, un tumor de mama identificado como un tumor positivo para HER2, un tumor de mama identificado como un tumor negativo para HER2 o un tumor de mama identificado como un tumor de mama triple negativo.

En algunas realizaciones, el cáncer primario también ha hecho metástasis en el hígado, pulmones, cerebro, hueso, el revestimiento del abdomen o la pelvis (peritoneo), órganos del abdomen tales como el intestino, la vejiga o el útero. En algunas realizaciones, el cáncer primario está en el sistema linfático. En algunas realizaciones, el sujeto tiene al menos una metástasis fuera del cerebro, pulmón, hígado, riñón u ojo.

En algunas realizaciones, el sujeto recibió previamente otra terapia contra el cáncer (por ejemplo, una terapia contra el cáncer que incluye un agente quimioterapéutico tal como un taxano, un agente a base de platino, una antraciclina, una antraquinona, un agente alquilante, una terapia dirigida a HER2 (por ejemplo, un anticuerpo HER2), vinorelbina, un análogo de nucleósido, ixabepilona, eribulina, citarabina, una terapia hormonal, metotrexato, capecitabina, lapatinib, 5-FU, vincristina, etopósido o cualquier combinación de los mismos). En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después de la terapia contra el cáncer previamente recibida. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con un taxano, por ejemplo, paclitaxel o docetaxel. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o la LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con metotrexato. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con una terapia dirigida a HER2. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con un agente basado en platino. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con una antraciclina. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con una antraquinona. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con un agente alquilante. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con vinorelbina. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con un análogo de nucleósido. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o la LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con ixabepilona. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con eribulina. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con citarabina. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC no respondieron a la terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con una terapia hormonal.

En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC pueden ser resistentes a fármacos (por ejemplo, el cáncer incluye células que no responden al tratamiento con uno o más agentes anticancerígenos) o incluyen células resistentes a fármacos (por ejemplo, células que expresan MDR1). El cáncer primario y/o LC pueden ser o pueden incluir células que sean resistentes a cualquier agente quimioterapéutico incluyendo paclitaxel, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, topotecano, gemcitabina, docetaxel, un derivado de taxano o cualquier agente descrito en este documento. En algunas realizaciones, el cáncer primario y/o LC es resistente a la terapia contra el cáncer previamente recibida.

En algunas realizaciones, el método incluye además la etapa de administrar una terapia contra el cáncer adicional (por ejemplo, una terapia contra el cáncer que incluye radioterapia tal como radioterapia de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica y/o un agente quimioterapéutico tal como un taxano, un agente basado en platino una antraciclina, una antraquinona, un agente alquilante, una terapia dirigida a HER2, vinorelbina, un análogo de nucleósido, ixabepilona, eribulina, citarabina, una terapia hormonal, un bisfosfonato, metotrexato, capecitabina, lapatinib, 5-FU, vincristina, o etopósido). En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de metotrexato, un agente alquilante, citarabina o un anticuerpo HER2. En algunas realizaciones, el método incluye además la administración de radioterapia. En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer adicional se administra antes de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la terapia anticancerosa adicional se administra después de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la terapia contra el cáncer adicional se administra simultáneamente con un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, el método incluye además la etapa de administrar una terapia paliativa, por ejemplo, un analgésico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un ansiolítico, un psicoestimulante, modafinilo, radiación paliativa, corticosteroides, un antagonista H1, un factor de crecimiento hematopoyético y/o una transfusión de sangre.

En algunas realizaciones, el método incluye administrar un compuesto de la invención en una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye: (a) un compuesto de la invención (por ejemplo, ANG1005); (b) un agente de tonicidad opcional; (c) un agente tamponador (por ejemplo, un agente tamponador que mantiene un pH de 4,5-6); (d) un agente de relleno; (e) un agente solubilizante (por ejemplo, un agente solubilizante que no sea aceite de ricino etoxilado); y (f) DMSO del 0,2 al 10%. En algunas realizaciones, el agente de tonicidad es cloruro de sodio. En algunas realizaciones, el agente tamponador es glicina, ácido cítrico o ácido láctico. En algunas realizaciones, el agente de relleno es manitol o sorbitol. En algunas realizaciones, el agente solubilizante es éster de polioxietileno de un ácido graso (por ejemplo, copolímero de ácido 12-hidroxiesteáricopolietilenglicol). En algunas realizaciones, la composición está sustancialmente libre de aceite de ricino etoxilado o está libre de aceite de ricino etoxilado. En algunas realizaciones, la composición se disuelve en agua. En algunas realizaciones, la composición incluye:

En algunas realizaciones, la composición incluye:

El compuesto o composición de la invención se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800, 2000, 2500 o 3000 mg/m2, o cualquier intervalo entre estos números. En algunas realizaciones, la dosis está entre 100 mg/m2 y 2000 mg/m2 o entre 300 mg/m2 y 1000 mg/m2. En algunas realizaciones, la dosis está entre 300 y 650 mg/m2 (por ejemplo, 550-625 mg/m2). En algunas realizaciones, la dosis está entre 400 y 650 mg/m2. En otras realizaciones más, la dosis está entre 400 y 600 mg/m2 (por ejemplo, 400, 470, 550 o 600 mg/m2). El compuesto de la invención puede administrarse por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo, intravenoso, oral, intraarterial, intranasal, intraperitoneal, intramuscular, subcutáneo, transdérmico o administrado por la boca al paciente. En algunas realizaciones, el compuesto se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto no se administra por vía intratecal. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra semanalmente (es decir, aproximadamente cada siete días). En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra cada dos semanas (es decir, aproximadamente cada catorce días). En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra cada tres semanas (es decir, aproximadamente cada veintiún días). En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se administra en un intervalo de más de veintiún días.

En algunas realizaciones, al menos un síntoma neurológico (por ejemplo, dolores de cabeza, dificultades para caminar, problemas de memoria, incontinencia, anomalías sensoriales o cualquier síntoma neurológico descrito en este documento) del sujeto se alivia, mejora, mitiga, inhibe retrasa parcial o completamente, o se reduce en gravedad después de la administración de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, al menos una lesión o metástasis leptomeníngea disminuye de tamaño en el sujeto después de la administración de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la cantidad de células cancerosas en el CSF disminuye en el sujeto después de la administración de un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, el flujo de CSF en el sujeto aumenta después de la administración de un compuesto de la invención.

Definiciones

Como se usa en el presente documento, el término "administración" se refiere a la administración de una composición (por ejemplo, un compuesto, un conjugado o una preparación que incluye un compuesto o conjugado como se describe en este documento) a un sujeto o sistema. La administración a un sujeto animal (por ejemplo, a un ser humano) puede ser por cualquier vía apropiada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración puede ser bronquial (incluyendo por instilación bronquial), bucal, enteral, interdérmica, intraarterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, traqueal (incluyendo por instilación intratraqueal), transdérmica, vaginal y vítrea.

