CN112912142A - 作为腺苷受体拮抗剂的5-氮杂吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文所述和定义的式(I)的新型5‑氮杂吲唑衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及包含此类化合物的药物组合物。已经发现根据本发明的5‑氮杂吲唑衍生物是高效的双重A2A/A2B腺苷受体拮抗剂，并因此可以用作治疗剂，特别是在治疗或预防过度增生性或感染性疾病或障碍中。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的5-氮杂吲唑衍生物
发明领域
本发明涉及如下文所述和定义的新型式(I)的5-氮杂吲唑衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及包含此类化合物的药物组合物。已经发现根据本发明的5-氮杂吲唑衍生物是高效的双重A2A/A2B腺苷受体拮抗剂，并因此可以用作治疗剂，特别是在治疗或预防过度增生性或感染性疾病或障碍中。
发明背景
腺苷是多种生理活动的普遍存在的调节剂，特别是在心血管、神经和免疫***内。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、单磷酸腺苷(AMP)和环单磷酸腺苷(cAMP)相关，与生化甲基化剂S-腺苷基-L-甲硫氨酸(SAM)相关，并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关，也与RNA相关。
腺苷通过细胞表面受体调节多种生理功能，包括镇静的诱导、血管舒张、心律和收缩力的抑制、血小板凝集力的抑制、糖异生的刺激和脂解的抑制。研究表明，腺苷能够激活腺苷酸环化酶，打开钾通道，减少通过钙通道的通量，并通过受体介导的机制抑制或刺激磷酸肌醇的周转(Muller C.E.和Stein B.，Current Pharmaceutical Design，2：501，1996；Muller C.E.，Exp.Opin.Ther.Patents，7(5)：419，1997)。
腺苷受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族。现已在药理、结构和功能上表征了腺苷受体的四种主要亚型(Fredholm等人，Pharm.Rev.，46：143-156，1994)，将它们称为A1、A2A、A2B和A3。尽管相同的腺苷受体可与不同的G蛋白偶联，但腺苷A1和A3受体通常与抑制性G蛋白(称为Gi和G0)偶联，抑制性G蛋白抑制腺苷酸环化酶，并下调细胞cAMP水平。相反，腺苷A2A和A2B受体与称为GS的刺激性G蛋白偶联，刺激性G蛋白激活腺苷酸环化酶，并提高胞内cAMP水平(Linden J.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41：775-872001)。
根据本发明，“腺苷受体选择性配体”为选择性与腺苷受体的一种或多种亚型结合，从而模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻断其作用(腺苷拮抗剂)的物质。根据它们的受体选择性，可将腺苷受体选择性配体分成不同的类别，例如与A1或A2受体选择性结合的配体，在后者的情况下，例如与A2A或A2B受体选择性结合的那些配体。与多种腺苷受体亚型选择性结合的腺苷受体配体也是可能的，例如与A1和A2受体选择性结合而不与A3受体选择性结合的配体。上述受体选择性可通过物质对细胞系的作用来确定，所述细胞系在用相应的cDNA稳定转染后表达所讨论的受体亚型(Olah，M.E.等人，J.Biol.Chem.，267：10764-10770，1992)。可通过胞内信使cAMP的生化测定来监测所述物质对此类细胞系的作用(Klotz，K.N.等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.357：1-9，1998)。
已知A1受体***包括磷脂酶C的活化以及钾和钙离子通道二者的调节。除了与腺苷酸环化酶缔合外，A3亚型还刺激磷脂酶C，因此激活钙离子通道。
从各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆A1受体(326-328个氨基酸)，其在哺乳动物物种中具有90-95％的序列同一性。从犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆A2A受体(409-412个氨基酸)。从人和小鼠克隆A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体有45％的同源性。也从人、大鼠、狗、兔和绵羊克隆A3受体(317-320个氨基酸)。有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷的能量供应调节中起补充作用。腺苷，是ATP的一种代谢产物，它从细胞扩散，并局部作用激活腺苷受体，以降低氧需求(A1和A3)，或增加氧供应(A2A)，从而恢复组织内能量供应/需求的平衡。这两种亚型的作用都是增加组织的可用氧量，并保护细胞免受短期氧不平衡引起的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是防止在创伤例如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作的期间损伤。另外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增加，这增强抗原诱导的炎症介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
这些腺苷受体由不同的基因编码，并根据它们对腺苷类似物和甲基黄嘌呤拮抗剂的亲和力分类(Klinger等人，Cell Signal.，14(2)：99-108，2002)。
关于腺苷对神经***的作用，首先观察了所有精神药物中最广泛使用的咖啡因的作用。实际上，咖啡因是一种熟知的腺苷受体拮抗剂，它能够提高哺乳动物的意识和学习能力。腺苷A2A受体途径负责这些作用(Fredholm等人，Pharmacol.Rev.，51(1)：83-133，1999；Huang等人，Nat Neurosci.，8(7)：858-9，2005)，且咖啡因对腺苷A2A受体信号传导途径的作用激励了对高特异性和有效腺苷A2A拮抗剂的研究。
在哺乳动物中，腺苷A2A受体在脑中的分布有限，并且在纹状体、嗅结节和伏隔核中发现(Dixon等人，Br.J.Pharmacol.，118(6)：1461-8，1996)。可在免疫细胞、心、肺和血管中观察到高水平和中水平的表达。在外周***中，G3似乎是与腺苷A2A受体缔合的主要G蛋白，但在纹状体中，已显示纹状体腺苷A2A受体通过激活称为Go的G蛋白来介导其作用(KuIl等人，MoI.Pharmacol.，58(4)：772-7，2000)，Go与G3相似，并且还与腺苷酸环化酶偶联。
迄今为止，对基因修饰小鼠和药理学分析的研究表明，不仅对于治疗中枢神经***(CNS)障碍和疾病，例如帕金森症、亨廷顿症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、中风(缺血性脑损伤)和阿尔茨海默症(Fredholm等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，45：385-412，2005；Higgins等人；Behav.Brain Res.185：32-42，2007；DaIl′Igna等人，Exp.Neurol.，203(1)：241-5，2007；Arendash等人，Neuroscience，142(4)：941-52，2006；Trends in Neurosci.，29(11)，647-654，2006；Expert Opinion Ther.Patents，17，979-991，2007；Exp.Neurol.，184(1)，285-284，2003；Prog.Brain Res，183，183-208，2010；J.Alzheimer Dis.，Suppl 1，117-126，2010；J.Neurosci.，29(47)，14741-14751，2009；Neuroscience，166(2)，590-603，2010；J.Pharmacol.Exp.Ther.，330(1)，294-303，2009；Frontiers Biosci.，13，2614-2632，2008)，而且对于治疗各种器质性成因的精神病(Weiss等人，Neurology，61(11Suppl6)：88-93，2003)，A2A受体是有希望的治疗靶标。
腺苷A2A受体敲除小鼠的使用已表明，腺苷A2A受体失活防止由缺血(Chen等人，J.Neurosci.，19(21)：9192-200，1999和Monopoli等人，Neuroreport，9(17)：3955-9，1998)和线粒体毒素3-NP(Blum等人，J.Neurosci.，23(12)：5361-9，2003)引起的神经元细胞死亡。那些结果为用腺苷A2A拮抗剂治疗缺血和亨廷顿症提供了基础。腺苷A2A受体的阻断也有抗抑郁效果(El Yacoubi等人，Neuropharmacology，40(3)：424-32，2001)。最后，这种阻断防止记忆功能紊乱(Cunha等人，Exp.Neurol.，210(2)：776-81，2008；Takahashi等人，Front.Biosci.，13：2614-32，2008)，并且这可以是治疗和/或预防阿尔茨海默症的有希望的治疗途径。
关于A2A腺苷受体的综述，请参见例如Moreau等人(Brain Res.Reviews 31：65-82，1999)和Svenningsson等人(Progress in Neurobiology 59：355-396，1999)。
迄今为止，几种腺苷A2A受体拮抗剂已显示治疗帕金森症的有希望的潜力。例如，KW-6002(Istradefylline)在证明其缓解疾障碍状的功效的研究后，在美国完成了一项III期临床试验(Bara-Himenez等人，Neurology，61(3)：293-6，2003和Hauser等人，Neurology，61(3)：297-303，2003)。SCH420814(Preladenant)，目前已在美国进行II期临床试验，并在帕金森症的动物模型(Neustadt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，17(5)：1376-80，2001)以及人类患者(Hunter J.C，poster Boston 2006-http：//www.a2apd.org/Speakerabstracts/Hunter.pdf)中产生了运动功能的改善。
除了A2A受体拮抗剂用于治疗神经变性疾病的受欢迎实用性外，也已考虑这些化合物用于补充性症状适应症。这些是基于以下证据，即A2A受体激活可有助于一系列神经精神障碍和功能紊乱的病理生理，例如抑郁、日间过度嗜睡、不宁腿综合征、注意缺陷多动障碍和认知疲劳(Neurology，61(Suppl 6)，82-87，2003；Behav.Pharmacol.，20(2)，134-145，2009；CNS Drug Discov.，2(1)，1-21，2007)。
一些作者建议将A2A拮抗剂用于治疗糖尿病(WO1999035147；WO2001002400)。其它研究表明A2A腺苷受体涉及伤口愈合或心房纤颤(Am.J.Path.，6，1774-1778，2007；Arthritis&Rheumatism，54(8)，2632-2642，2006)。
制药公司过去发现的一些有效的腺苷A2A拮抗剂已进入临床试验，显示积极的效果，并证明这类化合物的潜力，不仅对于治疗神经变性疾病例如帕金森症、亨廷顿症或阿尔茨海默症，而且也对于其它CNS相关的疾病，例如抑郁、不安腿综合征、睡眠和焦虑障碍(Clin.Neuropharmacol.，33，55-60，2010；J.Neurosci.，30(48)，2010)，16284-16292；Parkinson Relat.Disord.，16(6)，423-426，2010；Expert Opinion Ther.Patents，20(8)，987-1005，2010；Current Opinion in Drug Discovery&Development，13(4)，466-480，2010及其中参考文献；Mov.Disorders，25(2)，S305，2010)。
已知的A2A抑制剂为伊曲茶碱(Istradefylline)(KW-6002)、Preladenant(SCH420814)、SCH58261、CGS15943、Tozadenant、Vipadenant(V-2006)、V-81444(CPI-444、HTL-1071、PBF-509、Medi-9447、PNQ-370、ZM-241385、ASO-5854、ST-1535、ST-4206、DT1133和DT0926，它们在大多数情况下是为帕金森症研发的。
使用标准的聚合酶链反应技术并利用设计成识别大多数G蛋白偶联受体的保守区的简并寡核苷酸引物，从大鼠下丘脑(Rivkees和Reppert，Mol Endocrinol.1992Oct；6(10)：1598-604)、人海马体(Pierce等人，Biochem Biophys Res Commun.1992Aug 31；187(1)：86-93)和小鼠肥大细胞(Marquardt等人，J Immunol.1994May 1；152(9)：4508-15)克隆了腺苷A2B受体。人A2B受体与大鼠和小鼠A2B受体享有86至87％的氨基酸序列同源性(Rivkees和Reppert，1992；Pierce等人，1992；Marquardt等人，1994)，与人A1和A2A受体享有45％的氨基酸序列同源性。如对近缘物种预料的那样，大鼠和小鼠的A2B受体享有96％的氨基酸序列同源性。相比之下，来自不同物种的A1受体之间享有的总体氨基酸同一性为87％(Palmer和Stiles，Neuropharmacology，1995Jul；34(7)：683-94)。A2A受体在物种之间享有90％的同源性(Ongini和Fredholm，Trends Pharmacol Sci.1996Oct；17(10)：364-72)，大多数差异发生在第二个胞外环和长C端结构域(Palmer和Stiles，1995)。对于A3受体序列，观察到物种间的同一性程度最低(72％)(Palmer和Stiles，1995)。
腺苷类似物NECA仍然是最有效的A2B激动剂(Bruns，Biochem Pharmacol.1981Feb15；30(4)：325-33；Feoktistov和Biaggioni，Mol.Pharmacol.1993Jun；43(6)：909-14，Pharmacol.Rev.1997Dec；49(4)：381-402；Brackett和Daly，Biochem Pharmacol，1994Mar2；47(5)：801-14)，其对腺苷酸环化酶刺激产生半最大效应的浓度(EC50)为约2μM。然而，它是非选择性的，并且以在低纳摩尔(A1和A2A)或高纳摩尔(A3)范围内的EC50以甚至更大的亲和力激活其它腺苷受体。因此，A2B受体的表征经常依赖于为其它受体类型的有效和选择性激动剂的化合物的效力的缺乏。A2B受体已通过排除法表征，即，通过对其它受体特异的激动剂的效力的缺乏。例如，A2A选择性激动剂CGS-21680(Webb等人，J Biol Chem.1992Dec 5；267(34)：24661-8)可用于区分A2A腺苷受体和A2B腺苷受体(Hide等人，MolPharmacol.1992Feb；41(2)：352-9；Chern等人，Mol Pharmacol.1993Nov；44(5)：950-8；Feoktistov和Biaggioni，J Clin Invest.1995Oct；96(4)：1979-86；van der Ploeg等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1996Feb；353(3)：250-60)。两种受体均与腺苷酸环化酶阳性偶联，并由非选择性激动剂NECA激活。
CGS-21680实际上对A2B受体无效，但在激活A2A受体方面与NECA一样有效，对两种激动剂的EC50均在低纳摩尔范围内(Jarvis等人，Brain Res.1989Apr 10；484(1-2)：111-8；Nakane和Chiba，Heart Vessels.1990；5(2)：71-5；Webb等人，1992；Hide等人，1992；Feoktistov和Biaggioni，1993；Alexander等人，Br J Pharmacol.1996Nov，119(6)：1286-90)。A2B受体对A1选择性激动剂R-PIA(Feoktistov和Biaggioni，1993；Brackett和Daly，Biochem Pharmacol.1994Mar 2；47(5)：801-14)以及对A3选择性激动剂N6-(3-碘苄基)-N-甲基-5′-氨基甲酰基腺苷(IB-MECA)(Feoktistov和Biaggioni，1997)的亲和力也很低。关于A2B介导的cAMP积累，测定了在人红白血病(HEL)细胞中的激动剂分布NECA＞R-PIA＝IB-MECA＞CGS-21680。NECA与其余激动剂的EC50之间的差异约为2个数量级。因此，由NECA在低微摩尔范围(1-10μM)的浓度下引起应答，而不是由R-PIA、IB-MECA或CGS-21680，是A2B受体的特征。
尽管与其它受体亚型相比，A2B受体通常具有对激动剂较低的亲和力，但对拮抗剂却并非如此。腺苷拮抗剂对A2B受体的结构活性关系尚未完全表征，但至少一些黄嘌呤是与其它亚型一样或比其更有效的A2B受体亚型的拮抗剂。具体地讲，DPSPX(1，3-二丙基-8-磺基苯基黄嘌呤)、DPCPX(1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤)、DPX(1，3二乙基苯基黄嘌呤)、平喘药恩丙茶碱(3-正丙基黄嘌呤)和非黄嘌呤化合物2，4-二氧代苯并蝶啶(咯嗪)的亲和力在中至高nM范围内。
其它已知的A2B抑制剂为ATL801、PSB-605、PSB-1115、ISAM-140、GS6201、MRS1706和MRS1754。
在本文中公开了腺苷受体通过充当生理“STOP”(一种终止机制)而在体内炎症下调中起非冗余作用，生理“STOP”可限制免疫应答，并由此保护正常组织在不同疾病的发病机制过程中免受过度的免疫损伤。
A2A受体拮抗剂可通过降低T细胞介导的对抗原刺激的耐受性、增强记忆T细胞的诱导并提高被动抗体施用治疗癌症和感染性疾病的功效来长期增强免疫应答，而A2A受体激动剂则通过增强T细胞介导的对抗原刺激的耐受性来长期减少免疫应答，特别是在某些条件下减少免疫抑制剂的使用。
免疫调节是许多疾病和障碍治疗的关键方面。T细胞尤其在抵抗感染方面起着至关重要的作用，并具有识别和破坏癌细胞的能力。增强T细胞介导的应答是增强对治疗剂的应答的关键组成部分。然而，在免疫调节中至关重要的是，免疫应答的任何增强都必须与预防自身免疫以及慢性炎症的需求相平衡。慢性炎症和通过T细胞的自我识别是***性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化和***性红斑狼疮的发病机制的主要原因。另外，为了防止移植器官或移植物的排斥，需要长期的免疫抑制。
肿瘤诱导的免疫抑制是目前癌症治疗功效的主要障碍。由于它们对较宽范围的癌症显著的临床功效，利用免疫检查点阻断抑制剂(例如抗CTLA-4和抗PD-1/PDL1)的最近成功正在彻底改革癌症治疗。
腺苷是临床前研究中显示的新的有希望的免疫抑制靶标之一。该代谢产物由宿主抑制细胞和肿瘤细胞上表达的外酶-CD73产生。CD73表达的增加与许多癌症的患者的预后不良相关，包括结直肠癌(Liu等人，J.Surgical Oncol，2012)、胃癌(Lu等人，WorldJ.Gastroenterol.，2013)、胆囊癌(Xiong等人，Cell and Tissue Res.，2014)。临床前研究表明，腺苷介导的免疫抑制可(至少部分)驱动CD73的促瘤作用。如上所公开，腺苷与四种已知的受体A1、A2A、A2B和A3结合，并且已知A2A和A2B受体的激活抑制很多免疫细胞的效应子功能，即A2A和A2B受体诱导cAMP的腺苷酸环化酶依赖性积累，导致免疫抑制。由于拮抗A1和A3会抵消所期望的作用，并且A1和A3激动剂充当潜在的心脏保护剂，因此，需要实现对A1和A3的选择性(Antonioli等人，Nat.rev.Cancer，2013，Thiel等人，Microbes and Infection，2003)。在肿瘤的微环境中，已证明A2A和A2B受体的激活均抑制抗肿瘤免疫性，并增加CD73肿瘤的扩散。另外，用小分子拮抗剂阻断A2A或A2B可减少肿瘤转移。已发现阻断A2A受体可克服肿瘤逃逸机制，包括由肿瘤细胞引起的无反应性和调节性T细胞诱导，并且引起对治疗的长期肿瘤敏感性。Ohta等人证明，与正常小鼠中无排斥相比，在A2A受体缺陷小鼠中有已确立CL8-1黑素瘤肿瘤的约60％的排斥(Ohta，等人；PNAS 103(35)：13132-7，2006)。一致的是，研究人员还表示，在用A2A受体拮抗剂治疗后，用抗肿瘤T细胞得到肿瘤生长的抑制作用的改善、转移的破坏和新血管形成的预防。
已表明，肿瘤通过抑制B7-CD28和TNF家族中的共刺激因子以及吸引调节性T细胞(其抑制抗肿瘤T细胞反应)来阻止T细胞激活而逃避免疫破坏(Wang，Cancer.Semin.Cancer.Biol.16：73-79，2006；Greenwald，等人，Ann.Rev.Immunol.23：515-48，2005；Watts，Ann.Rev.Immunol.23：23-68，2005；Sadum等人，Clin.Cane.Res.13(13)：4016-4025，2007)。由于激活后淋巴细胞中的A2A受体表达增加，因此，释放淋巴细胞效应子反应的疗法(例如抗CTLA-4和抗PD-1)也可能会增强A2A介导的免疫抑制作用。与A2A拮抗剂或双重A2A/2B拮抗剂组合的免疫检查点阻断提高对肿瘤和转移的免疫应答程度。因此，在与MC38肿瘤细胞的共培养中，A2A抑制与抗PD-1疗法的组合改善由T细胞产生IFN-γ，在4T1乳腺肿瘤模型中提高小鼠存活率，并降低AT-3ovadim CD73+肿瘤的肿瘤生长(Beavis等人，Cancer Immunol.Res.，2015；Mittal等人，Cancer Res.，2014)。
另外，临床前研究表明，A2B抑制引起Lewis肺癌、MB49膀胱癌、原位4T1乳腺癌模型中小鼠的肿瘤生长减小和存活延长(Ryzhov等人，Purinergic Signal.2009Sep；5(3)：289-98，Cekic等人，JImmunol.2012Jan 1；188(1)：198-205)，A2B抑制与抗PD-1疗法的组合减少B16-F10黑素瘤肿瘤的肺转移，并改善4T1乳腺肿瘤模型中的小鼠存活率。
WO 03/050241描述了通过施用抑制胞外腺苷或抑制腺苷受体的药剂来增加对抗原的免疫应答，增加疫苗功效或增加对肿瘤抗原的免疫应答或免疫细胞介导的肿瘤破坏的方法。
WO 2004/089942、WO 2005/000842和WO 2006/008041公开了苯并噻唑衍生物，WO2010/084425公开了咪唑并吡啶-羰基-苯甲酰胺衍生物，作为A2A抑制剂用于治疗帕金森症。WO 2004/092171和WO 2005/028484公开了相似的噻唑并吡啶和吡唑并嘧啶衍生物，也作为A2A抑制剂用于治疗帕金森症。然而，这些化合物在大鼠(帕金森症动物模型)中没有显示显著的A2B抑制活性，而只显示良好的药代动力学特性，但在小鼠(癌症动物模型)中则不这样。另外，这些化合物未显示它们能够防止免疫抑制，和因此能够支持抗肿瘤T细胞诱导的肿瘤生长的抑制、转移的减少或破坏、以及新血管形成的预防。
此外，WO 2017/028314、WO 2008/112695和WO 2014/052563分别公开了吡唑并稠合的杂环化合物作为ERK或蛋白激酶抑制剂。
因此，仍需要长期增强对特定抗原的免疫应答的疗法，特别是用于治疗和预防过度增生性和感染性疾病和障碍。因此，本发明的目的是提供允许简化治疗方案并增强针对某些抗原的免疫应答的治疗方法。本发明的一个具体目的是提供预防或治疗宿主中的过度增生性和感染性疾病和障碍的改进方法，尤其是提供用于治疗和预防此类疾病的有效双重A2A/2B拮抗剂。
发明内容
令人惊奇地发现，根据本发明的5-氮杂吲唑衍生物是A2A和A2B腺苷受体的高效抑制剂，并因此可以用作治疗剂，尤其是用于治疗或预防过度增生性疾病和障碍(例如癌症)以及感染性疾病和障碍。
特别地，与已知的单特异性腺苷A2A受体拮抗剂，例如WO2010/084425中公开的化合物相反，本发明的化合物出人意料地显示出A2A/A2B双重活性，优选用于治疗和/或预防过度增生性和感染性疾病和障碍，如上所述。
此外，如上所述，肿瘤微环境中的腺苷可通过A2A受体信号传导抑制T细胞活性，并抑制T细胞分泌细胞因子。与腺苷类似，A2A特异性激动剂(如NECA)在体外和体内抑制T细胞细胞因子的分泌。相反，潜在的A2A拮抗剂或A2A/A2B双重拮抗剂可以从这种抑制作用中拯救T细胞。本发明的化合物能够防止由腺苷或A2A特异性激动剂如CGS-2168诱导的细胞因子分泌的抑制，优选用于治疗和/或预防过度增生性和感染性疾病和障碍，如上所述。因此，本发明的化合物令人惊奇地能够防止免疫抑制，因此能够支持抗肿瘤T细胞诱导的对肿瘤生长的抑制，转移的减少或破坏，以及新血管形成的预防。
本发明提供了下式(I)的5-氮杂吲唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003035882340000121
在式(I)中，基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个基团R11取代；或者，可替代地，R1A和R1B各自独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述-CO(C1-5烷基)的烷基部分各自任选地被一个或多个基团R12取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R13取代。
