ES2540886T3 - Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos - Google Patents

Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos Download PDF

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Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:**Fórmula** en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 son NH; y dicha sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida; en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Description

E10075511
26-06-2015
DESCRIPCIÓN
Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos
5 Campo de la invención
Esta invención está generalmente en el campo de la administración de fármacos relacionados con fármacos de pequeña molécula y macromoleculares. Más particularmente se relaciona con sales de 2,5-dicetopiperazina, su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes estabilizantes y sistemas para su administración.
Antecedentes de la invención
La administración de fármacos ha sido un desafío persistente en la técnica farmacéutica, sobre todo cuando un
15 fármaco es inestable y/o se absorbe mal en el sitio del cuerpo en el cual se administra. Una de estas clases de fármacos incluye 2,5-dicetopiperazinas, la cual está representada por el compuesto de la Fórmula general 1 como se muestra a continuación, donde E = NH.
imagen1
Estas 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellos que llevan grupos R ácidos (véase, por ejemplo las Patentes US-5.352.461 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblantes", US-5.503.852 titulada "Método para la producción de un sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblante", US-6.071.497 titulada "Micropartículas para la 25 administración pulmonar que comprenden dicetopiperazina" y US-6.331.318 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina sustituida con carbono". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad del fármaco. Estas partículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para su incorporación en una forma farmacéutica de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, comprimidos o cápsulas; o disueltas en un disolvente apropiado. Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción de un fármaco asociado. No obstante pueden surgir dificultades cuando las dicetopiperazinas son
35 diácidos, o están en forma de diácido(s), debido a la limitada solubilidad de estos diácidos a pH no básico (es decir, pH neutro o ácido). Otra dificultad que surge es debida a que estas dicetopiperazinas diácidas pueden formar una asociación(es) no ventajosa con algunos fármacos.
Por lo tanto hay una necesidad de composiciones de dicetopiperazina que tengan mayor solubilidad a un pH neutro y/o ácido y métodos para su uso en la fabricación de composiciones terapéuticas.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico 45 de acuerdo con la Fórmula 1:
imagen1
en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y la sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,8-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,8dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida;
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en la que el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.
Un segundo aspecto de la invención proporciona micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo. Este último se puede proporcionar 5 como una forma farmacéutica sólida o como un medicamento en forma de polvo seco.
Un tercer aspecto de la invención proporciona una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable del primer aspecto de la invención y un agente biológicamente activo.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona una composición de acuerdo con el primero, segundo o tercer aspecto de la invención para su uso en medicina.
Un quinto aspecto de la invención proporciona un método para preparar la forma farmacéutica sólida del segundo o 15 tercer aspecto de la invención que comprende su formación por precipitación o por liofilización.
La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprenden sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos a ser administrados. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta de o bien el compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención comprenden dicetopiperazinas. Las composiciones heterocíclicas de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos.
25 Realizaciones específicamente preferidas incluyen, sin limitación, derivados de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, tales como 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5dicetopiperazina, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina y 3,6-di(4-fumaril-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Además, también se contemplan derivados asimétricos de los anteriormente mencionados. Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina (como se define más adelante), no se consideran dentro del alcance de la presente invención y como tales quedan descartados específicamente.
35 Fármacos representativos útiles con los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen la insulina y otras hormonas, péptidos, proteínas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos y anticuerpos y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los agentes antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, vasoactivos y neuroactivos.
En una realización, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los agentes biológicamente activos adecuados para su inclusión en las composiciones de la presente invención
45 incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. En una realización, el agente biológicamente activo es insulina.
En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un precipitado y el precipitado se formula en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración oral, bucal, rectal o vaginal. La forma farmacéutica sólida puede ser una cápsula, un comprimido y un supositorio.
En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un polvo seco y las partículas de dicho polvo seco tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,5 µm (micrómetros) y 10 µm (micrómetros). En un
55 aspecto de la realización, el polvo seco es adecuado para la administración pulmonar.
En la presente memoria se divulga un método para preparar una composición sólida para la administración de fármacos que comprende: preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico en un disolvente y eliminar el disolvente mediante un método seleccionado del grupo que consiste en destilación, evaporación y liofilización.
El método de preparación de una composición sólida para la administración de fármacos puede comprender además el paso de micronizar el sólido para formar un polvo seco.
65 En la presente memoria se divulga un método para preparar un polvo seco para la administración de fármacos que comprende secar por pulverización una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
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heterocíclico y un agente biológicamente activo para formar un polvo seco en el que el polvo seco libera un agente biológicamente activo. Las partículas del polvo seco pueden ser adecuadas para la administración pulmonar. Las partículas del polvo seco pueden tener una rugosidad de menos de 2.
5 También se divulga una composición para la administración de agentes biológicamente activos en la que la composición comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo secado por pulverización para formar un polvo seco, de tal modo que el polvo seco libera dichos agentes biológicamente activos. Las partículas del polvo seco pueden ser adecuadas para la administración pulmonar. Las partículas del polvo seco pueden tener una rugosidad de menos de 2.
10 También se divulga un sistema de micropartículas para la administración de fármacos que comprende una composición de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo y en el que la composición libera un agente biológicamente activo. El agente biológicamente activo puede incluir hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales,
15 antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.
La composición del sistema de micropartículas es un polvo seco que libera un agente biológicamente activo en el sistema pulmonar. La composición se puede administrar además al sistema pulmonar. La composición del sistema de micropartículas puede ser absorbida en la circulación sanguínea sistémica o actuar localmente en el pulmón
20 después de la administración al sistema pulmonar.
La composición del sistema de micropartículas puede comprender un líquido para la administración de fármacos, en la que la absorción del agente biológicamente activo se facilita por la dicetopiperazina. El líquido se puede administrar por vía oral.
25 La composición del sistema de micropartículas puede comprender un precipitado en el que la absorción del agente biológicamente activo se facilita por la dicetopiperazina. El precipitado se puede administrar por vía oral.
En la presente memoria se divulga un método para la administración de partículas al sistema pulmonar que
30 comprende: administrar por inhalación a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad eficaz de un agente biológicamente activo en la forma de un polvo seco, preparándose el polvo seco mediante secado por pulverización de una solución que comprende una composición de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo, en el que el polvo seco libera el agente biológicamente activo en el sistema pulmonar.
35
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa un análisis del tamaño de las partículas por difracción con láser producidas usando una sal disódica de fumaril dicetopiperazina (FDCP) de acuerdo con un aspecto de la preparación de la
40 presente invención (A); (B) preparación B.
La Figura 2 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de una formulación de una sal disódica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
45 La Figura 3 representa la microscopía electrónica de barrido (SEM) de una preparación de micropartículas secada por pulverización de una sal disódica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
50 La Figura 4 representa un estudio de estabilidad acelerada de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal disódica de FDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención (punteado) en comparación con el control de polvo liofilizado (rayado).
55 La Figura 5 representa el efecto de la concentración de la solución sobre la estabilidad de la insulina de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal disódica de FDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
60 La Figura 6 representa el análisis SEM de las micropartículas de insulina/sal disódica de FDCP formadas por la precipitación de disolvente/anti-disolvente de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 7 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que
65 contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
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La Figura 8 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 50 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
5 La Figura 9 representa la determinación del tamaño de las partículas por difracción con láser de micropartículas secadas por pulverización de una sal de succinil dicetopiperazina (SDCP) que contiene 25 % de insulina (p:p) preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 10 representa una SEM de la sal de amonio de FDCP formulada con 25 % de insulina de acuerdo 10 con las enseñanzas de la presente invención.
La Figura 11 representa una SEM de la sal de amonio SDCP formulada con 25 % de insulina de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
15 La Figura 12 representa un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 25 % o 50 % de insulina fabricada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 13 representa la generación de un degradante A21 durante un estudio de estabilidad acelerada de
20 las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de FDCP/insulina que contiene 25 % o 50 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 14 representa un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización
25 de una formulación de sal diamónica de SDCP/insulina que contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 15 representa la generación de un degradante A21 durante un estudio de estabilidad acelerada de las micropartículas secadas por pulverización de una formulación de sal diamónica de SDCP/insulina que
30 contiene 25 % de insulina preparada de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención en comparación con el control de polvo liofilizado.
La Figura 16 representa el rendimiento aerodinámico de partículas de sal disódica de FDCP/insulina secadas por pulverización que contienen concentraciones crecientes de insulina preparadas de acuerdo con las
35 enseñanzas de la presente invención.
La Figura 17 representa el rendimiento aerodinámico de partículas de sal diamónica de FDCP/insulina secadas por pulverización que contienen concentraciones crecientes de insulina preparadas de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
40
Definición de términos
Antes de exponer la invención, puede ser útil proporcionar una aclaración de ciertos términos que se utilizarán en lo sucesivo:
45 Ácido: Como se usa en la presente memoria, "ácido" se refiere a un intervalo de pH de 0 hasta 6, no inclusive.
Básico: Como se usa en la presente memoria, "básico" se refiere a un intervalo de pH de 8 hasta 14, inclusive.
50 Agentes biológicos: Consulte "Fármacos" a continuación.
Carga: Consulte "Fármacos" a continuación.
Dicetopiperazina: Como se usa en la presente memoria, "dicetopiperazinas" o "DCP" incluye dicetopiperazinas y 55 derivados y modificaciones de las mismas que entran dentro del alcance de la Fórmula 1.
Fármacos: Como se usa en la presente memoria, "fármaco", "carga" o "agente biológico" se refieren al agente farmacológicamente activo incorporado con las micropartículas descritas en la presente memoria. Los ejemplos incluyen proteínas y péptidos (en los que la proteína se define que consisten en 100 residuos de aminoácidos o más 60 y un péptido es menos de 100 residuos de aminoácidos), tales como la insulina y otras hormonas; polisacáridos, tales como la heparina; ácidos nucleicos, tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip; lípidos y lipopolisacáridos; y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, agentes vasoactivos y neuroactivos. Ejemplos específicos incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos y
65 anticuerpos.
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Polvo seco: Como se usa en la presente memoria, "polvo seco" se refiere a una composición de partículas finas que no está suspendida o disuelta en un propelente, vehículo u otro líquido. No se pretende dar a entender una ausencia completa de todas las moléculas de agua.
5 Micropartículas: Como se usa en la presente memoria, el término "micropartículas" incluye microcápsulas que tienen una envoltura externa compuesta de cualquiera de una dicetopiperazina sola o una combinación de una dicetopiperazina y uno o más fármacos. También incluye microesferas que contienen fármaco disperso en toda la esfera; partículas de forma irregular; y partículas en las que el fármaco está recubierto en la superficie(s) de la partícula o llena los huecos de las mismas.
Neutro: Como se usa en la presente memoria, "neutro" se refiere a un intervalo de pH de 6, hasta, pero sin incluir 8.
Débilmente alcalino: Como se usa en la presente memoria, "débilmente alcalino" se refiere a un intervalo de pH de 8, hasta, pero no incluyendo 10.
15 Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprende sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos que se van a administrar. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta del compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos comprendidos en las composiciones de la presente invención son dicetopiperazinas. Las composiciones de heterocíclicos de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares
25 de electrones no unidos.
Un aspecto de la presente invención incluye un sistema de administración de fármacos que comprende las sales carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos que se van a administrar. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, las cuales tienen una cubierta externa compuesta del compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármaco(s). Esta cubierta externa puede rodear un material de núcleo. Esta capa externa también puede rodear o constituir microesferas que son o bien sólidas o huecas, o una combinación de las mismas, que contienen uno o más fármacos dispersos en toda la esfera y/o adsorbidos sobre la superficie de la esfera. La capa externa también puede rodear micropartículas que
35 tienen forma irregular, ya sea solas o en combinación con las microesferas antes mencionadas.
En una realización preferida para la administración pulmonar, las micropartículas son de aproximadamente 0,1 nm (micrómetros) a aproximadamente 10 nm (diez micrómetros) de diámetro. Dentro de los sistemas de administración de fármacos, estas micropartículas exhiben distribuciones de tamaño deseables así como una buena tolerancia de carga.
Los compuestos heterocíclicos comprendidos en las composiciones de la presente invención son dicetopiperazinas. Estas composiciones de heterocíclicos comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos. La fórmula general para la dicetopiperazina y sus análogos se muestra a continuación en el
45 compuesto de Fórmula 1.
imagen1
En el compuesto de Fórmula 1 los átomos del anillo E1 y E2 en las posiciones 1 y 4 son NH. Al menos una de las cadenas laterales R1 y R2 situadas en las posiciones 3 y 6, respectivamente, contiene un grupo carboxilato (es decir, OR).
Los métodos generales para la síntesis de dicetopiperazinas se conocen en la técnica y se han descrito en las patentes US-5.352.461, 5.503.852 y 6.331.318. En una realización preferida de la invención, la dicetopiperazina es 55 un derivado de 3,6-di(-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, la cual se puede formar por condensación del aminoácido lisina. Ejemplos de derivados incluyen 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-(succinil dicetopiperazina o SDCP), 3,6-di(maleil4-aminobutil)-, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-, 3,6-di(oxalil4-aminobutil)-y 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6-dicetopiperazina no se consideran dentro del alcance de la presente invención y
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como tales son descartados específicamente. Los ácidos libres de estos compuestos descartados se muestran a continuación en la Fórmula 2 y la Fórmula 3, respectivamente.
imagen2
Por conveniencia, el compuesto de Fórmula 2 se denominará en lo sucesivo como 2,5-diaspartil-3,6dicetopiperazina. El compuesto de Fórmula 3 se denominará en lo sucesivo como 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina. Se entiende que todos los demás compuestos heterocíclicos basados en la Fórmula 1 se
10 consideran dentro del alcance de la presente invención.
A modo de ejemplo, las sales dicetopiperazina y sus derivados se describirán en detalle. Estos compuestos son las realizaciones preferidas de la presente invención. Sin embargo, esto no excluye otros compuestos heterocíclicos basados en el compuesto de Fórmula 1.
15 El uso de sales de DCP para la administración de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 se describe en la Solicitud de Patente US-11/210.709 (US 2006 099269) presentada el 23 de agosto de 2005 y titulada "Administración pulmonar de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5". La administración pulmonar de fármacos utilizando micropartículas de DKP se da a conocer en la Patente US-6.428.771 "Método para la administración de fármacos al
20 sistema pulmonar".
La dicetopiperazina facilita el transporte transcelular de agentes biológicamente activos a través de los tejidos biológicos, sin embargo, no son potenciadores de la penetración. Los potenciadores de la penetración son compuestos que mejoran el movimiento del fármaco a través de los tejidos biológicos mediante la alteración de las
25 membranas celulares. Ejemplos de potenciadores de la penetración son tensioactivos y jabones. Las dicetopiperazinas no alteran las membranas celulares ya sea in vitro o in vivo. Los estudios in vitro demuestran que la FDCP no altera las membranas celulares ni las uniones estrechas y no comprometen la viabilidad celular. Las composiciones en polvo de dicetopiperazina/insulina son solubles en el pH fisiológico de la superficie del pulmón y se disuelven rápidamente después de la inhalación. Una vez disuelto, la DCP facilita el transporte transcelular pasivo
30 de la insulina.
Los solicitantes han descubierto composiciones mejoradas de dicetopiperazina que tienen mayor solubilidad en un pH neutro y/o ácido. Los solicitantes también han descubierto que se pueden formar complejos terapéuticos entre dicetopiperazinas mejoradas y el fármaco(s) de interés.
35 Las sales de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido libre dicetopiperazina con una solución de una base apropiada tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 a continuación. En una realización preferida, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, las sales de sodio (Na), potasio (K), litio (Li), magnesio (Mg), calcio (Ca), amonio, o mono-, di-o tri-alquilamonio (derivada de trietilamina, butilamina,
40 dietanolamina, trietanolamina o piridinas, y similares) de dicetopiperazina. La sal puede ser una mono-, di-, o sal mixta. También se contemplan sales de orden superior para las dicetopiperazinas en las que los grupos R contienen más de un grupo ácido. En otros aspectos de la invención, una forma básica del agente se puede mezclar con la DKP con el fin de formar una sal de fármaco de la DKP, de modo que el fármaco es el contracatión de la DKP.
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Para la administración de fármacos, se pueden administrar agentes o fármacos biológicamente activos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o diagnósticas utilizando dicetopiperazinas. Esencialmente, el agente biológicamente activo se asocia con las partículas de dicetopiperazina de la presente invención. Como se usa en la presente memoria, "asociado" significa una composición de agente biológicamente activo-dicetopiperazina formado
5 por, entre otros métodos, co-precipitación, secado por pulverización o de unión (complejación) de la dicetopiperazina con el agente biológicamente activo. Las partículas resultantes de dicetopiperazina incluyen aquellas que tienen atrapadas, encapsuladas y/o han sido recubiertas con el agente biológicamente activo. Mientras que el mecanismo exacto de la asociación no ha sido identificado de manera concluyente, se cree que la asociación es una función de atrapamiento físico (entrelazamiento molecular) además de atracción electrostática incluyendo enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals y adsorción.