Un cáncer "que se determina que es resistente a los fármacos", como se usa en este documento, se refiere a un cáncer que es resistente a los fármacos, con base en la falta de respuesta o disminución a la respuesta a un agente quimioterapéutico, o se predice que es resistente a los fármacos de acuerdo con un ensayo de pronóstico (por ejemplo, un ensayo de expresión génica).

Por un cáncer "resistente a fármacos" se entiende un cáncer que no responde, muestra una respuesta disminuida o se predice que será resistente a fármacos basándose en un ensayo de pronóstico (por ejemplo, un ensayo de expresión génica) con uno o más agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cualquier agente descrito en este documento).

El término "cantidad eficaz" significa una cantidad que es suficiente, cuando se administra a una población que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección de acuerdo con un régimen de dosificación terapéutica, para tratar la enfermedad, trastorno, y/o condición. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que reduce la incidencia y/o gravedad de, y/o retrasa la aparición de, uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección. Los expertos en la técnica apreciarán que el término "cantidad eficaz" no requiere de hecho que se logre un tratamiento exitoso en un individuo particular. Por el contrario, una cantidad eficaz puede ser aquella que proporciona una respuesta farmacológica deseada particular en un número significativo de sujetos cuando se administra a pacientes que necesitan dicho tratamiento. Se entiende específicamente que los sujetos particulares pueden, de hecho, ser "refractarios" a una "cantidad eficaz". Para dar solo un ejemplo, un sujeto refractario puede tener una biodisponibilidad baja de modo que no se pueda obtener la eficacia clínica. En algunas realizaciones, la referencia a una cantidad eficaz puede ser una referencia a una cantidad medida en uno o más tejidos específicos (por ejemplo, un tejido afectado por la enfermedad, trastorno o afección) o fluidos (por ejemplo, sangre, saliva, suero, sudor, lágrimas, orina, etc.). Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas realizaciones, se puede formular y/o administrar una cantidad eficaz en una sola dosis. En algunas realizaciones, se puede formular y/o administrar una cantidad eficaz en una pluralidad de dosis, por ejemplo, como parte de un régimen de dosificación.

Un "tumor positivo para ER", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que tiene receptores ER en la superficie de las células cancerosas en el tumor y/o un tumor que expresa el gen para Er. ^{Un "tumor negativo para ER", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de} mama, que no tiene receptores ER en la superficie de las células cancerosas en el tumor, un tumor que tiene varios receptores ER por debajo de un nivel predeterminado, o un tumor que no expresa el gen para ER. El estado de ER de un tumor se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, pruebas realizadas en muestras de biopsia tales como inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia o por medición de ER en suero por ELISA.

Como se usa en el presente documento, el término "no respondió a una terapia anterior" o "refractario a una terapia anterior" se refiere a un cáncer o LC que progresó a pesar del tratamiento con la terapia.

Un "tumor positivo para HER2", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que tiene receptores HER2 en la superficie de las células cancerosas en el tumor y/o un tumor que expresa el gen para HER2. Un "tumor negativo para HER2", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que no tiene receptores HER2 en la superficie de las células cancerosas en el tumor, un tumor que tiene varios receptores HER2 por debajo de un nivel predeterminado, o un tumor que no expresa el gen para HER2. El estado de HER2 de un tumor se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, pruebas realizadas en muestras de biopsia tales como inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia o mediante medición de HER2 en suero mediante ELISA.

Una "terapia paliativa", como se usa en este documento, se refiere a una terapia administrada a un sujeto con el propósito de mejorar la calidad de vida, por ejemplo, aliviando uno o más síntomas o efectos secundarios asociados con una enfermedad.

Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto activo, formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el compuesto activo está presente en una cantidad de dosis unitaria apropiada para la administración en un régimen terapéutico que muestra una probabilidad estadísticamente significativa de lograr un efecto terapéutico predeterminado cuando se administra a una población relevante. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, pociones farmacéuticas líquidas (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, aquellos destinados a absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación en la lengua; administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o un parche o aerosol de liberación controlada aplicado a la piel, los pulmones o la cavidad oral; por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como pesario, crema o espuma; por vía sublingual; ocular; transdérmica o nasal, pulmonar y a otras superficies mucosas.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier ingrediente inactivo (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) que tenga las propiedades de no ser tóxico ni inflamatorio en un sujeto. Los excipientes típicos incluyen, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, coadyuvantes de compresión, desintegrantes, tintes (colorantes), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de película o recubrimientos, sabores, fragancias, deslizantes (potenciadores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas para impresión, sorbentes, agentes de suspensión o dispersantes, edulcorantes o aguas de hidratación. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona entrecruzada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metil parabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, almidón (maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol. Los expertos en la técnica están familiarizados con una variedad de agentes y materiales útiles como excipientes.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a aquellas sales de los compuestos descritos en el presente documento que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con tejidos de humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables se divulgan en: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 y en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. PH Stahl y CG Wermuth), Wiley- VCH, 2008. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos descritos en este documento o por separado haciendo reaccionar el grupo base libre con un ácido orgánico adecuado.

Los compuestos de la invención pueden tener grupos ionizables que permitan la preparación como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido que implican ácidos orgánicos o inorgánicos o las sales pueden, en el caso de formas ácidas de los compuestos de la invención, prepararse a partir de bases orgánicas o inorgánicas. Con frecuencia, los compuestos se preparan o usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, acético, láctico, cítrico o tartárico para formar sales de adición de ácido e hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, cafeína, varias aminas y similares para formar sales básicas. Los métodos para la preparación de las sales apropiadas están bien establecidos en la técnica.

Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicas, que incluyen, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina.

Un "tumor positivo para PR", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que tiene receptores PR en la superficie de las células cancerosas en el tumor y/o un tumor que expresa el gen para Pr . Un "tumor negativo para PR", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que no tiene receptores PR en la superficie de las células cancerosas en el tumor, un tumor que tiene varios receptores PR debajo de un nivel predeterminado, o un tumor que no expresa el gen para PR. El estado de PR de un tumor se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, pruebas realizadas en muestras de biopsia tales como inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia o mediante medición de PR en suero por ELISA.

El término "origen primario", como se usa en este documento, se refiere al órgano en el cuerpo del sujeto en el que comenzó el cáncer (por ejemplo, la mama, pulmón, piel, tracto gastrointestinal). El origen primario de un cáncer puede identificarse usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, formación de imágenes médicas, examen de muestras de biopsia con técnicas de inmunohistoquímica y/o perfiles de expresión génica.

El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal humano o no humano (por ejemplo, un mamífero tal como un primate no humano, caballo, vaca o perro).

El término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de exhibir una extensión o grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Una persona con conocimientos ordinarios en las artes biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, llegan a completarse y/o proceden hasta completarse o lograr o evitar un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en este documento para capturar la posible falta de llegar a completarse inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.

Un "régimen terapéutico" se refiere a un régimen de dosificación cuya administración en una población relevante se correlaciona con un resultado terapéutico deseado o beneficioso.

