JP2009508494A - Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 - Google Patents
Crを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質(rap)変異体を含む組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、低密度リポタンパク質受容体−結合タンパク質(RAP)の受容体選択的な変異体及びその組成物、かかる変異体の作製方法及び、治療的目的のためにかかる受容体選択的なRAP変異体組成物を用いる方法に関する。本発明はまた、相補的な形式の繰り返し(CR)を含むタンパク質の1つまたは少数のサブセットと選択的に結合する抗体に関する。
低密度リポタンパク質受容体ドメインクラスA、又は相補的な形式の繰り返し(CR)は、保存的タンパク質配列の大きなファミリーを構成する。このファミリーのメンバーの構造的データは、CR配列が、特徴的な折り畳み構造、LDL受容体様モジュール(タンパク質の構造的分類(Structural Classification of Proteins;SCOP)、用語)を採っていることを示す。CR配列は低密度リポタンパク質受容体ファミリー及びタイプII膜貫通セリンプロテアーゼ(マトリプターゼ)ファミリーを含む、様々な異なるタイプのタンパク質において見られる。LDLRは広範な生理学的現象を仲介する細胞表面の膜貫通タンパク質のファミリーである。作用機序には、結合したリガンドの輸送及び細胞外空間からのシグナル伝達の両方が含まれる(1)。LDLRは様々な細胞機能に関与し、例えば、限定するものではないが、リポタンパク質の代謝(2、3)、マトリックスメタロプロテアーゼ及び凝集因子の調節(4〜6)、細胞の運命の特定(3、7)、神経細胞移動の誘導(7、8)、腫瘍細胞増殖の誘発(9、10)、ライノウイルスの結合(11、12)、神経伝達物質によるシグナル伝達(13、14)、抗原提示細胞による抗原の獲得(15)、血液脳関門を通過するリガンドのトランスサイトーシス(16〜19)、糸球体濾過液からのタンパク質の回収(20)、内分泌ホルモンの輸送(21)、脳からのアミロイドβペプチドの流出(22)、骨沈着の活性化(23)及び内皮細胞増殖の制御(24)等が挙げられる。それほど多くの役割において機能するLDLRの能力は、一部には、これらの受容体が結合し得るリガンドの多様な集合に由来する。この受容体ファミリーの他の特徴は、多様な、しばしば独特な、各LDLRの組織分布である。タイプII膜貫通セリンプロテアーゼファミリーは、コリン(corin)及びマトリプターゼST14、マトリプターゼ−2及びマトリプターゼ−3を含む。マトリプターゼ(MT−SP1、ST14、TADG−15)は、様々な上皮性腫瘍(上皮性悪性腫瘍)において過剰発現されている(25〜33)。肝細胞アクチベーター阻害物質−1(HAI−1)によって誘導される転写活性化後、マトリプターゼは、腫瘍増殖および、細胞外マトリックス成分の直接的分解によって、又はその他のプロテアーゼ、例えば、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター(uPA)の活性化によって、転移を促進し、マトリックス分解的事象を生じる(26、34、35)。LDLR及びマトリプターゼファミリーに加えて、様々なその他のタンパク質が、CRドメインを有する。かかるタンパク質の1つであるFDC−8D6抗原(CD320)は、一対のかかるドメインを有し、リンパ小節におけるB細胞分化において重要な役割を果たしている(36、37)。
Liら、(2004)Oncogene 23,9129−9135 Hoangら、(2004)Int J Cancer 109,106−111 Tanimotoら、(2005)Br J Cancer 92,278−283 Santinら、(2004)Int J Cancer 112,14−25 Santinら、(2003)Cancer 98,1898−1904 Tanimotoら、(2001)Tumour Biol 22,104−114 TSUZUKI,S.、MURAI,N.、MIYAKE,Y.、INOUE,K.、HIRAYASU,H.、IWANAGA,T.およびFUSHIKI,T.(2005) BIOCHEM J 388、679−87 OBERST,M.D.、WILLIAMS,C.A.、DICKSON,R.B.、JOHNSON,M.D.およびLIN,C.Y.(2003) J BIOL CHEM 278、26773−9 HUNG,R.J.、HSUIA,W.、DREULING,J.L.、LEE,M.J.、WILLIAMS,C.A.、OBERST,M.D.、DICKSON,R.B.およびLIN,C.Y.(2004) AM J PHYSIOL CELL PHYSIOL 286、C1159−69 LI,L.、YOON,S.O.、FU,D.D.、ZHANG,X.およびCHOI,Y.S.(2004) BLOOD 104、815−21 LI,L.、ZHANG,X.、KOVACIC,S.、LONG,A.J.、BOURQUE,K.、WOOD,C.R.およびCHOI,Y.S.(2000) J.EXP.MED.191、1077−84
本発明は、特定の相補的な形式の繰り返しを含むタンパク質、又はCR含有タンパク質の少数のサブセットと選択的に結合するRAP変異体及び誘導体;ならびに阻害剤又はかかるCR含有タンパク質の促進剤としてのかかる変異体の使用、及び、かかるCR含有タンパク質を発現する組織への診断的又は治療的物質の標的送達のための、かかる変異体の使用に関する。
本発明は、LDLR及び膜貫通セリンプロテアーゼファミリー、並びにその他のンパク質のメンバーと選択的に結合するα−2−マクログロブリン/低密度リポタンパク質受容体(LDLR)に関連するタンパク質結合タンパク質1(受容体結合タンパク質、RAP、Uniprotアクセッション P30533、Pfamアクセッション番号 PF06400及びPF06401)の突然変異体を含む組成物に関する。本発明はさらに、対象となるタンパク質由来の固有の配列決定基に対するRAP変異体ライブラリーのスクリーニングに基づく、かかる変異体又は抗体を単離するための系を意図する。RAP変異体は、標的受容体の2つの一般的特性に基づく潜在的な医薬用途を有している:第1に、多くの受容体は疾病状態の確立及び進行における役割を担う。かかる受容体と選択的に結合する試薬は、したがって、受容体の挙動及びそれらが支持する病態生理学的効果を変化させるために用いられ得る。第2に、多くの受容体は固有の組織分布を有している。したがって、かかる受容体と選択的に結合する試薬を、標的とされる受容体を優位に発現する組織へとその他の医薬物質を選択的に運ぶために用いることができる。本発明はさらに、限定するものではないが、腫瘍性疾患等の細胞増殖性疾患、自己免疫疾患、心臓血管疾患、ホルモン異常性疾患、変性疾患、加齢による疾患、中枢神経系の疾患(例えば、アルツハイマー病、てんかん、高脂血症)、精神性の疾患及び症状(例えば、統合失調症、鬱病及び不安症等の情緒障害)、感染症、自己免疫疾患、酵素欠損症、上記したようなリソソーム蓄積症等の疾患の予防、管理及び処置における、かかる組成物の使用を意図する。
特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本発明において使用される多くの用語の一般的定義を当業者に提供する:Singleton,et al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d ed.1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker ed.,1988);THE GLOSSARY OF GENETICS,5TH ED.,R.Rieger,et al.(編),Springer Verlag(1991);及び、Hale and Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991)。