Los agentes biológicamente activos que se pueden asociar con las partículas de dicetopiperazina de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, compuestos orgánicos o inorgánicos, proteínas, o una amplia variedad de otros compuestos, incluyendo agentes nutricionales tales como vitaminas, minerales, aminoácidos, hidratos de 15 carbono, azúcares y grasas. En realizaciones preferidas, los fármacos incluyen agentes biológicamente activos que se liberan en el sistema circulatorio después del transporte desde el tracto GI después de la administración oral. En otras realizaciones preferidas, los materiales son agentes biológicamente activos que se liberan al sistema circulatorio después de la administración pulmonar o nasal. En otras realizaciones preferidas, los materiales son agentes biológicamente activos que se van a liberar en el sistema nervioso central después de la administración nasal. Además, el fármaco puede ser absorbido a través del tejido mucosal tal como el tejido rectal, vaginal, y/o bucal. Ejemplos no limitativos de agentes biológicamente activos incluyen proteínas y péptidos (en los que la proteína se define como que consiste en 100 residuos de aminoácidos o más y un péptido es de menos de 100 residuos de aminoácidos), tales como la insulina y otras hormonas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos y moléculas 25 orgánicas que tienen actividad biológica, tal como muchos de los antibióticos, antiinflamatorios, agentes vasoactivos (incluyendo los agentes utilizados para tratar la disfunción eréctil) y agentes neuroactivos. Ejemplos específicos no limitativos incluyen esteroides, hormonas, descongestionantes, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, anestésicos, sedantes, antidepresivos, los cannabinoides, anticoagulantes, agentes antisentido, antígenos y anticuerpos. En algunos casos, las proteínas pueden ser anticuerpos o antígenos que de otro modo tendrían que ser administrados mediante inyección para provocar una respuesta apropiada. Más particularmente, los compuestos que pueden estar asociados con las composiciones de dicetopiperazina de la presente invención incluyen insulina, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de la somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina,
35 didanosina, tetrahidrocanabinol (es decir, cannabinoides), atropina, factor estimulante de las colonias de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán. Los compuestos con una amplia gama de peso molecular se pueden asociar, por ejemplo, entre 100 y 500.000 g/mol (gramos por mol).
Agentes de imagen incluyendo metales, isótopos radiactivos, agentes radiopacos, y agentes radiotransparentes, también se pueden incorporar en sistemas de administración de dicetopiperazina. Los radioisótopos y los agentes radiopacos incluyen galio, tecnecio, indio, estroncio, yodo, bario y fósforo.
Además, los fármacos pueden ser de diversas formas, tales como moléculas sin carga, sales metálicas u orgánicas
45 o profármacos. Para fármacos ácidos, en algunos casos se pueden usar sales metálicas, aminas o cationes orgánicos (por ejemplo, amonio cuaternario).
En alguna realización, los fármacos incluyen agentes biológicamente activos que van a ser liberados en el sistema circulatorio después de su transporte desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. En otras realizaciones, los agentes biológicamente activos están destinados a ser liberados en el sistema circulatorio tras la administración pulmonar o nasal. En otras realizaciones más, los agentes biológicamente activos están destinados a ser liberados en el sistema nervioso central tras la administración nasal. Además, los fármacos pueden ser absorbidos a través del tejido mucosal tal como rectal, vaginal, y/o tejido bucal.
55 Algunos de estos agentes biológicos son inestables en ácido gástrico, se difunden lentamente a través de las membranas gastrointestinales, son poco solubles a pH fisiológico, y/o son susceptibles de destrucción enzimática en el tracto gastrointestinal. Los agentes biológicos se combinan con las sales de dicetopiperazina para protegerlos en el tracto gastrointestinal antes de su liberación en el torrente sanguíneo. En una realización preferida, las dicetopiperazinas no son biológicamente activas y no lo son según las propiedades farmacológicas de los agentes terapéuticos.
Para asociar uno o más fármacos con una sal de DCP, el fármaco y la sal DCP se mezclan preferiblemente en solución o suspensión y posteriormente se secan. Cualquier componente puede estar presente como soluto o suspendido. En diferentes realizaciones, la mezcla se seca por pulverización o liofilizado.
65 El secado por pulverización es un método de tratamiento térmico utilizado para formar, cargar o secar sólidos en
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partículas de varias soluciones o suspensiones. El uso del secado por pulverización para la formación de productos farmacéuticos en partículas secas se conoce en la técnica, sin embargo, en el pasado su uso se ha limitado por su incompatibilidad con fármacos biológicos macromoleculares, incluyendo proteínas, péptidos y ácidos nucleicos debido a la naturaleza del proceso de secado por pulverización. Durante el secado por pulverización, se forma una
5 solución o suspensión en gotitas mediante aerosolización y a continuación se pasa a través de una corriente de gas calentado que tiene suficiente energía térmica para evaporar el agua y los disolventes en las partículas hasta un nivel deseado antes de recoger las partículas. La temperatura de entrada es la temperatura de la corriente de gas que sale de su fuente y su nivel se selecciona basándose en la labilidad de la macromolécula que se va a tratar. La temperatura de salida es una función de la temperatura de entrada de la carga de calor requerida para secar el producto junto con otros factores.
Los presentes inventores han determinado inesperadamente que las partículas de la presente invención, tienen un rendimiento aerodinámico que mejora al aumentar el contenido de un agente biológicamente activo que no se ha visto con otras partículas. La fracción respirable (% FR), el porcentaje de partículas entre 0,5 y 5,8 µm (micrómetros)
15 de diámetro, de las partículas secadas por pulverización de la presente invención aumenta con el aumento de contenido de insulina, en lugar de disminuir como se esperaba. Por lo tanto, usando los métodos de la presente invención, se pueden formar micropartículas de dicetopiperazina que tienen mayor contenido de agente biológicamente activo que el que previamente se podía conseguir.
Además, los presentes inventores han determinado, sorprendentemente, que las composiciones de sal disódica de FDCP/insulina secadas por pulverización aumentan la estabilidad de la insulina a medida que aumenta la concentración de la sal disódica de FDCP en la solución de partida. La estabilidad se midió por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 ºC/humedad relativa 75 %. Por ejemplo, se observó una pérdida de 8,5 % del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 37 mg/ml de sólidos (peso total de sal disódica de FDCP/insulina).
25 En comparación, se observó una pérdida de 4,5 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 45 mg/ml de sólidos y una pérdida de 2,7 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 67 mg/ml de sólidos.
En una observación adicional, se observó que la temperatura de entrada tenía efectos sorprendentes sobre la estabilidad de la insulina. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta con el aumento de la temperatura de entrada tal como se mide por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 ºC/75 % de HR. Por ejemplo, se observó una pérdida de aproximadamente 4 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 180 ºC. En comparación, se perdió <1 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 200 ºC.
35 En una realización de la presente invención, se proporcionan micropartículas adecuadas para su administración al sistema pulmonar en el que las micropartículas tienen una rugosidad de menos de 2. Otro aspecto de la presente invención influenciado por el secado por pulverización es la morfología de las partículas, medida por la rugosidad, la cual es la relación entre el área específica y el área superficial calculada a partir de la distribución del tamaño de las partículas y la densidad de las partículas. La operación de secado se puede controlar para proporcionar partículas secas que tienen características particulares, tales como rugosidad. La rugosidad de las partículas secadas por pulverización es una medida de la morfología de la superficie de las partículas, tales como el grado de plegado o convolución.
45 Anteriormente se había pensado que era necesaria una rugosidad superior a 2 para obtener partículas con suficiente capacidad de dispersión para formar un polvo fluido. Sorprendentemente, los presentes inventores han producido partículas adecuadas para la administración pulmonar con una rugosidad por debajo de 2.
Las formulaciones de micropartículas de la presente invención se pueden administrar como una forma líquida o sólida. Estas pueden incluir soluciones, suspensiones, polvos secos, comprimidos, cápsulas, supositorios, parches para la administración transdérmica y similares. Estas diferentes formas ofrecen distintas ventajas, aunque superpuestas. Las formas sólidas proporcionan un transporte a granel conveniente de los fármacos y pueden mejorar su estabilidad. También se pueden formar en micropartículas que permiten la administración por inhalación específicamente a la mucosa nasal o en áreas profundas del pulmón, dependiendo del tamaño de la micropartícula.
55 Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción del fármaco asociado incluso cuando se administran como una solución. Algunas de las sales de DCP (por ejemplo, las sales de sodio y potasio) ofrecen una mejor solubilidad a pH neutro y ácido en comparación con el ácido libre, lo que puede conducir a una mayor absorción en el estómago de formas sólidas de administración oral.
Los contracationes de la sal de dicetopiperazina se pueden seleccionar para producir sales que tienen diferentes solubilidades. Estas diferentes solubilidades pueden ser el resultado de diferencias en la velocidad de disolución y/o solubilidad intrínseca. Mediante el control de la velocidad de la disolución de la sal de DCP, la velocidad de absorción del fármaco de la combinación sal de FDCP/fármaco también se puede controlar para proporcionar formulaciones que tienen perfiles de liberación inmediata y/o sostenida. Por ejemplo, las sales de sodio de los 65 compuestos orgánicos son característicamente muy solubles en sistemas biológicos, mientras que las sales de calcio son característicamente ligeramente solubles en los sistemas biológicos. Por lo tanto, una formulación
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comprendida por una combinación de sal de sodio de DCP/fármaco proporcionaría la absorción inmediata del fármaco, mientras que una formulación comprendida por una combinación de sal de sodio de DCP/fármaco proporcionaría una absorción más lenta del fármaco. Una formulación que contiene una combinación de ambas de las últimas formulaciones podría ser utilizada para proporcionar una absorción inmediata del fármaco seguido por un
5 periodo de absorción sostenida.
Las formulaciones de sal de dicetopiperazina de agentes biológicamente activos se pueden administrar por vía oral. Las micropartículas, dependiendo de la naturaleza química y del tamaño, son absorbidas a través del revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal en el torrente sanguíneo o el sistema linfático. Alternativamente, la composición
10 puede administrarse como una solución en la que la sal de DCP sirve para facilitar la absorción del fármaco. Además, las micropartículas pueden administrarse como una suspensión o una forma farmacéutica sólida que se disuelve completamente y se absorbe después de la disolución.
Para la administración parenteral, las micropartículas de menos de 5 µm (cinco micrómetros) pasan fácilmente a
15 través de una aguja para la administración intravenosa. Los vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, tampón fosfato salino, son conocidos y están disponibles comercialmente. Del mismo modo, las micropartículas pueden ser inyectadas o implantadas por vía subcutánea, intramuscular o intraperitoneal. Además, las micropartículas pueden ser colocadas en un dispositivo implantable para facilitar la liberación sostenida y/o controlada.
20 Para la administración tópica o transdérmica, las micropartículas pueden ser suspendidas en un vehículo farmacéutico adecuado para la administración utilizando métodos apropiados para el vehículo y sitio de administración. Por ejemplo, las micropartículas se administran al ojo en una solución salina tamponada, a un pH de aproximadamente 7,4, o en una pomada tal como aceite mineral. La administración dependerá del compuesto que
25 se va a liberar, así como de la velocidad de liberación. Las micropartículas, o agregaciones de micropartículas en forma de películas, discos, o comprimidos, con compuesto incorporado se pueden administrar a la piel en un ungüento, crema o parche. Los vehículos farmacéuticos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y están disponibles comercialmente. También se contempla la administración mucosal, incluyendo bucal, vaginal, rectal y nasal.
30 La administración pulmonar puede realizarse de manera muy eficaz usando polvos secos que comprenden las micropartículas de la invención y puede conducir a la absorción rápida en la circulación (torrente sanguíneo). Los inhaladores de polvo seco son conocidos en la técnica y sistemas de inhaladores particularmente adecuados se describen en las solicitudes de patente US-09/621.092 y 10/655.153, ambas tituladas "Cápsulas de dosis unitaria e
35 inhalador en polvo seco". La información sobre la administración pulmonar usando micropartículas que comprenden dicetopiperazina se puede encontrar en la Patente US-6.428.771 titulada "Método para la administración de fármacos al sistema pulmonar". Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar una o más realizaciones de la invención y no están destinados a limitar la invención que se describe a continuación.
40 Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación A de la sal disódica de FDCP
Se colocaron 13 g de fumaril dicetopiperazina (FDCP) (28,73 mmol, 1 equiv.) en un matraz de 250 ml de fondo
45 redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente al matraz agua (150 ml) e hidróxido sódico al 50 % (4,48 g, 1,95 equiv.). La solución amarilla resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 2 horas. Después, la solución se filtró en caliente para eliminar cualquier material insoluble. El agua se eliminó de la muestra mediante evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en la estufa de vacío
50 (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %.
Fórmula molecular: C20H26N4Na2O8 1,4809 H2O % De agua por Karl Fischer: 5,1 % Análisis elemental: Calc. C 45,92 H 5,58N 10,71 Na 8,79 Hallado C 45,05 H 5,23N 10,34 Na 9,18
Titulación: 97 % de sal disódica (porcentaje en peso)
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Tabla 1. Análisis del tamaño de las partículas por difracción por láser (Partículas de la Preparación A):
Lote Nº
X10 X16 X50 X84 X90 X99 VMD GSD
Preparación A
160 µm 1,44 µm 2,89 µm 4,60 µm 5,47 µm 19,20 µm 3,70 µm 1,59
Lote Nº
Tamaño de las partículas
< 3 µm
0,5 – 5 µm Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Preparación A
53,39 % 87,91 % 91,46 %
VMD = Volumen del diámetro medio; GSD = Desviación estándar geométrica
Ejemplo 2. Preparación B de la sal disódica de FDCP
5 Se colocaron 13 g de FDCP (28,73 mmol, 1 equiv.) y etanol (150 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 50 ºC. Se añadió en una porción una solución acuosa de hidróxido sódico al 50 % p/p (4,71 g, 2,05 equiv.). La suspensión resultante se mantuvo a 50 ºC durante 2 horas.
10 Los contenidos de la reacción se enfriaron después a la temperatura ambiente (20-30 ºC) y los sólidos se aislaron por filtración a vacío. La sal recuperada se lavó con etanol (300 ml) y acetona (150 ml) y se secó en la estufa de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %.
15 Fórmula molecular: C20H26N4Na2O6 1,4503 H2O % De agua por valoración Karl Fischer: 5 % Análisis Elemental: Calc. C 45,97 H 5,57N10,72 Na 8,8 Hallado C 46,28 H 5,26N10,60 Na 8,96
Titulación: 98,8 % de sal disódica (porcentaje en peso)
Tabla 2. Análisis del tamaño de las partículas por difracción por láser (Partículas de la Preparación B):
Lote Nº
X10 X16 X50 X84 X90 X99 VMD GSD
Preparación B
1,55 µm 1,36 µm 3,11 µm 5,53 µm 6,64 µm 14,04 µm 3,76 µm 1,75
Lote Nº
Tamaño de las partículas
< 3 µm
0,5 – 5 µm Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Preparación B
47,37 % 80,13 % 86,01 %
VMD = Volumen del diámetro medio; GSD = Desviación estándar geométrica
20 Ejemplo 3. Preparación A de la sal de litio de FDCP
Se colocaron 10 g de FDCP (22,10 mmol, 1 equiv.) y 100 ml de agua en un matraz de 200 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, se preparó una solución acuosa de hidróxido de litio (1,81 25 g, 1,95 equiv.) en 40 ml de agua. Una vez que todo el hidróxido de litio se había disuelto, se añadió esta solución en una porción a la suspensión acuosa de FDCP. La solución resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 1 hora. Los contenidos de la reacción se enfriaron después a la temperatura ambiente y se filtró para eliminar las partículas no disueltas. El agua se eliminó del vial de la muestra por evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para
30 determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de litio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4Li2O8 0,0801 H2O Karl Fischer: 0,31 %
35 Análisis Elemental: Calc. C 51,57 H 5,66N 12,03 Li 2,98 Hallado C 50,98 H 5,74N 11,95 Li 2,91
Titulación: 98,3 % de sal de dilitio (porcentaje en peso)
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Ejemplo 4. Preparación A de sal dipotásica de FDCP
Se colocaron 12 g de FDCP (26,52 mmol, 1 equiv.) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas equipado
5 con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió al matraz hidróxido de potasio (0,5 N 105 g, 1,98 equiv.). La solución resultante se calentó a 50 ºC y se mantuvo durante 2 horas. Los reactantes se enfriaron a temperatura ambiente y se eliminó el agua de la muestra mediante evaporación rotatoria. Los sólidos recuperados se secaron en la estufa de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de potasio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 95 % a aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4K2O8 0,4529 H2O Karl Fischer: 4,98 %
15 Análisis Elemental: Calc. C 44,75 H 5,05N 10,44 K 14,56 Hallado C 44,88 H 4,74N 10,36 K 14,34 Titulación: 97,0 % de la sal dipotásica (porcentaje en peso)
Ejemplo 5. Preparación B de la sal dipotásica de FDCP
Se colocaron 10 g de FDCP (22,10 mmol, 1 equiv.) y etanol (150 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo de 3 bocas matraz equipado con un condensador de reflujo, barra de agitación magnética y termómetro. La reacción se realizó bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a 50 ºC. Se añadió en una porción hidróxido de potasio (10 N, 4,64 g, 2,10 equiv.). La suspensión resultante se mantuvo a 50 ºC durante un mínimo de 3 horas. Los contenidos de la reacción se enfriaron a temperatura ambiente (20-30 ºC) y los sólidos se aislaron por filtración a
25 vacío. La sal recuperada se lavó con etanol (100 ml) y acetona (200 ml) y se secó en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de potasio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 94 % a aproximadamente 98 %.