每个R11独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
每个R12独立地选自-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
每个R13独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-环烷基，和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。
R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
R3选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SH，-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH2，-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-卤素，C1-5卤代烷基，-(C1-5亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C1-5亚烷基)-CF3，-(C1-5亚烷基)-CN，-(C1-5亚烷基)-NO2，-(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3，-(C1-5亚烷基)-CHO，-(C1-5亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-COOH，-(C1-5亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-CO-NH2，-(C1-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-NH2，-(C1-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-5亚烷基)-碳环基，和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-NH-CO-O-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-NH-(C1-5烷基)，-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
L为C1-5亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个或多个-CH2-单元各自任选被独立地选
自-N(RL)-，-N(RL)-CO-，-CO-N(RL)-，-CO-，-O-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-N(RL)-和-N(RL)-SO2-的基团替代；
每个RL独立地选自氢和C1-5烷基。
环基团A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或单环杂芳基任选地被一个或多个基团RA取代。
每个RA独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。因此，本发明涉及用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。此外，药物组合物还可包含一种或多种其他治疗剂(或活性化合物)。
本发明同样涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物制剂。药物制剂任选地进一步包含一种或多种赋形剂和/或佐剂。此外，药物制剂还可包含一种或多种其他治疗剂(或活性化合物)。
本发明进一步涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含上述任何实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍。
而且，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍的药物中的用途。
本发明同样涉及治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含上述任何实体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用于需要其的受试者(优选人)。将理解的是，将根据该方法施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或药物组合物。
发明详述
如上所述，令人惊奇地发现，根据本发明的式(I)的5-氮杂吲唑衍生物是A2A和A2B腺苷受体的高效双重抑制剂，也如在所附实施例中所证明的，使它们特别适合用作治疗剂，包括用于治疗或预防由腺苷或其他A2A和/或A2B受体激动剂引起、促进和/或传播的疾病或障碍，或与腺苷A2A和/或A2B受体相关的(或有关的)疾病或障碍；特别地，式(I)化合物可有利地用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍(例如癌症)或感染性疾病或障碍。
根据本发明要治疗或预防的过度增生性疾病或障碍优选为癌症。所述癌症优选选自急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、***、宫颈增生、***、绒毛膜癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖器癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、肺癌、淋巴瘤、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、***癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和威尔姆斯瘤。
根据本发明要治疗或预防的过度增生性疾病或障碍还可以选自年龄相关性黄斑变性、克罗恩氏病、肝硬化、慢性炎性相关性障碍、增生性糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移植相关的免疫过度增生以及免疫增生性疾病或障碍。免疫增生性疾病/障碍优选选自炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、继发于视网膜缺氧的血管过度增生和血管炎。
此外，根据本发明要治疗或预防的感染性疾病或障碍优选选自：
(a)病毒诱导的感染性疾病，优选由逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒科和/或腺病毒引起的病毒诱导的感染性疾病，其中所述逆转录病毒优选选自慢病毒或致癌逆转录病毒(oncoretroviruse)，其中所述慢病毒优选选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV和EIAV，其中所述致癌逆转录病毒优选选自HTLV-I、HTLV-II和BLV，其中所述嗜肝DNA病毒优选选自HBV、GSHV和WHV，其中所述疱疹病毒优选选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV和HHV 8，且其中所述黄病毒科优选选自HCV、西尼罗病毒和黄热病毒；(b)由革兰氏阳性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阳性菌选自甲氧西林敏感性和耐甲氧西林的葡萄球菌(staphylococci)(包括例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽类中介敏感性金黄色葡萄球菌(glycopeptides-intermediate susceptible Staphylococcus aureus，GISA)、青霉素敏感性和耐青霉素的链球菌(streptococci)(包括例如肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、鸟链球菌(Streptococcus avium)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、乳链球菌(Streptococcus lactis)、血链球菌(Streptococcus sanguis)和C组链球菌(GCS)、G组链球菌(GGS)和草绿色链球菌(viridans streptococci))、肠球菌(enterococci)(包括例如万古霉素敏感性和耐万古霉素的菌株，如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium))、艰难梭菌(Clostridium difficile)、单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、杰氏棒杆菌(Corynebacteriumjeikeium)、衣原体属物种(Chlamydia spp)(包括例如肺炎衣原体(C.pneumoniae))和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)；
(c)由革兰氏阴性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阴性菌优选选自肠杆菌科(Enterobacteriacae)属，包括例如埃希氏菌属物种(Escherichia spp.)(包括例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli))、克雷伯菌属物种(Klebsiella spp.)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.)、柠檬酸杆菌属物种(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌属物种(Serratia spp.)、变形杆菌属物种(Proteus spp.)、普罗威登斯菌属物种(Providenciaspp.)、沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)、志贺氏菌属物种(Shigella spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas)(包括例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、莫拉菌属物种(Moraxellaspp.)(包括例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis))、嗜血杆菌属物种(Haemophilus spp.)和奈瑟氏菌属物种(Neisseria spp.)；和d)由胞内活动寄生虫引起的感染性疾病，所述寄生虫选自顶复门(Apicomplexa)或肉足鞭毛虫亚门(Sarcomastigophora)(包括例如锥虫(Trypanosoma)、疟原虫(Plasmodia)、利什曼原虫(Leishmania)、巴贝虫(Babesia)或泰勒虫(Theileria))、隐孢子虫(Cryptosporidia)、肉孢子虫(Sacrocystida)、阿米巴(Amoebia)、球虫(Coccidia)和毛滴虫(Trichomonadia)。
由于根据本发明的式(I)化合物是高效的A2A受体拮抗剂，因此它们还可以用于治疗或预防运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和周围神经***变性障碍、精神***症及相关的精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经***损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼睛障碍、心血管障碍、肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、药物滥用、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或注意缺陷多动障碍。
根据本发明提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药将在下面更详细地描述：
Figure BDA0003035882340000231
在式(I)中，基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R11取代；或者，可替代地，R1A和R1B各自独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述-CO(C1-5烷基)的烷基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R12取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团R13取代。
优选地，基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个基团R11取代。
由R1A，R1B和连接R1A和R1B的氮原子形成的杂环烷基(并且任选地被一个或多个基团R11取代)优选为单环、双环或三环杂环烷基；更优选地，它是具有5、6、7或8个环原子的单环杂环烷基，或双环杂环烷基(例如，双环稠合、桥连或螺环杂环烷基；尤其是双环桥连杂环烷基)，其中所述双环杂环烷基的每个环独立地具有5、6、7或8个环原子。此外优选的是，杂环烷基(包括杂环烷基的上述优选实例中的任何一个)包含一个氮环原子(即，连接R1A和R1B的氮原子)和任选地一个选自氮，氧和硫的另外的环杂原子(其中所述任选的另外的环杂原子(如果存在)优选是氧环原子)，其中其余的环原子都是碳原子。
由R1A，R1B和连接R1A和R1B的氮原子形成的杂环烷基的实例包括在下文实施例部分中公开的本发明的任何具体化合物中包含的任何相应的杂环烷基。由R1A、R1B和R1A和R1B所连接的氮原子形成(且任选被一个或多个基团R11取代)的杂环烷基的特别优选的实例包括1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、哌啶-1-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，其中所述1，4-氧杂环庚烷-4-基、所述哌啶-1-基、所述8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基和所述8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基各自任选被一个或多个基团R11取代；所述哌啶-1-基优选在4位被OH取代，并且任选进一步被一个或多个基团R11取代；所述8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基优选在3位(特别是内构型；即3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)被OH取代，并且任选进一步被一个或多个基团R11取代。
因此，特别优选R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000241
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
甚至更优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000242
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
甚至更优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000251
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
每个R11独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。更优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。甚至更优选地，每个R11独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。
每个R12独立地选自-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。优选地，每个R12独立地选自-OH，-O(C1-4烷基)，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，卤素，-CF3，和-CN。
每个R13独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-环烷基，和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。优选地，每个R13独立地选自C1-4烷基，-OH，-O(C1-4烷基)，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)，卤素，-CF3，和-CN。
R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-环烷基，和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。甚至更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。甚至更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。进一步更优选地，R2和R4各自为氢。
R3选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SH，-(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH2，-(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-卤素，C1-5卤代烷基，-(C1-5亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C1-5亚烷基)-CF3，-(C1-5亚烷基)-CN，-(C1-5亚烷基)-NO2，-(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3，-(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3，-(C1-5亚烷基)-CHO，-(C1-5亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-COOH，-(C1-5亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-CO-NH2，-(C1-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-NH2，-(C1-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C1-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-5亚烷基)-碳环基，和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-NH-CO-O-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-NH-(C1-5烷基)，-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
优选地，R3选自C1-3卤代烷基(例如-CH2-CF3，-CH2-CHF2，或-CH2-CH2F)，-(C1-3亚烷基)-SO-(C1-3烷基)(例如-CH2-SO-CH3)和-(C1-3亚烷基)-SO2-(C1-3烷基)(例如-CH2-SO2-CH3)。更优选地，R3是-CH2-CF3或-CH2-SO2-CH3。
L为C1-5亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个或多个(例如一个或两个)-CH2-单元各自任选被独立地选自-N(RL)-，-N(RL)-CO-，-CO-N(RL)-，-CO-，-O-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-N(RL)-和-N(RL)-SO2-的基团替代。
优选地，L为C1-3亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个或多个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选被独立地选自-N(RL)-，-N(RL)-CO-，-CO-N(RL)-，-CO-，-O-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-N(RL)-，和-N(RL)-SO2-的基团替代。更优选地，L为C1-3亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个-CH2-单元任选被选自-N(RL)-，-N(RL)-CO-，-CO-N(RL)-，和-CO-的基团替代。因此，L可以是例如-N(RL)-，-N(RL)-CH2-，-CH2-N(RL)-，-CH2-，
-CH2-CH2-，-N(RL)-CO-，-CO-N(RL)-，-CO-，-CH2-CO-，或-CO-CH2-。特别优选的是，L为-N(RL)-。甚至更优选地，L为-NH-。
每个RL独立地选自氢和C1-5烷基。优选地，每个RL独立地选自氢、甲基和乙基。更优选地，每个RL为氢。
环基团A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团RA取代。
优选地，环A是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个；特别是一个)基团RA取代。优选所述单环杂芳基是5-或6-元单环杂芳基(特别是6元单环杂芳基)，其优选包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(其中优选所述1、2或3个环杂原子都是氮环原子)，其中其它环原子都是碳环原子。因此，所述单环杂芳基可以是例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)或三嗪基(例如1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基)，其中所述吡啶基、所述二嗪基和所述三嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。
更优选地，环A选自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)和吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基和所述吡嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。甚至更优选地，环A是苯基或吡啶基(优选吡啶-2-基)，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或多个基团RA取代。还更优选地，环A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(包括上述优选或示例性环基团A中的任何一个)是未取代的或被一个基团RA取代。此外，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。或者，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，如-F或-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位、更优选在4位连接至所述吡啶-2-基。
每个RA独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-碳环基，和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立选自以下的基团取代：C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。
优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。更优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。甚至更优选地，每个RA独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。特别优选地，每个RA独立地是卤素，并且还更优选地，每个RA是-F。
特别优选地，根据本发明的式(I)的化合物是在本说明书的实施例部分中以下进一步描述的式(I)的特定化合物之一，其为非盐形式(例如，游离碱/酸形式)或相应化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。因此，特别优选式(I)的化合物选自：
Figure BDA0003035882340000351
Figure BDA0003035882340000361
Figure BDA0003035882340000371
Figure BDA0003035882340000381
Figure BDA0003035882340000391