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);及び
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
「LDLR」とは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1(LRP1)を含む低密度リポタンパク質受容体ファミリーのメンバーのことをいう。LRP1は4525アミノ酸(600kDa)からなる大きなタンパク質であり、フリンによって切断されることにより、非共有結合的に結合している515−(α)kD及び85−(β)kDaの、2つのサブユニットを生成する。LRPは、ほとんどの組織タイプで発現されるが、主として肝臓で見られる。低密度リポタンパク質(LDL)受容体ファミリーのその他のメンバーには、LDL−R(132kDa);LRP2(メガリン、gp330);LRP/LRP1及びLRP1B(600kDa);VLDL−R(130kDa);LRP5;LRP6;apoER−2(LRP−8、130kDa);モザイクLDL−R(LR11、250KDa);並びに、LRP3、LRP6及びLRP−7の等のその他のメンバーが挙げられる。このファミリーの特性には、細胞表面での発現;細胞外のリガンド結合の繰り返し(DxSDE);リガンド結合のためのCa++の要求;RAP及びapoEの結合;EGF前駆物質相同ドメインの繰り返し(YWTD);単一膜のスパンニング領域;細胞質ドメイン中の内在性シグナル(FDNPXY);及び、受容体に介在される、各種リガンドのエンドサイトーシスを含む。LRP1、LRP5、LRP6、apoER2及びVLDLRを含むファミリーのうちいくつかのものは、シグナル伝達経路に関与する。
小胞体シャペロンタンパク質である受容体結合タンパク質(RAP)は、ほとんどのLDLR内のCR配列と結合する。RAPは、分泌経路におけるLDLRの折り畳みを補助し、LDLRに対する全てのその他の公知のリガンドの結合に拮抗する(Bu,(2001)Int Rev Cytol 209,79−116)。RAPの詳細な構造情報が欠如しているにもかかわらず、CRの折り畳み構造とRAPとの結合は、受容体結合アッセイ、熱量計算及び突然変異生成の組み合わせによって、広範囲に特徴づけられている(Andersen,et al.,(2001) Biochemistry 40,15408−15417;Andersen,et al.,(2000)J Biol Chem 275,21017−21024;Migliorini,et al.,(2003)J Biol Chem 278,17986−17992;Neels,et al.,(1999)J Biol Chem 274,31305−31311;Horn,et al.,(1997)J Biol Chem 272,13608−13613))。RAPのポリヌクレオチドとポリペプチドの配列は、図面とともに提出された補足資料の項目に示されている。
本発明は、本明細書において記載されるCR含有タンパク質に対して特異的な抗体を意図する。本発明の抗体は、好ましくは一つのCR含有タンパク質(又はCR含有タンパク質のサブセット)と、CR含有タンパク質ファミリーの別のメンバーとよりも実質的に大きい親和性(例えば、少なくとも1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、7倍、10倍又は20倍以上の親和性)で結合し、好ましくは一つのCR含有タンパク質(又はサブセット)と、ファミリーの全てのその他のメンバーとよりも実質的に大きい親和性で結合する抗原に対して「特異的」、「特異的に結合する」又は「選択的」である。本発明の抗体は、CR含有タンパク質を標的とするために、少なくとも10−4M、10−5M、10−6M、10−7M、10−8M、10−9M、10−10M、又は10−11M又はそれ以上の親和性(Kd)によって特徴付けられ得る。かかる親和性は、従来の技法、例えば、BIAcore装置の使用によって、又は放射標識された標的抗原を使用するラジオイムノアッセイによって、容易に決定し得る。親和性のデータは、例えば、Scatchard et al.,Ann N.Y.Acad. Sci.,51:660(1949)の方法によって分析し得る。
本発明は、LDLファミリー受容体、膜貫通セリンプロテアーゼ受容体及びその他のタンパク質に対して示差的な結合親和性を有するRAP変異体を意図する。RAPのランダム及び部位特異的突然変異誘発は、CR対とリガンド複合体との親和性に不釣り合いに寄与する少数の残基が存在し得ることを示唆する(Migliorini, et al.,(2003)J Biol Chem 278,17986−17992)。特に、RAPd3の位置256及び270におけるリジンは、このドメインのLRP1に対する結合に重要であることが分かった。さらに、位置205及び285をそれぞれ中心とする、2つの別個の10アミノ酸からなる塩基性領域も重要である(Melman, et al.,(2001)J Biol Chem 276、29338−29346)。これらの知見は、RAPとCR対との間の大部分の結合エネルギーに寄与し、その他のタンパク質−タンパク質接合部分で観察されている現象である、「ホットスポット」と呼ばれる限られた数の残基の組が存在することと一致している(Li,et al,(2005)Structure(Camb)13,297−307;Halperin,et al.,(2004)Structure(Camb)12,1027−1038;Gao,et al.,(2004)J Mol Model(Online)10,44−54;Dwyer,et al.,(2001)Biochemistry 40,13491−13500;DeLano,(2002)Curr Opin Struct Biol 12,14−20;Bogan,et al.,(1998)J Mol Biol 280,1−9;Clackson,et al.,(1995) Science 267,383−386)。
LRP2は、脳血管内皮で発現され、apoJの脳実質への輸送を仲介することが示されている(Lundgren,et al.,(1997)J Histochem Cytochem 45,383−392;Zlokovic,et al.,(1996)Proc Natl Acad Sci USA 93,4229−4234;Shayo,et al.,(1997)Life Sci 60,PL115−118)。その他のLDLRに対してよりも大きな親和性でLRP2に選択的に結合する、RAP変異体及び抗CR抗体は、脳への分布が促進されることが予想される。これらの理由のために、LRP2と選択的に結合するRAP変異体又はCR特異的抗体、及びかかるRAP変異体又はCR特異的抗体と複合体化された薬物を含む融合体は、脳への分布が促進されることが予想される。例えば、GDNFは、パーキンソン病を患う対象における黒質線条体神経細胞の生存及び成長を促進することが示されている(Lin,et al.,(1993)Science 260,1130−1132)。GDNFは血管系から脳へと通過しない。LRP2選択的RAP変異体のGDNFとの融合体は、GDNFの脳への分布を増大させることが予想され得る。