Fórmula molecular: C20H26N4K2O8 0,6386 H2O Karl Fischer 2,13 % Análisis Elemental:
Calc. C 44,47 H 5,09N 10,37 K 14,47 Hallado C 44,48 H 5,03N 10,31 K 13,92 Titulación: 97 % de sal dipotásica (porcentaje en peso)
35 Ejemplo 6. Preparación A de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Se colocaron 2,5 g de sal disódica de FDCP (Preparación A) en un vaso de precipitados de 250 ml con una barra de agitación magnética. El material se suspendió en 75 ml de agua desionizada. Se añadió insulina (0,84 g) a la suspensión de sal de FDCP. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 8,3 con NH4OH para formar una solución. La solución de sal disódica de FDCP e insulina se enrasó hasta un volumen de 100 ml con agua desionizada y se filtró a través de una membrana de 0,22 µm de polietersulfona. La solución se secó por pulverización usando un BUCHI® Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Labortechnik AG, Suiza) en las siguientes condiciones.
45 Temperatura de entrada fijada a 170 ºC Temperatura de salida = 75 ºC Velocidad de aspiración 80 % del máximo Atomización = 600 l/h de nitrógeno seco Velocidad de la bomba de alimentación 25 % del máximo (8,5 ml/min) Agua de retorno de enfriamiento de la boquilla 22 ºC.
Ejemplo 7. Preparación B de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Se colocaron 5 g de sal disódica de FDCP (Preparación B) en un vaso de precipitados de 250 ml con una barra de
55 agitación magnética. El material se suspendió en 75 ml de agua desionizada. Se añadió insulina (1,68 g) a la suspensión de sal de FDCP. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 8,3 con NH4OH para formar una solución. La solución de sal disódica de FDCP e insulina se enrasó hasta un volumen de 100 ml con agua desionizada y se filtró a través de una membrana de 0,22 µm de polietersulfona. La solución se secó por pulverización usando un BUCHI® Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Labortechnlk AG, Suiza) en las siguientes condiciones.
Temperatura de entrada fijada a 149 ºC
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Temperatura de salida = 75 ºC Velocidad de aspiración 80 % del máximo Atomización = 600 l/h de nitrógeno seco Velocidad de la bomba de alimentación 25 % del máximo (8,5 ml/min)
5 Agua de retorno de enfriamiento de la boquilla 23 ºC.
Ejemplo 8. Caracterización de micropartículas de FDCP disódica-insulina
Las micropartículas descritas en los Ejemplos 6 y 7 se sometieron a análisis del tamaño de partículas por difracción con láser (SympatecGmbH, Alemania) (Figs. 1A y 1B). Las partículas del Ejemplo 6 mostraron una fracción respirable media (de acuerdo con la definición de la USP de 0,5 a 5,8 µm (micrómetros) de 87,93 % con una desviación estándar de 1,60 y un % CV (coeficiente de variación) de 1,82. Las partículas del Ejemplo 7 mostraban una fracción respirable media de 81,36 % con una desviación estándar de 4,20 y un 5,16 % de CV.
15 Ejemplo 9. Administración pulmonar de FDCP disódica-insulina
Un polvo seco que contiene la sal disódica de FDCP y la insulina se inhala al comienzo de la comida. Las partículas que comprenden el polvo seco están preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 5,8 µm (micrómetros) de tamaño. La dosificación exacta es específica del paciente, pero por lo general es del orden de 5150 unidades de insulina por dosis. La absorción de la insulina a partir de este régimen de dosificación imita la liberación de insulina de primera fase fisiológica y atenúa las desviaciones post-prandiales de la glucosa sanguínea.
Ejemplo 10. Preparación de una forma farmacéutica oral
25 Un polvo de FDCP disódica/insulina secada por pulverización como se describe en los Ejemplos 6 o 7 se envasa en cápsulas de gelatina dura. Las cápsulas pueden contener aproximadamente 50-100 mg de polvo. Los polvos de sal de FDCP/insulina preparados en los Ejemplos 6 y 7 fueron de 25 % de insulina en peso y la actividad de la insulina era de aproximadamente 26 unidades/mg. De este modo 50 mg sería del orden de 1.300 unidades, lo que es significativamente mayor que una dosis típica. Se mezclan aproximadamente 2-30 mg de polvo de sal de FDCP/insulina con la metilcelulosa (otros agentes de carga son bien conocidos en la técnica) para compensar el balance de la masa deseada.
Ejemplo 11. Administración oral de FDCP disódica-insulina
35 Las cápsulas que contienen la sal de FDCP y la insulina se toman antes de una comida. La dosificación exacta es específica del paciente, pero en general se administra del orden de aproximadamente 10-150 unidades de insulina. La absorción de insulina posterior atenúa las desviaciones postprandiales de la glucosa sanguínea. Esta formulación de insulina oral se utiliza para reemplazar las inyecciones de insulina antes de las comidas en los pacientes con diabetes. Además, la insulina absorbida a través del tracto gastrointestinal imita la secreción endógena de insulina. La insulina endógena es secretada por el páncreas en la circulación portal. La insulina absorbida después de la administración oral también va directamente a la circulación portal. Por lo tanto, la vía oral de administración de insulina dispensa la insulina en su sitio de acción en el hígado, ofreciendo la posibilidad de controlar los niveles de glucosa al tiempo que limita la exposición sistémica a la insulina. La administración de insulina oral usando una combinación de insulina y la forma diácido de FDCP se ve dificultada por la escasa solubilidad del diácido de FDCP
45 en el entorno de bajo pH del tracto gastrointestinal. Las sales de FDCP, sin embargo, proporcionan un efecto amortiguador local que facilita su disolución en un pH bajo.
Ejemplo 12. Preparación C de la sal disódica de FDCP
Se cargaron 50 g de fumaril dicetopiperazina (FDCP, 221,01 mmol, 1 equiv.), agua (200 ml) e hidróxido sódico 10 N (21,9 ml, 437,61 mmol, 1,98 equiv.) en un matraz de 1 litro de fondo redondo de 4 bocas equipado con un condensador de reflujo, agitador superior, entrada de nitrógeno y termómetro. La mezcla se calentó a 50 ºC obteniéndose una solución de color amarillo y se añadió etanol (650 ml) durante 15 minutos. Cuando la adición finalizó, la suspensión se mantuvo a 50 ºC durante 30 -60 minutos. La mezcla de reacción se filtró a vacío y los
55 sólidos aislados se lavaron con etanol (150 ml) y acetona (150 ml x 2) y luego se secó en un horno de vacío (50 ºC, 762 mm de mercurio) durante la noche. No se requirió purificación adicional. La sal se sometió a un ensayo para determinar el contenido de humedad (Karl Fischer) y el contenido de sodio (análisis elemental y titulación). El rendimiento de la sal era de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %. Karl Fischer 7,19 %
Análisis Elemental: Calc. C 44,91 H 5,70N 10,47 Na 8,6 Hallado C 45,29 5,47N 10,59 Na 8,24
Titulación: 98,8 % de sal disódica (porcentaje en peso)
Los siguientes son varios procesos descritos con respecto a las diversas formulaciones de la presente invención.
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Ejemplo 13: Polvo de sal de FDCP/insulina preparado mediante secado por pulverización
La sal disódica de FDCP (5 g) se disolvió en agua desionizada (150 ml) y se añadió insulina (1,69 g). El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con hidróxido de amonio (NH4OH) para dar una solución que se diluyó posteriormente 5 hasta 200 ml con agua desionizada y se filtró. La solución se secó por pulverización usando las siguientes condiciones:
Temperatura de entrada -200 ºC Temperatura de salida -80 ºC Gas de atomización -600 l/ de N2/h Gas del proceso -80 % del máximo La boquilla de pulverización se enfrió hasta 28 ºC.
Se analizaron las partículas resultantes en cuanto a sus propiedades aerodinámicas y los datos se presentan en la 15 Tabla 3.
Tabla 3. Propiedades aerodinámicas de la FDCP disódica/insulina secada por pulverización
Muestra
% Fr % Vacío % Fr por llenado MMAD gsd Entrada ºC % Carga LOD
Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
44,5 85,6 38,1 3,1 1,9 200 25,00 5,4
La Tabla 3 muestra la fracción respirable (% Fr), que es el porcentaje de partículas entre 0,5 y 5,8 µm (micrómetros) de diámetro, el porcentaje de polvo que se vacía desde el cartucho después de la descarga (% Vacío), el porcentaje de fracción respirable por llenado (% Fr por llenado, % de Fr X % vacío -esto mide el % de las partículas respirables en el polvo de vaciado desde el cartucho), el diámetro de masa mediana aerodinámico (MMAD), entrada en ºC (la temperatura de entrada en grados Celsius), el porcentaje de carga (% de carga -el contenido de insulina de las
25 partículas en % en peso) y la pérdida por desecación (LOD), una medida del agua residual en el polvo expresada como el % de material volátil eliminado cuando el polvo se seca en un horno durante la noche.
El tamaño de las partículas medido por difracción con láser demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 2 µm – 15 µm y los datos se muestran en la Tabla 4 y en la figura 2.
Tabla 4
Lote Nº
Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
168 2,14 µm 5,88 µm 15,16 µm 7,76 µm 2,10 49,21 %
Se utilizó la microscopía electrónica de barrido (SEM) para estudiar la morfología de las partículas. Una SEM representativa se muestra en la Figura 3. La morfología de las partículas concuerda con la de una esfera hueca
35 colapsada.
La estabilidad de las partículas de sal disódica/insulina se evaluó en condiciones aceleradas de temperatura ambiente (40 °/75 % de humedad relativa [HR]). En comparación con una formulación de control preparada por liofilización, las partículas secadas por pulverización demostraron una estabilidad de la insulina superior como se mide por la degradación de la insulina (Figura 4).
La concentración inicial de la solución de sal disódica de FDCP/insulina 25 % antes del secado por pulverización se evaluó en cuanto a su efecto sobre la estabilidad de la partícula final. Los datos (Figura 5) muestran que la estabilidad de la insulina sobre la partícula aumenta a medida que aumenta la concentración de la solución tal como
45 se mide por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % HR.
Ejemplo 14. Precipitación con disolvente/anti-disolvente de una solución de sal de FDCP/insulina con un disolvente orgánico
La precipitación se controló usando atomización ultrasónica armónica. También son aplicables métodos alternativos de cavitación, así como el mezclado de alta cizalla y la homogeneización.
La sal disódica de FDCP (5 g) se disolvió en agua desionizada (80 ml). Se añadió insulina (0,65 g) a la solución para producir una suspensión. El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con NH4OH para obtener una solución que se diluyó 55 hasta 100 ml con agua desionizada y se filtró. Las partículas se precipitaron mediante el bombeo de la solución de
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insulina/sal disódica de FDCP y etanol en una proporción de 1:5 a través de un atomizador de doble entrada que vibra a una frecuencia entre 20 kHz y 40 kHz. El precipitado se recogió en una botella de medios que contiene etanol (200 ml). Después de la precipitación el material se lavó con etanol y se secó mediante evaporación rotatoria o burbujeando nitrógeno a través de la suspensión. Las partículas contenían 12,5 % de insulina en peso. La
5 morfología de las partículas se evaluó mediante SEM (Figura 6).
Las partículas ilustradas en la FIG. 6A (10k x) y en la FIG. 6B (20K x) están en el intervalo de 1 a 5 micrómetros, mientras que con un aumento menor (FIG. 6C, 2,5kx y FIG. 6D, 1.0kx) se observan partículas en el intervalo de 10 a 40 µm (micrómetros). Es la hipótesis no vinculante de los presentes inventores que los métodos de secado utilizados
10 en este estudio tuvieron como resultado la recristalización de las partículas primarias en partículas secundarias mucho más grandes y que el uso de un método que mantiene una relación constante entre componentes orgánicos y acuosos a través del proceso de secado, tales como el secado por pulverización, puede evitar que las partículas primarias den lugar a la formación de un número significativo de partículas secundarias.
15 Ejemplo 15. Formación in situ de la sal diamónica y formulación.
Se formaron partículas de sal diamónica de FDCP o SDCP (succinil DCP)/insulina mediante secado por pulverización. Se presenta un procedimiento representativo para la formulación de la sal de amonio de FDCP /insulina que contiene 25 % de insulina.
20 Se suspendió FDCP (5 g) en agua desionizada (150 ml) y se ajustó a un pH de 7,5 a 8,0 con hidróxido de amonio (NH4OH). Se añadió insulina (1,69 g) a la solución resultante (FDCP) para dar una suspensión. El pH de la suspensión se ajustó a 8,3 con hidróxido de amonio (NH4OH) para dar una solución que se diluyó hasta 200 ml con agua desionizada y se filtró. El polvo fue producido por secado por pulverización de la solución en las siguientes
25 condiciones.
Temperatura de entrada -200 ºC Temperatura de salida -80 ºC Gas de atomización -600 litros de N2/h
30 Gas del proceso -80 % del máximo La boquilla de pulverización se enfrió hasta 28 ºC.
El % de Fr de las sales de diamonio es aproximadamente 10 % mayor que el % de Fr de la sal disódica. El contracatión tiene un gran efecto sobre el rendimiento de las partículas. Además, el polvo de sal de amonio de
35 FDCP/insulina 50 % tiene un % de Fr comparable al del correspondiente polvo de sal de amonio de FDCP polvo/insulina 25 %. Esto es sorprendente porque con los polvos preparados por liofilización a partir del ácido libre de FDCP, el % de Fr disminuye a medida que aumenta el contenido de insulina.
Se analizaron las partículas resultantes por sus propiedades aerodinámicas y los datos se presentan en la Tabla 5. 40 Tabla 5. Propiedades aerodinámicas de FDCP diamónica/insulina y SDCP diamónica/insulina secadas por pulverización
Muestra
% Fr % Vacío % Fr por llenado MMAD gsd Entrada ºC % Carga LOD
Sal disódica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
52,1 88,7 46,2 2,9 1,9 200 25,00 6,6
Sal diamónica de FDCP con 50 % de insulina (p:p)
55,7 85,4 47,5 2,9 1,8 200 50,00 6,2
Sal diamónica de SDCP con 25 % de insulina (p:p)
56,0 90,1 55,7 3,0 2,0 200 25,00 3,8
45 El tamaño de las partículas medido por difracción con láser y los datos se muestran en la Tabla 6 y en las Figuras 7
9.
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Tabla 6
Lote Nº
Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Sal diamónica de FDCP con 25 % de insulina (p:p)
078 1,70 µm 4,10 µm 8,40 µm 4,68 µm 1,86 72,13 %
El tamaño de las partículas de una preparación de la sal diamónica de FDCP que contiene 25 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,7 µm – 8,4 µm para la sal de amonio de FDCP formulada con 25 % de insulina (Figura 7 y la Tabla 7).
Tabla 7
Lote Nº
Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Sal diamónica de FDCP con 50 % de insulina (p:p)
076 1,57 µm 4,51 µm 8,79 µm 4,97 µm 1,91 66,95 %
10 El tamaño de las partículas de una preparación de la sal diamónica de FDCP que contiene 50 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,6 µm – 8,8 µm para la sal de amonio de FDCP formulada con 50 % de insulina (Tabla 8 ).
15 Tabla 8
Lote Nº
Análisis X10 X50 X90 VMD GSD Fracción de partículas finas (<5,8 µm)
Sal diamónica de SDCP con 25 % de insulina (p:p)
084 1,66 µm 4,64 µm 9,27 µm 5,17 µm 1,92 64,69 %
El tamaño de las partículas de la sal diamónica de SDCP formulada con 25 % de insulina (p:p) se determinó por difracción con láser y demostró un intervalo de tamaño de aproximadamente 1,7 µm – 9,3 µm para la sal diamónica 20 de SDCP formulada con 25 % de insulina.
Para estudiar la morfología de las partículas se utilizó la microscopía electrónica de barrido. Las SEM representativas se muestran en la Figura 10 (FDCP) y la Figura 11 (SDCP). La morfología de las partículas concuerda con la de una esfera hueca colapsada.
25 La estabilidad de la formación de la sal in situ y la formulación de las partículas de sal diamónica/insulina se evaluó en condiciones aceleradas de temperatura ambiente (40 °/75 % HR). En comparación con una formulación de control preparada por liofilización, las partículas secadas por pulverización demostraron una estabilidad de insulina superior medida por la degradación de insulina (FDCP, Figura 12 y SDCP, Figura 14) y la formación del degradante
30 desamino (A21) (FDCP, Figura 13 y SDCP, Figura 15).
Ejemplo 16. Características de las micropartículas secadas por pulverización
Las partículas de sal de FDCP/insulina secadas por pulverización demuestran una tendencia sorprendente e
35 inesperada en el rendimiento aerodinámico. Las micropartículas que contienen insulina previamente observadas, que se habían formado a partir de micropartículas de ácido libre de DCP sobre las que se había cargado insulina y el disolvente se había eliminado por liofilización, demostraron un menor rendimiento aerodinámico a medida que aumentaba el contenido de insulina. Por ejemplo, el % de Fr (fracción respirable) para partículas cargadas con un 25 % fue significativamente menor que el % de Fr de las partículas cargadas con un 5 %. Para las micropartículas
40 de sal de FDCP secadas por pulverización que contienen insulina, se observa la tendencia opuesta. A medida que aumenta la carga de insulina, aumenta el % de Fr.
Los polvos secados por pulverización de la sal disódica de FDCP se prepararon con contenidos de insulina de 11,4 %, 50,0 %, 70,0 % o 90,0 % (p:p). La Figura 16 muestra que el % de Fr aumenta con la carga de insulina.
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Una tendencia similar se observó también en los polvos de sal diamónica de FDCP/insulina secados por pulverización que tienen un contenido de insulina de 11,4 %, 50,0 %, 70,0 % o 90,0 % (p:p). El % de Fr aumentó con la carga de insulina (Figura 17).