Figure BDA0003035882340000401
Figure BDA0003035882340000411
Figure BDA0003035882340000421
Figure BDA0003035882340000431
Figure BDA0003035882340000441
Figure BDA0003035882340000451
Figure BDA0003035882340000461
Figure BDA0003035882340000471
和这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。本发明还涉及本说明书的以下实施例部分中进一步描述的每种中间体，包括相应化合物非盐形式或盐(例如，药学上可接受的盐)形式的这些中间体中的任何一种。这样的中间体尤其可以用于合成式(I)的化合物。
在第一个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基选自
Figure BDA0003035882340000481
Figure BDA0003035882340000482
其中上述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个基团R11取代。优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000483
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
更优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000484
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
在该第一个实施方案中，每个R11独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。更优选地，每个R11独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。
在该第一个实施方案中，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-环烷基，和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。甚至更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。还更优选地，R2和R4各自为氢。在该第一个实施方案中，R3选自C1-5卤代烷基，-(C1-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基)和-(C1-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)。优选地，R3选自C1-3卤代烷基(例如-CH2-CF3，-CH2-CHF2，或-CH2-CH2F)，-(C1-3亚烷基)-SO-(C1-3烷基)(例如-CH2-SO-CH3)和-(C1-3亚烷基)-SO2-(C1-3烷基)(例如-CH2-SO2-CH3)。更优选地，R3是-CH2-CF3或-CH2-SO2-CH3。
在该第一个实施方案中，L为-N(RL)-，其中RL选自氢和C1-5烷基。优选地，L为-NH-。
在该第一个实施方案中，环基团A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团RA取代。优选地，环A是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个；特别是一个)基团RA取代。优选所述单环杂芳基是5-或6-元单环杂芳基(特别是6元单环杂芳基)，其优选包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(其中优选所述1、2或3个环杂原子都是氮环原子)，其中其它环原子都是碳环原子。因此，所述单环杂芳基可以是例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)或三嗪基(例如1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基)，其中所述吡啶基、所述二嗪基和所述三嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。更优选地，环A选自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)和吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基和所述吡嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。甚至更优选地，环A是苯基或吡啶基(优选吡啶-2-基)，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或多个基团RA取代。还更优选地，环A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(包括上述优选或示例性环基团A中的任何一个)是未取代的或被一个基团RA取代。此外，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。或者，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，如-F或-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位、更优选在4位连接至所述吡啶-2-基。
在该第一个实施方案中，每个RA独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。更优选地，每个RA独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。特别优选地，每个RA独立地是卤素，并且还更优选地，每个RA是-F。
在第二个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基选自
Figure BDA0003035882340000531
Figure BDA0003035882340000532
其中上述杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个基团R11取代。
优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000533
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
更优选地，R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure BDA0003035882340000534
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
在该第二个实施方案中，每个R11独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。优选地，每个R11独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。更优选地，每个R11独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。
在该第二个实施方案中，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-(C0-3亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH，-(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SH，-(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH2，-(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-卤素，-(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基)，-(C0-3亚烷基)-CF3，-(C0-3亚烷基)-CN，-(C0-3亚烷基)-NO2，-(C0-3亚烷基)-CHO，-(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-COOH，-(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-NH2，-(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH2，-(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-(C0-3亚烷基)-环烷基，和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基。优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。甚至更优选地，R2和R4各自独立地选自氢，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。还更优选地，R2和R4各自为氢。
在该第二个实施方案中，R3是-CH2-CF3或-CH2-SO2-CH3。
在该第二个实施方案中，L为-NH-。
在该第二个实施方案中，环基团A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)基团RA取代。优选地，环A是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个；特别是一个)基团RA取代。优选所述单环杂芳基是5-或6-元单环杂芳基(特别是6元单环杂芳基)，其优选包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子(其中优选所述1、2或3个环杂原子都是氮环原子)，其中其它环原子都是碳环原子。因此，所述单环杂芳基可以是例如吡啶基、二嗪基(例如嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)或三嗪基(例如1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基)，其中所述吡啶基、所述二嗪基和所述三嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。更优选地，环A选自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)和吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，其中所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基和所述吡嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。甚至更优选地，环A是苯基或吡啶基(优选吡啶-2-基)，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或多个基团RA取代。还更优选地，环A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(包括上述优选或示例性环基团A中的任何一个)是未取代的或被一个基团RA取代。此外，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。或者，如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，如-F或-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位、更优选在4位连接至所述吡啶-2-基。
在该第二个实施方案中，每个RA独立地选自C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-O-(C1-5卤代烷基)，-CF3，-CN，-NO2，-CHO，-CO-(C1-5烷基)，-COOH，-CO-O-(C1-5烷基)，-O-CO-(C1-5烷基)，-CO-NH2，-CO-NH(C1-5烷基)，-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-CO-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基)，-SO2-NH2，-SO2-NH(C1-5烷基)，-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，-NH-SO2-(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基)，-SO-(C1-5烷基)，-SO2-(C1-5烷基)，环烷基，和杂环烷基。优选地，每个RA独立地选自C1-5烷基，-OH，-O(C1-5烷基)，-O(C1-5亚烷基)-OH，-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)，-SH，-S(C1-5烷基)，-NH2，-NH(C1-5烷基)，-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)，卤素，C1-5卤代烷基，-CF3，和-CN。更优选地，每个RA独立地选自C1-4烷基(例如甲基或乙基)，-OH，-O(C1-4烷基)(例如-OCH3或-OCH2CH3)，-NH2，-NH(C1-4烷基)(例如-NHCH3)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(CH3)2)，卤素(例如-F，-Cl，-Br，或-I)，-CF3，和-CN。特别优选地，每个RA独立地是卤素，并且还更优选地，每个RA是-F。
在第三个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000571
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第三个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第三个实施方案中，R3是-CH2-CF3。
在该第三个实施方案中，L为-NH-。
在该第三个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的苯基。
优选环A(其为苯基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。
在第四个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000581
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第四个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第四个实施方案中，R3是-CH2-CF3。
在该第四个实施方案中，L为-NH-。
在该第四个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(其为吡啶-2-基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，例如-F、-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位，更优选在4位，连接至所述吡啶-2-基。
在第五个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000591
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第五个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第五个实施方案中，R3是-CH2-SO2-CH3。
在该第五个实施方案中，L为-NH-。
在该第五个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的苯基。
优选环A(其为苯基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。
在第六个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000592
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第六个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第六个实施方案中，R3是-CH2-SO2-CH3。
在该第六个实施方案中，L为-NH-。
在该第六个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(其为吡啶-2-基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，例如-F、-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位，更优选在4位，连接至所述吡啶-2-基。
在第七个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000601
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第七个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第七个实施方案中，R3是-CH2-CF3。
在该第七个实施方案中，L为-NH-。
在该第七个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的苯基。
优选环A(其为苯基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。
在第八个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000611
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第八个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第八个实施方案中，R3是-CH2-CF3。
在该第八个实施方案中，L为-NH-。
在该第八个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(其为吡啶-2-基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，例如-F、-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位，更优选在4位，连接至所述吡啶-2-基。
在第九个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000612
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第九个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第九个实施方案中，R3是-CH2-SO2-CH3。
在该第九个实施方案中，L为-NH-。
在该第九个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的苯基。
优选环A(其为苯基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素或-OCH3；优选-F)取代的苯基，则优选基团RA在间位或对位(相对于基团L的连接点)连接至所述苯基，更优选在间位(相对于基团L)连接至所述苯基。
在第十个特定的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中式(I)中的基团/变量具有以下含义：基团R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成具有下式的基团：
Figure BDA0003035882340000621
其中上述基团任选地被一个或多个R11取代。
在该第十个实施方案中，基团R11，R2，R4和RA各自如上述第二个特定的实施方案中所定义。
在该第十个实施方案中，R3是-CH2-SO2-CH3。
在该第十个实施方案中，L为-NH-。
在该第十个实施方案中，环基团A是任选地被一个或多个基团RA取代的吡啶-2-基。
优选环A(其为吡啶-2-基)是未取代的或被一个基团RA取代。如果环A是被一个基团RA(例如，卤素，例如-F、-Cl；优选-F)取代的吡啶-2-基，则优选基团RA在4位或5位，更优选在4位，连接至所述吡啶-2-基。
根据本发明的式(I)化合物可以例如根据或类似于实施例部分，特别是实施例2中所述的合成路线来制备。
也可在每种情况下逐步进行这些反应，并通过修改保护基的概念来改变结构单元的连接反应序列。
原料或起始化合物一般已知。如果它们是新的，则可通过本身已知的方法制备。
如果需要，也可通过不从反应混合物分离它们，而是立即使它们进一步转化成式I的化合物，来就地生成原料。
式I的化合物优选通过溶剂解从它们的官能衍生物释放来获得，具体地讲，通过水解，或者通过氢解。用于溶剂解或氢解的优选原料为那些包含相应受保护氨基、羧基和/或羟基基团而不是一个或多个游离氨基、羧基和/或羟基的原料，优选那些带有氨基保护基而不是与氮原子连接的氢原子的原料。另外，优选带有羟基保护基而不是羟基的氢原子的原料。也优选带有受保护羧基而不是游离羧基的原料。在原料分子中也可存在多个相同或不同的受保护氨基、羧基和/或羟基基团。如果存在的保护基相互不同，则可在很多情况下选择性地切离它们。
术语“氨基保护基”一般已知，并且涉及如下的基团，该基团适用于保护(阻断)氨基免于化学反应，但在所需的化学反应已在分子的其它地方进行后可容易地去除。此类基团的典型特别为未取代或经取代酰基，另外为未取代或经取代芳基(例如2，4-二硝基苯基)或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯基甲基)。另外，由于氨基保护基在所需的反应或反应序列后去除，因此，它们的类型和大小不关键，但优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基”应在与本发明方法相关的最广意义上理解。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，具体地讲，烷氧基羰基、芳基氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例为烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基、芳甲酰基(例如苯甲酰基或甲苯甲酰基)；芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(苄氧基羰基)、4-甲氧基苄基氧基羰基或FMOC。优选的酰基为CBZ、FMOC(9-芴基甲氧基羰基)、苄基和乙酰基。
术语“酸保护基”或“羧基保护基”同样通常已知的，并且涉及如下的基团，该基团适用于保护-COOH基团免于化学反应，但在所需的化学反应已在分子的其它地方进行后可容易地去除。通常用酯代替游离酸，例如经取代和未取代的烷基酯(例如甲基、乙基、叔丁基及其经取代的衍生物)、经取代和未取代的苄基酯或甲硅烷基酯。酸保护基的类型和大小不关键，但优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。
术语“羟基保护基”同样一般已知，并且涉及如下的基团，该基团适用于保护羟基免于化学反应，但在所需的化学反应已在分子的其它地方进行后可容易地去除。此类基团的典型为上述未取代或经取代的芳基、芳烷基或酰基，另外还有烷基。羟基保护基的类型和大小不关键，但优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其为苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基，其中苄基和乙酰基是优选的。
氨基-、酸-和羟基-保护基的其它典型实例例如发现于“Greene’sProtectiveGroups in Organic Synthesis”(有机合成中的格林保护基)，第四版，Wiley-Interscience，2007。
根据所用的保护基，式I的化合物从其官能衍生物释放，例如在强酸的帮助下，有利使用三氟乙酸或高氯酸，但也可使用其它强无机酸(例如盐酸或硫酸)、强有机酸(例如三氯乙酸，或磺酸(例如苯甲酰基磺酸或对甲苯磺酸))。可存在另外的惰性溶剂和/或催化剂，但不总是必要的。
根据各自的合成路线，原料可任选在惰性溶剂存在下反应。
适合的惰性溶剂为例如庚烷、己烷、石油醚、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、三氯乙烯-、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如***、异丙醚(优选用于吲哚氮上的取代)、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；酯，例如乙酸乙酯；羧酸或酸酐，例如，乙酸或乙酸酐；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯，任选还包括所述溶剂相互的混合物或与水的混合物。