El término "tratamiento" (también "tratar" o "que trata"), en su sentido más amplio, se refiere a cualquier administración de una sustancia (por ejemplo, composiciones proporcionadas) que alivia, mejora, revive, inhibe, retrasa la aparición de, reduce la gravedad de y/o reduce la incidencia de uno o más síntomas, características y/o causas de una enfermedad, trastorno y/o afección particular parcial o completamente. En algunas realizaciones, dicho tratamiento puede administrarse a un sujeto que no muestra signos de la enfermedad, trastorno y/o afección relevantes y/o de un sujeto que exhibe solo los primeros signos de la enfermedad, trastorno y/o afección. Alternativa o adicionalmente, en algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar a un sujeto que exhibe uno o más signos establecidos de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto al que se le ha diagnosticado que padece la enfermedad, trastorno y/o afección relevante. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser de un sujeto que se sabe que tiene uno o más factores de susceptibilidad que están correlacionados estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante.

Un "tumor triple negativo", como se usa en este documento, se refiere a un tumor, por ejemplo, un tumor de mama, que no tiene receptores de estrógeno, receptores de progesterona o receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano en la superficie de las células cancerosas en el tumor y/o no expresa sustancialmente los genes para el receptor de estrógeno, receptor de progesterona o HER2. El estado de ER, PR y HER2 de un tumor se puede determinar usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, pruebas realizadas en muestras de biopsia tales como inmunohistoquímica o hibridación in situ de fluorescencia o por medición de ER, PR y/o HER2 en suero mediante ELISA.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una imagen que ilustra la acumulación de un conjugado de Angiopep-Cy5.5 en las meninges y el parénquima de un cerebro de ratón vivo 24 horas después de la administración iv.

La Figura 2 es una imagen de una tomografía computarizada del cerebro de un paciente antes (Figura 2A) y después (Figura 2B) del tratamiento con ANG1005.

La Figura 3 es un gráfico en cascada de las respuestas intracraneales a ANG1005 de pacientes con carcinomatosis leptomeníngea.

La Figura 4 es un gráfico de estimaciones de Kaplan-Meier para la supervivencia de pacientes con carcinomatosis leptomeníngea tratados con ANG1005.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones. Los presentes inventores han descubierto que la administración de un conjugado de péptido-fármaco (por ejemplo, ANG1005) es capaz de tratar la carcinomatosis leptomeníngea (LC) en un sujeto. Como la LC se considera generalmente incurable, existe la necesidad de tratamientos y regímenes terapéuticos capaces de tratar la LC.

Carcinomatosis leptomeníngea

Los métodos para el uso de ANG1005 de acuerdo con la invención incluyen el tratamiento de un sujeto que tiene LC. La LC (también conocida como metástasis leptomeníngea o enfermedad leptomeníngea) es una complicación poco común del cáncer en la que la enfermedad se propaga a las membranas (meninges) que rodean el cerebro y la médula espinal. La LC ocurre en aproximadamente el 5% de las personas con cáncer y suele ser terminal. Si no se trata, la mediana de supervivencia es de 4 a 6 semanas; si se trata, la mediana de supervivencia es de 2-3 meses. La LC puede ocurrir en cualquier etapa del cáncer, ya sea como un signo de presentación o como una complicación tardía, aunque se asocia con frecuencia con la recaída del cáncer en otras partes del cuerpo.

La LC se produce con la invasión y la posterior proliferación de células neoplásicas en el espacio subaracnoideo. Las neoplasias de diversos orígenes pueden extenderse a este espacio, que está limitado por las leptomeninges. La diseminación de cánceres hematológicos a este espacio y la siembra directa tumores del CNS intraaxiales intraparenquimatosos también son bien reconocidos.

Las leptomeninges consisten en la aracnoides y la piamadre; el espacio entre los dos contiene el CSF. Cuando las células tumorales ingresan al CSF (ya sea por extensión directa, como en los tumores cerebrales primarios, o por diseminación hematógena, como en la leucemia), son transportadas por todo el sistema nervioso por el flujo de CSF, causando una infiltración multifocal o difusa de las leptomeninges en una forma laminar a lo largo de la superficie del cerebro y la médula espinal. Esta siembra multifocal de las leptomeninges por células malignas es LC. La LC a menudo se denomina meningitis linfomatosa o meningitis leucémica si el tumor primario no es un tumor sólido.

Los síntomas meníngeos son las primeras manifestaciones en algunos pacientes que incluyen dolores de cabeza (normalmente asociados con náuseas, vómitos, aturdimiento), dificultades para caminar por debilidad o ataxia, problemas de memoria, incontinencia y anomalías sensoriales. El dolor y las convulsiones son las quejas se presentan más comúnmente. Los síntomas de la LC en el CNS se dividen generalmente en tres grupos anatómicos (1) compromiso cerebral que incluye cefalea, letargo, edema de papila, cambios de comportamiento y alteración de la marcha; (2) afectación de los pares craneales, incluida la visión deficiente, diplopía, pérdida auditiva y deficiencias sensoriales, incluido el vértigo; y parálisis de pares craneales; y (3) compromiso de la raíz espinal que incluye rigidez de nuca y dolor de cuello y espalda, o invasión de las raíces espinales.

El pronóstico para los pacientes con LC es generalmente malo porque LC generalmente significa la presencia de metástasis en otros lugares, y el curso del cáncer sistémico es el principal determinante de la supervivencia del paciente. La excepción es la meningitis leucémica o linfomatosa, que a menudo es sensible tanto al metotrexato como a la citarabina y, a menudo, puede erradicarse completamente del CNS. Entre los pacientes con LC por tumores sólidos, la mejor respuesta a la quimioterapia y la radiación se produce en aquellos con LC por cáncer de mama, con 60% de mejora o estabilización y una mediana de supervivencia de 7 meses; el 15% sobrevive durante un año, una tasa de supervivencia poco frecuente en pacientes con LC con un tumor primario diferente al de mama. Solo el 40% de los LC de carcinoma de pulmón de células pequeñas mejoran o se estabilizan, y los pacientes con esta enfermedad tienen una mediana de supervivencia de solo 4 meses. El LC derivado del melanoma tiene el peor pronóstico con una mediana de supervivencia de 3, 6 meses, y sólo el 20% de estos pacientes se estabiliza o mejora con el tratamiento. Los que no responden a la quimioterapia rara vez sobreviven más de un mes. El pronóstico de la LC no ha mejorado significativamente en los últimos 20 años a pesar de un aumento en la incidencia y el diagnóstico.

Terapia estándar para LC

La carcinomatosis leptomeníngea se considera generalmente incurable y es difícil de tratar. Los objetivos del tratamiento generalmente incluyen la mejora o estabilización del estado neurológico del paciente, la prolongación de la supervivencia y la paliación. La mayoría de los pacientes requieren una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia. Las terapias estándar incluyen radioterapia en sitios y regiones sintomáticos en los que las imágenes han demostrado enfermedad masiva y quimioterapia intratecal (por ejemplo, metotrexato, citarabina, tiotepa). La radiación alivia los síntomas locales, alivia la obstrucción del flujo de CSF y trata áreas como las mangas de las raíces nerviosas, los espacios de Virchow-Robin y el interior de lesiones voluminosas que la quimioterapia no alcanza. La quimioterapia intratecal trata los depósitos leptomeníngeos subclínicos y las células tumorales que flotan en el CSF, lo que evita una mayor siembra. La atención de apoyo para los pacientes incluye analgesia con opioides, anticonvulsivos para las convulsiones, antidepresivos y ansiolíticos. Los problemas de atención y la somnolencia por la radiación de todo el cerebro pueden tratarse con psicoestimulantes o modafinilo.