5 La concentración inicial de la solución de sal disódica de FDCP antes del secado por pulverización se evaluó por su efecto sobre la estabilidad de la insulina en la partícula final. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta a medida que aumentan las concentraciones de la solución medida por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % de HR. Por ejemplo, se perdió 8,5 % de insulina del polvo secado por pulverización
10 de una solución que contiene 37 mg/ml de sólidos. En comparación, se perdió 4,5 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 45 mg/ml de sólidos y se perdió 2,7 % de insulina del polvo secado por pulverización de una solución que contiene 67 mg/ml de sólidos.
Las temperaturas de entrada utilizadas para secar por pulverización soluciones de la sal disódica de FDCP e
15 insulina para formar partículas que contienen 50 % de insulina se evaluó por su efecto sobre la estabilidad final de la insulina en la partícula final. Los datos indican que la estabilidad de la insulina en el polvo aumenta a medida que aumenta la temperatura de entrada medida por la pérdida de insulina después de 17 días a 40 °/75 % de HR. Por ejemplo, se perdió aproximadamente 4 % de insulina del polvo secado por pulverización a una temperatura de entrada de 180 ºC. En comparación, se perdió <1 % de insulina del polvo secado por pulverización a una
20 temperatura de entrada de 200 ºC.
Además, los presentes inventores han observado inesperadamente que estas partículas, que son adecuadas para la administración pulmonar, tienen una rugosidad de aproximadamente 1.
25 A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas
30 buscadas para ser obtenidas por la presente invención.
Los términos "un(una)" y "el(la)" y referencias similares utilizados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar que abarcan el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. 35 Todos los métodos descritos en la presente memoria pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquier y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria está destinado únicamente a ilustrar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención, salvo que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debería interpretarse como una indicación de
40 cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
Las agrupaciones de elementos o realizaciones alternativas de la invención divulgada en la presente memoria no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede ser denominado y reivindicado de forma individual o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en la
45 presente memoria. Se prevé que uno o más miembros de un grupo pueden estar incluidos en, o ser eliminados de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce cualquier inclusión o supresión, se considera que la presente memoria descriptiva contiene el grupo modificado cumpliendo así la memoria descriptiva escrita cualquiera y todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.
50 Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en la presente memoria, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones en las realizaciones preferidas se harán evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos empleen dichas variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención pueda ser practicada de otra manera distinta a la descrita específicamente en este documento.
55

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1:
    imagen1
    5
    en la que R1 o R2 comprenden 4-X-aminobutil y en la que X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo, citraconilo, malonilo, oxalilo y fumarilo; E1 y E2 sonNH; y
    10 dicha sal comprende además al menos un catión; y en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6dicetopiperazina y dicha sal está en una forma sólida; en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.
    15 2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en la que dicho catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, magnesio, potasio, calcio, litio, amonio, trietilamina, butilamina, dietanolamina, trietanolamina y piridinas.
  2. 3. Micropartículas que comprenden la sal farmacéuticamente aceptable des la reivindicaciones 1 o 2 y un agente 20 biológicamente activo.
  3. 4. Las micropartículas de la reivindicación 3 que tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,5 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros.
    25 5. Una forma farmacéutica sólida que comprende un precipitado que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo.
  4. 6. Una forma farmacéutica sólida o un medicamento en polvo seco que comprenden las micropartículas de las
    reivindicaciones 3 o 4. 30
  5. 7. Una composición que comprende la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2 y un agente biológicamente activo o las micropartículas de las reivindicaciones 3 o 4 o la forma farmacéutica sólida de la reivindicación 5 o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco de la reivindicación 6, para su uso en medicina.
    35
  6. 8.
    La composición de las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, proporcionada como un polvo seco.
  7. 9.
    La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso
    40 de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.
  8. 10. La composición o las micropartículas o la forma farmacéutica sólida o el medicamento en polvo seco para su uso
    45 de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, cannabinoides, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina, didanosina, tetrahidrocannabinol, atropina, factor estimulante de la colonia de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de la
    50 gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán.
  9. 11. La composición o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el polvo seco libera dicho agente biológicamente activo en el sistema pulmonar después de la administración a un sujeto por inhalación.
    55
  10. 12. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente biológicamente activo se absorbe en la circulación sanguínea sistémica.
  11. 13. El medicamento en polvo seco o las micropartículas para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el 60 agente biológicamente activo actúa localmente en el pulmón.
    18
  12. 14. Un método para preparar la forma farmacéutica sólida de las reivindicaciones 5 o 6 que comprende su formación mediante precipitación o liofilización.
    19
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Country Link
US (10) US7820676B2 (es)
EP (3) EP1791542B1 (es)
JP (1) JP4990142B2 (es)
KR (4) KR20130066695A (es)
CN (2) CN104436170B (es)
AU (1) AU2005277041B2 (es)
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ES (3) ES2540886T3 (es)
HK (3) HK1157224A1 (es)
HU (3) HUE026134T2 (es)
IL (2) IL181516A (es)
MX (1) MX2007002189A (es)
PL (3) PL2322180T3 (es)
WO (1) WO2006023943A1 (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US8921311B2 (en) * 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
BRPI0707991B8 (pt) * 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
WO2007121411A2 (en) * 2006-04-14 2007-10-25 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations
CN101511823B (zh) * 2006-08-04 2014-07-30 麦那思制药（加拿大）有限公司 多功能生物活性化合物
CN101541830A (zh) 2006-09-22 2009-09-23 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶抗性的胰岛素类似物
WO2008132224A2 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
CN101969927A (zh) * 2007-10-24 2011-02-09 曼金德公司 预防glp-1不良影响的方法
JP5813323B2 (ja) * 2007-10-24 2015-11-17 マンカインド コーポレイション 活性薬剤の送達方法
US8785396B2 (en) * 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2009112583A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Novo Nordisk A/S Protease-stabilized insulin analogues
EP2910571B1 (en) 2008-03-18 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
EP2570147B1 (en) * 2008-06-13 2017-10-18 MannKind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US20190262557A1 (en) * 2010-03-04 2019-08-29 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
US11110151B2 (en) * 2008-08-11 2021-09-07 Mannkind Corporation Composition and method for reducing hypoglycemia events in diabetes treatment
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
WO2010078373A1 (en) 2008-12-29 2010-07-08 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
SI2379100T1 (sl) 2009-01-08 2015-02-27 Mannkind Corporation Zdravljenje hiperglikemije z GLP-1
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
MY172858A (en) 2009-06-12 2019-12-12 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
WO2011053963A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Mannkind Corporation Reactor for producing pharmaceutical particles in a precipitation process
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
EP2567219B1 (en) 2010-05-07 2019-09-18 MannKind Corporation Method and apparatus for determining weight percent of microparticles of diketopiperazine in suspension using raman spectroscopy
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
ES2732818T3 (es) 2010-11-09 2019-11-26 Mannkind Corp Composición que comprende un agonista de receptores de serotonina y una dicetopiperazina para tratar migrañas
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
JP6031510B2 (ja) 2011-04-12 2016-11-24 モイライ マトリックス インコーポレイテッド 異常な線維芽細胞増殖及び細胞外マトリックスの沈着を特徴とする疾患、症状又はプロセスを予防又は治療する組成物及び方法
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
JP2014530063A (ja) 2011-10-10 2014-11-17 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 免疫寛容が高められた埋込み型医療用デバイス、ならびに製造方法および埋込み方法
WO2013055734A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
AU2012328570B2 (en) 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
AU2012328605B9 (en) 2011-10-28 2017-08-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
CN104364260B (zh) 2012-04-11 2017-02-22 诺和诺德股份有限公司 胰岛素制剂
KR20150023315A (ko) 2012-04-27 2015-03-05 맨카인드 코포레이션 에틸푸마레이트의 합성방법 및 중간체로서의 이들의 용도
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送***和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
SG11201506267XA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Ampio Pharmaceuticals Inc Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
ES2676065T3 (es) 2013-10-07 2018-07-16 Novo Nordisk A/S Nuevo derivado de un análogo de la insulina
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10336788B2 (en) 2014-04-17 2019-07-02 Moerae Matrix, Inc. Inhibition of cardiac fibrosis in myocardial infarction
JP6557722B2 (ja) 2014-05-30 2019-08-07 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 核酸の送達のための生分解性脂質
CA2958080A1 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
JP2018501201A (ja) 2014-11-17 2018-01-18 モイライ マトリックス インコーポレイテッド 異常な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着を特徴とする疾患、状態、またはプロセスを予防または処置するための組成物および方法
KR20170125090A (ko) 2015-03-12 2017-11-13 모레 매트릭스 인코포레이티드 비-세포 폐암을 치료하기 위한 mk2 저해제 펩타이드-함유 조성물의 용도
PL3310764T3 (pl) 2015-06-19 2023-11-06 Massachusetts Institute Of Technology Podstawione alkenylem 2,5-piperazynodiony i ich zastosowanie w kompozycjach do dostarczania środka do osobnika lub komórki
EP3310375A4 (en) 2015-06-22 2019-02-20 Ampio Pharmaceuticals, Inc. USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
IL260823B1 (en) 2016-01-29 2024-04-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler
TW201809049A (zh) 2016-03-31 2018-03-16 盧伯利索先進材料有限公司 生物可分解及／或生物可吸收的熱塑性聚胺甲酸酯
MA49116A (fr) 2016-12-16 2020-03-25 Novo Nordisk As Compositions pharmaceutiques contenant de l'insuline
AR114308A1 (es) * 2018-01-26 2020-08-19 Novartis Ag Administración de dosis elevadas de terapias inhaladas

Family Cites Families (1106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US644426A (en) 1898-10-05 1900-02-27 John L Heffner Upholstering apparatus.
GB475440A (en) 1935-09-23 1937-11-19 Mine Safety Appliances Co Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements
US2549303A (en) 1949-04-20 1951-04-17 Bristol Lab Inc Inhaler for crystalline pencilllin or the like
BE509861A (es) 1952-03-13
US2754276A (en) 1953-02-12 1956-07-10 Du Pont Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent
US3337740A (en) 1962-02-13 1967-08-22 Deering Milliken Res Corp Process for separating acrylic acid from impurities
US4187129A (en) 1962-05-14 1980-02-05 Aerojet-General Corporation Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets
FR1451293A (fr) 1964-05-18 1966-01-07 Entoleter Matière composite et son procédé de préparation
US3407203A (en) 1965-03-22 1968-10-22 Union Carbide Corp Novel process for the preparation of diketopiperazines
US3669113A (en) 1966-03-07 1972-06-13 Fisons Ltd Inhalation device
US3518340A (en) 1968-04-15 1970-06-30 Dow Corning Method of forming silicone rubber drug carriers
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
JPS4916108B1 (es) * 1970-11-11 1974-04-19
US3673698A (en) 1970-11-25 1972-07-04 Albert S Guerard Process for freeze drying with carbon dioxide
BE794951A (fr) 1972-02-03 1973-05-29 Parke Davis & Co Conditionnement soluble dans l'eau
US3873651A (en) 1972-05-12 1975-03-25 Atomic Energy Commission Freeze drying method for preparing radiation source material
US3823843A (en) 1972-10-26 1974-07-16 Lilly Co Eli Locking capsule
US3856142A (en) 1973-01-24 1974-12-24 Mine Safety Appliances Co Inhalant package
FR2224175B1 (es) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US3980074A (en) 1973-07-18 1976-09-14 Beecham Group Limited Device for the administration of powders
GB1479283A (en) 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
GB1459488A (en) 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
US4018619A (en) 1974-09-23 1977-04-19 Iu Technology Corporation Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
DE2502251A1 (de) 1975-01-17 1976-07-22 Schering Ag Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe
US4040536A (en) 1975-05-05 1977-08-09 R. P. Scherer Corporation Locking hard gelatin capsule
BR7603665A (pt) 1975-06-09 1977-02-01 Nat Distillers Chem Corp Processo para comunicar resistencia a aglomeracao a um polimero de etileno-acetano de vinila e o polimero resultant
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US3998226A (en) 1975-09-22 1976-12-21 Edward G. Gomez Inhalation device for encapsulated concentrates
GB1509979A (en) 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4102953A (en) 1976-05-25 1978-07-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant
USD252707S (en) 1977-01-03 1979-08-21 Joel Besnard Inhaler
GB1598081A (en) 1977-02-10 1981-09-16 Allen & Hanburys Ltd Inhaler device for dispensing medicaments
US4171000A (en) 1977-03-23 1979-10-16 Uhle Klaus P Smoking device
IE46865B1 (en) 1977-04-29 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Device for dispensing medicaments
US4148308A (en) 1977-05-31 1979-04-10 Sayer William J Mouthpiece with a tongue retractor
US4110240A (en) 1977-07-29 1978-08-29 Wyrough And Loser, Inc. Coprecipitation process
US4091077A (en) 1977-08-12 1978-05-23 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Process for recovering filler from polymer
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4268460A (en) 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
CA1113044A (en) 1977-12-16 1981-11-24 J. Paul Leblond Personal repellant device
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4175556A (en) 1978-04-07 1979-11-27 Freezer Winthrop J Inhaler with flow-through cap
US4196196A (en) 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4168002A (en) 1978-08-03 1979-09-18 Crosby Leslie O Multiple-seed package card
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
DE2840442C2 (de) 1978-09-16 1982-02-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung
DE2849493C2 (de) 1978-11-15 1982-01-14 Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems In der Hand zu haltender Aerosolspender
USD269463S (en) 1978-12-08 1983-06-21 Fisons Limited Container for a medicinal inhaler
JPS5837833Y2 (ja) 1979-04-27 1983-08-26 凸版印刷株式会社 アンプル収納容器
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4407525A (en) 1979-10-04 1983-10-04 Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light
GB2072536B (en) 1980-03-25 1983-12-07 Malem H Nebuliser
US4289759A (en) 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
EP0055537B1 (en) 1980-12-12 1984-12-05 Combi Co., Ltd. Inhaler
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
JPS58140026A (ja) 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
IT1220979B (it) 1981-06-04 1990-06-21 Lofarma Farma Lab Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
USD276654S (en) 1981-09-15 1984-12-04 Aktiebolaget Draco Medical aerosol inhalation device
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4483922A (en) 1982-05-14 1984-11-20 Amf Inc. Inactivation of enzymes
US4526804A (en) 1982-08-30 1985-07-02 Ball Corporation Method for providing sheet metal stock with finely divided powder
US4487327A (en) 1982-12-21 1984-12-11 Grayson Robert E Locking capsule
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4481139A (en) 1983-04-13 1984-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide antagonists of substance P
AU90762S (en) 1983-06-29 1985-08-15 Glaxo Group Ltd Inhaler
US4581020A (en) 1983-07-18 1986-04-08 Trimedyne, Inc. Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication
GB8325529D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Lilly Industries Ltd Medicinal forms
CH661878A5 (de) 1983-11-04 1987-08-31 Warner Lambert Co Kapsel-dosierungsformen.
US4671954A (en) 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
USD295321S (en) 1984-03-13 1988-04-19 Glaxo Group Limited Inhaler container for a medical aerosol
JPS60248618A (ja) 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
US4927555A (en) 1984-08-13 1990-05-22 Colgate-Palmolive Company Process for making thixotropic detergent compositions
USD288852S (en) 1984-08-29 1987-03-17 Aruman Co., Ltd. Disposable inhaler
US4757066A (en) 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IE58468B1 (en) 1984-10-25 1993-09-22 Warner Lambert Co Method for sealing capsules and capsule
US4592348A (en) 1984-12-17 1986-06-03 Waters Iv William C Aerosol inhaler
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
JPS6320301Y2 (es) 1985-04-18 1988-06-06
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
US4615817A (en) 1985-05-17 1986-10-07 Mccoy Frederic C Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants
CA1318730C (en) 1985-05-30 1993-06-01 C. Edward Capes Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor
US5098590A (en) 1988-02-04 1992-03-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability
NO166268C (no) 1985-07-30 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Innretning for administrering av medikamenter til pasienter.
AT384552B (de) 1985-08-01 1987-12-10 Hurka Wilhelm Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft
US4624861A (en) 1985-09-05 1986-11-25 Gte Products Corporation Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same
US4742156A (en) 1985-09-30 1988-05-03 Mcneilab, Inc. Peptide antagonists of neurokinin B and opthalmic solutions containing them
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
EP0248051A1 (en) 1985-11-29 1987-12-09 FISONS plc Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4926852B1 (en) 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
USD301273S (en) 1986-07-10 1989-05-23 Leonard G Darin Hand held fly suction device
JPS6320301A (ja) 1986-07-11 1988-01-28 Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd キトサン微小粒体
US5042975A (en) 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
WO1988001165A1 (en) 1986-08-11 1988-02-25 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
AU610083B2 (en) 1986-08-18 1991-05-16 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
EP0257956B2 (en) 1986-08-19 2000-11-22 Genentech, Inc. Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion
DE3639836A1 (de) 1986-11-21 1988-06-01 Sigrid Bechter Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet
KR890003520Y1 (ko) 1986-12-20 1989-05-27 주식회사 서흥캅셀 의약용 캅셀
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4981295A (en) 1987-05-11 1991-01-01 City Of Hope Respiratory training using feedback
US6645504B1 (en) 1987-06-24 2003-11-11 Autoimmune Inc. Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon
DE3727894A1 (de) 1987-08-21 1989-03-02 Stephan Dieter Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US4887722A (en) 1987-12-11 1989-12-19 Greenward Sr Edward H Method for beneficiating by carbonaceous refuse
DE3801326A1 (de) 1988-01-19 1989-07-27 Asea Brown Boveri Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension
US4981625A (en) 1988-03-14 1991-01-01 California Institute Of Technology Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops
GB8813338D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Osprey Metals Ltd Powder production
USD316902S (en) 1988-09-02 1991-05-14 Hoelfing H Curt Meter hose inhaler reservoir
GB8821287D0 (en) 1988-09-12 1988-10-12 Ici Plc Device
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
USD321570S (en) 1988-09-30 1991-11-12 Blasdell Richard J Inhaler
DE68914932T2 (de) 1988-10-04 1994-08-11 Univ Johns Hopkins Inhalationsgerät für Aerosolen.