溶剂的量不是关键的；每g要反应的式I化合物可优选加入10g至500g溶剂。
可能有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或其它弱酸的碱金属或碱土金属盐(优选钾盐、钠盐或钙盐)，或加入有机碱，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或过量的胺组分。
本发明的所得化合物可从其中制备它们的相应溶液分离(例如通过离心和洗涤)，并且可在分离后储存在另一组合物中，或者它们可直接保留在制备溶液中。对于特定用途，本发明的所得化合物也可吸收在所需溶剂中。
反应持续时间取决于选择的反应条件。通常，反应持续时间为0.5小时至10天，优选1至24小时。在使用微波时，反应时间可缩短到1至60分钟的值。
另外，式I的化合物及其制备原料通过已知的方法制备，如文献中所述(例如，标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，例如，在已知且适用于所述反应的反应条件下。在此也可利用本身已知的变体，这里不再更详细地描述。
常规的后处理步骤，例如向反应混合物加水和萃取，使得能够在去除溶剂后获得化合物。为了进一步纯化产物，在此之后利用蒸馏或结晶或进行色谱纯化可能是有利的。
可用碱使式I的酸转化成相关联的加成盐，例如，通过使相等量的酸和碱在惰性溶剂(如乙醇)中反应，并包括蒸发。用于此反应的适合碱特别为得到生理学上可接受的盐的那些碱。因此，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)使式I的酸转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。得到生理学上可接受的盐的有机碱，例如乙醇胺，也适用于此反应。
另一方面，可用酸使式I的碱转化成相关联的酸加成盐，例如通过使相等量的碱和酸在惰性溶剂(如乙醇)中反应，随后蒸发。用于此反应的适合酸特别为得到生理学上可接受的盐的那些酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，另外可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环、一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单和二磺酸或月桂基硫酸。具有生理学上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I的化合物。
除非另外特别指出，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
如本文所用，术语“烷基”是指可以是直链或支链的单价饱和无环(即，非环状)烃基。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1至5个碳原子的烷基。优选的示例性烷基是甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，术语“烷基”优选是指C1-4烷基，更优选是甲基或乙基，甚至更优选是甲基。
如本文所用，术语“烯基”是指可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键的单价不饱和无环烃基，而其不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”表示具有2至5个碳原子的烯基。优选的示例性烯基是乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如丁-1，3-二烯-1-基或丁-1，3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如异戊二烯基)。除非另有定义，术语“烯基”优选是指C2-4烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指可以是直链或支链并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和任选地一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键的单价不饱和无环烃基。术语“C2-5炔基”表示具有2至5个碳原子的炔基。优选的示例性炔基是乙炔基、丙炔基(例如炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选是指C2-4炔基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指链烷二基，即可以是直链或支链的二价饱和无环烃基。“C1-5亚烷基”表示具有1至5个碳原子的亚烷基，并且术语“C0-3亚烷基”表示存在共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-CH2-)，亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)，亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-，-CH(-CH2-CH3)-，-CH2-CH(-CH3)-，或-CH(-CH3)-CH2-)，或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选是指C1-4亚烷基(尤其包括直链C1-4亚烷基)，更优选是亚甲基或亚乙基。
如本文所用，术语“碳环基”是指烃环基，包括单环以及桥环，螺环和/或稠合环***(其可以例如由两个或三个环组成)，其中所述环基可以是饱和的，部分不饱和的(即，不饱和但非芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指环基，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环***(其可以例如由两个或三个环组成)，其中所述环基团包含独立地选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基)，并且进一步地其中所述环基可以是饱和的，部分不饱和的(即不饱和但非芳族的)或芳族的。例如，包含在所述环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(可任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(可以任选被氧化)，前提是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1至4，并且相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(可以任选被氧化)。除非另有定义，否则“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基，包括单环芳族环以及包含至少一个芳族环的桥环和/或稠合环***(例如，由两个或三个稠合环组成的环***，其中这些稠合环中的至少一个是芳族的环；或由两个或三个环组成的桥连环***，其中这些桥连环中的至少一个是芳族的环)。“芳基”可以例如是指苯基、萘基、二氢萘基(即1，2-二氢萘基)、四氢萘基(即1，2，3，4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或甘菊环基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，甚至更优选指苯基或萘基，最优选指苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族环基，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠合环***(例如，由两个或三个稠合环组成的环***，其中这些稠合环中的至少一个是芳族的环；或由两个或三个环组成的桥连环***，其中这些桥连环中的至少一个是芳族的环)，其中所述芳族环基包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可任选地被氧化，且进一步地其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，包含在所述芳族环基团中的每个含杂原子的环可包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(可任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(可任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(可任选被氧化)。“杂芳基”可以例如是指噻吩基(即，噻吩基)，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基(即，呋喃基)，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，色烷基，色烯基(例如，2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)，异色烯基(例如1H-2-苯并吡喃基)，色酮基，呫吨基，吩噁噻基，吡咯基(例如1H-吡咯基)，咪唑基，吡唑基，吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基(例如3H-吲哚基)，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基(例如[1，10]菲咯啉基，[1，7]菲咯啉基或[4，7]菲咯啉基)，吩嗪基，噻唑基，异噻唑基，吩噻嗪基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基(即，呋咱基)，或1，3，4-噁二唑基)，噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基)，吩噁嗪基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)，1，2-苯并异噁唑-3-基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)，***基(例如1H-1，2，3-***基，2H-1，2，3-***基，1H-1，2，4-***基或4H-1，2，4-***基)，苯并***基，1H-四唑基，2H-四唑基，三嗪基(例如1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基)，呋喃并[2，3-c]吡啶基，二氢呋喃并吡啶基(例如2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶基或1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[3，2-a]吡啶基)，喹唑啉基，噻吩并吡啶基，四氢噻吩并吡啶基(例如4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基)，二苯并呋喃基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基(例如1，3-苯并二噁烷基或1，4-苯并二噁烷基)或香豆素基。除非另有定义，术语“杂芳基”优选是指包含独立选自O、S和N的一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子的5至14元(更优选5至10元)单环或稠合环***，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和烃环基，包括单环以及桥环，螺环和/或稠合环***(其可以例如由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环***)。“环烷基”可以例如是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，十氢化萘基(即，十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指C3-11环烷基，并且更优选是指C3-7环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3至7个环成员的单环饱和烃环。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和的环基，包括单环以及桥环，螺环和/或稠合环***(其可以例如由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环***)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)环杂原子，其独立地选自O、S和N，和其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步地其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即形成氧代基团)。例如，包含在所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(可任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(可任选被氧化)，条件是相应含杂原子的环中杂原子的总数为1-4，并且在相应含杂原子的环中有至少一个碳环原子(可任选被氧化)。“杂环烷基”可以例如是指氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基(例如1，4-二氮杂环庚烷基)，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，吗啉基(例如吗啉-4-基)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)，氧杂氮杂环庚烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二氧杂环戊烷基，四氢吡喃基，1，4-二噁烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环丙烷基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基(即，硫杂环戊烷基)，1，3-二硫杂环戊烷基，噻烷基，硫杂环庚烷基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3至11元的饱和环基，其为单环或稠合环***(例如，由两个稠合环组成的稠合环***)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和脂环族(即，非芳族)烃环基，包括单环以及桥环，螺环和/或稠合环***(例如，可以由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环***)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，并且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如是指环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指C3-11环烯基，并且更优选是指C3-7环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3至7个环成员并且包含一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环不饱和脂环族烃环。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(即，非芳族)环基，包括单环以及桥环，螺环和/或稠合环***(例如，可以由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环***)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立选自O，S和N的环杂原子，其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键，并且在相邻的环原子之间不包含任何三键。例如，包含在所述不饱和脂环族环基团中的每个含杂原子的环可含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(可任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(可任选被氧化)，前提是相应的含杂原子的环中的杂原子总数为1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(可任选被氧化)。“杂环烯基”可以例如是指咪唑啉基(例如2-咪唑啉基(即4，5-二氢-1H-咪唑基)，3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)，四氢吡啶基(例如1，2，3，6-四氢吡啶基)，二氢吡啶基(例如1，2-二氢吡啶基或2，3-二氢吡啶基)，吡喃基(例如2H-吡喃基或4H-吡喃基)，硫代吡喃基(例如2H-硫代吡喃基或4H-硫代吡喃基)，二氢吡喃基，二氢呋喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢异吲哚基，八氢喹啉基(例如1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3至11元的不饱和脂环族环基，其为单环或稠合环***(例如，由两个稠合环组成的稠合环***)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基在相邻环原子之间包含至少一个双键，并且在相邻环原子之间不包含任何三键；更优选地，“杂环烯基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元单环不饱和非芳族环基，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻的环原子之间包含至少一个双键和在相邻的环原子之间不包含任何三键。
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)，氯(-Cl)，溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选地1至6，更优选地1至3个)卤素原子取代的烷基，所述卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并且优选地全部是氟原子。将理解的是，卤素原子的最大数目受到可用的连接位点的数目的限制，并且因此取决于卤代烷基的烷基部分中包含的碳原子的数目。“卤代烷基”可以例如是指-CF3，-CHF2，-CH2F，-CF2-CH3，-CH2-CF3，-CH2-CHF2，-CH2-CF2-CH3，-CH2-CF2-CF3，或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”是-CF3。如本文所使用的，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在但也可以不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”和“可以”，本发明特别涉及两种可能性，即，存在相应的特征，或者可替代地不存在相应的特征。例如，表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)是指X被Y取代或未被取代。同样，如果指示组合物的组分为“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或组合物中不存在相应的组分。在本说明书中，各种基团被称为“任选取代的”。通常，这些基团可带有一个或多个取代基，例如，一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数目受取代部分上可用的连接位点的数目限制。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选取代的”基团优选带有不超过两个取代基，并且特别地可以仅带有一个取代基。而且，除非另有定义，优选不存在任选的取代基，即相应的基团是未取代的。本领域技术人员将理解，本发明化合物中包含的取代基可通过相应的特定取代基的多个不同位置连接至相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所示。
如本文所用，除非另有明确指出或与上下文矛盾，否则术语“一个”、“一种”和“所述”与“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”式(I)的化合物的组合物可以解释为是指包含“一种或多种”式(I)的化合物的组合物。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，否则术语“包含”(或“包含”，“含有”，“含”，“包括”或“具有”)具有“包含……等”即“包含……以及其他任选元素”的含义。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的较窄含义。例如，术语“包含B和C的A”具有“包含B和C等的A”的含义，其中A可以包含其他任选元素(例如，“包含B、C和D的A”也可以被包含)，但是，该术语还包括“基本上由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即，A中不包含B和C以外的其他成分)。本发明的范围包括式(I)化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例如通过以下方式形成：通过携带易受质子化的电子孤对的原子(例如氨基)的被无机或有机酸的质子化，或作为具有生理上可接受的阳离子的酸基(如羧酸基)的盐。示例性的碱加成盐包括，例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺，三乙胺，二环己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普鲁卡因盐，葡甲胺盐，乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N，N-二苄基乙二胺盐，苄星盐，苯乙苄胺盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐，甲基吡啶盐，喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐，四乙基铵盐，苄基三甲基铵盐，苄基三乙基铵盐，苄基三丁基铵盐，甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)，硝酸盐，磷酸盐(例如磷酸盐，磷酸氢盐，或磷酸二氢盐)，碳酸盐，碳酸氢盐，高氯酸盐，硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，戊酸盐，己酸盐，庚酸盐，辛酸盐，环戊烷-丙酸盐，癸酸盐，十一烷酸盐，油酸盐，硬脂酸盐，乳酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，己二酸盐，葡糖酸盐，乙醇酸酯，烟酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐，双羟萘酸盐(恩波酸盐)，樟脑酸盐，葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)，2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)，苯磺酸盐(苯磺酸盐)，对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)，3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。应当理解，本发明还涉及非盐形式的式(I)化合物，包括本文所述的任何一种具体化合物。此外，本发明的范围涵盖任何溶剂化形式的式(I)化合物，包括例如与水的溶剂化物(即水合物)或与有机溶剂例如甲醇，乙醇或乙腈的溶剂化物(即，作为甲醇化物，乙醇化物或乙腈化物)。式(I)化合物的所有物理形式，包括任何无定形或结晶形式(即，多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，式(I)化合物的药学上可接受的盐的这种溶剂化物和物理形式也包括在本发明中。
此外，式(I)的化合物可以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺/反式异构体)，对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(尤其包括质子移变互变异构体)。式(I)化合物的所有此类异构体均以混合物或纯净或基本上纯净的形式被认为是本发明的一部分。对于立体异构体，本发明包括本发明化合物的分离的旋光异构体及其任何混合物(特别是包括外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可通过物理方法进行拆分，例如分步结晶，非对映异构体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。各个旋光异构体也可以通过与旋光酸形成盐然后结晶而从外消旋物获得。本发明进一步包括本文提供的化合物的任何互变异构体(例如，酮/烯醇互变异构体)。
本发明还涉及根据本发明的式(I)化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。这些特别优选是两种立体异构化合物的混合物。但是，也优选两种或更多种式(I)化合物的混合物。