Tratamiento del cáncer resistente o refractario a fármacos

El paciente que está siendo tratado con un método de la presente invención puede tener un cáncer y/o LC que es resistente o refractario al fármaco. Debido a que los conjugados de la invención tienen actividad incluso en cánceres que han demostrado resistencia a agentes quimioterapéuticos estándar, los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de dichos cánceres resistentes a fármacos y/o LC.

La resistencia a los fármacos surge típicamente después del tratamiento con un compuesto quimioterapéutico particular. La resistencia a múltiples fármacos (MDR) puede surgir cuando una célula sobreproduce el transportador de salida de la glicoproteína P (P-gp). Como muchos fármacos quimioterapéuticos pueden ser sustratos de P-gp, que incluyen vinblastina, doxorrubicina, etopósido, colchicina y paclitaxel, la sobreexpresión de P-gp en una célula cancerosa puede conducir a un amplio espectro de resistencia a los agentes quimioterapéuticos.

Los presentes inventores han demostrado previamente que el paclitaxel conjugado con Angiopep-1 o Angiopep-2 no son sustratos de P-gp y, por lo tanto, no deberían ser sensibles a la sobreexpresión de P-gp en células tumorales; véanse, por ejemplo, las páginas 46-47 y la Figura 9A de la publicación de la solicitud internacional WO 2007/009229. Por lo tanto, los conjugados de fármacos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de pacientes que tienen cáncer y/o LC que es resistente a fármacos quimioterapéuticos estándar.

Absorción mejorada en células que expresan LRP

Los métodos de la invención pueden ser especialmente útiles en el tratamiento de cánceres que tienen células que expresan el receptor de proteína relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP). El receptor de LRP se expresa en la superficie de las células y es capaz de unirse a varios sustratos, incluida la aprotinina. Los polipéptidos descritos en el presente documento se diseñaron basándose en las secuencias de dominio de Kunitz de consenso que actúan como ligandos del receptor de LRP (véase, por ejemplo, la publicación PCT No. WO 2004/060403). La absorción de los conjugados, incluidos Angiopep-1 o Angiopep-2, es inhibida por ligandos de LRP, lo que indica la participación de LRP en este proceso. Específicamente, los ligandos RAP de LRP (200 nM) y aprotinina (10 j M) son capaces de reducir la absorción cerebral de un conjugado de Angiopep. Angiopep-2 (10 o l0o j M) es igualmente capaz de reducir la absorción de los conjugados en las células.

Se ha demostrado que la barrera hematocerebroespinal expresa LRP (véase Fujiyoshi et al., Journal of Neurochemistry, 2011, 118: 407-415). En consecuencia, la LC es muy adecuada para el tratamiento con agentes terapéuticos que se dirigen a las células que expresan LRP. Como se muestra en la Figura 1, un conjugado de Angiopep-2 es capaz de acumularse en las meninges del cerebro de un ratón vivo.

Terapia de combinación

Los métodos de la invención pueden incluir la administración de un segundo agente terapéutico o tratamiento con una segunda terapia (por ejemplo, un agente terapéutico o una terapia estándar en la técnica). Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anakinra, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, BCG Live, bevacuzimab, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, actinomicina D, dalteparina (por ejemplo, sódica), darbepoyetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, daunomicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina (por ejemplo, HCI), epoyetina alfa, erlotinib, estramustina, etopósido (por ejemplo, fosfato), exemestano, fentanilo por ejemplo, citrato), filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, 5-FU, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina (por ejemplo, HCI), gemtuzumab ozogamicina, goserelina (por ejemplo, acetato), histrelina (por ejemplo, acetato), hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib (por ejemplo, mesilato), interferón alfa-2b, irinotecano, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida (por ejemplo, acetato), levamisol, lomustina, lomustina, CCNU, mecloretamina, (mostaza nitrogenada), megestrol, melfalán (L-PAM), mercaptopurina (6-MP), mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, panitumumab, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed (por ejemplo, disódico), pentostatina, pipobromano, plicamicina (mitramicina), porfímero (por ejemplo, sódico), procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, sunitinib (por ejemplo, maleato), talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido (VM-26), testolactona, talidomida, tioguanina (6-TG), tiotepa, topotecano (por ejemplo, HCI), toremifeno, Tositumomab/l-131 (tositumomab), trastuzumab, tretinoina (ATRA), mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, zoledronato y ácido zoledrónico. Los ejemplos de derivados de paclitaxel se divulgan en la Patente de Estados Unidos No. 6.911.549.

Otros agentes que pueden usarse incluyen agentes antiestrógenos tales como tamoxifeno (por ejemplo, citrato), raloxifeno, toremifeno y SCH 57068.

Conjugados de polipéptidos

Los métodos de la invención incluyen la administración de un conjugado de péptido-agente anticancerígeno, tales como los descritos en las publicaciones de las solicitudes de patente de los Estados Unidos Números 2006/0182684 y 2006/0189515, y la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 61/008.880, presentada el 20 de diciembre de 2007. Dichos conjugados pueden incluir cualquier polipéptido descrito en este documento, un agente capaz de tratar LC tal como paclitaxel o un análogo de paclitaxel (por ejemplo, los descritos en este documento) y un enlazador (por ejemplo, aquellos descritos en este documento). Los conjugados de paclitaxel están ejemplificados por ANG1005, que incluye el péptido AngioPep-2 (SEQ ID NO: 97) conjugado con tres moléculas de paclitaxel a través de enlaces éster en el extremo terminal N y a través de lisinas en las posiciones 10 y 15.

Los conjugados, en determinadas realizaciones, pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), la barrera hematocerebroespinal, o pueden dirigirse preferentemente a ciertos tipos de células, tales como células de mama, ovario, hígado, pulmón, riñón, músculo o pueden dirigirse a células tumorales (de cualquier tipo de célula descrito en este documento). Los agentes conjugados con estos péptidos pueden exhibir una mayor absorción a través de la BBB, que está formada principalmente por células endoteliales con uniones estrechas, y barreras hematocerebroespinales, que a diferencia de la BBB está formada principalmente por células epiteliales, y en las células objetivo, por ejemplo, por endocitosis mediada por receptor (por ejemplo, a través de un receptor de l Rp ). Los agentes conjugados pueden, alternativamente o además, exhibir una mayor estabilidad o una expulsión reducida de la célula (por ejemplo, debido al eflujo mediado por la glicoproteína P). Además, los conjugados pueden tener actividad en las células cancerosas que son resistentes a las quimioterapias estándar.