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US4984158A (en) 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
JPH02115154A (ja) 1988-10-25 1990-04-27 Kao Corp イミド化合物及びその用途
USD326517S (en) 1988-10-27 1992-05-26 Glaxo Group Limited Inhalator
JP2692742B2 (ja) 1988-11-30 1997-12-17 株式会社ツムラ 新規なリグナン類
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5075027A (en) 1989-02-06 1991-12-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
IT1228460B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore monouso con capsula pre-forata
US4983402A (en) 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
SE466684B (sv) 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5358734A (en) 1989-03-30 1994-10-25 Gte Products Corporation Process for producing a blue emitting lamp phosphor
US5215739A (en) 1989-04-05 1993-06-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
US4991605A (en) 1989-04-24 1991-02-12 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
US5067500A (en) 1989-04-24 1991-11-26 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
GB8909891D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Riker Laboratories Inc Device
EP0470154B1 (en) 1989-04-28 1996-06-05 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
DE69005800T2 (de) 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
US5017383A (en) 1989-08-22 1991-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing fine coated pharmaceutical preparation
GB8919131D0 (en) 1989-08-23 1989-10-04 Riker Laboratories Inc Inhaler
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
DK544589D0 (da) 1989-11-01 1989-11-01 Novo Nordisk As Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof
JPH0741428Y2 (ja) 1989-11-04 1995-09-27 アップリカ葛西株式会社 ベビーバス
CA2071867A1 (en) 1989-11-06 1991-05-07 Edith Mathiowitz Method for producing protein microspheres
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5105291A (en) 1989-11-20 1992-04-14 Ricoh Company, Ltd. Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity
AU6774790A (en) 1989-12-06 1991-06-13 Canon Kabushiki Kaisha Package for ink jet cartridge
USD331106S (en) 1989-12-30 1992-11-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg Single use inhaler
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
MY105368A (en) 1990-03-02 1994-09-30 Glaxo Group Ltd Inhalation device.
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US5615670A (en) 1990-03-07 1997-04-01 Fisons Plc Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder
IT1240750B (it) 1990-04-12 1993-12-17 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5328464A (en) 1990-04-24 1994-07-12 Science Incorporated Closed drug delivery system
USD338268S (en) 1990-05-04 1993-08-10 Omron Corporation Heating inhaler
AU7908791A (en) 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
IL111254A (en) 1990-06-14 1998-10-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd Powder inhalers
DE4021263C2 (de) 1990-07-04 1996-04-11 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
JPH04103585A (ja) 1990-08-24 1992-04-06 Nisshin Flour Milling Co Ltd ピロリジン環を有する化合物
US5074418A (en) 1990-09-12 1991-12-24 Pitney Bowes Inc. Ink replenishing system transport and storage container
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
US5170801A (en) 1990-10-02 1992-12-15 Glaxo Inc. Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal
FR2667509B1 (fr) 1990-10-04 1995-08-25 Valois Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes.
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024760D0 (en) 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
US5124291A (en) 1990-11-15 1992-06-23 The Standard Oil Company Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor
GB9026191D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Harris Pharma Ltd Breath actuated dispensing device
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
EP0563120B1 (en) 1990-12-17 1997-10-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhaler
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB2253200A (en) 1991-02-01 1992-09-02 Harris Pharma Ltd Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
ES2179068T3 (es) 1991-03-05 2003-01-16 Aradigm Corp Metodo y dispositivo para corregir el desplazamiento de deriva de un detector de presion de flujo.
US5469750A (en) 1991-03-05 1995-11-28 Aradigm Corporation Method and apparatus for sensing flow in two directions and automatic calibration thereof
USD338062S (en) 1991-03-06 1993-08-03 Innovata Biomed Limited Inhaler
USD347057S (en) 1991-03-14 1994-05-17 Technosystem Limited Inhaler
US5797391A (en) 1991-03-28 1998-08-25 Rhone-Poulenc Rorer Limited Inhaler
US5413804A (en) 1991-04-23 1995-05-09 Cacique, Inc. Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US6055980A (en) 1991-05-20 2000-05-02 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
FR2676929B1 (fr) 1991-05-30 1994-02-11 Aerosols Bouchage Ste Fse Inhalateur de poudres.
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
IT1248059B (it) 1991-06-14 1995-01-05 Miat Spa Insufflatore multidose per farmaci in polvere
US6681767B1 (en) 1991-07-02 2004-01-27 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
ATE189124T1 (de) 1991-07-02 2000-02-15 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
US5203768A (en) 1991-07-24 1993-04-20 Alza Corporation Transdermal delivery device
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5139878A (en) 1991-08-12 1992-08-18 Allied-Signal Inc. Multilayer film constructions
EP0528764B1 (en) 1991-08-16 1996-06-12 Sandoz Ltd. Inhaler for administration of powdery substances
US5287850A (en) 1991-08-20 1994-02-22 Habley Medical Technology Corporation Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler
US6029661A (en) 1991-08-26 2000-02-29 3M Innovative Properties Company Powder dispenser
USD337636S (en) 1991-09-12 1993-07-20 Devilbiss Health Care, Inc. Ultrasonic medicament nebulizer
US5167506A (en) 1991-10-24 1992-12-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device training system
USD348100S (en) 1991-10-29 1994-06-21 Fisons Plc Medicament inhaler
USD350602S (en) 1991-11-01 1994-09-13 Rhone-Poulenc Rorer Limited Combined dry powder inhaler and cap
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
USD350821S (en) 1991-11-18 1994-09-20 Smithkline Beecham P.L.C. Oral inhaler
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
USD340975S (en) 1991-12-02 1993-11-02 Thayer Medical Corporation Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
DE4211475A1 (de) 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
JP3121080B2 (ja) 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
GB2262452B (en) 1991-12-19 1995-12-20 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
US5363842A (en) 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5525519A (en) 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
WO1993013752A1 (en) 1992-01-21 1993-07-22 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
DE9209050U1 (de) 1992-02-13 1992-10-01 Schrader, Barthold von, 2400 Travemünde Inhalationseinrichtung
US5476093A (en) 1992-02-14 1995-12-19 Huhtamaki Oy Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament
US5469971A (en) 1992-02-26 1995-11-28 Estee Lauder Inc. Method and apparatus for deagglomerating powder
EP0558879B1 (en) 1992-03-04 1997-05-14 Astra Aktiebolag Disposable inhaler
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5352461A (en) * 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
USD348929S (en) 1992-04-03 1994-07-19 Norton Healthcare Limited Medicament inhaler
CA2096302A1 (en) 1992-05-15 1993-11-16 David Kilis Air flow controller and recording system
USD344796S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD350193S (en) 1992-06-11 1994-08-30 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD344797S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD345013S (en) 1992-06-11 1994-03-08 Schering Corporation Combined inhaler and cover
DE69330672T2 (de) 1992-06-12 2002-06-27 Teijin Ltd Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5394868A (en) 1992-06-25 1995-03-07 Schering Corporation Inhalation device for powdered medicaments
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
GB9214819D0 (en) 1992-07-13 1992-08-26 Minnesota Mining & Mfg Valve assemblies
GB9216038D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Bespak Plc Dispensing apparatus for powdered medicaments
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
GB2270293A (en) 1992-09-05 1994-03-09 Medix Ltd Drug dispensing system
USD348928S (en) 1992-09-21 1994-07-19 Schering Corporation Inhaler
US5333106A (en) 1992-10-09 1994-07-26 Circadian, Inc. Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
DK0665759T3 (da) 1992-10-19 1999-08-23 Dura Pharma Inc Tørpulverinhalator
AU121578S (en) 1992-10-22 1994-09-20 Fisons Plc An inhalation device
USD359555S (en) 1992-11-18 1995-06-20 Nippon Glaxo Limited Nasal medicine inhaler
USD349572S (en) 1992-12-10 1994-08-09 Schering Corporation Aerosol inhaler
USD352107S (en) 1992-12-10 1994-11-01 Ciba-Geigy Corporation Inhaler
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
US6250300B1 (en) 1992-12-11 2001-06-26 Ab Astra System for dispensing pharmaceutically active compounds
JP2924924B2 (ja) 1992-12-18 1999-07-26 シェリング・コーポレーション 粉末薬物のための吸入器
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6880554B1 (en) 1992-12-22 2005-04-19 Battelle Memorial Institute Dispensing device
US6105571A (en) 1992-12-22 2000-08-22 Electrosols, Ltd. Dispensing device
US5896855A (en) 1992-12-24 1999-04-27 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multi dose inhaler apparatus
FR2700279B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-17 Valois Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé.
AU119600S (en) 1993-01-21 1994-03-07 Boehringer Ingelheim Kg Inhaler device
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US7448375B2 (en) 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
IL108780A (en) 1993-02-27 1999-06-20 Fisons Plc inhaler
DE69413528T2 (de) 1993-04-06 1999-05-06 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung zum deagglomerieren für trockenpulverinhalatoren
US5372128A (en) 1993-04-14 1994-12-13 Habley Medical Technology Corporation Fluidizing powder inhaler
ZA939608B (en) 1993-04-22 1994-08-24 Emisphere Tech Inc Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof.
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5360614A (en) 1993-04-26 1994-11-01 The Estee Corporation Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor
NZ265956A (en) 1993-04-28 1996-09-25 Akzo Nobel Nv Lyospheres containing gonadotropin and compositions thereof
DE69416245T2 (de) 1993-05-12 1999-07-08 Teijin Ltd Vorrichtung und verfahren zur dosierten abgabe von pulverförmigen arzneistoffen
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5533502A (en) 1993-05-28 1996-07-09 Vortran Medical Technology, Inc. Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle
USD365876S (en) 1993-06-16 1996-01-02 Chawla Brindra P S Medicament inhaler
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5562909A (en) 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
GB9314614D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5371046A (en) 1993-07-22 1994-12-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process
JPH0741428A (ja) 1993-07-30 1995-02-10 Teijin Ltd ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤
DE69413989T2 (de) 1993-08-18 1999-04-08 Fisons Plc Inhalator mit atemstromregelung
US5306453A (en) 1993-08-18 1994-04-26 Edward Shulman Apparatus and method of making a non-woven fabric
US5524613A (en) 1993-08-25 1996-06-11 Habley Medical Technology Corporation Controlled multi-pharmaceutical inhaler
BE1007551A3 (nl) 1993-09-24 1995-08-01 Philips Electronics Nv Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling.
US5477285A (en) 1993-10-06 1995-12-19 Thomson Consumer Electronics, Inc. CRT developing apparatus
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5726156A (en) 1995-03-06 1998-03-10 Trega Biosciences, Inc. Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels
NZ276305A (en) 1993-11-16 1997-10-24 Depotech Corp Controlled release vesicle compositions
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
USD358880S (en) 1993-12-02 1995-05-30 Tenax Corporation Dry powder inhalator
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
DE4422710C1 (de) 1994-06-29 1995-09-14 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung
CN1133470C (zh) 1993-12-18 2004-01-07 默克专利股份有限公司 粉末吸入器
USD357603S (en) 1993-12-20 1995-04-25 Wolff Stephen H Base for displaying or holding items
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
PT101450B (pt) 1994-02-02 1999-11-30 Hovione Produtos Farmaceuticos Novo dispositivo para inalacao
CA2182988A1 (en) 1994-02-09 1995-08-17 Kinerton Limited Process for drying a material from solution
SE9400462D0 (sv) 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab Filling device
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US5505194A (en) 1994-03-23 1996-04-09 Abbott Laboratories Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions
US5839429A (en) 1994-03-25 1998-11-24 Astra Aktiebolag Method and apparatus in connection with an inhaler
AU124387S (en) 1994-03-25 1995-08-11 Astra Ab Training device for an inhaler
ATE156677T1 (de) 1994-04-15 1997-08-15 Fissler Gmbh Gar- und/oder kochgerät, welches für eine bodenseitige zuführung von wärmeenergie durch wärmeleitung oder durch elektromagnetische induktion eingerichtet ist
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
FI942196A (fi) 1994-05-11 1995-11-12 Orion Yhtymae Oy Jauheinhalaattori
AU696387B2 (en) 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
AU2517095A (en) 1994-05-19 1995-12-18 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
JP3372105B2 (ja) 1994-05-26 2003-01-27 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US5483954A (en) 1994-06-10 1996-01-16 Mecikalski; Mark B. Inhaler and medicated package
IL110024A (en) 1994-06-15 1998-04-05 Yissum Res Dev Co Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer
USD363775S (en) 1994-06-21 1995-10-31 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multidose dry powder inhaler
USD362500S (en) 1994-06-28 1995-09-19 Thayer Medical Corporation Medication inhaler spacer
US5641510A (en) 1994-07-01 1997-06-24 Genentech, Inc. Method for treating capsules used for drug storage
US5562231A (en) 1994-07-29 1996-10-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US6039208A (en) 1994-07-29 2000-03-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US5623724A (en) 1994-08-09 1997-04-22 Northrop Grumman Corporation High power capacitor
GB9416884D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
USD359153S (en) 1994-08-25 1995-06-13 Viggiano Bernard J Muffin top
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
NZ293163A (en) 1994-09-21 1998-09-24 Inhale Therapeutic Syst Inhalation medicament disperser, aerosol from high pressure gas entrainment of fluidised powder drawn from receptacle feed tube
FR2725626A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Sofab Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre
AU4010395A (en) 1994-10-27 1996-05-23 Amgen, Inc. Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents
SE9404140D0 (sv) 1994-11-29 1994-11-29 Astra Ab Dose indicating device
EP0805149A4 (en) 1994-12-01 1998-03-11 Toyama Chemical Co Ltd NEW 2,3-DICETOPIPERAZINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF
SE9404439D0 (sv) 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab Inhalation device
AR002009A1 (es) 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
KR100390480B1 (ko) 1995-01-23 2003-10-04 디렉트-할러 아/에스 흡입기
USD368364S (en) 1995-02-02 1996-04-02 Reitano Joseph R Inhaler case
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5660835A (en) 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
EP0870699A3 (en) 1995-03-10 1998-10-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol valves
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US5542539A (en) 1995-04-04 1996-08-06 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Container for quick release packages for surgical instruments
USD377215S (en) 1995-04-13 1997-01-07 Glaxo Group Limited Inhaler
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5921237A (en) 1995-04-24 1999-07-13 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5809997A (en) 1995-05-18 1998-09-22 Medtrac Technologies, Inc. Electronic medication chronolog device
US5924419A (en) 1995-05-22 1999-07-20 Kotliar; Igor K. Apparatus for passive hypoxic training and therapy
DE19519840A1 (de) 1995-05-31 1996-12-05 Kaewert Klaus Gelantinekapsel
AU128811S (en) 1995-06-06 1996-12-03 Orion Yhtymae Oy A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler
US5714007A (en) 1995-06-06 1998-02-03 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5919897A (en) 1995-06-07 1999-07-06 Torrey Pines Institute For Molecular Studies MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists
US5641861A (en) 1995-06-07 1997-06-24 Torrey Pines Institute For Molecular Studies μopioid receptor ligands: agonists and antagonists
US6193844B1 (en) 1995-06-07 2001-02-27 Mclaughlin John R. Method for making paper using microparticles
US5610271A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Kappa receptor selective opioid peptides
US6672304B1 (en) 1995-06-08 2004-01-06 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs)
US6357442B1 (en) 1995-06-08 2002-03-19 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS)
ATE209518T1 (de) 1995-06-21 2001-12-15 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
GB9513218D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Fisons Plc Inhalation device and method
DE19523516C1 (de) 1995-06-30 1996-10-31 Asta Medica Ag Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen
AU131838S (en) 1995-07-01 1997-10-21 Glaxo Group Ltd Inhalation device
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
US5758638A (en) 1995-07-24 1998-06-02 Kreamer; Jeffry W. Indicator for a medicament inhaler
US5642727A (en) 1995-07-25 1997-07-01 David Sarnoff Research Center, Inc. Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US6209538B1 (en) 1995-08-02 2001-04-03 Robert A. Casper Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
SE9502800D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Disposable inhaler
SE9502799D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Device in inhalers
JP3317823B2 (ja) 1995-08-11 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
US5690910A (en) 1995-08-18 1997-11-25 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating asthma
US5980865A (en) 1995-08-18 1999-11-09 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
US5746197A (en) 1995-08-18 1998-05-05 Williams; Jeffery W. Extension for metered dose inhaler
US6852690B1 (en) 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
FR2738153B1 (fr) 1995-09-04 1998-01-02 Valois Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent
US5617844A (en) 1995-09-21 1997-04-08 King; Russell W. Aerosol medication delivery system
KR0124764Y1 (ko) 1995-09-23 1998-09-15 양주환 의약 및 식품용 하드 공 캅셀
SE9503344D0 (sv) 1995-09-27 1995-09-27 Astra Ab Inhalation device
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
AU7678196A (en) 1995-11-13 1997-06-05 Minimed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US7131441B1 (en) 1995-12-07 2006-11-07 Skyepharma Ag Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder
ATE193455T1 (de) 1995-12-07 2000-06-15 Jago Pharma Ag Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
WO1997025086A2 (en) 1996-01-03 1997-07-17 Glaxo Group Limited Inhalation device
US6026809A (en) 1996-01-25 2000-02-22 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device