同様に、VLDLRは、脳血管内皮で発現され、大動脈内皮を通過するリポプロテインリパーゼの輸送を仲介することが示されている(Wyne,et al.,(1996)Arterioscler Thromb Vase Biol 16,407−415;Obunike,et al.,(2001)J Biol Chem 276,8934−8941)。VLDLRと選択的に結合するRAP変異体又はCR特異的抗体、及びかかるRAP変異体又はCR特異的抗体と複合体化された薬物を含む融合体は、脳への分布が促進されることが予想される。VLDLRはまた、過剰な遊離脂肪酸(FFA)の血管マクロファージへの取り込みを介することにより、泡沫細胞形成に関与している(Hiltunen,et al.,(1998) Circulation 97,1079−1086;Qu,et al.,(2004)J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 24,1−4,8)。VLDLRと選択的に結合するRAP変異体及びCR特異的抗体は、リポプロテイン粒子のマクロファージとの会合を阻止し、泡末細胞の形成を阻害するものと思われる。かかる変異体及び抗体は、循環リポプロテインから脂肪細胞へのFFAの移送を制限し、罹病性対象において肥満症への進行を遅らせることも予想され得る(Goudriaan,et al.,(2001)Arterioscler Thromb Vasc Biol 21,1488−1493;Goudriaan,et al.(2004)J Lipid Res 45,1475−1481;Tacken,et al.,(2001)Curr Opin Lipidol 12,275−279;Yagyu,et al.,(2002)J Biol Chem 277,10037−10043)。筋肉内皮の管腔表面でのVLDLRの高レベルの発現は、肝臓でのVLDLRの低レベルの発現と同調して、静脈内投与後におけるVLDLR選択的RAP変異体及びCR特異的抗体の分布を駆動することが予想され得る。筋肉組織に対して治療的効果を有する分子は、かかる分子の筋肉への分布を向上させるために、VLDLR選択的RAP変異体又はCR特異的抗体と結合され得る。
少なくとも3つのCR含有タンパク質、LRP5、LRP6及びST14(TADG−15)の過剰発現は、腫瘍原性又は発癌性の増大と独立的に関連している(。Li,et al.,(2004)Oncogene 23,9129−9135;Hoang,et al.,(2004)Int J Cancer 109,106−111;Tanimoto,et al.,(2005)Br J Cancer 92,278−283;Santin,et al.,(2004)Int J Cancer 112,14−25;Santin,et al.,(2003)Cancer 98,1898−1904;Tanimoto,et al.,(2001)Tumour Biol 22,104−114)。これらのタンパク質と結合するRAP変異体又は抗CR特異的抗体は、これらのタンパク質の機能を直接妨害することにより、又は、RAP変異体もしくは抗CR特異的抗体に付着した薬物によって、これらのタンパク質を過剰発現する組織を標的とすることにより、それらの腫瘍原性効果を減少させる手段を提供することが予想され得る。例えば、マトリプターゼ(ST14)の細胞外ドメイン中のCR配列に隣接するプロテアーゼ領域は、マトリプターゼ(ST14)を過剰発現する細胞の浸潤性及び腫瘍原性の増大に関与している。マトリプターゼ選択的RAP変異体単独、抗CR特異的抗体、又はマトリプターゼ選択性のRAP変異体とプロテアーゼ阻害剤との融合物は、そのタンパク分解活性と関連しているマトリプターゼの効果を特異的に阻止するものと思われる。LRP6選択的RAP変異体、抗CR特異的抗体又は変異体融合体は、LRP6のエンドサイトーシスを引き起こすことによって、又はLRP6を介するWntシグナル変換事象を妨害することによって、腫瘍細胞上のLRP6を下方制御することができると思われる。同様に、薬物(例えば、癌化学治療薬)又は診断薬と複合体化させたLRP6選択的RAP変異体又は抗CR特異的抗体を、LRP6を過剰表現する組織を標的とするために使用することができる。
「RAPコンジュゲート」、「リガンド−ポリペプチドコンジュゲート」「活性物質に対しコンジュゲート化されたRAP変異体を含むキメラ分子」とは、それぞれ、活性物質へと連結されたRAP変異体を含む化合物をいう。本明細書中で用いる場合、用語「コンジュゲート化された」とは、治療薬及びRAP変異体ポリペプチド又は抗CR特異的抗体が、例えば、共有化学結合、ファン・デル・ワールス又は疎水的相互作用等の物理的な力、カプセル化、包埋又はそれらの組み合わせによって連結されていることを意味する。好ましい実施形態において、治療薬及びRAP変異体ポリペプチド又は抗CR特異的抗体は、共有的化学結合により物理的に連結される。そのように、好ましい化学的治療薬は、RAP変異体又はその断片に対するコンジュゲートの中で使用されるアルコール、酸、カルボニル化合物、チオール又はアミン基等の官能基を含む。アドリアマイシンはアミンクラスに含まれ、同様にカルボニル化合物を介して連結される可能性がある。パクリタキセルはアルコールクラスにある。適切なコンジュゲーション基がない化学療法剤は、そのような基を加えるために、さらに修飾される場合がある。これらの化合物は全てこの発明中で意図される。複数の治療薬の場合には、様々なコンジュゲーションの組み合わせを使用することができる。
本発明の活性物質は、生物学的プロセスに影響を及ぼし得る物質を含む。本発明の化合物組成物及び方法で使用される特に好ましい活性物質は、薬剤及び診断用薬を含む治療薬である。用語「薬剤」又は「治療薬」は、治療上有効な量で投与された時に、医薬的活性又は有益な健康状態を与える活性物質をいう。特に好ましい薬剤は、天然の生物学的物質(例えば酵素、タンパク質、ポリヌクレオチド、抗体、ポリペプチド、ナノ粒子、複合糖質)。いくつかの実施形態中で、RAP変異体又はCR特異的抗体へとコンジュゲート化される活性物質は、分子ならびに、生存中の宿主の生物学的プロセスを調整することが可能な任意の結合部分又はその断片である。薬剤又は治療薬の例は、疾病又は状態の予防、診断、緩和、処置又は回復に使用される物質を含む。薬剤が疾患を引き起こさない物質であることが特に意図される。具体的には、薬剤は、アミロイドβタンパク質ではない。
活性物質は、非タンパク質又はタンパク質であり得る。活性物質は、本質的に、タンパク質又は酵素の治療活性又は生物学的活性の実質的に全て又は全てを引き続き維持している、タンパク質又は酵素、又はそれらの任意の断片である。いくつかの実施形態において、このタンパク質又は酵素は、発現されないか産生されない、あるいは発現や産生が実質的に少ない場合には、限定されるものではないが、リソソーム蓄積症等の疾患を生じさせるであろうものである。好ましくは、そのタンパク質又は酵素は、ヒトあるいはマウスに由来し、又はヒトあるいはマウスから得られる。
通常、薬物活性物質は、任意のサイズをとり得る。好ましい薬剤は、対象の標的に結合可能な小さな有機分子である。コンジュゲートの薬剤部分は、小分子の場合、通常分子量が少なくとも50D、通常少なくとも100Dであり、分子量が500D以上の場合でも、通常分子量2000Dを超えることはないであろう。
好適な活性物質は、限定するものではないが:ポリエン等の抗真菌剤、例えばアンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリミシン;アリルアミン等の合成抗真菌剤、例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール類、例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロロルミダゾール等、例えばトルシクラート、トリアゾール等のチオカルバメート類、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール等の抗真菌物質を含み;
好適な活性物質は、限定するものではないが:アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等の駆虫薬を含み;
好適な活性物質は、限定するものではないが:アセダプソン、アモジアキン、アルテエーテル、アルテメトル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、シラータ、クロログアニド、クロロキン、クロロプロガウニル、キナの木、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3−メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、第二ヒ酸ナトリウム等の抗マラリア薬を含み;