Conjugados

Los polipéptidos descritos en este documento o derivados de los mismos se conjugan con un agente anticancerígeno (por ejemplo, cualquiera conocido en la técnica). Cada polipéptido se puede conjugar con al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 agentes. En otras realizaciones, cada agente tiene al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20 o más polipéptidos unidos al mismo. Los conjugados de la invención pueden promover la acumulación (por ejemplo, debido a una mayor absorción o una eliminación reducida) del agente en un tipo de célula o tejido particular, tal como ovario, hígado, pulmón, riñón, bazo o músculo de un sujeto.

El agente se puede liberar del vector después del transporte a un tipo de célula particular o a través de la BBB. El agente puede liberarse, por ejemplo, mediante escisión enzimática u otro rompimiento de un enlace químico entre el vector y el agente. El agente liberado puede entonces funcionar en su capacidad prevista en ausencia del vector.

En realizaciones particulares, el agente es paclitaxel o un análogo de paclitaxel (por ejemplo, los descritos en este documento). Otros agentes anticancerígenos incluyen abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anakinra, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, BCG Live, bevacuzimab, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, actinomicina D, dalteparina (por ejemplo, sódica), darbepoyetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, daunomicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina (por ejemplo, HCI), epoyetina alfa, erlotinib, estramustina, etopósido (por ejemplo, fosfato), exemestano, fentanilo por ejemplo, citrato), filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, 5-FU, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina (por ejemplo, HCI), gemtuzumab ozogamicina, goserelina (por ejemplo, acetato), histrelina (por ejemplo, acetato), hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib (por ejemplo, mesilato), interferón alfa-2b, irinotecano, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida (por ejemplo, acetato), levamisol, lomustina, CCNU, mecloretamina, (mostaza nitrogenada), megestrol, melfalán (L-PAM), mercaptopurina (6-MP), mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, paclitaxel, palifermina, pamidronato, panitumumab, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed (por ejemplo, disódico), pentostatina, pipobromano, plicamicina (mitramicina), porfímero (por ejemplo, sódico), procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, sunitinib (por ejemplo, maleato), talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido (VM-26), testolactona, talidomida, tioguanina (6-TG), tiotepa, topotecano (por ejemplo, HCI), toremifeno, Tositumomab/l-131 (tositumomab), trastuzumab, tretinoina (ATRA), mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, zoledronato y ácido zoledrónico.

Otros agentes anticancerígenos incluyen anticuerpos. La conjugación de tales anticuerpos se puede lograr usando cualquier medio conocido en la técnica (por ejemplo, usando las estrategias de conjugación descritas en este documento). Cualquier anticuerpo de diagnóstico o terapéutico puede conjugarse con uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) vectores de la invención. Además, los fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, capaces de unirse a un antígeno) también pueden conjugarse con los vectores de la invención. Los fragmentos de anticuerpos incluyen las regiones Fab y Fc, la cadena pesada y la cadena ligera de un anticuerpo (por ejemplo, de cualquier anticuerpo descrito en este documento). Los ejemplos de anticuerpos para su uso en el diagnóstico y la terapia del cáncer incluyen ABX-EGF (Panitimumab), OvaRex (Oregovemab), Theragyn (pemtumomabytrrium-90), Therex, Bivatuzumab, Panorex (Edrecolomab), ReoPro (Abciximab), Bexxar (Tositumomab), Mab, 105AD7 idiotípico, anti-EpCAM (Catumaxomab), cáncer de pulmón Mab (de Cytoclonal), Herceptina (Trastuzumab), Rituxan (Rituximab), Avastina (Bevacizumab), AMD Fab (Ranibizumab), E-26 (segundo gen. IgE) (Omalizumab), Zevalin (Rituxan itrio-90) (Ibritumomab tiuxetano), Cetuximab, BEC2 (Mitumomab), IMC-1C11, nuC242-DM1, LymphoCide (Epratuzumab), LymphoCide Y-90, CEA-Cide (labetuzumab), CEA-Cide Y-90, CEA-Scan (arcitumomab marcado con Tc-99m), LeukoScan (sulesomab marcado con Tc-99m), LymphoScan (bectumomab marcado con Tc-99m), AFP-Scan (marcado con Tc-99m), HumaRAD-HN (+ itrio-90), HumaSPECT (Votumumab), MDX-101 (CTLA-4), MDX-210 (sobreexpresión de her-2), MDX-210/MAK, Vitaxin, MAb 425, IS-IL-2, Campath (alemtuzumab), estreptavidina CD20, Avidicina, (albúmina NRLU13), Oncolym (+ yodo-131), Cotara (+ yodo-131), C215 (+ enterotoxina estafilocócica, cáncer de pulmón/riñón MAb (de Pharmacia Corp.), nacolomab tafenatox (enterotoxina estafilocócica C242), Nuvion (Visilizumab), SMART M195, SMART 1D10 CEAVac, TriGem, TriAb, NovoMAb-G2 radiomarcado, Monopharm C, GlioMAb-H (+ toxina gelonina), Rituxan (Rituximab) e ING-1. Los anticuerpos terapéuticos adicionales incluyen 5G1.1 (Ecluizumab), 5G1.1-SC (Pexelizumab), ABX-CBL (Gavilimomab), ABX-IL8, Antegren (Natalizumab), Anti-CD11a (Efalizumab), Anti-CD18 (de Genetech), Anti-LFA1, Antova, BTI-322, CDP571, CDP850, Corsevin M, D2E7 (Adalimumab), Humira (Adalimumab), Hu23F2G (Rovelizumab), IC14, IDEC-114, IDEC-131, IDEC-151, IDEC-152, Infliximab (Remicade), LDP-01, LDP-02, MAK-195F (Afelimomab), MDX-33, MDX-CD4, MEDI-507 (Siplizumab), OKT4A, o Kt 3 (Muromonab-CD3) y ReoPro (Abciximab).

Enlazadores de conjugación

El conjugado utilizado en la invención puede incluir el uso de cualquier reactivo o protocolo de entrecruzamiento (conjugación) conocido en la técnica, muchos de los cuales están disponibles comercialmente. Dichos protocolos y reactivos incluyen entrecruzadores reactivos con grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo, carbonilo, carbohidrato y/o fenol. Las cantidades, tiempos y condiciones de tales protocolos se pueden variar para optimizar la conjugación. Los reactivos de entrecruzamiento contienen al menos dos grupos reactivos y generalmente se dividen en entrecruzadores homofuncionales (que contienen grupos reactivos idénticos) y entrecruzadores heterofuncionales (que contienen grupos reactivos no idénticos). Los entrecruzadores de la invención pueden ser homobifuncionales y/o heterobifuncionales. Además, el entrecruzador puede incorporar un 'espaciador' entre las fracciones reactivas, o las dos fracciones reactivas en el entrecruzador pueden unirse directamente. Los enlaces pueden incluir enlaces éster.