US6470884B2 (en) 1996-01-29 2002-10-29 Aventis Pharma Limited Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler
JPH09208485A (ja) 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
KR19990082348A (ko) 1996-02-06 1999-11-25 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 플라즈마 활성화 종을 갖는 탈집괴 입자의 처리
USD381416S (en) 1996-02-08 1997-07-22 Astra Aktiebolag Unit dose inhaler
USD377861S (en) 1996-02-21 1997-02-11 Medport, Inc. Inhaler carrying case
HU221033B1 (hu) 1996-02-21 2002-07-29 Schering Corp. Poradagoló készülék
DK0943326T4 (da) 1996-02-27 2007-01-22 Teijin Ltd Pulveragtigt præparat til nasal administration
US6509313B1 (en) 1996-02-28 2003-01-21 Cornell Research Foundation, Inc. Stimulation of immune response with low doses of cytokines
US5699789A (en) 1996-03-11 1997-12-23 Hendricks; Mark R. Dry powder inhaler
US6060452A (en) * 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
JP3328132B2 (ja) 1996-03-21 2002-09-24 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
GB9606188D0 (en) 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
USD395499S (en) 1996-04-08 1998-06-23 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5858099A (en) 1996-04-09 1999-01-12 Sarnoff Corporation Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
DE69724420T2 (de) 1996-04-29 2004-06-09 Quadrant Technologies Ltd. Verfahren zum inhalieren trockener pulver
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
AU132977S (en) 1996-05-17 1998-02-17 Astrazeneca Ab Container for inhaling apparatus
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
JPH1053765A (ja) 1996-06-04 1998-02-24 Denso Corp スメクチック液晶組成物及び液晶セル
AU3376297A (en) 1996-06-05 1998-01-05 Sandra Mclachlan Human thyrotropin receptor compositions and use thereof
US5871010A (en) 1996-06-10 1999-02-16 Sarnoff Corporation Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
US5769276A (en) 1996-07-10 1998-06-23 Terronics Development Corporation Powder atomizer
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
AU133903S (en) 1996-08-19 1998-05-29 Orion Yhtymae Oy Inhaler device
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
JP3890099B2 (ja) 1996-09-30 2007-03-07 キヤノン株式会社 パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体
JP3020141B2 (ja) 1996-10-07 2000-03-15 株式会社富士薬品 経鼻投与用製剤
US6532437B1 (en) 1996-10-23 2003-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Crystalline frap complex
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6441172B1 (en) 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
AU4863797A (en) 1996-11-12 1998-06-03 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 peptides
DE19647947A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
US5868774A (en) 1996-11-21 1999-02-09 Reil; Vladimir Unique cartridge and earring stud gun system
US6159360A (en) 1996-11-22 2000-12-12 Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. Invertible filter centrifuge including a solids drier
EP0948410B1 (en) 1996-12-11 2002-04-03 Earth Sciences Limited Methods and apparatus for use in processing and treating particulate material
USD390651S (en) 1996-12-12 1998-02-10 Inhale Therapeutics Systems Medicament inhaler housing
GB9626233D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Chawla Brinda P S Medicament packaging and deliveery device
GB9626263D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Innovata Biomed Ltd Powder inhaler
GB2320489A (en) 1996-12-20 1998-06-24 Norton Healthcare Ltd Inhaler dose counter
EP0952821A4 (en) 1996-12-31 2006-07-26 Nektar Therapeutics METHODS FOR DRYING AQUEOUS SUSPENSION OF HYDROPHOBIC DRUGS WITH HYDROPHILIC EXCIPIENTS AND COMPOSITIONS PREPARED THEREFROM
USD397435S (en) 1997-01-03 1998-08-25 GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH Combined inhaler and cover
US5794613A (en) 1997-01-09 1998-08-18 Sepracor, Inc. Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers
USD389238S (en) 1997-01-24 1998-01-13 Healthscan Products, Inc. Inhaler mask
US6884435B1 (en) 1997-01-30 2005-04-26 Chiron Corporation Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof
PT898978E (pt) 1997-01-30 2005-07-29 Dott Ltd Co Aplicador de medicamentos por inalacao
SE9700421D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler I
SE9700423D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Disposable inhaler
SE9700424D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Powder inhaler
SE9700422D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler II
JP3011898B2 (ja) 1997-02-20 2000-02-21 フォルテ グロウ メディカル株式会社 吸引器
DE19708406A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Alfred Von Schuckmann Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen
USD390653S (en) 1997-03-04 1998-02-10 Blasdell Richard J Inhaler
SE9700937D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler I
SE9700948D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler X
TW469832U (en) 1997-03-14 2001-12-21 Astra Ab Inhalation device
SE9700936D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700940D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler IV
SE9700935D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700938D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler II and a method of construction thereof
SE9700943D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler V
US6006747A (en) 1997-03-20 1999-12-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5904139A (en) 1997-03-28 1999-05-18 Hauser; Stephen G. Breath coordinated inhaler
US8391104B2 (en) 1997-03-28 2013-03-05 Carlos De La Huerga Interactive medication container labeling
JP2002510193A (ja) 1997-03-31 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
JP4037464B2 (ja) 1997-04-01 2008-01-23 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド ブリスタパッケージ及びパッケージタブレット
BR9808466A (pt) 1997-04-02 2001-08-07 Purdue Research Foundation Método para distribuição oral de proteìnas
PT101988B (pt) 1997-04-04 2004-02-27 Hovione Farmaciencia Sa Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto
USD410541S (en) 1997-06-30 1999-06-01 Novartis Ag Inhaler
SE9702796D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Pharmacia & Upjohn Ab A device at a pharmaceutical container or inhaler
CA2212430A1 (en) 1997-08-07 1999-02-07 George Volgyesi Inhalation device
GB2327895B (en) 1997-08-08 2001-08-08 Electrosols Ltd A dispensing device
US5855564A (en) 1997-08-20 1999-01-05 Aradigm Corporation Aerosol extrusion mechanism
US5846447A (en) 1997-08-26 1998-12-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene
USD416621S (en) 1997-09-05 1999-11-16 Pharmacia & Upjohn Two piece inhaler
USD417271S (en) 1997-09-10 1999-11-30 Medic-Aid Limited Drug delivery device
WO1999014239A1 (de) 1997-09-12 1999-03-25 Wolf Georg Forssmann Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
US5848589A (en) 1997-09-18 1998-12-15 Welnetz; Robert J. Altitude mask simulator
AU135340S (en) 1997-09-24 1998-10-12 Innovata Biomed Ltd An inhaler
US6073629A (en) 1997-09-25 2000-06-13 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
US6394085B1 (en) 1997-09-25 2002-05-28 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
USD463544S1 (en) 1997-09-26 2002-09-24 1263152 Ontario Inc. Aerosol medication delivery inhaler
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
DE69738333T2 (de) 1997-10-01 2008-11-27 Novadel Pharma Inc. Nichtpolares Spray zur bukkalen Verabreichung
US6228394B1 (en) 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
USD398992S (en) 1997-10-21 1998-09-29 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal inhaler
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
IN188720B (es) 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
SE9704184D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab Inhalation device
AU135120S (en) 1997-11-14 1998-09-21 Astrazeneca Ab Inhaler
US6116238A (en) 1997-12-02 2000-09-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
USD412978S (en) 1997-12-02 1999-08-17 Dura Pharmaceuticals, Inc. Inhaler
USD418600S (en) 1997-12-04 2000-01-04 Charmaine Haerle Inhaler clip
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US6192876B1 (en) 1997-12-12 2001-02-27 Astra Aktiebolag Inhalation apparatus and method
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US5965701A (en) 1997-12-23 1999-10-12 Ferring Bv Kappa receptor opioid peptides
US6077940A (en) 1997-12-24 2000-06-20 Genentech, Inc. Free solution ligand interaction molecular separation method
US6358058B1 (en) 1998-01-30 2002-03-19 1263152 Ontario Inc. Aerosol dispensing inhaler training device
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US6158431A (en) 1998-02-13 2000-12-12 Tsi Incorporated Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system
USD421800S (en) 1998-02-19 2000-03-21 Pierre Fabre Medicament Powder and compressed-air inhaler
USD412979S (en) 1998-02-27 1999-08-17 Diemolding Corporation Metered dose inhaler spacer
US7143764B1 (en) 1998-03-13 2006-12-05 Astrazeneca Ab Inhalation device
CN1292714B (zh) 1998-03-16 2012-08-01 诺瓦帝斯公司 气溶胶化活性剂的输送
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
SE9801078D0 (sv) 1998-03-27 1998-03-27 Shl Medical Ab Inhalator
AU138849S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138848S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138847S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
CA2327670A1 (en) 1998-04-08 1999-10-14 Darrel Lavern Allen Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
DE59909854D1 (de) 1998-04-09 2004-08-05 Celanese Ventures Gmbh Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6578571B1 (en) 1998-04-20 2003-06-17 Infamed Ltd. Drug delivery device and methods therefor
GB9810126D0 (es) 1998-05-13 1998-07-08 Glaxo Group Ltd
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
MXPA00012286A (es) 1998-06-12 2002-10-17 Bionebraska Inc Peptide-1 similar a glucagon mejora la respuesta celular beta a glucosa en sujetos con tolerancia danada de glucosa.
US6152130A (en) 1998-06-12 2000-11-28 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device with acoustic control
USD412572S (en) 1998-06-19 1999-08-03 Gray Gene W Nasal inhaler adaptor for left and right nostril
ES2228070T3 (es) 1998-06-22 2005-04-01 Astrazeneca Ab Dispositivo para aspirar y vaciar cavidades que contienen polvo.
EP1094781B1 (en) 1998-07-07 2008-07-02 Transdermal Technologies Inc. Compositions for rapid and non-irritating transdermal delivery of pharmaceutically active agents and methods for formulating such compositions and delivery thereof
DE19831525A1 (de) 1998-07-14 2000-01-20 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender für Medien
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
ES2263282T3 (es) 1998-08-26 2006-12-01 Teijin Limited Composiciones en polvo para administracion nasal.
CZ2001690A3 (cs) 1998-08-28 2002-04-17 Eli Lilly And Company Způsob podávání inzulinotropních peptidů
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US20020088458A1 (en) 1998-09-24 2002-07-11 Astrazeneca Ab Inhaler
CN1320055A (zh) 1998-09-24 2001-10-31 阿斯特拉曾尼卡有限公司 吸入器
GB9820937D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB9820886D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6187291B1 (en) 1998-09-28 2001-02-13 Robert Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
USD411005S (en) 1998-09-29 1999-06-15 Pharmadesign Inc. Arthritic aid for metered dose inhaler
UA73924C2 (en) 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US6279511B1 (en) 1998-10-23 2001-08-28 Instech Laboratories, Inc. Powered multichannel infusion and monitoring system
US6263871B1 (en) 1998-10-29 2001-07-24 Richard I. Brown Mouthpiece with coupler
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
JP3747134B2 (ja) 1998-11-04 2006-02-22 キヤノン株式会社 インクジェット記録ヘッドカートリッジの保管容器
US6261594B1 (en) 1998-11-25 2001-07-17 The University Of Akron Chitosan-based nitric oxide donor compositions
US6540672B1 (en) 1998-12-09 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
SE9900215D0 (sv) 1999-01-26 1999-01-26 Pharmacia & Upjohn Ab New use
JP2000217917A (ja) 1999-01-27 2000-08-08 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
SI1158958T1 (sl) 1999-03-05 2007-10-31 Chiesi Farma Spa Izboljĺ ani praĺ kasti farmacevtski sestavki za inhalacijo
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US6632258B1 (en) 1999-03-16 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Coal beneficiation by gas agglomeration
US6803044B1 (en) 1999-03-24 2004-10-12 Zengen, Inc. Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
DE60026982T2 (de) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corp., Danbury Verfahren zur bildung von feinem pulver
USD441859S1 (en) 1999-04-06 2001-05-08 Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. Disposable dry-powder inhaler
AU763786B2 (en) 1999-05-07 2003-07-31 Imerys Pigments, Inc. A method of treating an aqueous suspension of kaolin
US6417920B1 (en) 1999-05-11 2002-07-09 Shimadzu Corporation Particle size analyzer based on laser diffraction method
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
GB9911388D0 (en) 1999-05-18 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Dispenser
MXPA01011660A (es) 1999-05-20 2004-04-05 Pharmasol Gmbh Adyuvante optimizado en estabilidad y biocompatibilidad (sba) para aumentar la respuesta inmune humoral y celular.
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
DE69910987T2 (de) 1999-06-14 2004-05-19 Baxter International Inc., Deerfield Mikrosphären mit verzögerter Wirkstoffabgabe
SE516826C2 (sv) 1999-06-18 2002-03-05 Shl Medical Ab Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde
US6644315B2 (en) 1999-06-18 2003-11-11 Saeed Ziaee Nasal mask
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
DK1133312T3 (da) 1999-06-21 2008-01-02 Lilly Co Eli Synergistisk anvendelse af thiazolidindioner med glucagonlignende peptid-1 og agonister deraf til behandling af ikke-insulinafhængig diabetes
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
USD444226S1 (en) 1999-06-24 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Inhaler
WO2001000654A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
WO2001007086A1 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Preserved pharmaceutical formulations
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
US7464706B2 (en) 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
EP1200149B1 (en) 1999-07-23 2006-09-20 MannKind Corporation Dry powder inhaler
US20010036481A1 (en) 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CN1175961C (zh) 1999-09-17 2004-11-17 株式会社新王磁材 稀土合金的切割方法和切割装置
USD438612S1 (en) 1999-09-27 2001-03-06 G-Intek Co., Ltd. Snivel inhaler
WO2001024857A1 (de) 1999-10-06 2001-04-12 Eckardt, Angela Atemzugskontrolliertes inhalationsgerät für trockenpulver und verfahren zum gleichmässigen verteilen des trockenpulvers in luft
HU229310B1 (en) 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
SE9903990D0 (sv) 1999-11-02 1999-11-02 Shl Medical Ab Inhalator with aerosolizing unit
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
IT1308581B1 (it) 1999-12-03 2002-01-08 Medel Italiana Srl Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico.
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
AR026914A1 (es) 1999-12-11 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
US7204250B1 (en) 1999-12-16 2007-04-17 Compumedics Limited Bio-mask
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
DE19961300A1 (de) 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator
AU2729101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
US7080642B2 (en) 1999-12-22 2006-07-25 3M Innovative Properties Company Refillable device with counting means
CZ20022265A3 (cs) 1999-12-30 2004-01-14 Chiron Corporation Léčivo pro podávání interleukinu-2 a stabilizovaný lyofilizovaný nebo sprejově sušený farmaceutický prostředek s obsahem interleukinu-2
JP2003519664A (ja) 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
US6894026B1 (en) 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
EP1248594B1 (en) 2000-01-19 2005-12-14 Mannkind Corporation Multi-spike release formulation for drug delivery
WO2001052818A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Pharmaceutical Discovery Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US6443307B1 (en) 2000-01-25 2002-09-03 Michael D. Burridge Medication dispenser with an internal ejector
US6540982B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
JP2003523366A (ja) 2000-01-27 2003-08-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルカゴン様ペプチド１化合物の可溶化方法
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
US6427688B1 (en) 2000-02-01 2002-08-06 Dura Pharmaceuticals, Icn. Dry powder inhaler
USD439325S1 (en) 2000-02-08 2001-03-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Cover for a nasal inhaler
EP1129705A1 (en) 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
GB0004456D0 (en) 2000-02-26 2000-04-19 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1941868A3 (en) 2000-02-28 2011-06-29 PharmaKodex Limited Improvements in or relating to the delivery of oral drugs
USD439656S1 (en) 2000-03-06 2001-03-27 Astrazeneca Uk Limited Inhaler
US6443151B1 (en) 2000-03-08 2002-09-03 Aradigm Corporation Fluid velocity-sensitive trigger mechanism
CA2400349C (en) 2000-03-10 2009-11-10 University Of North Carolina At Chapel Hill Dry powder inhaler devices, multi-dose dry powder drug packages, control systems, and associated methods
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB2360216A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
GB0006525D0 (en) 2000-03-18 2000-05-10 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
US6823863B2 (en) 2000-03-18 2004-11-30 Astrazeneca Ab Inhaler
GB2360218A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
SE0000935D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Astrazeneca Ab An inhalation device
USD449684S1 (en) 2000-03-24 2001-10-23 Astrazeneca Ab Inhaler
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
WO2001074247A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Method for measuring changes in the airways of humans and other mammals
US6998137B2 (en) 2000-04-07 2006-02-14 Macromed, Inc. Proteins deposited onto sparingly soluble biocompatible particles for controlled protein release into a biological environment from a polymer matrix
WO2001076671A2 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Trudell Medical International Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity
DE10019879A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
MY136453A (en) 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
US6447750B1 (en) 2000-05-01 2002-09-10 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6468507B1 (en) 2000-05-01 2002-10-22 Aeropharm Technology, Inc. Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer
USD442685S1 (en) 2000-05-02 2001-05-22 Salter Labs Medication inhaler spacer
US20010039442A1 (en) 2000-05-06 2001-11-08 Sal Gorge Headache relief device
US6948494B1 (en) 2000-05-10 2005-09-27 Innovative Devices, Llc. Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use
US20020000225A1 (en) 2000-06-02 2002-01-03 Carlos Schuler Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
EP1695983B1 (en) 2000-06-16 2009-03-04 Eli Lilly &amp; Company Glucagon-like peptide-1 analogs
RU2181297C2 (ru) 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
GB0015034D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PE20020066A1 (es) 2000-06-23 2002-02-23 Norton Healthcare Ltd Deposito de dosis medidas previamente para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion
AR028747A1 (es) 2000-06-23 2003-05-21 Norton Health Care Ltd Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, un inhalador de polvo seco y un metodo de desaglomeracion de polvo seco.