本发明的范围还包括式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素代替。例如，本发明包括式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也称为“D”)代替。因此，本发明还包括富含氘的式(I)化合物。天然存在的氢是同位素混合物，其包含约99.98mol％的氢-1(1H)和约0.0156mol％的氘(2H或D)。可以使用本领域已知的氘化技术来增加式(I)化合物中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，可以使用例如重水(D2O)使式(I)的化合物或用于合成式(I)的化合物的反应物或前体进行H/D交换反应。其他合适的氘化技术描述于：Atzrodt J等人，Bioorg Med Chem，20(18)，5658-5667，2012；William JS等人，Journal of Labelled Compounds和Radiopharmaceuticals，53(11-12)，635-644，2010；Modvig A等人，J Org Chem，79，5861-5868，2014。氘的含量可以例如使用质谱法或NMR光谱法测定。除非另有明确说明，否则优选式(I)的化合物不富含氘。因此，优选在式(I)的化合物中天然存在的氢原子或1H氢原子的存在。如上所述，意图的是式(I)的化合物包括其同位素标记的形式。式(I)化合物的同位素标记形式与该化合物相同，不同之处在于该化合物的一个或多个原子已被一个或多个原子质量或质量数不同于通常天然存在的该原子的原子质量或质量数的原子取代的事实。易于购得并可以通过众所周知的方法掺入式(I)化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分别例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31p，32p，35S，18F和36Cl。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药(其任何一个包含一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素)旨在作为本发明的一部分。同位素标记的式(I)化合物可以以多种有益方式使用。例如，其中已掺入例如放射性同位素如3H或14C的同位素标记的式(I)化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)，由于其制备简单和可检测性极佳而特别优选。由于该同位素标记的化合物具有更高的代谢稳定性，因此将较重的同位素(例如氘(2H))掺入式(I)化合物中可能具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或较低的剂量，这在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过以下方法制备：进行合成流程和相关描述中，实施例部分中和本说明书制备部分中公开的程序，用容易获得的同位素标记的反应物代替非同位素标记的反应物。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，也可使氘(2H)结合到式I的化合物中。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起，继而由这种同位素交换后共价键形成所必需的基态能量变化导致的化学反应速率变化。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低，并因此导致速率限制性键断裂的速率降低。如果沿着多产物反应的坐标在鞍点区域中或附近发生键断裂，则可实质上改变产物分布比例。例如，如果氘在不可交换位置结合到碳原子，则kM/kD＝2-7速率差是典型的。如果该速率差成功用于对氧化敏感的式I的化合物，则该化合物的体内分布可由此显著改变，并改善药代动力学性质。在发现和研发治疗剂时，本领域的技术人员试图优化药代动力学参数，同时保持合乎需要的体外性质。合理的是设想具有不良药代动力学特性的很多化合物容易氧化代谢。目前可利用的体外肝微粒体测定提供关于此类型氧化代谢过程的有价值信息，这继而允许合理设计通过抗此氧化代谢具有改善稳定性的式I的氘代化合物。式I化合物的药代动力学特性由此获得显著改善，并可在体内半衰期(T/2)、最大治疗效果下的浓度(Cmax)、在剂量反应曲线下的面积(AUC)和F的增加以及清除率、剂量和原料成本的减小的方面定量表达。
以下旨在说明上述内容：作为一系列类似物制备式I的化合物，该化合物具有对于氧化代谢的多个潜在攻击位点，例如，苄基氢原子和结合到氮原子的氢原子，其中氢原子的各种组合由氘原子代替，因此这些氢原子的一些、大多数或全部已由氘原子代替。半衰期测定能够有利和精确地确定改善抗氧化代谢的程度。以此方式确定，母体化合物的半衰期可由于此类型的氘-氢交换延长达100％。
为了减少或消除不合需要的毒性代谢物，也可使用在式I化合物中由氘代替氢以有利地改变起始化合物的代谢物谱。例如，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂出现，则可合理地设想，氘代类似物将极大减少或消除该不合需要代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定性步骤。关于氘-氢交换的技术水平的其它信息例如在Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990、Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987、Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985、Gillette等人，BioChemistry 33(10)2927-2937,1994和Jarman等人，Carcinogenesis16(4)，683-688，1993中给出。
本发明还包括式(I)的化合物，其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素，例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I取代。此类化合物可用作正电子发射断层扫描(PET)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子取代的式(I)的化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子取代的式(I)的化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子取代的式(I)的化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子取代的式(I)的化合物；(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子取代的式(I)的化合物；(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子取代的式(I)的化合物；(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子取代的式(I)的化合物；和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子取代的式(I)的化合物。通常，优选式(I)化合物中的原子均不被特定的同位素取代。
式(I)的化合物还可以以药学上可接受的前药的形式使用，即作为具有化学或代谢上可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变为在体内具有药物活性的式(I)化合物的式(I)化合物的衍生物。本发明化合物的前药可以以常规方式与化合物的官能团形成，例如与氨基、羟基或羧基形成。前药形式通常在哺乳动物生物体中的溶解度、组织相容性或延迟释放方面具有优势(参见Bundgaard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸性化合物与合适的胺反应制备的酰胺。如果本发明的化合物具有羧基，则通过使羧基与合适的醇反应而制备的酯衍生物或通过使羧基与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物作为前药实例。作为前药的特别优选的酯衍生物是甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，异丁酯，叔丁酯，吗啉代乙酯，N，N-二乙基羟基乙酰胺酯或a-乙酰氧基乙酯。如果本发明的化合物具有羟基，则通过使羟基与合适的酰卤或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物作为前药实例。作为前药特别优选的酰氧基衍生物是-OC(＝O)-CH3，-OC(＝O)-C2H5，-OC(＝O)-(tert-Bu)，-OC(＝O)-C15H31，-OC(＝O)-(m-COONa-Ph)，-OC(＝O)-CH2CH2COONa，-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。如果本发明的化合物具有氨基，则通过使氨基与合适的酰卤或合适的混合酸酐反应而制备的酰胺衍生物作为前药实例。作为前药特别优选的酰胺衍生物是-NHC(＝O)-(CH2)2OCH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。
已发现，式(I)的化合物有良好的耐受性，并且具有有价值的药理学性质。
由于腺苷受体(例如A2A和A2B)显示在炎症过程中下调免疫应答，并保护组织免受免疫损伤，因此，抑制通过腺苷受体的信号传导可用于增强和延长免疫应答。
本文提供了提高免疫应答的方法。在一个实例中，该方法增加了期望的和靶向的组织损伤，如肿瘤(例如癌症)的损伤。本文提供了抑制一种或多种有助于通过腺苷受体产生胞外腺苷和腺苷触发的信号传导的过程的方法。例如，可通过以下来改善免疫应答、局部组织炎症和靶向组织破坏：抑制或减轻产生腺苷的局部组织缺氧；降解积累的胞外腺苷(或使之失活)；预防或减少免疫细胞上腺苷受体的表达；和/或抑制/拮抗由腺苷配体通过腺苷受体的信号传导。本文公开的结果证明，在患有各种疾病(例如癌症和败血症)的受试者中，通过体内施用破坏“缺氧-＞腺苷蓄积-＞免疫抑制性腺苷受体传导信号至免疫细胞”途径的药剂，可体内***或改善免疫力。
在一个实例中，所述方法包括施用一种或多种胞外腺苷抑制剂和/或腺苷受体抑制剂，例如腺苷受体拮抗剂。为了提高疫苗的功效，一种或多种腺苷受体抑制剂和/或胞外腺苷抑制剂可与疫苗联合施用。在一个实例中，施用一种或多种腺苷受体抑制剂或胞外腺苷抑制剂，以增加免疫应答/炎症。在另一个实例中提供一种方法，以实现靶向组织损伤，例如用于肿瘤破坏。
因此，本发明还涉及本发明的化合物制备用于治疗和/或预防由腺苷或其它A2A和/或A2B受体激动剂引起、促进和/或传播的疾病的药物的用途。
因此，本发明还特别涉及用于治疗和/或预防生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者。
具体而言，特别优选与腺苷A2A和/或A2B受体关连的生理和/或病理生理状况。
生理和/或病理生理状况应认为指医学相关的生理和/或病理生理状况，例如疾病或病和医学障碍、病痛、症状或并发症等，特别是疾病。本发明还涉及用于治疗和/或预防选自过度增生性和感染性疾病或障碍的生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者。
本发明还涉及用于治疗和/或预防选自过度增生性和感染性疾病或障碍的生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者，其中过度增生性疾病或障碍为癌症。
因此，本发明特别优选涉及一种药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者，其中癌症选自急性和慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、***、宫颈增生、***、绒毛膜癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖器癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、肺癌、淋巴瘤、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、髓性和淋巴细胞性白血病、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、***癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和威尔姆斯瘤。本发明还优选涉及用于治疗和/或预防选自过度增生性和感染性疾病或障碍的生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者，其中过度增生性疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、克罗恩氏病、肝硬化、慢性炎性相关性障碍、增生性糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移植相关的免疫过度增生以及免疫增生性疾病或障碍，免疫增生性疾病/障碍选自炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、继发于视网膜缺氧的血管过度增生和血管炎。
本发明还优选涉及用于治疗和/或预防选自过度增生性和感染性疾病或障碍的生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者，其中感染性疾病或障碍选自
(a)病毒诱导的感染性疾病，其由逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒科和/或腺病毒引起，其中所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒(oncoretroviruse)，其中所述慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV和EIAV，所述致癌逆转录病毒选自HTLV-I、HTLV-II和BLV，所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV和WHV，所述疱疹病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，且所述黄病毒科选自HCV、西尼罗病毒和黄热病毒，
(b)由革兰氏阳性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阳性菌选自甲氧西林敏感性和耐甲氧西林的葡萄球菌(staphylococci)(包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽类中介敏感性金黄色葡萄球菌(glycopeptides-intermediate susceptible Staphylococcus aureus，GISA)、青霉素敏感性和耐青霉素的链球菌(streptococci)(包括例如肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、鸟链球菌(Streptococcus avium)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、乳链球菌(Streptococcus lactis)、血链球菌(Streptococcus sanguis)和C组链球菌(GCS)、G组链球菌(GGS)和草绿色链球菌(viridans streptococci))、肠球菌(enterococci)(包括例如万古霉素敏感性和耐万古霉素的菌株，如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium))、艰难梭菌(Clostridium difficile)、单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、杰氏棒杆菌(Corynebacteriumjeikeium)、衣原体属物种(Chlamydia spp)(包括例如肺炎衣原体(C.pneumoniae))和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，
(c)由革兰氏阴性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阴性菌选自肠杆菌科(Enterobacteriacae)属，包括例如埃希氏菌属物种(Escherichia spp.)(包括例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli))、克雷伯菌属物种(Klebsiella spp.)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.)、柠檬酸杆菌属物种(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌属物种(Serratia spp.)、变形杆菌属物种(Proteus spp.)、普罗威登斯菌属物种(Providenciaspp.)、沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)、志贺氏菌属物种(Shigella spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas)(包括例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、莫拉菌属物种(Moraxellaspp.)(包括例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis))、嗜血杆菌属物种(Haemophilus spp.)和奈瑟氏菌属物种(Neisseria spp.)，和d)由胞内活动寄生虫引起的感染性疾病，所述寄生虫选自顶复门(Apicomplexa)或肉足鞭毛虫亚门(Sarcomastigophora)(包括例如锥虫(Trypanosoma)、疟原虫(Plasmodia)、利什曼原虫(Leishmania)、巴贝虫(Babesia)或泰勒虫(Theileria))、隐孢子虫(Cryptosporidia)、肉孢子虫(Sacrocystida)、阿米巴(Amoebia)、球虫(Coccidia)和毛滴虫(Trichomonadia)。
由于本发明的化合物是高效的A2A受体拮抗剂，本发明还优选涉及用于治疗和/或预防选自以下的生理和/或病理生理状况的药物，该药物包含至少一种本发明的化合物和/或包括它们所有比例的混合物在内的其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体中的一者：运动障碍、急性和慢性疼痛、情感障碍、中枢和周围神经***变性障碍、精神***症及相关的精神病、认知障碍、注意力障碍、中枢神经***损伤、脑缺血、心肌缺血、肌肉缺血、睡眠障碍、眼睛障碍、心血管障碍、肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、药物滥用、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或注意缺陷多动障碍。
以上公开的药物旨在包括本发明的化合物制备用于治疗和/或预防以上生理和/或病理生理状况的药物的相应用途。
另外，以上公开的药物旨在包括用于治疗和/或预防以上生理和/或病理生理状况的本发明的化合物。
另外，以上公开的药物旨在包括用于治疗和/或预防以上生理和/或病理生理状况的相应方法，其中将至少一种本发明的化合物施用至需要这种治疗的患者。
如实施例中所述，本发明的化合物优选显示可在酶测定和动物试验中容易得到证明的有利生物学活性。在这样的酶基测定中，本发明的化合物优选展示和引起抑制作用，这通常由在适合的范围内的IC50值证明，优选在微摩尔范围内，更优选在纳摩尔范围内。
本发明的化合物可施用至人或动物，特别是哺乳动物，例如猿、狗、猫、大鼠或小鼠，并可用于人体或动物体的治疗性治疗，也可用于对抗上述疾病。它们还可用作诊断剂或试剂。
此外，本发明的化合物可用于分离腺苷A2A和/或A2B受体和研究其活性或表达。另外，它们特别适用于与受干扰腺苷A2A和/或A2B受体活性相关的疾病的诊断方法。因此，本发明还涉及本发明的化合物用于分离腺苷A2A和/或A2B受体和研究其活性或表达或用作腺苷A2A和/或A2B受体的结合剂和抑制剂的用途。
为了诊断目的，可例如放射性标记本发明的化合物。放射性标记的实例为3H、14C、231I和125I。优选的标记方法为indogen法(Fraker等人，1978)。另外，本发明的化合物可由酶、荧光团和发色团(chemophore)标记。酶的实例为碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和葡萄糖氧化酶，荧光团的实例为荧光素，发色团的实例为鲁米诺，并且例如用于例如荧光着色的自动检测***例如描述于US 4,125,828和US 4,207,554。
本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物及其用于治疗和/或预防其中腺苷A2A和/或A2B受体部分或全部失活可能有益的疾病和障碍的用途。
式(I)的化合物可用于制备药物制剂，特别是通过非化学方法。在这种情况下，使它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂并任选与一种或多种其它活性化合物组合形成适合的剂型。
因此，本发明还涉及药物制剂，该药物制剂包含至少一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。具体地讲，本发明也涉及包含其它赋形剂和/或辅剂的药物制剂，还涉及包含至少一种其它药物活性化合物(或治疗剂)的药物制剂。
具体地讲，本发明还涉及制备药物制剂的方法，其特征在于使式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)之一与固体、液体或半液体赋形剂或辅剂并任选与其它药物活性化合物一起形成适合的剂型。
本发明的药物制剂可在人或兽医学中用作药物。患者或宿主可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型对试验研究有意义，其中它们提供治疗人疾病的模型。
适合的载体物质为有机或无机物质，它们适用于肠内(例如口服)、肠胃外或局部施用，且不与新化合物反应，例如水、植物油(如葵花油或鱼肝油)、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂或凡士林。由于有专业知识，本领域的技术人员熟悉哪种辅剂适用于所需的药物制剂。除溶剂(例如水、生理盐水溶液或醇(例如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖或甘露醇溶液))或所述溶剂、成胶剂、片剂助剂和其它活性成分载体的混合物外，也可使用例如润滑剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、抗氧化剂、分散剂、防沫剂、缓冲物质、调味剂和/或香料或矫味剂、防腐剂、增溶剂或染料。如果需要，本发明的制剂或药物可包含一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
如果需要，本发明的制剂或药物可包含一种或多种其它活性化合物和/或一种或多种作用增强剂(辅剂)。
出于本发明的目的，术语“药物配方”和“药物制剂”用作同义词。本文所用“药学上可接受”指有利于将自其得到的药物制剂施用至哺乳动物而没有不希望的生理学副作用如恶心、头晕、消化问题等的药物、沉淀试剂、赋形剂、辅剂、稳定剂、溶剂和其它试剂。
在用于肠胃外施用的药物制剂中，要求制剂(低毒性)、所用辅剂和初级包装的等渗性、水合正常和耐受性以及安全性。令人惊讶的是，本发明的化合物优选具有以下优点：可直接使用，因此，在本发明的化合物用于药物配制之前，不必用于去除毒理学上不可接受的试剂(例如高浓度有机溶剂或其它毒理学上不可接受的辅剂)的进一步纯化步骤。本发明特别优选还涉及药物制剂，该药物制剂包含至少一种呈沉淀非晶、沉淀结晶或溶解或悬浮形式的本发明的化合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂和/或其它药物活性化合物。
本发明的化合物优选能够制备高度浓缩制剂，而不会发生本发明化合物的不利、不期望聚集。因此，可借助于本发明的化合物与水性溶剂或在水性介质中制备具有高活性成分含量的即用溶液。
所述化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物也可以冻干，所得冻干物例如用于制备注射制剂。
通过使本发明的化合物溶解或悬浮于水溶液并任选加入辅剂，可制备水性制剂。为此目的，有利地将限定体积的包含限定浓度的所述其它辅剂的储备溶液加到具有限定浓度本发明化合物的溶液或悬浮液，并任选用水稀释混合物到预先计算的浓度。或者，可以固体形式加入辅剂。随后可将在每种情况下必需的一定量储备溶液和/或水加到所得水溶液或悬浮液。本发明的化合物也可有利地直接溶解或悬浮于包含所有其它辅剂的溶液。
可有利地制备包含本发明的化合物且具有4至10的pH(优选具有5至9的pH)和250至350mOsmol/kg同渗重摩的溶液或悬浮液。因此，可基本上无痛地静脉内、动脉内、关节内、皮下或经皮直接施用药物制剂。另外，还可以将制剂加到输注溶液中，例如葡萄糖溶液、等渗盐水溶液或林格氏溶液，它们也可包含其它活性化合物，因此也能够施用相对大量的活性化合物。
本发明的药物制剂也可包含多种本发明化合物的混合物。