好適な活性物質は、限定するものではないが:アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルソン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、スラミン等の抗原虫物質等を含む。
RAP変異体又はCR−特異的な抗体をベースとする、本発明のコンジュゲート中に使用するために好ましい癌の化学療法用物質は、脳中又は脳周辺の脳腫瘍又はその他の新生物を処置するために有用な、遊離の形態であるか、又は遊離の形態でそのような腫瘍に対し有用でない場合、RAP変異体又はメガリンに結合するその断片又はCR−特異的な抗体に対し結合した場合に有用であるもののいずれかである、全ての薬物を含む。そのような化学療法物質は、好ましくは、限定するものではないが、ex vivo及びin vivoで抗腫瘍活性を示すアドリアマイシン(ドキソルビシンとしても知られる)、シスプラチン、パクリタキセル、それらのアナログ及びその他の化学療法物質等を含む細胞毒性を有する化学療法物質である。そのような化学療法物質はまた、アルキル化物質、代謝拮抗物質、天然物(ビンカアルカロイド類、epidophyllotoxins、抗生物質、酵素及び生物学的応答モディファイア等の)、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、紡錐体毒、ホルモン及びアンタゴニスト、及び白金配位コンジュゲート、アントラセンジオン、置換された尿素等の雑多な物質を含む。当業者は、その他の化学療法物質を知るであろう。
複合糖質(グリココンジュゲート)は、炭水化物部分を含む任意の分子である。例としては、限定するものではないが、糖タンパク質、オリゴサッカライド、糖脂質及びプロテオグリカンを含む。かかる分子は、治療薬の生物適合性の強化又は病原的機序を阻止する能力等の有益な機能を有する。例えば、アルファ−L−イズロニダーゼは、この酵素へと結合したオリゴマンノース 7−ビスホスフェート決定基により体内全体に効率的に分布する複合糖質(糖タンパク質)である。ヘパリン硫酸は、ヒトにおける凝固経路を阻止するために有用な、プロテオグリカンの炭水化物である。好適なRAP変異体又はCR特異的な抗体の、治療活性を有する複合糖質への結合は、生体内分布に影響を及ぼすことによって、複合糖質の性能を高める手段を提供し得る。あるいは、RAP変異体−(又はCR特異的抗体−)融合体は、特定の組織中で1以上の受容体の機能に直接的に影響を及ぼす能力を有する、ビス特異的な受容体結合分子として作用するように作製され得る。
ナノ粒子は、生分解性及び非生分解性のポリマー、又は脂質等のその他の物質から構築される巨大分子の集合である。かかる集合は、粒子内の空隙に治療的分子を含むように設計され得る。この方法を通じて、ナノ粒子は、薬物の生体内分布、薬物動態、免疫原性及び有効性を変化させる手段を提供する。好適なRAP変異体又はCR−特異的抗体の結合は、言い換えれば、これらの分子の組織分布の特異性を増加させる手段を提供する。
(i. 宿主細胞)
キメラタンパク質を生産するために使用される宿主細胞は、バクテリア、酵母、昆虫、非哺乳類脊椎動物又は哺乳類細胞であり;哺乳類細胞は、限定するものではないが、ハムスター、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ及びヒト細胞を含む。宿主細胞は、不死化細胞(細胞株)又は非不死化(一次又は二次)細胞であることができ、限定するものではないが、繊維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞(例えば***上皮細胞、腸上皮細胞)、卵巣細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣又はCHO細胞)、内皮細胞、膠細胞、神経細胞、血液の有形成分(例えばリンパ球、骨髄細胞)、筋肉細胞、肝細胞及びこれらの体細胞タイプの前駆体等の、広範な細胞タイプの任意のものであり得る。宿主細胞は、CHO13−5−1等のLRPを発現しないCHO細胞の変異体を含み得る(FitzGerald et al.,J. Biol. Chem.,129(6):1533−41、1995)。
キメラタンパク質を発現するために用いられる核酸構築物は、トランスフェクトされた哺乳類細胞中、染色体外で(エピソームで)発現されるか、又は、相同組み換えを通じて、ランダムに又は予め選択されて標的化された部位のいずれかで受容細胞のゲノムへと統合されるものである。染色体外で発現される構築物は、キメラタンパク質をコードする配列に加えて、細胞中のタンパク質の発現、任意には、構築物の複製にとって十分な配列を含む。それは、典型的には、プロモーター、キメラタンパク質をコードするDNA及びポリアデニル化部位を含む。キメラタンパク質をコードするDNAは、その発現がプロモーターの制御下にある形で、構築物中に位置する。任意に、この構築物は、以下の1以上等の付加的な成分を含み得る:スプライス部位、エンハンサー配列、適当なプロモーターの制御下の選択可能なマーカー遺伝子、及び、適当なプロモーターの制御下の増幅可能なマーカー遺伝子。
キメラタンパク質をコードするDNA又はRNAを含む哺乳類細胞は、細胞の増殖及びDNA又はRNAの発現にとって適当な条件下で培養される。キメラタンパク質を発現するそれらの細胞は、本明細書中に記載される公知の方法及び複数の方法を用いて特定され得、キメラタンパク質もまた、本明細書中に記載される公知の方法及び複数の方法を用いて、キメラタンパク質の増幅を伴う又は伴わないいずれかのタンパク質生産により、単離され、精製され得る。特定は、例えば、PCRスクリーニング、サザンブロット分析によるスクリーニング、又はキメラタンパク質の発現に関するスクリーニング等の、キメラタンパク質をコードするDNA又はRNAの存在を示す表現形を呈する遺伝子的に改変された哺乳類細胞のスクリーニングを通じて、行うことができる。取り込まれたキメラタンパク質をコードするDNAを有する細胞の選択は、DNA構築物中に選択可能なマーカーを含ませ、その選択可能なマーカー遺伝子を発現する細胞のみが生き残るために適当な条件下で、選択可能なマーカー遺伝子を含むトランスフェクトされた又は感染した細胞を培養することにより実現される。導入されたDNA構築物のさらなる増幅は、増幅のための適当な条件下で、遺伝子的に修飾された哺乳類細胞を培養する(例えば、増幅可能なマーカー遺伝子の複数のコピーを含む細胞のみが生き残れる濃度の薬物存在下で、その増幅可能なマーカー遺伝子を含む遺伝子的に修飾された哺乳類細胞を培養する)ことにより、影響を受け得る。
本発明に使用するRAP変異体ポリペプチドは、米国特許第5,474,766号中に開示されたものを含み、本発明の化合物及び組成物中で使用するためのそのようなペプチド及びそれらの製造法を開示する目的で、その全文を参照として本明細書中に取り入れるものとする。RAP変異体ポリペプチドは、当業者に公知の任意のタンパク質調製及び精製方法を用いて製造される。
(i. 標識)
いくつかの実施形態において、RAP変異体に基づく活性物質コンジュゲート又はCR特異的抗体又は抗体コンジュゲートは、その検出を助けるために標識される。「標識」又は「検出する可能部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的又はその他の物理的手法により検出可能な組成物である。例えば、本発明で使用するのに好適な標識には、例えば、放射活性標識(例えば32P等)、蛍光プローブ(例えばフルオレセイン)、電子密度試薬、酵素(例えばELISAで通常的に用いられる)、ビオチン、ジゴキシゲニン、又は、例えばそのハプテン又はペプチド中へと放射標識を取り込むことにより、もしくはそのハプテン又はペプチドと特異的に反応する抗体を検出するために用いることにより検出可能であり得る、ハプテン及びタンパク質を含む。