PE20020163A1 (es) 2000-06-23 2002-03-04 Norton Healthcare Ltd Sistema presurizado de receptaculo para inhalador de medicamento
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
USD450117S1 (en) 2000-06-29 2001-11-06 Innovata Biomed Limited Inhaler
USD452910S1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Innovata Biomend Limited Inhaler
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US6363932B1 (en) 2000-07-06 2002-04-02 Clinical Technologies, Inc. Aerosol enhancement device
US6951215B1 (en) 2000-07-14 2005-10-04 Tufts University Drug delivery device for animals
US6360929B1 (en) 2000-07-17 2002-03-26 Mccarthy Madeleine Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer
GB2364919A (en) 2000-07-21 2002-02-13 Cambridge Consultants Inhalers
ES2381775T3 (es) * 2000-08-04 2012-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Procedimiento del uso de dicetopiperazinas y composición que las contiene
AU2001284697A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences, Inc. Method of synthesizing diketopiperazines
SE0002822L (sv) 2000-08-04 2002-01-29 Microdrug Ag Elektropulver
WO2002012265A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY&excl;-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
JP2004515467A (ja) 2000-08-07 2004-05-27 ネクター セラピューティックス 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末
AU2001283546A1 (en) 2000-08-14 2002-02-25 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device and method
US6704255B2 (en) 2000-08-22 2004-03-09 Ricoh Company, Ltd. Lens actuator
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
USD460173S1 (en) 2000-09-20 2002-07-09 P.A. Knowledge Limited Inhaler device
EP1409051A2 (de) 2000-09-20 2004-04-21 Franco Del Bon Inhalationsvorrichtung und zugehörige zerstäubungsvorrichtung
SE517225C2 (sv) 2000-09-21 2002-05-14 Microdrug Ag Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver
SE517226C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator med luftbroms för torrt pulver
SE517228C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering
GB0023653D0 (en) 2000-09-27 2000-11-08 Cambridge Consultants Device for dispensing particulate material
WO2002026300A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Pa Knowledge Limited Pressure-responsive means and associated method of manufacture
US6756062B2 (en) 2000-11-03 2004-06-29 Board Of Regents University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
AU1850302A (en) 2000-11-29 2002-06-11 Itoham Foods Inc Powdery preparations and proecss for producing the same
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
USD455208S1 (en) 2000-12-05 2002-04-02 Clinical Designs Limited Inhaler
WO2002047716A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
CA2432175C (en) 2000-12-21 2010-08-10 Jayne E. Hastedt Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
US7077130B2 (en) 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6626173B2 (en) 2001-01-08 2003-09-30 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Dry powder inhaler
US6644309B2 (en) 2001-01-12 2003-11-11 Becton, Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device and method
FI20010144A0 (fi) 2001-01-24 2001-01-24 Valtion Teknillinen Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
US20040022861A1 (en) 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
GB2374010B (en) 2001-02-26 2004-12-29 Council Scient Ind Res Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines
DE60101451T2 (de) 2001-03-05 2004-10-21 Pera Ivo E Inhaliergerät zur Verteilung von in einer Kapsel enthaltenen Medikamenten in Pulverform durch die Atemwege
US6698422B2 (en) 2001-03-12 2004-03-02 Birdsong Medical Devices, Inc. Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece
US6523536B2 (en) 2001-03-12 2003-02-25 Birdsong Medical Devices, Inc. Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism
USD453264S1 (en) 2001-03-30 2002-02-05 Benjamin Acevedo, Jr. Pouch for medical inhaler
GB0108213D0 (en) 2001-04-02 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
SE0101233L (sv) 2001-04-05 2002-10-01 Microdrug Ag Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver
US6652838B2 (en) 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6447751B1 (en) 2001-04-18 2002-09-10 Robert E. Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
WO2002085281A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Technology Innovation Limited Medicament container
USD451597S1 (en) 2001-04-24 2001-12-04 G-Intek Co.,Ltd Snivel inhaler
US7232897B2 (en) 2001-04-24 2007-06-19 Harvard University, President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity
JP4663906B2 (ja) 2001-04-26 2011-04-06 富士フイルム株式会社 セルロースアシレートフイルム
JP2005506855A (ja) 2001-05-10 2005-03-10 ベクトゥラ デリバリー デバイシーズ リミテッド 吸入器
OA13136A (en) 2001-05-21 2006-12-13 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of chemically modified insulin.
SE0101825D0 (sv) 2001-05-22 2001-05-22 Astrazeneca Ab An Inhalation device
US7144863B2 (en) 2001-06-01 2006-12-05 Eli Lilly And Company GLP-1 formulations with protracted time action
US7035294B2 (en) 2001-06-04 2006-04-25 Calix Networks, Inc. Backplane bus
EG24184A (en) 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
FI20011317A0 (fi) 2001-06-20 2001-06-20 Orion Corp Jauheinhalaattori
US6681768B2 (en) 2001-06-22 2004-01-27 Sofotec Gmbh & Co. Kg Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers
ATE301594T1 (de) 2001-06-22 2005-08-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung des durchflusses einer aerosolformulierung in einem dosierventil für einen dosierinhalator
DE10136555A1 (de) 2001-07-27 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Int Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren
US7414720B2 (en) 2001-07-27 2008-08-19 Herbert Wachtel Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols
GB0120018D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Meridica Ltd Pack containing medicament and dispensing device
NZ531292A (en) * 2001-08-22 2005-08-26 Aventis Pharma Gmbh Combination products of aryl-subsituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
EP1432730A4 (en) 2001-08-23 2006-10-11 Lilly Co Eli GLP-1 ANALOGUES (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1)
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
JP2005507881A (ja) 2001-09-17 2005-03-24 グラクソ　グループ　リミテッド 乾燥粉末医薬製剤
JP4261351B2 (ja) 2001-09-19 2009-04-30 アドヴェント ファーマセウティカルズ プロプライエタリー リミテッド 吸入器
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US7231919B2 (en) 2001-09-28 2007-06-19 Kurve Technology, Inc. Particle dispersion device for nasal delivery
US7093595B2 (en) 2001-10-08 2006-08-22 Eli Lilly And Company Portable medication inhalation kit
EP1436439B1 (en) 2001-10-16 2008-07-02 International Non-Toxic Composites Corp. High density non-toxic composites comprising tungsten, another metal and polymer powder
USD461239S1 (en) 2001-10-18 2002-08-06 Anna L. Cassidy Inhaler sleeve with spring clip
WO2003035099A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of glp-1 and insulin
WO2003035030A1 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Pari Gmbh Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
USD473298S1 (en) 2001-11-01 2003-04-15 Astrazeneca Ab Inhaler refill
CN1313617C (zh) 2001-11-07 2007-05-02 曼康公司 编码靶相关抗原表位的表达载体及其设计方法
US7368102B2 (en) 2001-12-19 2008-05-06 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
GB0130857D0 (en) 2001-12-22 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
USD479745S1 (en) 2002-01-07 2003-09-16 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
USD471273S1 (en) 2002-01-07 2003-03-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
USD474536S1 (en) 2002-01-07 2003-05-13 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
USD469866S1 (en) 2002-01-07 2003-02-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
ITMI20020078A1 (it) 2002-01-16 2003-07-16 Fabrizio Niccolai Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie
WO2003061578A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Mannkind Corporation Compositions for treatment or prevention of bioterrorism
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
US6591832B1 (en) 2002-02-21 2003-07-15 Saint-Gobain Calmar Inc. Dry powder dispenser
US6830149B2 (en) 2002-03-08 2004-12-14 Musculoskeletal Transplant Foundation Package with insert for holding allograft implant to preclude lipid transfer
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
USD475133S1 (en) 2002-04-18 2003-05-27 Mcluckie Lynne E. Luminescent-colored inhaler
US7316748B2 (en) 2002-04-24 2008-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Apparatus and method of dispensing small-scale powders
US6830046B2 (en) 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
USD478983S1 (en) 2002-05-01 2003-08-26 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
US20040151059A1 (en) 2002-05-01 2004-08-05 Roberts Ii William Leroy Deagglomerator apparatus and method
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
USD473640S1 (en) 2002-05-13 2003-04-22 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Breath actuated inhaler
USD492769S1 (en) 2002-05-24 2004-07-06 Glaxosmithkline K.K. Lens for an inhaler
USD477665S1 (en) 2002-06-12 2003-07-22 Microdrug Ag Inhaler
US8003179B2 (en) 2002-06-20 2011-08-23 Alcan Packaging Flexible France Films having a desiccant material incorporated therein and methods of use and manufacture
AU154760S (en) 2002-06-20 2004-03-02 Astrazeneca Ab Inhaler
US7947742B2 (en) 2002-06-28 2011-05-24 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable epinephrine
US20060003316A1 (en) 2002-07-15 2006-01-05 John Simard Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217382D0 (en) 2002-07-26 2002-09-04 Pfizer Ltd Process for making orally consumable dosage forms
ATE326251T1 (de) 2002-07-31 2006-06-15 Chiesi Farma Spa Pulverinhalator
USD489448S1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Advanced Inhalations Revolutions, Inc. Vaporization apparatus
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20150283213A1 (en) 2002-08-01 2015-10-08 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia with glp-1
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
WO2004012672A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
GB0315791D0 (en) 2003-07-07 2003-08-13 3M Innovative Properties Co Two component molded valve stems
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
USD509296S1 (en) 2002-09-21 2005-09-06 Aventis Pharma Limited Inhaler
US7322352B2 (en) 2002-09-21 2008-01-29 Aventis Pharma Limited Inhaler
JP2004121061A (ja) 2002-10-01 2004-04-22 Sanei Gen Ffi Inc 粉末組成物の製造方法
CN1684732B (zh) 2002-10-11 2010-04-21 大冢制药株式会社 粉末吸入器
ITMO20020297A1 (it) 2002-10-16 2004-04-17 Roberto Oliva Inalatore per preparati monodose in capsule.
CN1176649C (zh) 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
AU2003286796A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Umd, Inc. Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
GB0225621D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicament carrier
AU2003276447A1 (en) 2002-11-04 2004-06-07 Cambridge Consultants Limited Inhalers
USD493220S1 (en) 2002-11-06 2004-07-20 Merck Patent Gmbh Inhaler
US20080015457A1 (en) 2002-11-07 2008-01-17 Silva Carlos D Device for Monitoring Respiratory Movements
USD483860S1 (en) 2002-11-12 2003-12-16 Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation Electronic inhaler and control unit
US6904907B2 (en) 2002-11-19 2005-06-14 Honeywell International Inc. Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler
GB0227128D0 (en) 2002-11-20 2002-12-24 Glaxo Group Ltd A capsule
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US20040138099A1 (en) 2002-11-29 2004-07-15 Draeger Eberhard Kurt Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes
JP2006507876A (ja) 2002-12-02 2006-03-09 ザ・ガバナーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アルバータ 吸入用粉末の解凝集のための装置及び方法
US7284553B2 (en) 2002-12-12 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient
AR042453A1 (es) 2002-12-13 2005-06-22 Otsuka Pharma Co Ltd Una composicion de interferon-gamma liofilizada para administracion transpulmonar y un sistema para su inhalacion
TWI313181B (en) 2002-12-13 2009-08-11 Otsuka Pharma Co Ltd Inhalation device for transpulmonary administration
MXPA05006572A (es) 2002-12-17 2005-12-14 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para la administracion mejorada por via mucosa de peptidos fijadores al receptor de y2 y metodos para tratar y prevenir la obesidad.
US6941947B2 (en) 2002-12-18 2005-09-13 Quadrant Technologies Limited Unit dose dry powder inhaler
US7185650B2 (en) 2002-12-19 2007-03-06 Arie Huber Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time
US6962006B2 (en) 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
WO2004060387A1 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
DE10300032B3 (de) 2003-01-03 2004-05-27 E. Braun Gmbh Pulverinhalator
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
US20040187869A1 (en) 2003-01-17 2004-09-30 Schering Corporation Training device for medicament inhalers
EP1605916A4 (en) 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
GB0303870D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Norton Healthcare Ltd Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler
US20040171518A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
BRPI0408097A (pt) 2003-03-04 2006-02-14 Technology Dev Company Ltd composição de insulina oral e processos para a produção e para o uso da mesma
CN1780655B (zh) 2003-03-04 2010-12-15 诺顿·希尔思凯尔有限公司 具有指示内部药物容器状态的显示器的药物分配设备
AU2004220544B2 (en) 2003-03-06 2010-06-17 Emisphere Technologies, Inc. Oral insulin therapies and protocol
WO2004080482A2 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Institut De Cardiologie De Montréal / Use of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors to prevent diabetes in a subject with chronic heart failure
USD499802S1 (en) 2003-04-01 2004-12-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Powder inhaler
DK1615689T3 (da) 2003-04-09 2016-03-14 Novartis Ag Apparatur til dannelse af en aerosol og omfattende en opretningsføring til punktering af en kapsel
US20040204439A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
EP1468935A1 (de) 2003-04-16 2004-10-20 Alcan Technology &amp; Management Ltd. Blisterverpackung
AU155845S (en) 2003-05-15 2004-07-13 Glaxo Group Ltd A dispensing device for example an inhaler device
AU2004241101B2 (en) 2003-05-15 2010-05-13 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
AU155633S (en) 2003-05-16 2004-06-01 Henkel Kgaa Blister pack
US20070006876A1 (en) 2003-05-16 2007-01-11 University Of Alberta Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers
GB0312007D0 (en) 2003-05-24 2003-07-02 Innovata Biomed Ltd Container
ES2328697T5 (es) 2003-06-02 2017-07-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones inmunogénicas basadas en micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
AU2004249166B2 (en) 2003-06-13 2008-10-09 Alkermes, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
WO2005004258A2 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Ultracell Corporation Portable fuel cartridge for fuel cells
US7001622B1 (en) 2003-06-30 2006-02-21 Robert Berndt Composition and method for treatment and prevention of pruritis
GB0315509D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Meridica Ltd Dispensing device
AU158576S (en) 2003-07-05 2006-08-22 Clinical Designs Ltd Inhaler
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
USD569967S1 (en) 2003-08-06 2008-05-27 Meridica Limited Inhaler
US20050043247A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
DE10338402A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
US20050056535A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Makoto Nagashima Apparatus for low temperature semiconductor fabrication
DE10343668A1 (de) 2003-09-18 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelblister
CA2539632A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Cara Therapeutics, Inc. Amide or thioamide derivatives and their use in the treatment of pain
GB2398065A (en) 2003-10-16 2004-08-11 Bespak Plc Dispensing apparatus
US20050187749A1 (en) 2003-10-24 2005-08-25 Judy Singley Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight
USD511208S1 (en) 2003-10-24 2005-11-01 Valois Sas Metered dose inhaler
WO2005041848A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder drug containment system packages with tabs, inhalers and associated methods
US7451761B2 (en) 2003-10-27 2008-11-18 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances
US7377277B2 (en) 2003-10-27 2008-05-27 Oriel Therapeutics, Inc. Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
GB0329884D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Glaxo Group Ltd Method
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
CN101027082A (zh) 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
WO2005072803A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
DE102004006450B4 (de) 2004-02-05 2012-09-27 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Dosiervorrichtung
USD512777S1 (en) 2004-02-19 2005-12-13 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
BRPI0507884A (pt) 2004-02-24 2007-08-07 Microdose Technologies Inc método e equipamento para administração de medicamento com base em jato sintético
AU2005216205B2 (en) 2004-02-24 2010-07-15 Microdose Therapeutx, Inc. Directional flow sensor inhaler
ATE433746T1 (de) 2004-03-12 2009-07-15 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
ITMO20040060A1 (it) 2004-03-18 2004-06-18 Roberto Oliva Inalatore per preparati in polvere
USD515696S1 (en) 2004-03-19 2006-02-21 Innovata Biomed Limited Inhaler
EP1734938B1 (en) 2004-03-26 2012-06-20 Universita' Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
US8071552B2 (en) 2004-04-05 2011-12-06 Universite Bordeaux 2 Peptides and peptidomimetics binding to CD23
USD533268S1 (en) 2004-04-18 2006-12-05 Bahram Olfati Inhaler
CA2562386C (en) 2004-04-21 2014-11-18 Innovata Biomed Limited Inhaler
EP1745247B1 (en) 2004-04-23 2015-11-11 Philip Morris Products S.a.s. Aerosol generators and methods for producing aerosols
WO2005102428A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 The Governors Of The University Of Alberta Enhanced drug delivery for inhaled aerosols
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
USD527817S1 (en) 2004-05-13 2006-09-05 Novartis Ag Inhaler
US20050265927A1 (en) 2004-05-17 2005-12-01 Yale University Intranasal delivery of nucleic acid molecules
TW200607538A (en) 2004-05-19 2006-03-01 Cipla Ltd Medicament inhaler device
USD529604S1 (en) 2004-05-28 2006-10-03 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
USD548833S1 (en) 2004-05-28 2007-08-14 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
SE528190C2 (sv) 2004-06-07 2006-09-19 Mederio Ag Inhalator
WO2005120616A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Mederio Ag Securing dose quality of inhalable drug
CN101863971A (zh) 2004-06-25 2010-10-20 武田药品工业株式会社 转移素衍生物及其用途
US20060000469A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Tseng Daniel C Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure
KR20070048201A (ko) 2004-07-23 2007-05-08 인터큐어 엘티디 비접촉 마이크로폰을 사용한 호흡 패턴 판별 장치 및 방법
EP1778322B1 (en) 2004-07-26 2017-11-22 1355540 Ontario Inc. Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler
CN101035568A (zh) 2004-08-03 2007-09-12 比奥雷克西斯技术股份有限公司 使用包含glp－1的运铁蛋白融合蛋白的组合治疗
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
CA2578175C (en) 2004-08-23 2014-10-14 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery
BRPI0514410A (pt) 2004-08-23 2008-06-10 Mannkind Corp fornecimento pulmonar de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US8210171B2 (en) 2004-09-13 2012-07-03 Oriel Therapeutics, Inc. Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods
WO2006031775A2 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers that inhibit agglomeration, related devices and methods
USD537522S1 (en) 2004-09-15 2007-02-27 Glaxo Group Limited Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD537936S1 (en) 2004-09-15 2007-03-06 Glaxo Group Limited Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD518170S1 (en) 2004-09-28 2006-03-28 Vectura, Ltd. Inhaler
AU2005291427A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispensing device, storage device and method for dispensing powder
US7469696B2 (en) 2004-10-13 2008-12-30 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Thermal drop generator
USD515924S1 (en) 2004-11-01 2006-02-28 Warner-Lambert Company Llc Blister card
DE102005033398A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Alfred Von Schuckmann Inhalier-Gerät
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
EP1827381A1 (en) 2004-12-03 2007-09-05 Mederio AG A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation
GB0427028D0 (en) 2004-12-09 2005-01-12 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
US20060130838A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Lee Yong Y Data logger for monitoring asthmatic conditions
BRPI0519241A2 (pt) 2004-12-22 2009-01-06 Centocor Inc agonistas, composiÇÕes, mÉtodos e usos de glp-1
MX2007008379A (es) 2005-01-10 2008-02-19 Mannkind Corp Metodos y composiciones para minimizar la acumulacion de insulina inhlable en los pulmones.