Ejemplos de enlazadores incluyen BS3 [bis(sulfosuccinimidil)suberato], NHS/EDC (N-hidroxisuccinimida y N-etil-(dimetilaminopropil)carbodiimida, sulfo-EMCS (hidracida del [ácido N-e-maleimidocaproico]), SATA (N-succinimidil-S-acetiltioacetato) e hidracida. BS3 es un éster de N-hidroxisuccinimida homobifuncional que se dirige a las aminas primarias accesibles. NHS/EDC permite la conjugación de grupos amina primarios con grupos carboxilo. Los sulfo-EMCS son grupos reactivos heterobifuncionales (maleimida y éster de NHS) que son reactivos frente a los grupos sulfhidrilo y amino. El acoplamiento de amina mediante la activación de sulfo-NHS/EDC se puede utilizar para entrecruzar anticuerpos terapéuticos con polipéptidos. El conjugado resultante puede ser estable y retener la actividad biológica del anticuerpo. Además, tiene una alta capacidad de conjugación que se puede controlar de forma confiable y una baja interacción inespecífica durante los procedimientos de acoplamiento. SATA es reactivo frente a las aminas y añade grupos sulfhidrilo protegidos. El éster de NHS reacciona con aminas primarias para formar enlaces amida estables. Los grupos sulfhidrilo se pueden desproteger usando hidroxilamina. La hidracida se puede usar para unir grupos carboxilo a aminas primarias y, por lo tanto, puede ser útil para enlazar glicoproteínas.

Se pueden conjugar moléculas pequeñas, tales como agentes terapéuticos, con polipéptidos (por ejemplo, los descritos en este documento). La molécula pequeña a modo de ejemplo, paclitaxel, tiene dos posiciones estratégicas (la posición C2' y C7) útiles para la conjugación. La conjugación de un vector o vector de la invención con paclitaxel se puede realizar como sigue. Brevemente, se hace reaccionar paclitaxel con piridina succínica anhídrida durante tres horas a temperatura ambiente para unir un grupo succinilo en la posición 2'. El 2'-succinil paclitaxel tiene un enlace éster escindible en la posición 2' que simplemente puede liberar ácido succínico. Este enlace éster escindible se puede utilizar adicionalmente para diversas modificaciones con enlazadores, si se desea. El 2'-O-succinil-paclitaxel resultante se hace reaccionar luego con EDC/NHS en DMSO durante nueve horas a temperatura ambiente, seguido de la adición del vector o vector en Ringer/DMSO durante un tiempo de reacción adicional de cuatro horas a temperatura ambiente. Cada compuesto intermedio, tal como paclitaxel, 2'-O-succinil-paclitaxel y 2'-O-NHS-succinil-paclitaxel, se purifica y valida utilizando diferentes enfoques tales como HPLC, cromatografía líquida fina, RMN (Intercambio de 13C o 1H), punto de fusión, espectrometría de masas. El conjugado final se analiza mediante espectrometría de masas y electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS. Esto permite determinar el número de moléculas de paclitaxel conjugadas en cada vector.

Dosis

La dosificación de cualquier conjugado o composición descritos en este documento depende de varios factores, que incluyen: el método de administración, la gravedad de la enfermedad, si el cáncer se debe tratar o prevenir y la edad, peso y salud del sujeto a ser tratado.

Con respecto a los métodos de tratamiento de la invención, no se pretende que la administración de un vector, conjugado o composición a un sujeto se limite a un modo particular de administración, dosificación o frecuencia de dosificación; la invención contempla todos los modos de administración. El conjugado o la composición se puede administrar al sujeto en una sola dosis o en múltiples dosis. Por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o identificado usando métodos de selección de la invención puede administrarse conjugado una vez a la semana durante, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 o más semanas. Debe entenderse que, para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición. Por ejemplo, la dosis de una composición puede aumentarse si la dosis más baja no proporciona suficiente actividad en el tratamiento de una enfermedad o afección descrita en este documento (por ejemplo, cáncer y/o LC). Por el contrario, la dosis de la composición se puede reducir si se reduce o elimina la enfermedad (por ejemplo, cáncer y/o LC).

Aunque el médico tratante finalmente decidirá la cantidad y el régimen de dosificación apropiados, una cantidad terapéuticamente eficaz de un vector, conjugado o composición descritos en este documento, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,0035 |jg a 20 jg/kg de peso corporal/día o de 0,010 |jg a 140 jg/kg de peso corporal/semana. Deseablemente, una cantidad terapéuticamente eficaz está en el intervalo de 0,025 jg a 10 jg/kg, por ejemplo, al menos 0,025, 0,035, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o 9,0 jg/kg de peso corporal administrados diariamente, en días alternos o dos veces por semana. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz puede estar en el intervalo de 0,05 jg a 20 jg/kg, por ejemplo, al menos 0,05, 0,7, 0,15, 0,2, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 16,0 o 18,0 jg/kg de peso corporal administrados semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o una vez al mes. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 mg/m2 a 2000 mg/m2 administrados cada dos días, una vez a la semana, cada dos semanas o cada tres semanas. Por ejemplo, ANG1005, puede administrarse a razón de 50, 100, 200, 300, 400, 420, 500, 600, 650, 700, 800 o 1000 mg/m2 cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas o cada mes o cada dos meses. En un ejemplo particular, ANG1005 se administra entre 300 mg/m2 y 650 mg/m2 cada tres semanas. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz está en el intervalo de 1.000 jg /m 2 a 20.000 jg /m 2, por ejemplo, al menos 1.000, 1.500, 4.000 o 14.000 jg /m 2 del compuesto administrado diariamente, cada dos días, dos veces por semana, semanalmente o cada dos semanas.

Formulación de composiciones farmacéuticas.

La administración de un conjugado descrito en el presente documento o una composición que contiene el conjugado puede ser por cualquier medio adecuado que dé como resultado una concentración del compuesto que trata la LC. El conjugado puede estar en cualquier cantidad apropiada de cualquier sustancia portadora adecuada y generalmente está presente en una cantidad del 1 al 95% en peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionaren una forma de dosificación que sea adecuada para la vía de administración por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa o intramuscular), rectal, cutánea, nasal, vaginal, por inhalación, cutánea (parche), tópica, ocular o intracraneal. Por lo tanto, la composición puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles que incluyen hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, emplastos, pociones farmacéuticas líquidas, dispositivos de administración osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, atomizadores o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, ed. AR Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbricky JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).

