CN101851213A - 3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 - Google Patents

3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明两种3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法。合成方法一是以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯为起始材料，经脱水环合、氢化、偶联、皂化、重结晶等步骤得到最终产物。合成方法二是以N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯(或富马酸单乙酯酰氯)为起始材料，经脱水环合、偶联、皂化、重结晶等步骤可得到最终产物。同时，也可以以上述反应的产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪与相应的盐直接进行取代反应，生成3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代物。

Description

3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法
技术领域
本发明涉及二酮哌嗪类有机化合物及其盐取代物的合成方法，尤其是涉及3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法。
背景技术
有效的药物传送是一个长期以来的技术难题，在实际应用中很多多药物有效成份在送达病人体内的指定部位以前就分解掉了，无法达到预期的给药效果。解决这一难题的一个有效方法是选取在一定的pH值和温度下保持稳定、同时在另一特定的pH值和温度环境下能够迅速溶解、被人体吸收并快速送达指定部位的适宜的化学物质，采用特定工艺制成具有适宜性质(如颗粒大小、形状、结构强度、溶解度等以及低毒性)的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗粒上，使用口服、注射或者吸入等给药方式实现有效的药物传送。3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物就是这样一种适宜的化学物质。
二酮哌嗪类有机化合物的合成已经有很长的历史了。Katchalski在1946年提出的二酮哌嗪类有机化合物的合成方法是以氨基酸酯衍生物二聚体如二肽酯脱水环合而成，Kopple在1968年提出的二酮哌嗪类有机化合物的合成方法是由氨基酸衍生物在高沸腾有机溶剂中热脱水而成。
但是到目前为止，还没有关于3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物合成方法的报道。因此探讨一种成功有效的该物质及其盐取代物的合成方法，对于实现药物的有效传送具有非常重大的意义。
发明内容
3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的分子通式是：
Figure BSA00000152000800021
其中当X为氢时，为3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；当X为金属离子如锂、钠、钾等或铵根离子时，则为相应的3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代物。
当X为氢时，3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的分子式是C20H28N4O8，分子量为452.5，常温下为白色粉末，熔点：280℃，pKa值：3.8-4.0，基本不溶于水，溶于弱碱性或碱性溶液，pH值为8.0下的溶解度为每毫升溶液0.15克，在室温、50％RH下吸水率为5％。分子结构为：
Figure BSA00000152000800022
使用特定工艺，可以将3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物制成具有适宜性质(如颗粒大小、形状、结构强度、溶解度以及低毒性等)的药物载体颗粒，将有效药物成份加载到这种药物载体颗粒上所形成的药物微颗粒可以在低pH值下稳定，在生理pH值下分解，适于口服、注射或者吸入等给药方式实现有效的药物传送。
本专利发明了两种不同的合成路径，分别以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸或N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸为一个起始材料，与对硝基富马酸单乙酯(或富马酸单乙酯酰氯)为另一个起始材料，经脱水环合、氢化、偶联、皂化、重结晶等步骤得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物。
方法一、以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯为起始材料的合成方法：
如图1所示，3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的一个合成路线是以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸作为起始原料A，在催化剂(如五氧化二磷)的作用下经脱水环合生成中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪，再经氢化反应生成中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；生成的中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪再与起始原料B对硝基富马酸单乙酯经偶联反应生成中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪，经皂化反应生成粗3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物，再经重结晶即可得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物。
方法二、以N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸和对硝基富马酸单乙酯(或富马酸单乙酯酰氯)为起始材料的合成方法：
如图2所示，3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的另一个合成路线是以N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸作为起始原料H，在催化剂(如五氧化二磷)的作用下经脱水环合生成中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；生成的中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪再与起始原料B(可以是对硝基富马酸单乙酯或者是富马酸单乙酯酰氯)经偶联反应生成中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪，经皂化反应生成粗3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物，再经重结晶即可得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物。
另外，如图3所示，也可以以上述反应的产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪与相应的盐直接进行取代反应，生成3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代物粗产物，再经重结晶即可得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代物。这里的重结晶不是必须步骤，在实际应用中也可以省略。
附图说明：
图1是3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成路线一。
图2是3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成路线二。
图3是3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪盐取代反应。
具体实施方式
实施例1：方法1的一个实例；
步骤1，脱水环合反应：在锥形瓶中加入30克ε-苄氧羰基-L-赖氨酸与50克间甲酚，以及5克五氧化二磷，加热到200℃，在反应过程中将水份蒸馏出去，然后将反应物在水和氢氧化钠(10∶1)的混合溶液中冷却并生成沉淀。将沉淀物分离出来并用30毫升乙醇冲洗后，过滤后即得到中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的粗产物20.6克。将得到的粗产物在100毫升冰醋酸溶液中加热(100℃)，之后再加入30毫升纯净水冷却，然后用50毫升冰醋酸溶液将结晶物冲洗后，即得到中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的精产物11.2克。步骤2，氢化反应：将得到的中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪精产物11.2克溶于50毫升冰醋酸溶液中再加入催化剂(钯+活性碳)，在充满氢气的反应釜中进行氢化反应。将得到的混合液冷却后过滤，以去除催化剂成份。然后将滤出的溶液进行蒸馏以去除冰醋酸成份，即得到3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的水溶液。分析结果显示，溶液中的固体成份约为6.3克。
步骤3，偶联反应：将2克碳酸钠溶于50毫升水中，加入得到的3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的水溶液。将10克对硝基富马酸单乙酯溶于30毫升丙酮形成溶液。将上述两个溶液缓慢混合，加热回流并搅拌以进行偶联反应。反应物冷却后加100毫升水，然后将得到的固体物质分离出来，即得到(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的固体粗产物5.8克。将得到的固体粗产物加入20毫升冰醋酸，再加入20毫升水冷却。之后用10毫升冰醋酸溶液将结晶物冲洗后，即得到偶联的(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的精产物3.8克。
步骤4，皂化反应：将上步得到的(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪加入20毫升甲醇与氢氧化钠的混合溶液加热到70℃，然后过滤。之后加入冰醋酸冷却到室温。将固体物质分离出来后用20毫升水冲洗后得到3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的粗产物2.5克。
步骤5，重结晶：将上步得到的3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪粗产物加入10毫升三氟乙酸后加热到90℃，将混合物过滤后将滤除溶液冷却后加入10毫升冰醋酸后再进一步冷却。将固体物质分离出来后用10毫升甲醇冲洗，然后用10毫升纯净水冲洗后将固体物质干燥，即得到3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物的精产物1.8克。
实施例2：方法2的一个实例；
步骤1，脱水环合反应：在锥形瓶中加入30克N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸、30克双(2-甲氧基乙基醚)和5克五氧化二磷，混合搅拌后加热到180℃，在反应过程中使用蒸馏手段将水份去除，然后将反应物在水和氢氧化钠(10∶1)的混合溶液中冷却到室温并生成沉淀。将沉淀物分离出来并用30毫升乙醇冲洗后，即得到中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的粗产物18.5克。将得到的粗产物在100毫升冰醋酸溶液中加热到130℃，之后再加入20毫升纯净水冷却，然后用60毫升冰醋酸溶液将结晶物冲洗后，再用60毫升纯净水冲洗，即得到中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的精产物12.8克。
步骤2，偶联反应：将得到的得到中间体，将4克碳酸钠溶于100毫升水中，加入得到的3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的水溶液混合。将20克对硝基富马酸单乙酯溶于50毫升丙酮形成溶液。将上述两个溶液缓慢混合，加热并搅拌以进行偶联反应。将反应物加100毫升水冷却后，然后将得到的固体物质分离出来，用50毫升丙酮冲洗后，即得到(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的固体粗产物7.3克。将得到的固体粗产物加入20毫升冰醋酸及15毫升水，然后冷却到室温。之后用20毫升冰醋酸溶液将结晶物冲洗后，即得到偶联的(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪的精产物5.2克。
步骤3，皂化反应：将上步得到的(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪加入40毫升甲醇与氢氧化钠的混合溶液后加热到70℃，然后过滤。之后加入冰醋酸，将固体物质分离出来后用40毫升水冲洗，得到3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪的粗产物3.7克。
步骤4，重结晶：将上步得到的3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪粗产物加入10毫升三氟乙酸后加热到90℃，将混合物过滤后将滤除溶液冷却后加入20毫升冰醋酸。将固体物质分离出来后用20毫升甲醇冲洗，然后用20毫升纯净水冲洗后将固体物质干燥，即得到3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物的精产物2.2克。