US20060165756A1 (en) 2005-01-27 2006-07-27 Catani Steven J Method for weight management
USD538423S1 (en) 2005-02-04 2007-03-13 Berube-White Panda bear inhaler
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
US20060219242A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Method for the Administration of an Anticholinergic by Inhalation
JP4656397B2 (ja) 2005-03-31 2011-03-23 株式会社吉野工業所 粉体用容器
CN100431634C (zh) 2005-04-04 2008-11-12 陈庆堂 干粉气溶胶化吸入器
US7762953B2 (en) 2005-04-20 2010-07-27 Adidas Ag Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals
US7694676B2 (en) 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
MX2007013356A (es) 2005-04-27 2008-03-26 Baxter Int Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas.
US7219664B2 (en) 2005-04-28 2007-05-22 Kos Life Sciences, Inc. Breath actuated inhaler
AU2006241543A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Astrazeneca Ab An arrangement and a method for opening a cavity, a medical package and a dispensing device
USD544093S1 (en) 2005-06-02 2007-06-05 Bang & Olufsen A/S Inhaler
CN107496925A (zh) 2005-06-17 2017-12-22 威斯康星校友研究基金会 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
EP1901793A1 (en) 2005-07-13 2008-03-26 Cipla Ltd. Inhaler device
US8763605B2 (en) 2005-07-20 2014-07-01 Manta Devices, Llc Inhalation device
USD550835S1 (en) 2005-07-22 2007-09-11 Omron Healthcare Co., Ltd. Atomizer for inhaler
WO2007016600A2 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
WO2007019229A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 3M Innovative Properties Company Compositions exhibiting improved flowability
CA2618520C (en) 2005-08-25 2015-01-27 Oriel Therapeutics, Inc. Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2008048234A2 (en) 2005-08-26 2008-04-24 North Carolina State University Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery
JP2007061281A (ja) 2005-08-30 2007-03-15 Hitachi Ltd 吸入量測定システム
WO2007030706A1 (en) 2005-09-08 2007-03-15 New England Medical Center Hospitals, Inc. Fragments of the glucagon-like peptide-i and uses thereof
US7803404B2 (en) 2005-09-14 2010-09-28 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
USD540671S1 (en) 2005-09-21 2007-04-17 The Procter & Gamble Company Cap for product dispenser
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US20070074989A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Musculoskeletal Transplant Foundation Container for lyophilization and storage of tissue
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
USD566549S1 (en) 2005-10-26 2008-04-15 Reckitt Benckiser (Uk) Limited Cap
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
AR058290A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Dispensador de medicamento
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
KR102180849B1 (ko) 2006-01-24 2020-11-20 안선 바이오파르마, 아이엔씨. 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
USD557799S1 (en) 2006-01-25 2007-12-18 Valois S.A.S. Inhaler
US7390949B2 (en) 2006-02-01 2008-06-24 Wanne, Inc. Saxophone and clarinet mouthpiece cap
GB0602897D0 (en) 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
US7959609B2 (en) 2006-02-14 2011-06-14 Battelle Memorial Institute Accurate metering system
BRPI0707991B8 (pt) 2006-02-22 2021-05-25 Mannkind Corp métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco
CA2638800A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
DE102006010089A1 (de) 2006-02-24 2007-10-18 Aha-Kunststofftechnik Gmbh Trockenpulver-Inhalator
USD541151S1 (en) 2006-03-20 2007-04-24 The Procter & Gamble Company Cap for product dispenser
US8037880B2 (en) 2006-04-07 2011-10-18 The University Of Western Ontario Dry powder inhaler
CA2649109A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP1844806A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer
EP1844809A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &amp; Co. KG Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator
US20070243216A1 (en) 2006-04-14 2007-10-18 Stanley Kepka Stable solutions of prostaglandin and uses of same
WO2007121411A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations
GR1005620B (el) 2006-05-09 2007-09-03 Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης
DE102006021978A1 (de) 2006-05-10 2007-11-15 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters
EP2022445A1 (en) 2006-05-10 2009-02-11 S.K.I.Net Inc. Anesthetic system for small animal
PT103481B (pt) 2006-05-16 2008-08-01 Hovione Farmaciencia S A Inalador de uso simples e método de inalação
GB0611656D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
GB0611659D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
UY30418A1 (es) 2006-06-16 2008-01-31 Cipla Ltd Inhalador de polvo seco mejorado
RU2436599C2 (ru) 2006-06-27 2011-12-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Порошковый ингалятор
US8201555B2 (en) 2006-06-27 2012-06-19 Brintech International Limited Inhaler
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
CN2917673Y (zh) 2006-07-06 2007-07-04 兴安药业有限公司 一种胶囊型干粉吸入器
US20090250058A1 (en) 2006-07-14 2009-10-08 Astrazeneca Ab Inhalation System and Delivery Device for the Administration of a Drug in the Form of Dry Powder
JP2009544716A (ja) 2006-07-27 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤
CN101511823B (zh) 2006-08-04 2014-07-30 麦那思制药（加拿大）有限公司 多功能生物活性化合物
GB0616299D0 (en) 2006-08-16 2006-09-27 Cambridge Consultants Drug Capsules for dry power inhalers
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080108574A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Braincells, Inc. Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2008060484A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Proveris Scientific Corporation Automated nasal spray pump testing
BRPI0718651B8 (pt) 2006-11-10 2021-05-25 Cara Therapeutics Inc amidas peptídicas sintéticas
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US7824014B2 (en) 2006-12-05 2010-11-02 Canon Kabushiki Kaisha Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus
USD548619S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD548618S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD549111S1 (en) 2006-12-06 2007-08-21 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
US8567394B2 (en) 2006-12-22 2013-10-29 Almirall, S.A. Inhalation device for drugs in powder form
WO2008092864A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Novo Nordisk A/S Method and devices for aerosolizing a drug formulation
US8172817B2 (en) 2007-01-31 2012-05-08 Allegiance Corporation Liquid collection system and related methods
KR20150116465A (ko) 2007-02-15 2015-10-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
US8196576B2 (en) 2007-02-28 2012-06-12 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler
WO2009005546A1 (en) 2007-03-05 2009-01-08 Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers
JP2008212436A (ja) 2007-03-06 2008-09-18 Canon Inc 吸入装置
US8146745B2 (en) 2007-03-09 2012-04-03 Cardpak, Inc. Environmentally separable packaging device with attaching base
GB0704928D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
WO2009076325A2 (en) 2007-04-11 2009-06-18 Starr Life Sciences Corp. Noninvasive photoplethysmographic sensor platform for mobile animals
JP4417400B2 (ja) 2007-04-16 2010-02-17 アンリツ株式会社 はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置
JP5351884B2 (ja) 2007-04-23 2013-11-27 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
EP2152316A4 (en) 2007-04-26 2011-03-23 Quark Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM
JP5356367B2 (ja) 2007-04-30 2013-12-04 サン、ファーマ、アドバンスト、リサーチ、カンパニー、リミテッド 吸入装置
USD577815S1 (en) 2007-04-30 2008-09-30 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
USD583463S1 (en) 2007-04-30 2008-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
EP1992378A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
CN105776119B (zh) 2007-05-16 2019-04-23 神秘制药公司 组成物单位剂量分配容器
USD579549S1 (en) 2007-06-07 2008-10-28 Novartis Ag Inhaler
EP2164509A1 (en) 2007-06-08 2010-03-24 Massachusetts Institute of Technology Igf for the treatment of rett syndrome and synaptic disorders
ES2439255T3 (es) 2007-06-21 2014-01-22 Cara Therapeutics, Inc. Imidazoheterociclos sustituidos
WO2009009013A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Manta Devices, Llc Inhalation devices for storing and delivering medicament
US20090084379A1 (en) 2007-10-02 2009-04-02 Baxter International Inc. Dry powder inhaler
EP2048112A1 (en) 2007-10-09 2009-04-15 Kemira Kemi AB Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
JP5813323B2 (ja) 2007-10-24 2015-11-17 マンカインド コーポレイション 活性薬剤の送達方法
CN101969927A (zh) 2007-10-24 2011-02-09 曼金德公司 预防glp-1不良影响的方法
JP5350388B2 (ja) 2007-10-25 2013-11-27 ノバルティス アーゲー 単位用量薬物パッケージの粉体調整
GB0721394D0 (en) 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
EP2205302A4 (en) 2007-11-06 2010-12-29 3M Innovative Properties Co MEDICAL INHALATION DEVICES AND COMPONENTS THEREOF
CN101317821B (zh) 2007-11-15 2012-01-04 陈晓东 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
USD594753S1 (en) 2007-12-14 2009-06-23 The Procter & Gamble Company Blister card
EP2230934B8 (en) 2007-12-14 2012-10-24 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable food products
JP2011507593A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 粉末８５４を脱凝集解体する装置ならびに方法
US7584846B2 (en) 2007-12-21 2009-09-08 S.C. Johnson & Son, Inc. Shaped packaging for a refill
CA2728808A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Vectura Limited Pulmonary formulations of triptans
GB0802028D0 (en) 2008-02-05 2008-03-12 Dunne Stephen T Powder inhaler flow regulator
USD614045S1 (en) 2008-02-22 2010-04-20 Ima Safe S.R.L. Blister packaging
CN101980743B (zh) 2008-03-27 2014-04-02 曼金德公司 干燥粉末吸入***
WO2009125423A2 (en) 2008-04-07 2009-10-15 National Institute Of Immunology Compositions useful for the treatment of diabetes and other chronic disorder
DE102008023376A1 (de) 2008-05-13 2009-11-19 Alfred Von Schuckmann Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen
BRPI0913021A2 (pt) 2008-05-15 2015-10-13 Novartis Ag distribuição pulmonar de uma fluoroquinolona
USD597418S1 (en) 2008-05-22 2009-08-04 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD598785S1 (en) 2008-05-22 2009-08-25 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD635241S1 (en) 2008-06-13 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD614760S1 (en) 2008-06-13 2010-04-27 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD597657S1 (en) 2008-06-13 2009-08-04 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
EP2570147B1 (en) 2008-06-13 2017-10-18 MannKind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
USD604832S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD605752S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD605753S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD604833S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
USD613849S1 (en) 2008-06-13 2010-04-13 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
USD629887S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629506S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635243S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629888S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629886S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635242S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629505S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
WO2010078373A1 (en) 2008-12-29 2010-07-08 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
SI2379100T1 (sl) 2009-01-08 2015-02-27 Mannkind Corporation Zdravljenje hiperglikemije z GLP-1
US8550074B2 (en) 2009-01-15 2013-10-08 Manta Devices, Llc Delivery device and related methods
TWI528982B (zh) 2009-03-04 2016-04-11 曼凱公司 改良的乾粉藥物輸送系統
PL2405963T3 (pl) 2009-03-11 2014-04-30 Mannkind Corp Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora
US8508732B2 (en) 2009-03-18 2013-08-13 Mannkind Corporation Inhaler adaptor for a laser diffraction apparatus and method for measuring particle size distribution
GB0907425D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
USD626836S1 (en) 2009-04-30 2010-11-09 Bryce Lien Bottle cap
USD628090S1 (en) 2009-05-07 2010-11-30 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
USD620375S1 (en) 2009-05-11 2010-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Blister
WO2010135672A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Microdose Therapeutx, Inc. Rotary cassette system for dry powder inhaler
LT2435025T (lt) 2009-05-29 2016-09-26 Pearl Therapeutics, Inc. Veikliosios medžiagos tiekimas per kvėpavimo takus
KR20180079458A (ko) 2009-06-12 2018-07-10 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
MY172858A (en) 2009-06-12 2019-12-12 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents
US9180263B2 (en) 2009-07-01 2015-11-10 Microdose Therapeutx, Inc. Laboratory animal pulmonary dosing device
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
WO2011031564A2 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Stc.Unm Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles
IT1395945B1 (it) 2009-09-30 2012-11-02 Oliva Inalatore perfezionato per preparati in polvere
USD647195S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
USD647196S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
USD650295S1 (en) 2009-11-13 2011-12-13 Avidiamed Gmbh Blister pack for pharmaceuticals
WO2011079310A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Map Pharmaceuticals,Inc. Enhanced eductor design
EP2519249A4 (en) 2009-12-31 2013-06-26 Stealth Peptides Int Inc METHODS OF REALIZING AORTO-CORONARY BRIDGE
AU332056S (en) 2010-01-08 2010-08-04 Teva Pharma Ireland Inhaler
USD641076S1 (en) 2010-03-26 2011-07-05 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhaler
PT105065B (pt) 2010-04-26 2012-07-31 Hovione Farmaciencia S A Um inalador simples de cápsulas
GB201006901D0 (en) 2010-04-26 2010-06-09 Sagentia Ltd Device for monitoring status and use of an inhalation or nasal drug delivery device
USD645954S1 (en) 2010-05-21 2011-09-27 Consort Medical Plc Mechanical dosage counter apparatus
USD636869S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636867S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636868S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN101851213A (zh) 2010-06-21 2010-10-06 于清 3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法
CA2808469A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and system for determining information related to a drug reservoir using an electronic sensor
USD643308S1 (en) 2010-09-28 2011-08-16 Mannkind Corporation Blister packaging
EP2621488B1 (en) 2010-09-29 2018-11-07 Pulmatrix Operating Company, Inc. Cationic dry powders
ES2732818T3 (es) 2010-11-09 2019-11-26 Mannkind Corp Composición que comprende un agonista de receptores de serotonina y una dicetopiperazina para tratar migrañas
CA140810S (en) 2010-12-01 2012-05-23 Teva Pharma Inhaler cap
USD642483S1 (en) 2010-12-03 2011-08-02 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
EP2673265B1 (en) 2011-02-10 2016-10-19 MannKind Corporation Formation of n-protected bis-3,6-(4-aminoalkyl) -2,5,diketopiperazine
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US20140294969A1 (en) 2011-08-01 2014-10-02 Monash University Method and formulation for inhalation
USD674893S1 (en) 2011-10-20 2013-01-22 Mannkind Corporation Inhaler device
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN102436238B (zh) 2011-11-03 2014-04-16 广东轻工职业技术学院 基于生产线数据采集及信息管理***的数据采集方法
KR20150023315A (ko) 2012-04-27 2015-03-05 맨카인드 코포레이션 에틸푸마레이트의 합성방법 및 중간체로서의 이들의 용도
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送***和方法
US20150231067A1 (en) 2012-08-29 2015-08-20 Mannkind Corporation Method and composition for treating hyperglycemia
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
CN103110611A (zh) 2012-12-11 2013-05-22 苏州惠仁生物科技有限公司 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用
USD711740S1 (en) 2013-01-22 2014-08-26 H204K9, Inc. Bottle cap
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
GB201319265D0 (en) 2013-10-31 2013-12-18 Norton Waterford Ltd Medicament inhaler
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
USD771237S1 (en) 2014-10-02 2016-11-08 Mannkind Corporation Mouthpiece cover
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
IL260823B1 (en) 2016-01-29 2024-04-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler
CA3225148A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations

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US20200164044A1 (en) 2020-05-28
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