本発明は、RAP変異体ポリペプチド−(又はCR特異的抗体−)活性物質コンジュゲートに関するスクリーニングアッセイを提供し、そのコンジュゲートは、全細胞中、細胞抽出物中、半精製状態、精製状態、又は、その活性を測定し得る任意のその他の状況におかれ得る特異的受容体の測定可能な活性に対して影響を及ぼし得るそれらの能力を試験される。活性は、例えば、そのような活性の量又はタイミング等を含む、メガリンの発現、機能又は分解における任意の活性であり得る。かかる活性は、例えば、転写、転写プロセシング、翻訳又は受容体遺伝子配列又はmRNA転写物の転写安定性を含む。かかる活性は、例えば、新たな受容体の合成、その受容体のサブセルでの配置、及び、受容体生物学的な活性化を含む。そのような活性は、例えば、受容体の、物質を結合する能力、立体構造を導入する能力、触媒反応、公知のリガンドへの結合等を含む。かかる活性は、例えば、受容体の量又は安定性、又は受容体の除去又は分解などを含む。好ましい実施形態において、使用されるRAP変異体は、修飾されているか、又は、天然に、その他のどの受容体よりも、標的化された受容体に対し、より高い結合親和性を有しているものである。
コンジュゲート及びモジュレーターは、多様な経路により投与されることができる。経口調製のためには、コンジュゲートを、単独で、又は、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ又はジャガイモデンプン;結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン又はカルボキシメチルセルロース等の粉砕剤;タルク又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤;及び、所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び着香剤等の従来の添加剤と適当な添加剤と組み合わせて使用し、錠剤、粉末、顆粒又はカプセルを製造することができる。
特定の実施形態において、処置される疾患は神経学的な疾患であり、コンジュゲートは、このような神経学的な疾患を予防する、管理するか、又は処置するために有効な量の医薬組成物として投与される。神経学的な疾患は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症(筋萎縮性側索硬化症)、その他の脱ミエリン化関連疾患、中枢神経系癌、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳梗塞あるいは大脳虚血、プラーク硬化症、大脳脈管炎(てんかん)、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、ギラン・バレー症候群、ウィルソン病、ピック病、神経炎症性障害、脳炎、脳脊髄炎あるいはウイルスか、菌によるか、バクテリアの起源の脳膜炎、もしくはその他の中枢神経系の感染、プリオン病、小脳性運動失調、小脳変性症、脊髄小脳変性症症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調、脊柱ダミオトロフィー(damyotrophy)、進行性核上麻痺、失調症、筋肉痙性、身震い、色素性網膜炎、老人性痴呆症、皮質下痴呆、動脈硬化性痴呆、AIDS関連痴呆又は他の痴呆、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳脊髄障害、ニューロン性のセロイドリポフスチン症、中枢神経系の関与を伴うリソソーム性記憶障害、白質萎縮症、尿素サイクル欠陥障害、肝性脳症、腎性脳症、代謝性脳症、ポルフィリン症、神経毒性化合物による中毒、放射線により引き起こされる脳障害、あるいは精神病、不安神経症、うつ病、注意欠陥障害、記憶障害、認知障害、欲求障害、肥満、依存症、渇望あるいは薬物依存症のような精神疾患を含む。
好ましい実施形態において、処置される疾患は、罹患した患者の脳内で、40−42アミノ酸ペプチドであるアミロイドβ(Aβ)のレベルが上昇することに関連するアルツハイマー病である(Selkoe、et al.(1996)J Biol Chem 271,18295−18298)。一連のタンパク質分解事象によってそれが生成した後に、Aβはオリゴマー化し、最終的に、神経間質内部の不溶性プラーク中に蓄積される。可溶性及び不溶性形態のAβの両方は、in vitro及びin vivoで神経毒性を示す(Zerbinatti、et al.,(2004)Proc Natl Acad Sd U S A 101、1075−1080;Tsai、et al.,(2004)Nat Neurosci;Schmitz、et al.(2004)Am J Pathol 164、1495−1502;Gong、et al.(2003)Proc Natl Acad Sd USA 100、10417−10422;Bard、et al.(2000)Nat Med 6、916−919;Schenk、et al.(1999)Nature 400、173−177;Hsia、et al.(1999)Proc Natl Acad Sd USA 96、3228−3233)。可溶性Aβモノマー及びオリゴマーはまた、長期増強を阻害することにより、記憶の欠損を逆に引き起こすことを示す(Gong、et al.(2003)Proc Natl Acad Sd U S A 100,10417−10422)。
別の好ましい実施形態において、本発明は、RAP又はRAP変異体コンジュゲートを、膠細胞株由来の神経栄養因子(GDNF)等の神経成長因子へと投与することによる、神経変性の疾患の処置方法を意図する。そのような神経変性の疾患は、限定するものではないが、パーキンソン病を含む。GDNFは本来、胚性中脳ドーパミンニューロンに対する栄養素として、ラットグリオーマ細胞株上清から精製された。In vivoで、GDNFホモダイマーは、その受容体GFRα−1と結合し(多分ダイマーも同様である)、次いでGDNF−GFRα−1コンジュゲートが、ダイマー化するRetタンパク質へと結合する。Retのダイマー化は、チロシン1062の自動リン酸化を引き起こす。研究により、GDNFが、その他の神経亜母集団に及ぼす顕著な効果を有することが示された。GDNFがパーキンソン病の動物モデルでドーパミンニューロンを保護し、in vivoで運動ニューロンを救出するため、いくつかの神経変性の疾患を処置するための治療薬としてGDNFを使用できるという希望が浮上した。しかし、GDNFは血液脳関門を通過しない。本発明は、RAP又はGDNFに対する受容体特異的RAP変異体コンジュゲートを投与することを含む、血液脳関門を通過してGDNFを輸送する方法を提供する。
LRP1は、RAPと強力に結合するLDLRメンバーであり、肝細胞において多く発現されている。本発明の一態様は、肝臓疾患の処置のために肝臓に治療化合物を送達するために、化学治療薬又はその他の物質をRAP又はRAP断片と結合させることを意図する。肝臓疾患を処置するためにRAPコンジュゲートを投与することによって、肝臓疾患の処置と関係するいくつかの問題、例えば、肝臓による物質のクリアランス等を解決し得る。なぜならば、大部分の薬物は、注射後、ほとんど直ちに肝細胞へ直接送達されるからである。さらに、RAPコンジュゲートはLRP1を介して取り込まれ得るので、原形質膜(MDR、P−糖タンパク質)中の薬物抵抗機序はバイパスされ得る。
(腫瘍)