本发明的制剂在生理学上耐受良好，易于制备，可精确分配，并且优选在整个储存和运输过程中以及在多次冷冻和解冻过程期间就测定、分解产物和聚集体而言是稳定的。它们可优选以稳定方式在冰箱温度(2-8℃)和室温(23-27℃)及60％相对大气湿度(R.H.)下储存至少三个月至两年的时间。
例如，本发明的化合物可通过干燥以稳定的方式储存，并且在必要时通过溶解或悬浮转化成即用型药物制剂。可能的干燥方法为例如但不限于以下这些实例：氮气干燥、真空烘箱干燥、冻干、用有机溶剂洗涤且随后空气干燥、液床干燥、流化床干燥、喷雾干燥、辊筒干燥、层干、室温空气干燥和其它方法。
术语“有效量”指引起例如研究人员或医师寻求或希望的组织、***、动物或人的生物或医学反应的药物或药物活性化合物的量。
另外，术语“治疗有效量”指与未接受这种量的相应受试者比较，具有以下结果的量：改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合症、疾病状况、病痛、障碍或防止副作用或者也减缓疾病、病痛或障碍发展的。术语“治疗有效量”也包括有效提高正常生理功能的量。
在使用本发明的制剂或药物时，通常与已知、可商购的制剂或制剂类似地使用本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物，优选以每个使用单位在0.1和500mg之间的剂量，特别是在5和300mg之间。日剂量优选在0.001和250mg/kg体重之间，特别在0.01和100mg/kg体重之间。该制剂可每天施用一次或多次，例如每天二、三或四次。然而，患者的个体剂量取决于许多个体因素，例如取决于所用特定化合物的功效、年龄、体重、总体健康状况、性别、营养、施用时间和方法、***速率、与其它药物的组合以及特定疾病的严重程度和持续时间。
在生物体内药物活性化合物吸收的量度为其生物利用度。如果药物活性化合物以注射溶液的形式静脉内递送到生物体，则其绝对生物利用度，即，以不变的形式达到全身血液即主要循环的药物比例，为100％。在口服施用治疗性活性化合物的情况下，活性化合物通常在制剂中为固体形式，因此必须首先溶解，以便能够克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻膜或皮肤，特别是角质层，或者可由身体吸收。可类似于J.Shaffer等人，J.Pharm.Sciences，88(1999)，313-318的方法获得关于药代动力学的数据，即，生物利用度的数据。
另外，这种类型的药物可通过制药领域中通常已知的方法之一来制备。
药物可适应于通过任何所需的适合途径施用，例如，通过口服(包括颊或舌下)、直肠、肺、鼻、局部(包括颊、舌下或透皮)、***或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和关节内)途径。这种类型的药物可通过在制药领域已知的所有方法来制备，例如，通过使活性化合物与赋形剂或辅剂组合。
本发明的化合物还适用于制备要肠胃外施用的具有活性化合物的缓慢、持续和/或受控释放的药物。因此，它们也适合于制备缓释制剂，这对患者为有利的，因为只需要以相对较长的时间间隔施用。
药物包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此给予制剂与待治疗接受者的血液或滑液等渗性；和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。所述制剂可在单剂量或多剂量容器中递送，例如密封的安瓿和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)状态储存，以便只需直接在即将使用前加入无菌载体液体，例如注射用水。根据配方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片制备。
本发明的化合物也可以脂质体递送***例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可偶联到作为靶向药物赋形剂的可溶性聚合物。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨基苯酚或由棕榈酰基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。本发明的化合物还可偶联到适于实现药物缓慢释放的一类生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、乳酸-乙醇酸共聚物、聚合物例如右旋糖酐和甲基丙烯酸酯之间的缀合物、聚磷酸酯、各种多糖和聚胺以及聚ε-己内酯、白蛋白、脱乙酰壳多糖、胶原蛋白或改性的明胶和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于肠内施用(口服或直肠)的特别为片剂、糖衣丸、胶囊剂、糖浆、果汁、滴剂或栓剂，适合局部使用的为软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(例如在醇(如乙醇或异丙醇)、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或它们相互和/或与水的混合物中的溶液)或粉剂。脂质体制剂也特别适合局部使用。
在配制得到软膏剂的情况下，可与石蜡或水混溶性乳膏基质一起使用活性化合物。或者，可替代地，可利用水包油乳膏基质或油包水基质将活性化合物配制为乳膏剂。
适应于透皮施用的药物可作为与接受者表皮长期紧密接触的独立硬膏剂递送。因此，例如，可通过离子电渗疗法从硬膏剂供应活性化合物，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所概述。
当然，除了以上特别提到的成分外，本发明的药物也可包含在本领域与特定药物制剂类型相关常用的其它试剂。
本发明还涉及一种套装(或药盒)，其包括(或由以下组成)独立包装：
(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和(b)其他治疗剂。
特别地，本发明涉及一种套装(或药盒)，其包括(或由以下组成)独立包装：
(a)有效量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和
(b)有效量的另一种药物活性化合物(或另一种治疗剂)。
套装包括适合的容器，例如盒或纸箱、单个瓶、袋或安瓿。套装可例如包括分开的安瓿，各安瓿包含溶解或冻干形式的有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)和有效量的其它药物活性化合物。另外，可使用本发明的药物以便在某些已知疗法中提供加和或协同作用，和/或以便恢复某些现有疗法的功效。
除了本发明的化合物外，本发明的药物制剂还可包含其它药物活性化合物，例如用于治疗癌症的其它抗肿瘤药物。为了治疗提及的其它疾病，除了本发明的化合物外，本发明的药物制剂还可包含本领域的技术人员在其治疗中已知的其它药物活性化合物。
在一个主要的实施方案中，提供用于增强有需要的宿主的免疫应答的方法。通过减小T细胞耐受性，包括通过增加IFN-γ释放，通过减少调节性T细胞产生或激活，或通过增加宿主中的抗原特异性记忆T细胞产生，可增强免疫应答。在一个实施方案中，所述方法包括与抗体组合或交替施用本发明的化合物至宿主。在具体子实施方案中，抗体为治疗性抗体。在一个具体实施方案中，提供一种增强被动抗体疗法功效的方法，所述方法包括与一种或多种被动抗体组合或交替施用本发明的化合物。这种方法可提高用于治疗异常细胞增生性障碍(例如癌症)的抗体疗法的功效，或者可在治疗或预防感染性疾病中提高疗法的功效。本发明的化合物可与抗体例如利妥昔单抗、赫赛汀或爱必妥组合或交替施用。
在另一个主要的实施方案中，提供一种治疗或预防异常细胞增生的方法，所述方法包括基本在没有另一种抗癌剂的存在下施用本发明的化合物至需要其的宿主。
在另一个主要的实施方案中，提供一种治疗或预防有需要的宿主的异常细胞增生的方法，所述方法包括首先基本上与第一抗癌剂组合施用本发明的化合物至宿主，随后施用第二A2A和/或A2B受体拮抗剂。在一个子实施方案中，基本在没有另一种抗癌剂的存在下施用第二拮抗剂。在另一个主要的实施方案中，提供一种治疗或预防有需要的宿主的异常细胞增生的方法，所述方法包括基本上与第一抗癌剂组合施用本发明的化合物至宿主，随后在没有拮抗剂的存在下施用第二抗癌剂。
因此，本文公开的癌症治疗可作为利用本发明的化合物的疗法或与手术、照射或化疗的组合来进行。这种类型的化疗可包括使用以下抗肿瘤活性化合物种类的一种或多种活性化合物：
(i)用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤/破坏DNA的活性化合物及其组合，例如烷基化活性化合物(例如顺铂、parboplatin、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶***糖苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝***活性化合物(例如长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉烷类，例如紫杉醇和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化活性化合物(例如全反式维甲酸、13-顺式-维甲酸和维甲酰酚胺)；
(ii)细胞生长抑制活性化合物，例如抗***剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘多芬(iodoxyfene))、***受体调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西关坦)和5α-还原酶的抑制剂(例如，如非那雄胺)；
(iii)抑制癌症侵袭的活性化合物，包括例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂；
(iv)生长因子功能的抑制剂，例如生长因子抗体，生长因子受体抗体，例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]，法呢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏糖酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂，和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成活性化合物，例如贝伐单抗、血管抑素、内皮抑素、利诺胺、巴马司他、卡托普利、软骨衍生的抑制剂、染料木黄酮、白介素12、薰草菌素、醋酸甲羟孕酮、重组人血小板因子4、替可加兰、血小板反应蛋白、TNP-470、抗VEGF单克隆抗体、可溶性VEGF受体嵌合蛋白、抗VEGF受体抗体、抗PDGF受体、整联蛋白抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸、反义寡脱氧核苷酸、siRNAs、抗VEGF适配体、色素上皮衍生因子和已在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物；
(vi)血管破坏剂，例如考布他汀A4和已在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，例如ISIS 2503(一种抗Ras反义物)；
(viii)基因治疗方法，包括例如置换异常、修饰的基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT方法(基因导向酶前药治疗)，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如多药耐受治疗；
(ix)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用经转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞的方法，以及使用抗独特型抗体的方法；和
(x)化疗剂，包括例如阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、BCG live、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡鲁睾酮、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、塞来考昔、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、西那卡塞特、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达贝泊汀α、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮、表柔比星、依伯汀α、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群和吉西他滨。
此外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物可以在单一疗法中施用(例如，不伴随施用任何其他治疗剂，或不伴随施用任何其他治疗剂，所述其他治疗剂针对将要用式(I)化合物治疗或预防的相同疾病/障碍)。
然而，如上所述，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物还可以与一种或多种其他治疗剂组合施用。如果式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与对相同疾病/障碍具有活性的第二种治疗剂组合使用，每种化合物的剂量可能与单独使用相应化合物时的剂量不同，特别是可以使用较低剂量的每种化合物。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与一种或多种其他治疗剂的组合可包括同时/伴随施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和另外的治疗剂(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)，或依次/分别施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及其他治疗剂。如果顺序施用，则可以首先施用根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或所述一种或多种其他治疗剂。如果同时施用，则所述一种或多种其他治疗剂可与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药包含在同一药物制剂中，或者它们可以在两种或更多种不同(分开)的药物制剂中施用。其他治疗剂可以例如选自上文所述的任何相应的示例性化合物，包括表1中所列的任何化合物。
根据本发明待治疗的受试者或患者可以是动物(例如，非人类动物)。优选地，受试者/患者是哺乳动物。更优选地，受试者/患者是人类(例如，男性或女性人类)或非人类哺乳动物(例如，豚鼠，仓鼠，大鼠，小鼠，兔子，狗，猫，马，猴子，猿，狨猴，狒狒，大猩猩，黑猩猩，猩猩，长臂猿，绵羊，牛或猪)。最优选地，根据本发明待治疗的受试者/患者是人。
如本文所用，术语病况、障碍或疾病的“治疗”是本领域众所周知的。病况、障碍或疾病的“治疗”是指病况、障碍或疾病在患者/受试者中被怀疑或已诊断出。怀疑患有病况、障碍或疾病的患者/受试者通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理病况(即，诊断病况、障碍或疾病)。
病况、障碍或疾病的“治疗”可以例如导致病况、障碍或疾病的进展停止(例如，症状没有恶化)或病况、障碍或疾病的进展中的延迟(如果进展停止只是暂时性的)。病况、障碍或疾病的“治疗”还可导致患有病况、障碍或疾病的受试者/患者的部分反应(例如，症状改善)或完全反应(例如，症状消失)。因此，对病况、障碍或疾病的“治疗”还可以指病况、障碍或疾病的改善，其可以例如导致病况、障碍或疾病的进展停止或病况、障碍或疾病的进展延迟。这样的部分或完全反应之后可能会复发。应当理解，受试者/患者可经历对治疗的广泛反应(例如，如本文上文所述的示例性反应)。病况、障碍或疾病的治疗尤其可以包括治愈性治疗(优选导致该病况、障碍或疾病的完全反应和最终治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。
本文所用的术语病况、障碍或疾病的“预防”也是本领域众所周知的。例如，怀疑容易患病况、障碍或疾病的患者/受试者可能特别受益于该病况、障碍或疾病的预防。受试者/患者可能对病况、障碍或疾病具有敏感性或易感性，包括但不限于遗传性易感性。可以使用例如遗传标记或表型指示剂通过标准方法或测定法确定这种易感性。应当理解，在患者/受试者中尚未诊断出或无法诊断出根据本发明待预防的病况、障碍或疾病(例如，患者/受试者未显示任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在由主治医生诊断或确定或可以由主治医生诊断或确定任何临床和/或病理症状之前本发明的化合物的用途。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为腺苷A2A和/或A2B受体拮抗剂(特别是作为双重腺苷A2A和A2B受体拮抗剂)在研究中，特别是作为用于抑制/拮抗腺苷A2A和/或A2B受体的研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为腺苷A2A和/或A2B受体拮抗剂(特别是作为双重腺苷A2A和A2B受体拮抗剂)的体外用途，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为研究工具化合物用作腺苷A2A和/或A2B受体拮抗剂(特别是作为双重腺苷A2A和A2B受体拮抗剂)的体外用途。本发明同样涉及抑制腺苷A2A和/或A2B受体的方法，特别是体外方法，该方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本发明进一步涉及抑制腺苷A2A和/或A2B受体的方法，该方法包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药施用于测试样品(例如，生物样品)或测试动物(即非人类测试动物)。本发明还涉及抑制样品(例如生物样品)中的腺苷A2A和/或A2B受体的方法，特别是体外方法，该方法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药至所述样品。本发明进一步提供抑制腺苷A2A和/或A2B受体的方法，该方法包括使测试样品(例如，生物样品)或测试动物(即，非人类测试动物)与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。术语“样品”、“测试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物或细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)获得的活检材料或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其他体液或其提取物。应当理解，术语“体外”在此特定上下文中以“在活的人或动物体外”的意义使用，其尤其包括用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或人工环境，例如水溶液或培养基(可以在例如烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中提供)中的生物分子进行的实验。
应当理解，本发明具体涉及本文描述的特征和实施方案的每种组合，包括一般和/或优选特征/实施方案的任何组合。特别地，本发明具体涉及式(I)中所包括的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选含义)的每种组合。
在本说明书中，引用了包括专利、专利申请和科学文献的许多文件。这些文件的公开内容虽然不认为与本发明的可专利性有关，但其全部内容通过引用结合于此。更具体地，所有参考文献通过引用的方式并入，如同每个单独文件被具体地和单独地指示通过引用并入的程度一样。
在本说明书中对任何先前出版物(或由此衍生的信息)的引用不是并且不应被视为承认或接受或以任何形式暗示相应的先前出版物(或由此衍生的信息)构成本说明书涉及的技术领域的公知常识的一部分。现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是示例性的，不应解释为对本发明范围的限制。
实施例
本部分中描述的化合物由其化学式和相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所指示的相应化学名称之间发生冲突的情况下，本发明既涉及由化学式定义的化合物，也涉及由化学名称定义的化合物，并且尤其涉及由化学式定义的化合物。
除非另外指明，百分数数据表示重量百分数。所有温度均以摄氏度表示。“常规后处理”：如果必要，加入水，如果必要，根据最终产物的组成将pH调节到2和10之间的值，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，使相分离，使有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，并且通过在硅胶上色谱和/或通过结晶来纯化产物。
硅胶上的Rf值；质谱：EI(电子碰撞电离)：M+，FAB(快速原子轰击)：(M+H)+，THF(四氢呋喃)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，DMSO(二甲亚砜)，EA(乙酸乙酯)，MeOH(甲醇)，TLC(薄层色谱)
缩略语表
AcOEt 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
iv 静脉内
LC-MS 液相色谱与质谱联用
MeOH 甲醇
NC 未计算
ND 未测定
NMR 核磁共振
PEG 聚乙二醇
po Per os(口服)
UPLC 超高效液相色谱
v/v 体积比体积
实施例1：本发明化合物的实施例
本发明尤其涉及表2的化合物及其药学/生理学上可接受的盐、溶剂化物和前药(还包括其立体异构体，以及其所有比例的混合物)。
表2-本发明化合物的实施例
Figure BDA0003035882340001011
Figure BDA0003035882340001021
Figure BDA0003035882340001031
Figure BDA0003035882340001041
Figure BDA0003035882340001051
Figure BDA0003035882340001061
Figure BDA0003035882340001071
Figure BDA0003035882340001081
Figure BDA0003035882340001091
Figure BDA0003035882340001101
Figure BDA0003035882340001111
Figure BDA0003035882340001121
Figure BDA0003035882340001131
Figure BDA0003035882340001141
Figure BDA0003035882340001151
Figure BDA0003035882340001161
Figure BDA0003035882340001171
Figure BDA0003035882340001181
Figure BDA0003035882340001191
Figure BDA0003035882340001201
Figure BDA0003035882340001211
Figure BDA0003035882340001221
Figure BDA0003035882340001231
Figure BDA0003035882340001241
Figure BDA0003035882340001251
Figure BDA0003035882340001261
Figure BDA0003035882340001271
Figure BDA0003035882340001281
Figure BDA0003035882340001291
Figure BDA0003035882340001301
Figure BDA0003035882340001311
Figure BDA0003035882340001321
Figure BDA0003035882340001331
Figure BDA0003035882340001341
Figure BDA0003035882340001351
实施例2：本发明化合物的制备和分析方法
通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以根据以下方案中描述的方法合成：
方案1：化合物的制备
Figure BDA0003035882340001352
一般条件：
所有试剂均为商品级，无需进一步纯化即可使用。反应通常在氩气气氛下使用无水溶剂进行。使用预涂的硅胶F-254板进行薄层色谱。使用Biotage isolera 4***进行快速柱色谱，如果未指定，该***具有Biotage SNAP柱KP-SIL(40-60μm)。准确使用其他柱，如Biotage SNAP柱KP-NH(40-60μm)或Interchim PF-15SIHP-F0025柱(15μm)。通过快速色谱纯化后，通常将最终化合物在Et2O或iPr2O中研磨，然后在70℃下真空干燥过夜。最终化合物通常以10至100mg的规模合成。使用具有光电二极管阵列检测器(190-400nm)的WatersAcquity UPLC H-class***监测反应并表征分子。使用了Acquity CSH C181.7μM2.1x30mm柱。流动相为A和B的梯度：A为具有0.025％三氟乙酸的水，B为具有0.025％三氟乙酸的乙腈。流速为每分钟0.8毫升。所有分析均在55℃下进行。UPLC***连接至Waters SQD2平台。所有质谱均为全扫描实验(质量范围为100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