Se pueden formular composiciones farmacéuticas para liberar el conjugado o conjugados inmediatamente después de la administración o en cualquier momento o período de tiempo predeterminado después de la administración. Los últimos tipos de composiciones se conocen generalmente como formulaciones de liberación controlada, que incluyen (i) formulaciones que crean concentraciones sustancialmente constantes del conjugado o conjugados dentro del cuerpo durante un período de tiempo prolongado; (ii) formulaciones que después de un tiempo de retardo predeterminado crean concentraciones sustancialmente constantes del conjugado o conjugados dentro del cuerpo durante un período de tiempo prolongado; (iii) formulaciones que mantienen la acción del conjugado o conjugados durante un período de tiempo predeterminado manteniendo un nivel relativamente constante y efectivo del conjugado o conjugados en el cuerpo con la minimización concomitante de los efectos secundarios indeseables asociados con las fluctuaciones en el nivel en plasma del conjugado o conjugados (patrón cinético de dientes de sierra); (iv) formulaciones que localizan la acción del conjugado o conjugados, por ejemplo, la colocación espacial de una composición de liberación controlada adyacente o en el tejido u órgano enfermo; (v) formulaciones que logran la conveniencia de la dosis, por ejemplo, administrar la composición una vez por semana o una vez cada dos semanas; y (vi) formulaciones que dirigen la acción del conjugado o conjugados mediante el uso de vehículos o derivados químicos para administrar el compuesto a un tipo de célula objetivo particular. La administración del conjugado o conjugados en forma de una formulación de liberación controlada es especialmente preferida para el conjugado o conjugados que tienen una ventana de absorción estrecha en el tracto gastrointestinal o una semivida biológica relativamente corta.

Puede seguirse cualquiera de una serie de estrategias para obtener una liberación controlada en la que la tasa de liberación supere la tasa de metabolismo del conjugado o conjugados en cuestión. En un ejemplo, la liberación controlada se obtiene mediante la selección apropiada de varios parámetros e ingredientes de formulación, incluyendo, por ejemplo, varios tipos de composiciones y recubrimientos de liberación controlada. Por tanto, el conjugado o conjugados se formulan con excipientes apropiados en una composición farmacéutica que, tras la administración, libera el conjugado o conjugados de una manera controlada. Los ejemplos incluyen composiciones de cápsulas o comprimidos de una o varias unidades, soluciones oleosas, suspensiones, emulsiones, microcápsulas, complejos moleculares, microesferas, nanopartículas, parches y liposomas.

Ejemplos

Ejemplo 1. Tratamiento de LC en sujetos con cáncer de mama

Método: a veintiocho sujetos diagnosticados con LC se les administraron 600 mg/m2 de ANG1005 por vía intravenosa en un programa trisemanal. Los sujetos recibieron entre uno y nueve ciclos de ANG1005. El estatus receptor de los sujetos se muestra en la Tabla

Tabla 1. Estatus rece tor de los suetos

Resultados: Los resultados del tratamiento de los sujetos de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta del CNS en Tumores Sólidos (RECIST) basados en la respuesta del tumor del parénquima cerebral se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados del sueto

Como se muestra en la Tabla 2, la tasa de respuesta de beneficio para el paciente, que incluye sujetos que muestran una respuesta parcial o enfermedad estable, fue del 74%. La tasa de respuesta de beneficio para el paciente fue del 80% para los sujetos con cáncer de mama positivo para HER2.

Ejemplo 2. Tratamiento del sujeto 2

El sujeto 2 es una mujer de 59 años diagnosticada en octubre de 2012 con carcinoma ductal infiltrante HER2+/ER-/PgR+. En enero de 2014, al Sujeto 2 se le diagnosticó metástasis cerebral y, en octubre de 2014, la metástasi cerebral recayó con leptocarcinomatosis. El Sujeto 2 recibió previamente varios cursos de terapia que incluyen citoxano, taxotere y herceptina desde noviembre de 2012 a marzo de 2013, herceptina desde marzo de 2013 a octubre de 2013, una mastectomía derecha en mayo de 2013, craneotomía y SRS en febrero de 2014, craneotomía en julio de 2014 y nevatinib y capecitabina en agosto de 2014.

El sujeto 2 presentó en el momento del tratamiento con ANG1005 un tumor activo que se extendía desde la porción profunda de la cavidad quirúrgica hasta la superficie tentorial derecha y a lo largo de la superficie dural occipital temporal derecha lateral. El sujeto 2 comenzó el tratamiento con ANG1005 en octubre de 2014 y recibió 7 ciclos (uno vez cada tres semanas). El tratamiento se interrumpió debido a la progresión clínica de la enfermedad.

La carcinomatosis leptomeníngea del Sujeto 2 respondió a ANG1005 según lo indicado por una lesión en la superficie dural de la fosa craneal media lateral derecha que ya no es evidente después del tratamiento, y un nódulo de metástasis leptomeníngea justo por encima de la valva tentorial derecha en la superficie inferior de la circunvolución del hipocampo derecho tiene disminución de tamaño.

Ejemplo 3. Tratamiento del sujeto 3

El sujeto 3 es una mujer de 44 años diagnosticada en mayo de 2009 con carcinoma ductal infiltrante de HER2+/ER-/PgR-. En marzo de 2012, el Sujeto 3 fue diagnosticado con metástasis cerebral y en septiembre de 2014 sufrió una recurrencia de la metástasis cerebral. El sujeto 3 ha recibido previamente varios cursos de terapia que incluyen abraxano y lapatinib de mayo a agosto de 2009, vinblastina y trastuzumab de agosto de 2012 a abril de 2013, WRBT en septiembre de 2012, TDM1 de abril a julio de 2013, capecitabina y lapatinib de abril a julio de 2014, y capecitabina y TDM1 en septiembre de 2014.

El Sujeto 3 presentó en el momento del tratamiento con ANG1005 numerosas (> 10) metástasis cerebrales, todas las cuales habían aumentado de tamaño a pesar del tratamiento previo. Enfermedad metastásica ósea diseminada extensa en cabeza/cuello. Después de presentar un mentón entumecido (déficit del nervio craneal trigémino izquierdo), también se encontró que el Sujeto 3 tenía enfermedad leptomeníngea. El Sujeto 3 comenzó el tratamiento con ANG1005 en septiembre de 2014 y recibió 5 ciclos (una vez cada tres semanas). El tratamiento se interrumpió debido a un evento adverso (neumonía).

La carcinomatosis leptomeníngea del Sujeto 3 mejoró tanto radiográfica como clínicamente. El sujeto 3 pudo deambular mejor y no tenía síntomas del nervio craneal o intestino/vejiga después de los dos primeros ciclos. Como se muestra en las Figuras 2A y B, tanto la metástasi cerebral como la Lc del Sujeto 3 respondieron al tratamiento con ANG1005.

Ejemplo 4. Tratamiento del Sujeto 4

El Sujeto 4 es una mujer de 58 años diagnosticada en octubre de 2011 con carcinoma ducta1HER2+/ER-/PgR- in situ.

En noviembre de 2012, el Sujeto 4 fue diagnosticado con metástasis cerebral, y en marzo de 2015 la metástasi cerebral recayó con carcinomatosis leptomeníngea. El Sujeto 4 recibió previamente varios cursos de terapia, incluidos carboplatino de octubre a noviembre de 2011, denosumab de noviembre de 2011 a noviembre de 2012, paclitaxel de diciembre de 2011 a marzo de 2012, WBRT, trastuzumab de mayo de 2012 a noviembre de 2012 y kadcyla de abril de 2013 a diciembre de 2014.