別の特定の実施形態において、本発明は、特定のCRドメイン又はCRドメインの組み合わせに対して向上された選択性を有するRAP、RAPドメイン、RAP変異体、RAPコンジュゲート又はCR特異的抗体及びそれらの組み合わせを投与することを含む、疾病の処置方法を包含する。LRP5、LRP6及びマトリプターゼ(MT−STl、ST14、TADG−15)の過剰発現は、病気に冒された組織の発癌性の増加に関連する(Li,et al.,(2004)Oncogene 23,9129−9135;Hoang,et al.,(2004)Int J Cancer 109、106−111;Tanimoto,et al.,(2005)Br J Cancer 92、278−283;Santin、et al.,(2004)Int J Cancer 112、14−25;Santin,et al.,(2003)Cancer 98,1898−1904;Tanimoto,et al.,(2001)Tumour Biol 22、104−114)。これらの発癌性のCR含有タンパク質に結合する分子は、タンパク質機能を直接的に阻止することにより、又は、その選択的分子に対し連結された抗腫瘍薬物によって、これらのタンパク質を過剰発現する組織を標的化することにより、それらの発癌性効果を低減させる手段を提供し得る。マトリプターゼは、N末端のタイプII膜貫通型ドメインを介して、上皮細胞の外側膜又は側底膜に固定されている(Pfistermueller,et al.(1996)FEBS Lett 396、14−20)。膜に埋め込まれている配列に続いて、細胞外SEAドメイン、2つのCUBドメイン、4つのCRドメイン及びタンパク質C末端のトリプシンドメインが存在する。マトリプターゼ内のCR配列における突然変異生成は、得られるプロテアーゼ変異体が活性化されないという結果をもたらす(Qiu,et al.(2003)Neuroscience 122、291−303)。同様に、マトリプターゼの3番目のCRドメインに結合する抗体は、その酵素の活性化を阻止する(Basu,et al.(2001)Immunity 14、303−13)。第3のCRドメインを含む、マトリプターゼ内の2つのCR対のうち1つに対する親和性を有するRAP変異体又はCR特異的抗体は、この領域に対する抗体によって観察された阻害と同様に、タンパク質分解活性を妨げることが予測された。かかる変異体は、病気に冒された組織中でのマトリプターゼの過剰発現による転移性及び発癌性の効果を低減することが期待された。
さらなる実施形態において、本発明は、骨の維持、及び、骨の生育、発達及び維持を阻止する阻害因子に関連するLDLRに選択的に結合するRAP分子、RAP変異体、RAPコンジュゲート又はCR特異的抗体又はそれらの組み合わせを投与することによる骨粗鬆症の処置を包含する。LDLR LRP5を通じて強化されたWntシグナルは、骨芽細胞分化の増加、破骨細胞活性の阻害及び骨堆積の促進に関連する(Westendorf,et al.(2004)Gene 341、19−39;Zhang,et al.,(2004)Mol Cell Biol 24、4677−4684;Mizuguchi,et al.(2004)J Hum Genet 49、80−86)。かかるシグナル伝達の機序は、骨芽細胞特異的APC(大腸腺腫性ポリポーシス)ノックアウトマウスを用いて、及びDKK(Dickkopf)−1に対し非感受性のLRP5変異体及びスクレロスチン介在性阻害を用いて確認されている(Zhang、et al.,(2004)Mol Cell Biol 24、4677−4684;Holmen,et al.(2005)J Biol Chem)。本発明は、LRP5に選択的に結合して阻害剤のLRP5への結合を妨げる及び/又はLRP5を通じてWntシグナルを強化する分子を投与することにより、骨芽細胞活性の減少及び/又は破骨細胞活性の増加に関連する骨粗鬆症又はその他の疾病の処置方法を包含する。
RAP変異体の製造及び分析
材料及び方法
材料−M13ファージディスプレイベクターは、Maxim Biotechnologyから入手した。発現ベクターpET30(+)a及びS−タグ精製試薬はEMD Biosciencesから入手した。抗RAP抗体はBioMarin Parmaceutical,Incにて製造した。制限酵素及びT4 DNAリガーゼは、New England Biolabsから入手した。配列データの生成及び分析のためには、ABI 3100 Avant automated DNA Sequencerを用いた。ヘキサヒスチジンタグ精製試薬は、Qiagenから入手した。抗RAPポリクローナル抗体は先に記載されたものである(49)。
ヒトプロテオーム内のタンデムなCR対を同定し、先にRAPへの結合に関係するとみなされている対の中でのそれらの位置を解析するために、Pfamデータベース(pfam.wustl.edu)中に特定された190の重複のないヒトCR配列をスプレッドシートへと移した。次いで、CR配列のタンデムな対を、その中でそれらが見出されたタンパク質の一次配列内で互いに極めて隣接する2つのCR配列として配置されるという要件のみによって特定した。Pfamデータベース中に定義される場合で、各CR配列の最初のアミノ酸間の距離を75アミノ酸という限界を課し、この条件で適切に試験を行った。CR配列を定義するためのRAPの結合に関する歴史的なデータにそのような対が優勢に含まれることから、タンデムな配置の要件を仮定した。3つのCR配列の直鎖アレイが2つのCR対を含むように、オーバーラップする対が含まれる。このやり方で同定された149のタンデムなCR対が存在した。カルシウム結合ループの領域での配列保存性が、解析における次のステップである、先の研究でのRAP結合に関与する4つのアミノ酸の抽出を助けた(56、57)。これらは、CR対の各CR配列でのAxcBxCxDモチーフ由来のA及びCに相当する。次いで、各対の最初のCR配列由来のA及びCの位置における、各対の第二のCR配列(以降、A’及びC’)由来のA及びC位置におけるアミノ酸とのアミノ酸同一性を比較する目的で、単一の、テトラマーのテキスト文字列(ACA’C)にコンカテマー化した。各CR対に対するテキスト文字列を、その他全てのCR対のものと比較し、各々の頻度を係数した。この分析で特定された149の重複のないヒトのタンデムなCR対の配列の中で、A、C、A’及びCに最も共通的なアミノ酸の組み合わせはWDWDであり、16回繰り返して見出された。さらに、WEWDの形を有する合計4つのCR対が存在し、WEWEを有する2つの対、及びWDWEを有する6つの対が存在し、標準的なCR対の定義に合致する合計28の対が存在していた。標準的なCR対の形式は、LDLRファミリー中、特にVLDLR、LRP1、LRP1B、LRP2、LRP4、アポER2及びソーチリン中にのみ見出された。これらの受容体の全ては、高い親和性でRAPを結合することが先に示されている。より低い頻度での、重複のある組み合わせに加えて、その全てのCR対を含むタンパク質が少なくとも1つを有する101の固有の組み合わせが同定された。次いで、それぞれのA、C、A’及びCにおける4つのアミノ酸の組み合わせを、それらの側鎖の、おおよその物理化学的特性に基づく6グループへとアミノ酸を割り当てることによって生成した。疎水性脂肪族アミノ酸はグループ1(I、L、M、V)、小さい親水性アミノ酸がグループ2(A、C、G、P、S、T)、塩基性アミノ酸はグループ3(H、K、R)、酸性アミノ酸はグループ4(D、E)、カルボキシアミドアミノ酸はグループ5(N、Q)及び芳香族アミノ酸はグループ6(F、W、Y)へと割り当てられた。前述の通り、生成された各々の組み合わせを、次いで、その他のかかる全ての組み合わせと比較し、それらの頻度を計数した。最も一般化された共通的な組み合わせは6464であることが見出され、A及びA’の位置が芳香族アミノ酸であり、C及びC’の位置が酸性アミノ酸であった。このグループは、28の特定の重複を有する組み合わせを全て含み、149のCR対の組み合わせのうち44を占める。このクラスのCR対の代表例は、LDLRファミリー外の2つであるcorinおよびパールカンを含む10種のタンパク質中に見出された。合計57の生成された組み合わせは固有のものであり、前述の通り、少なくとも1つの固有の組み合わせが、VLDLRを除いて、各LDLR受容体細胞外ドメイン中に見出され得るものであった。選択された位置に固有に生成されたアミノ酸の組み合わせを有する、CR対を含むその他のタンパク質としては、膜貫通型セリンプロテアーゼであるマトリプターゼ1、2及び3(MT−SP1、ST14、TADG−15)、FDC−8D6抗原、コリン(corin)、補体因子I及びヘパリン硫酸プロテオグリカンタンパク質、パールカン(25、58)を含む。
in vitro及びin vivoアッセイを用いたRAP変異体又はCR特異的な抗体の評価