制备型HPLC使用Waters HPLC***进行，其具有2767样品管理器，2525泵，光电二极管阵列检测器(190-400nm)，能实现分析和制备模式。在分析模式下使用Xselect CSHC183.5μM 4.6x50mm柱，在制备模式下使用Xselect CSH C185μM 19x100mm柱。在两种情况下，流动相均为A和B的梯度：A为具有0.1％甲酸的水，B为具有0.1％甲酸的乙腈。在分析模式下，流速为每分钟1毫升，在制备模式下，流速为每分钟25毫升。所有LCMS分析/纯化均在室温下进行。HPLC***与Waters Acquity QDa检测器结合。所有质谱均为全扫描实验(质量范围为100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
所有NMR实验均在Brucker AMX-400光谱仪上记录。列出了相对于残留DMSO(2.50ppm)的质子化学位移。***模式指定为s(单峰)，d(双重峰)，dd(双重峰的双重峰)，t(三重峰)，dt(三重峰的双重峰)，td(双重峰的三重峰)，tt(三重峰的三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，b(宽峰)，bs(宽的单峰)。当将化合物在25℃下表征为旋转异构体混合物时，可以将某些信号具体归属为旋转异构体。
化合物B7：6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐
Figure BDA0003035882340001361
在0℃下，向1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(1当量)的DMF(0.1M)溶液中加入氢化钠(1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入对甲氧基苄基氯(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用饱和碳酸氢盐溶液猝灭。反应混合物用AcOEt萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥然后浓缩。所得固体通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，为无色油，产率为93％。M/Z(M+H)+：236
向4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(1当量)在D2O(0.25M)中的悬浮液中加入碳酸钾(2当量)。将反应混合物在回流下加热72h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用DCM萃取。合并的有机层在疏水柱上过滤。通过快速色谱纯化(环己烷/AcOEt：8/2至0/10然后DCM/MeOH：10/0至97/3)得到6，6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，为无色油，产率为68％。M/Z(M+H)+：238
在0℃下，向6，6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(1当量)的THF(0.1M)溶液中加入LiAlH4(2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用xμl的水(x是LiAlD4的毫克数)，3xμl的3N NaOH溶液，xμl的水猝灭，然后用Et2O稀释。滤出所得白色悬浮液，浓缩滤液，然后通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至92/8)得到6，6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷，为无色油，定量产率。M/Z(M+H)+：224
在0℃下，向6，6-二氘-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷(1当量)的DCE(0.2M)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.5当量)。将反应混合物回流过夜，然后浓缩。将得到的固体溶解在MeOH(0.1M)中。将反应混合物回流3小时。加入HCl，1.25N/MeOH，(1当量)，然后将反应混合物浓缩。将得到的残余物在Et2O中研磨，然后在真空下干燥过夜，得到6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B7，为米色粉末，产率为84％。M/Z(M+H)+：104
通用程序I：由6-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶A合成化合物C(方案1)在2室玻璃器皿***中，将6-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶A(1当量)、胺B(2当量)、三乙胺(2当量)和XantPhosPd G3预催化剂(2mol％)在无水二噁烷(0.3M)中的悬浮液在室1中的氩气下脱气。在室2中，将DBU(1.5当量)加入六羰基钼(0.5当量)的无水二噁烷(0.3M)溶液中。立即将两个室密封，将反应混合物在85℃加热过夜。将室1反应混合物用DCM/MeOH混合物稀释。加入碳酸钾(3当量)。向该溶液中加入二氧化硅，以制备固体沉积物，用于通过快速色谱纯化，得到化合物C。化合物C1：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001381
化合物C1根据通用程序I使用1，4-氧杂氮杂环庚烷B1获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至94/6)得到C1，为浅黄色粉末，产率为65％。M/Z(M+H)+：247
化合物C2：8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-甲酮
Figure BDA0003035882340001382
化合物C2根据通用程序I使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐B2获得。在该特定情况下，使用3当量的三乙胺和5当量的碳酸钾。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到C2，为橙色油，产率为89％。M/Z(M+H)+：259
化合物C3：(4-羟基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001391
化合物C3根据通用程序I使用4-羟基-哌啶B3获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到C3，为黄色粉末，产率为87％。
M/Z(M+H)+：247
化合物C4：(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001392
化合物C4根据通用程序I使用去甲托品醇B4获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到C4，为白色粉末，产率为63％。M/Z(M+H)+：273
化合物C5：(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001393
化合物C5根据通用程序I使用1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇B5获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到C5，产率为65％。M/Z(M+H)+：263
化合物C6：(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001401
化合物C6根据通用程序I使用4-羟基-4-甲基-哌啶B6获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到C6，为橙色粉末，产率为83％。M/Z(M+H)+：261
化合物C7：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001402
化合物C7根据通用程序I使用5，5-二氘-[1，4]-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B7获得。在该特定情况下，使用3当量的三乙胺。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至9/1)得到C7，为米色粉末，定量产率。M/Z(M+H)+：249
通用程序II：由化合物C合成化合物D(方案1)
向化合物C(1当量)的DCM(0.2M)溶液中加入NBS(1.05当量)。将反应混合物在室温搅拌1h，浓缩，然后通过快速色谱纯化，得到化合物D。
化合物D1：3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001403
化合物D1根据通用程序II从1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C1开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D1，为95％浅黄色粉末。M/Z(M+H)+：325/327化合物D2：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001411
化合物D2根据通用程序II从8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C2开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D2，为白色粉末，产率为99％。M/Z(M+H)+：337/339
化合物D3：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0003035882340001412
化合物D3根据通用程序II从(4-羟基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C3开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D3，为白色粉末，产率为83％。M/Z(M+H)+：325/327
化合物D4：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001413
化合物D4根据通用程序II从3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C4开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至93/7)得到D4，为无色油状物，产率为72％。M/Z(M+H)+：351/353
化合物D5：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001421
化合物D5根据通用程序II从(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C5开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D5，产率为86％。M/Z(M+H)+：341/343化合物D6：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0003035882340001422
化合物D6根据通用程序II从(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C6开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D6，为白色粉末，产率为95％。M/Z(M+H)+：339/341化合物D7：(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001423
化合物D7根据通用程序II从(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲酮C7开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到D7，为黄色粉末，产率为96％。M/Z(M+H)+：327/329
通用程序III：从化合物D合成化合物F(方案1)
备选方案1：
向化合物D(1当量)的DMF(0.15M)溶液中加入碳酸钾(2当量)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯E1(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用AcOEt稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的油，得到化合物F。
备选方案2：
向氯甲基甲基硫化物E2(1.5当量)的丙酮(0.15M)溶液中加入碘化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入化合物D(1当量)和碳酸铯(1.7当量)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用AcOEt稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥然并浓缩。通过快速色谱纯化得到的油，得到化合物F。
化合物F1：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001431
化合物F1根据通用程序III，备选方案1，从3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮D1开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F1，为白色粉末，产率为70％。M/Z(M+H)+：407/409
化合物F2：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001441
化合物F2根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮D2开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F2，为白色粉末，产率为75％。M/Z(M+H)+：419/421
化合物F3：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0003035882340001442
化合物F3根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮D3开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F3，为白色粉末，产率为91％。M/Z(M+H)+：407/409
化合物F4：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001443
化合物F4根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮D4开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到F4，为白色泡沫，产率为93％。M/Z(M+H)+：433/435
化合物F5：[3-溴-1-(甲基硫烷基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001451
化合物F5根据通用程序III，备选方案2，从3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮D1开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F5，为黄色粉末，产率为68％。M/Z(M+H)+：385/387
化合物F6：[3-溴-1-(甲基硫烷基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001452
化合物F6根据通用程序III，备选方案2，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮D4开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F6，产率为74％。M/Z(M+H)+：411/413
化合物F7：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001461
化合物F7根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮D5开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F7，产率为76％。M/Z(M+H)+：423/425
化合物F8：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0003035882340001462
化合物F8根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮D6开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F8，为白色粉末，产率为68％。M/Z(M+H)+：421/423
化合物F9：[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001463
化合物F9根据通用程序III，备选方案1，从(3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮D7开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后在15μm二氧化硅柱上(DCM/AcOEt：10/0至5/5然后DCM/AcOEt5/5至DCM/MeOH 9/1)纯化得到F9，为白色粉末，产率为39％。M/Z(M+H)+：409/411
通用程序IV：从化合物F合成化合物F(方案1)
向化合物F(1当量)的DCM(0.07M)溶液中加入mCPBA(2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用AcOEt稀释，用水、饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的固体，得到化合物F。
化合物F10：[3-溴-1-(甲基磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001471
化合物F10根据通用程序IV从[3-溴-1-(甲基硫烷基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F5开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F10，为白色固体，产率为74％。M/Z(M+H)+：417/419
化合物F11：[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001472
化合物F11根据通用程序IV从[3-溴-1-(甲基硫烷基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F6开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到F11，产率为73％。M/Z(M+H)+：443/445
通用程序V：从化合物F合成化合物G(方案1)
向化合物F(1当量)的二噁烷(0.15M)溶液中添加二苯甲酮亚胺(1.3当量)，碳酸铯(2.4当量)和XantPhos Pd G3预催化剂(10mol％)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用AcOEt稀释，用水洗涤。将水层用DCM萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。
将得到的油溶于二噁烷(0.05M)。在0℃下滴加HCl4N/二噁烷(5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用***萃取两次。将水层用固体碳酸氢钠碱化至pH9-10，然后用DCM萃取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。所得油通过快速色谱纯化，得到化合物G。
化合物G1：[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001481
化合物G1根据通用程序V从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F7开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到G1，为黄色固体，产率为64％。M/Z(M+H)+：344
化合物G2：[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001491
化合物G2根据通用程序V从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至8/2)得到G2，为棕色油状物，产率为54％。M/Z(M+H)+：344
化合物G3：[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001492
化合物G3根据通用程序V从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F7开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到G3，产率为35％。M/Z(M+H)+：360
化合物G4：[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
Figure BDA0003035882340001493
化合物G4根据通用程序V从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至8/2)得到G4，为棕色油状物，产率为79％。
M/Z(M+H)+：358
化合物G5：[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
Figure BDA0003035882340001501
化合物G5根据通用程序V从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F9开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到G5，为棕色油状物，产率为69％。M/Z(M+H)+：346
通用程序VI：从化合物F和I合成化合物(方案1)
备选方案1
向化合物F(1当量)的甲苯(0.1M)溶液中加入胺I(1.2当量)和碳酸铯(2.4当量)。将反应混合物用氩气脱气，然后加入RuPhos Pd G4预催化剂(5mol％)。在90℃下过夜搅拌反应混合物。加入胺I(1.2当量)、碳酸铯(2.4当量)和RuPhos Pd G4预催化剂(2.5mol％)。然后在90℃下加热反应混合物4h。将反应混合物用DCM稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥然然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的油，得到化合物。
备选方案2
向化合物F(1当量)的甲苯(0.1M)溶液中加入胺I(1.2当量)和碳酸铯(2.4当量)。将反应混合物用氩气脱气，然后加入RuPhos Pd G4预催化剂(5mol％)。在90℃下过夜搅拌反应混合物。将反应混合物用DCM稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥然然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的油，得到化合物。
备选方案3
向化合物F(1当量)的二噁烷(0.1M)溶液中加入胺I(1.2当量)和碳酸铯(2.4当量)。将反应混合物用氩气脱气，然后加入BrettPhos Pd G1预催化剂(5mol％)。在90℃下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，用碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥然然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的油，得到化合物。