Claims (4)

1.有机化合物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法，其特征在于：以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸与对硝基富马酸单乙酯为起始材料，包括以下步骤：
A、以ε-苄氧羰基-L-赖氨酸作为起始原料，在催化剂的作用下经脱水环合生成中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪；
B、中间体3，6-双【4-(N-叔丁氧羰基)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪再经氢化反应生成中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；
C、生成的中间体3，6-双(氨丁基)-2，5-二酮哌嗪再与起始原料对硝基富马酸单乙酯经偶联反应生成中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪；
D、中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪经皂化反应生成粗3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物；
E、所述粗产物再经重结晶得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物。
2.如权利要求1所述的有机化合物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法，其特征在于：起始原料ε-苄氧羰基-L-赖氨酸替换为N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，包括以下步骤：
A、以N-6-三氟乙酰基-L-赖氨酸作为起始原料，在催化剂的作用下，经脱水环合生成中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪；
B、生成的中间体3，6-双(三氟乙酰基-1-氨丁基)-2，5-二酮哌嗪再与起始原料对硝基富马酸单乙酯经偶联反应生成中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪；
C、中间体(E)3，6-双【4-(N-乙氧羰基-2-丙烯基酰)氨丁基】-2，5-二酮哌嗪经皂化反应生成粗3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物；
D、所述粗产物再经重结晶即可得到最终产物3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪或其盐取代物。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤A中的脱水环合反应所使用的催化剂为五氧化二磷。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：其中的起始材料对硝基富马酸单乙酯替换为富马酸单乙酯酰氯。
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