RAP変異体又はCR特異的な抗体は、治療薬として、又は治療用又は診断用の物質を血液−脳 関門 又はその他のタイプの組織膜を通過して輸送し、各種のヒトの状態又は疾患を処置するために有用である。In vitroの活性又は輸送アッセイ、及び、in vivoのRAP変異体活性又は局在に関する測定は、RAP変異体の有効性を調べるための方法の例である。そのようなアッセイの例を以下に開示する。
潜在的治療薬としてのRAP−GDNF融合体の製造及び特徴付け
CHO細胞中でのRAP−GDNFの生産−組み換えRAP−GDNFを発現するCHO細胞株を、2.5%のウシ胎児血清、400μg/mLのG418、2mMのグルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシンを含むUltraCHO培地中で維持した。500mL容スピナーフラスコ中で、マイクロキャリアを用いた中スケールの培養を行うために、4000個/mLの細胞を、150mLのJRH302培地、2.5%のウシ胎児血清、400μg/mLのG418、2mMのグルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシン中の溶液中に入れた0.3gのCytoporeビーズ溶液に添加した。血清濃度を徐々にゼロまで低減し、RAP−GDNFの産生を2週間継続した。培地を毎日交換し、グルコースの消費(YSI 2700 analyzer)を測定することにより細胞の成育を評価し、RAP−GDNFの産生を機能的ELISAにより定量した。無血清懸濁培養に適応させるために、12Lの振盪機中、20mLのJRH302培地、2.5%のウシ胎児血清、400μg/mLのG418、2mMのグルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシン中に、40,000個/mLの細胞を撒いた。生存率が安定的であるとき、血清濃度を徐々にゼロへと低減して、2000個/mLの密度で細胞を継代した。血清濃度を低減する前であって、培養物に血清を含まない場合、RAP−GDNF産生の特性を定義する目的で、及び、最良の産生クローンを選択するために、バッチ培養を実行した。細胞密度、生存率及びRAP−GDNF産生を4日間、培地を交換せずにモニターした。
ウェスタンブロッティングの結果は、RAP−GDNFが、GDNF等のようなジスルフィド連結されたホモダイマーとして分泌されることを示した(図11)。結合試験により、RAP−GDNF/GFRα−1コンジュゲートが、約5ng/mL、又は5pM(RAP−GDNFの分子量は約120kDである、図12)の解離定数を有することが示された。この値は文献で報告されているGDNF/GFRα−1コンジュゲートの値に近似する。
GDNFに血液脳関門を通過する能力がないことを確認するために、GDNFを、血液脳関門を通過することが先に示されているタンパク質であるRAPと融合させた。RAP−GDNFをCHO細胞中で産生させ、ウェスタンブロット分析することにより、ジスルフィド連結された約120kDのホモダイマーの分泌が確認された。さらなる分析により、RAP−GDNFが、GDNFと同様の親和性(Kd)を有するGFRα−1と結合し;この結合したRAP−GDNF/GFRαコンジュゲートがRetを活性化し;RAP−GDNFが培養物中のPC12細胞における神経突起の伸張を誘導することが示された。この試験により、RAP又は受容体選択的なRAP変異体とGDNFの融合体がin vivoのGDNF依存的な生理学的プロセスの強力なエフェクターであろうことが示される。
Claims (57)
- 1.α−2−マクログロブリン/低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質結合タンパク質1(RAP)のアミノ酸配列変異体を含むポリペプチドであって、前記RAP変異体が、タンパク質内部の相補的な形式の繰り返しの対に対し、同様な相補的な形式の繰り返しの対に対する野生型RAPの親和性よりも少なくとも3倍高い親和性で、選択的に結合する、ポリペプチド。
- 前記CR含有タンパク質が、LDLR(P01130)、LRP1(P98157)、LRP1B(Q9NZR2)、LRP2(P98164)、LRP3(O75074)、LRP4(O75096)、LRP5(O75197)、LRP6(O75581)、LRP8(Q14114)、ソルチリン(Q92673)、LRPlO(Q7Z4F1)、LRPIl(Q86VZ4)、LRP12(Q9Y561)、FDC−D86(CD320)、VLDLR(P98155)、TADG−15(ST14、Q8WVC1)、TMPS3(P57727)、TMPS4(Q9NRS4)、TMPS6(Q8IU80)、Q6ICC2、Q6PJ72、Q76B61、Q7RTY8、Q7Z7K9、Q86YD5、Q8NAN7、Q8NBJ0、Q8WW88、Q96NT6、Q9BYE1、Q9BYE2、Q9NPF0及びコリン(corin)(Q8IZR7)からなる群より選択される、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記RAP変異体が、成熟RAPのアミノ酸1〜143及び320〜323を欠失している、請求項1に記載のポリペプチド。
- N末端から少なくとも200個及び最大243個のアミノ酸を欠失している、請求項1に記載のポリペプチド。
- C末端から最大11個のアミノ酸を欠失している、請求項4に記載のRAP変異体。
- C末端から少なくとも4アミノ酸を欠失している、請求項5に記載のRAP変異体。
- (a)少なくとも71個のアミノ酸長であり、かつ、(b)アミノ酸256〜270を含む、成熟RAPの連続部分を含むRAP変異体。
- (a)少なくとも71個のアミノ酸長であり、かつ、(b)アミノ酸256〜270を含む、RAP d3の連続部分を含むRAP変異体。
- 前記変異体が、RAPの251位、256位、257位、266位、270位、279位、280位、296位又は305位のいずれか1ヶ所に変異を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、マトリプターゼタンパク質と選択的に結合する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位、256位、257位、266位、270位、又は280位のいずれか1ヶ所に変異を含む、請求項10に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位に変異を含む、請求項10〜11のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの256位に変異を含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの257位に変異を含む、請求項10〜13のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの266位に変異を含む、請求項10〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの270位に変異を含む、請求項10〜15のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの280位に変異を含む、請求項10〜16のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、VLDLRタンパク質と選択的に結合する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位、256位、270位又は279位のいずれか1ヶ所に変異を含む、請求項18に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位に変異を含む、請求項18〜19のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの256位に変異を含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの270位に変異を含む、請求項18〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの296位に変異を含む、請求項18〜22のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、FDC−8D6(CD320)タンパク質と選択的に結合する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位、256位、270位、279位又は305位のいずれか1ヶ所に変異を含む、請求項24に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの251位に変異を含む、請求項24〜25のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの256位に変異を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの270位に変異を含む、請求項24〜27のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの279位に変異を含む、請求項24〜28のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの305位に変異を含む、請求項24〜29のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの271〜319位に少なくとも1つのさらなる変異を含む、請求項1〜30に記載のポリペプチド。
- 前記変異体が、RAPの205〜250位に少なくとも1つの変異を含む、請求項1〜30に記載のポリペプチド。
- 前記変異が、酸性アミノ酸の塩基性アミノ酸との置換である、請求項9〜32のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記酸性アミノ酸が、D及びEからなる群より選択される、請求項33に記載のポリペプチド。
- 前記塩基性アミノ酸が、K及びRからなる群より選択される、請求項33に記載のポリペプチド。
- 前記変異が、塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸との置換である、請求項9〜32のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記塩基性アミノ酸が、K及びRからなる群より選択される、請求項36に記載のポリペプチド。
- 前記酸性アミノ酸が、D及びEからなる群より選択される、請求項36に記載のポリペプチド。
- 前記変異が、A、C、D、E、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T及びVからなる群から選択されるアミノ酸の、F、Y、W及びHからなる群から選択されるアミノ酸への置換である、請求項4−9−32のいずれか1項に記載のポリペプチドポリペプチド。
- 以下の位置:175、205、213、217、226、230、232、239、246、249、251、256、257、261、266、267、268、270、273、287、290、294、296、297、298、305、312、313のうちの3つ又はそれ以上の位置に変異を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 以下の位置:205、217、249、251、256、257、266、270、294、296、297、305のうちの3つ又はそれ以上の位置に変異を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- R205S、S213T、E217K、L226M、H249Y、E230V、S232P、E239G、E246G、E251L、E251K、E251T、E251G、E251P、E251N、E251R、K256R、K256V、K256A、K256I、K256P、K256L、I266F、I266T、K257Y、Q261R、A267V、H268R、K270P、K270D、K270N、K270G、K270E、K270W、L271M、H273Y、D279Y、V283M、R287H、H290Y、H290L、E294V、R296L、T297I、K298R、K305T、K306M、S312F、G313Dの変異のうちの3つ又はそれ以上を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 請求項1−42に記載のポリペプチドのオリゴマー的な組み合わせからなり、前記組み合わせにおける各ポリペプチドによって規定される多価結合特性を伴う、ポリペプチド。
- 請求項1−43に記載のポリペプチドを投与することによる疾患の処置方法であって、前記ポリペプチドが、前記疾患の病態生理学に関与するタンパク質と選択的に結合する、処置方法。
- 診断的又は治療薬と結合している請求項1〜44のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む化合物。
- 前記ポリペプチドと診断的又は治療薬とがリンカーを通じて結合している、請求項45に記載の化合物。
- 前記リンカーがペプチドリンカーである、請求項46に記載の化合物。
- 前記治療薬が、膠細胞由来神経成長因子(GDNF)、脳由来神経成長因子(BDNF)、神経成長因子(NGF)、ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼドメイン10(ADAM10)、LRP5/6に対するシャペロンタンパク質(MESD)、癌化学治療薬、プロテアーゼ阻害剤、プロアポトーシス分子、自己免疫抗原、リソソーム酵素、ナノ粒子、複合糖質及び核酸からなる群より選択される、請求項45に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤中に請求項1〜39又は45に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜43又は45に記載の医薬組成物を必要とする対象に対して投与する工程を含む、動物の中枢神経系に診断的又は治療薬を送達する、方法。
- 前記対象が神経系疾患を罹患するヒト対象である、請求項50に記載の方法。
- 前記神経系疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、及び中枢神経系の癌からなる群より選択される、請求項51に記載の方法。
- 請求項45に記載の医薬組成物を必要とする対象に対して投与する工程を含む、対象の特異的組織又は組織群に、診断的又は治療薬を送達する、方法。
- 前記物質が血液脳関門を通過して送達される、請求項53に記載の方法。
- 請求項1〜43又は44のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- (a) 候補となるRAP変異体を作製する工程と、
(b) CR含有タンパク質由来の少なくとも2つのCR対に対する、前記候補となるRAP変異体の結合を測定する工程であって、前記CR対が、全てのCR含有タンパク質のうち任意のその他のCR対の内部には存在しないカルシウム結合ループ内のアミノ酸の組み合わせによって特定される、測定する工程と、
を含む、請求項1に記載のRAP変異体をスクリーニングする、方法。 - (a) 候補となるRAP変異体を作製する工程と、
(b) CR含有タンパク質由来の少なくとも2つのCR対に対する、前記候補となるRAP変異体の結合を測定する工程であって、前記CR対が、全てのCR含有タンパク質のうち10%未満のCR対の内部に存在する、カルシウム結合ループ内のアミノ酸の組み合わせによって特定される、測定する工程と、
を含む、請求項1に記載のRAP変異体をスクリーニングする、方法。
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