El Sujeto 4 presentó en el momento del tratamiento con ANG1005 metástasis parenquimatosa presente en el cerebelo y LC generalizada del cerebelo y los hemisferios cerebrales. Además, el Sujeto 4 presentó agrandamiento ventricular leve con compresión en el cuarto ventrículo y los tractos de flujo de corte. El Sujeto 4 inició el tratamiento con ANG1005 en marzo de 2015 y recibió 8 ciclos (una vez cada tres semanas). El sujeto se retiró del tratamiento debido a puntuaciones de rendimiento bajas.

La carcinomatosis leptomeníngea del Sujeto 4 respondió a ANG1005 como se indica por la disminución del tamaño y extensión del realce leptomeníngeo nodular relacionado con el cerebelo con el resultado de borramiento del cuarto ventrículo. Además, el Sujeto 4 mostró una disminución de intervalo en el volumen de la carga tumoral leptomeníngea después del tratamiento.

Ejemplo 5. Tratamiento del Sujeto 8

El Sujeto 8 es una mujer de 42 años diagnosticada en abril de 2014 con carcinoma ductal infiltrante de HER2+/ER /PgR-. En diciembre de 2014, el Sujeto 8 fue diagnosticado con metástasis cerebral y en marzo de 2015 la metástasis cerebral reapareció con carcinomatosis leptomeníngea. El Sujeto 8 recibió previamente varios cursos de terapia que incluyeron docetaxel de mayo a octubre de 2014, trastuzumab y pertuzumab de mayo a diciembre de 2014, y capecitabina y lapatinib de enero a abril de 2015.

El Sujeto 8 presentó en el momento del tratamiento con ANG1005 numerosas lesiones potenciadoras en todo el cerebro supratentorial e infratentorial, presencia de lesiones supratentoriales de la sustancia blanca, sugestivas de enfermedad desmielinizante de origen desconocido, CSF negativo para células malignas y múltiples metástasis estables en hígado. El Sujeto 8 comenzó el tratamiento con ANG1005 en abril de 2015 y recibió 2 ciclos (una vez cada tres semanas). El Sujeto 8 terminó el tratamiento en julio de 2015 debido a la progresión clínica.

La carcinomatosis leptomeníngea del Sujeto 8 respondió a ANG1005 como se indica por la mejora en la LC extensa en el cerebelo.

Ejemplo 6. Estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier para sujetos con LC

Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la supervivencia global de los sujetos con LC tratados con ANG1005. Como se muestra en la Figura 4, se estimó que el tratamiento con ANG1005 aumentaba la mediana de la supervivencia general en comparación con la mediana histórica de la supervivencia general de 3-6 meses, después de un tratamiento agresivo.

Ejemplo 7. Protocolo del tratamiento

Todos los pacientes recibirán ANG1005 a una dosis inicial de 600 mg/m2 por infusión intravenosa (IV) una vez cada 3 semanas (1 ciclo). Se permitirán reducciones o retrasos de la dosis en cualquier ciclo de dosificación si se observa toxicidad. Se controlará a los pacientes durante la infusión y durante un mínimo de 1 hora después de completar cada infusión.

La evaluación del tumor intracraneal y extracraneal mediante MRI/CT se realizará al inicio y después de cada 2 ciclos (es decir, cada 6 ± 2 semanas). Si se observa una respuesta parcial o completa, la resonancia magnética subsiguiente debe realizarse a > 4 semanas pero < 6 semanas para confirmar la respuesta. Los pacientes que desarrollen progresión de la enfermedad extracraneal en ausencia de progresión de la enfermedad intracraneal deben ser retirados del estudio, a menos que se cumplan las siguientes condiciones: (1) Exista evidencia de beneficio clínico atribuido a la terapia con ANG1005, tal como: (a) mejoría clínica en los síntomas de metástasis cerebral, (b) mejoría radiográfica de la metástasis cerebral y (2) la progresión sistémica sea asintomática. Sin embargo, si el investigador decide iniciar una terapia anticancerosa sistémica sin protocolo según sea necesario, se suspenderá el uso de ANG1005. Los pacientes cuyo tratamiento del estudio se interrumpa antes del período máximo de tratamiento de 1 año y cuya enfermedad no ha progresado se continuará realizando un seguimiento de la progresión de la enfermedad. Las evaluaciones de la enfermedad, incluidas las evaluaciones radiográficas, se realizarán a intervalos de aproximadamente 8 semanas, o de acuerdo con la práctica estándar institucional, a partir de la fecha de la última dosis del tratamiento del estudio hasta que se documente la progresión de la enfermedad intracraneal y extracraneal. El seguimiento de la supervivencia se realizará a intervalos de aproximadamente 8 semanas a partir de la fecha de la última dosis. Los pacientes permanecerán en el tratamiento del estudio de acuerdo con este protocolo durante un período máximo de un año a menos que desarrollen una progresión de la enfermedad o desarrollen una toxicidad inaceptable. El tratamiento adicional más allá del período máximo de un año se considerará caso por caso.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura:

para su uso en un método de tratamiento de carcinomatosis leptomeníngea que comprende administrar el compuesto a un sujeto que lo necesite.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el origen primario de dicha carcinomatosis leptomeníngea es un tumor sólido.

3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho tumor sólido es un tumor de mama, un tumor de pulmón, un tumor gastrointestinal o un melanoma maligno.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho tumor sólido es un tumor de mama.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que dicho tumor de mama se ha identificado como un tumor positivo para HER2.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que dicho tumor de mama se ha identificado como un tumor triple negativo.

7. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicho tumor comprende células que expresan MDR1.

8. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto se administra por vía intravenosa.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho sujeto recibió previamente otra terapia contra el cáncer.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha terapia contra el cáncer comprende un agente quimioterapéutico.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho agente quimioterapéutico es un taxano, un agente a base de platino, una antraciclina, una antraquinona, un agente alquilante, una terapia dirigida a HER2, vinorelbina, un análogo de nucleósido, ixabepilona, eribulina, citarabina, una terapia hormonal, capecitabina, lapatinib, 5-FU, vincristina, etopósido o metotrexato.

12. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el cáncer primario y/o la carcinomatosis leptomeníngea no respondieron a dicha terapia contra el cáncer previamente recibida y/o recayeron después del tratamiento con dicha terapia contra el cáncer previamente recibida.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho método comprende además la administración de una terapia anticancerígena adicional, preferiblemente en la que dicha terapia anticancerígena adicional comprende radioterapia y/o un agente quimioterapéutico, preferiblemente en el que dicho agente quimioterapéutico es un taxano, un agente a base de platino, una antraciclina, una antraquinona, un agente alquilante, una terapia dirigida a HER2, vinorelbina, un análogo de nucleósido, ixabepilona, eribulina, citarabina, una terapia hormonal o metotrexato.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho método comprende además la administración de una terapia paliativa, preferiblemente en el que dicha terapia paliativa es un analgésico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un ansiolítico, un psicoestimulante, modafinilo, radiación paliativa, corticosteroides, un antagonista de H1, un factor de crecimiento hematopoyético y/o una transfusión sanguínea.