化合物1：[3-(2-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物1根据通用程序VI，备选方案1，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和2-氟苯胺I1开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物1，为米色粉末，产率为65％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.47(m，2H，N-CH2)；3.61-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69-3.79(m，5H，CH2)；5.37(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.96-7.01(m，1H，Ar)；7.18(t，J 7.8Hz，1H，Ar)；7.27(ddd，J 12.0，8.1，0.9Hz，1H，Ar)；7.91(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.92(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.21-8.26(m，1H，Ar)；9.18(bs，1H，NH)；9.35(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.36(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：438
化合物2：[3-苯胺基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物2根据通用程序VI，备选方案1，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和苯胺I2开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至93/7)得到化合物2，为浅棕色粉末，产率为62％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.47(m，2H，N-CH2)；3.61-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；5.37(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.92(t，J 7.3Hz，1H，Ar)；7.33(t，J 7.8Hz，1H，2H，Ar)；7.72-7.74(m，2H，Ar)；7.89(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.90(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.27(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.52(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：420
化合物3：[3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物3根据通用程序VI，备选方案1，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和2-甲氧基苯胺I3开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物3，为米色粉末，产率为75％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.47(m，2H，N-CH2)；3.62-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；3.91(s，3H，CH3)；5.36(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.92-6.97(m，2H，Ar)；7.03-7.07(m，1H，Ar)；7.88(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.89(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.16-9.19(m，1H，Ar)；8.54(s，1H，NH)；9.33(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.34(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：450
化合物4：[3-(2-甲基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮化合物4根据通用程序VI，备选方案2，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和2-甲基苯胺I4开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物4，为浅米色粉末，产率为51％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；2.32(s，3H，CH3)；3.44-3.48(m，2H，N-CH2)；3.62-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.78(m，5H，CH2)；5.31(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.97(td，J 7.4，0.9Hz，1H，Ar)；7.17(t，J7.4Hz，1H，Ar)；7.22(d，J 7.4Hz，1H，Ar)；7.70-7.75(m，1H，Ar)；7.88(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.88(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.39(s，1H，NH)；9.12(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.13(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：434
化合物5：[3-(N-甲基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物5根据通用程序VI，备选方案2，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和N-甲基苯胺I5开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至96/4)，然后通过制备型HPLC纯化得到化合物5，为白色粉末，产率为26％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.68(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.88(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.36-3.40(m，2H，N-CH2)；3.45(s，3H，旋转异构体的信号，CH3)；3.46(s，3H，旋转异构体的信号，CH3)；3.54-3.57(m，1H，N-CH2)；3.63-3.74(m，5H，CH2)；5.37(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.25(t，J 7.4Hz，1H，Ar)；7.31-7.34(m，2H，Ar)；7.41-7.47(m，2H，Ar)；7.77(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.78(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.89(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.90(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：434化合物6：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物6根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氟苯胺16开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物6，为米色粉末，产率为89％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.40(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.69-6.76(m，1H，Ar)；7.31-7.41(m，2H，Ar)；7.71-7.75(m，1H，Ar)；7.91(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.26(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.79(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：438
化合物7：[3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物7根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-甲氧基苯胺17开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物7，为米色粉末，产率为81％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.41-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；3.76(s，3H，O-CH3)；5.36(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.48-6.53(m，1H，Ar)；7.20-7.24(m，2H，Ar)；7.49(bs，1H，Ar)；7.90(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.91(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.26(d，J 1.0，1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J 1.0，1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.53(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：450化合物8：3-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]苄腈
化合物8根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氨基苄腈I8开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物8，为白色粉末，产率为79％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.44-3.48(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，5H，CH2)；5.44(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.35-7.39(d，J 7.7Hz，1H，Ar)；7.56(t，J 7.7Hz，1H，Ar)；7.87-7.92(m，1H，Ar)；7.95(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.96(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.22-8.25(m，1H，Ar)；9.26(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.99(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：445
化合物9：3-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]苯甲酰胺
向化合物8的DMSO(0.05M)溶液中加入水中30％的H2O2(2当量)和碳酸钾(0.2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，过滤得到的沉淀物并真空干燥，得到化合物9，为白色粉末，产率58％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69-3.81(m，5H，CH2)；5.37(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.30(bs，1H，NH2)；7.36-7.43(m，2H，Ar)；7.88(bs，1H，NH2)；7.90(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.90(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)，8.01-8.09(m，2H，Ar)；9.26(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.68(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：463
化合物10：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物10根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物10，为黄色粉末，产率为63％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.36(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.18(t，J9.0Hz，2H，Ar)；7.74(ddd，J9.0，4.7，0.8Hz，2H，Ar)；7.89(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.90(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.55(s，
1H，NH).M/Z(M+H)+：438
化合物11：[3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物11根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-甲氧基苯胺I10开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物11，为米色粉末，产率为75％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，8H，O-CH3，CH2)；5.32(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.91(d，J9.0Hz，2H)；7.65(d，J9.0Hz，2H)；7.86(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.87(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.21(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.22(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.33(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：450
化合物12：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物12根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氨基吡啶I11开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物12，为米色粉末，产率为52％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，5H，CH2)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.39(dd，J 8.3，4.7Hz，1H，Ar)；7.93(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.14-8.22(m，2H，Ar)；8.92(d，J2.7Hz，1H，Ar)；9.28(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；9.29(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；9.82(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：421
化合物13：4-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]苄腈
化合物13根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-苄腈I12开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物13，为灰色粉末，产率为82％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.41-3.47(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.44(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.78(d，J 8.5Hz，2H，Ar)；7.86(d，J 8.5Hz，2H，Ar)；7.95-7.97(m，1H，Ar)；9.28(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.29(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.14(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：445
化合物14：4-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]苯甲酰胺
向化合物13 4-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]苄腈(1当量)的DMSO(0.05M)溶液中加入水中30％的H2O2(2当量)和碳酸钾(0.2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，然后用AcOEt萃取反应混合物。有机层经硫酸镁干燥。用DCM萃取水层。穿过疏水柱过滤所得的有机层。浓缩合并的有机层，将所得的固体在最少量的水中研磨。通过制备型HPLC纯化得到化合物14，为白色粉末，产率22％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，2H，N-CH2)；3.67-3.79(m，4H，2O-CH2)；5.41(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.12(bs，1H，NH2)；7.73-7.79(m，3H，Ar，NH2)；7.87(d，J8.7Hz，2H，Ar)；7.93(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.29(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.84(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：463
化合物15：[3-(3，5-二氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物15根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3，5-二氟苯胺I14开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物15，为白色粉末，产率为42％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.41-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.81(m，5H，CH2)；5.43(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.73(td，J 9.4，4.3Hz，1H，Ar)；7.37-7.45(m，2H，Ar)；7.94(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.95(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.23(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.01(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：456
化合物16：[3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物16根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氟-4-甲基苯胺I16开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物17，为米色粉末，产率为66％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；2.18(s，3H，CH3)；3.41-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，5H，CH2)；5.38(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.21(t，J 8.4Hz，1H，Ar)；7.3(d，J 8.4Hz，2H，Ar)；7.69(d，J12.9Hz，1H，Ar)；7.90(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.91(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.23(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.65(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：452
化合物17：[3-(3，4-二氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物17根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3，4-二氟苯胺I16开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物17，为米色粉末，产率为60％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.63(m，1H，N-CH2)；3.66-3.81(m，5H，CH2)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.29-7.47(m，2H，Ar)；7.87-7.95(m，2H，Ar)；9.23(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.79(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：456
化合物18：[3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物18根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氯-4-氟苯胺I17开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物18，为白色粉末，产率为26％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.63(m，1H，N-CH2)；3.66-3.81(m，5H，CH2)；5.39(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.40(t，J 9.1Hz，1H，Ar)；7.56-7.62(m，1H，Ar)；7.92(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.03(ddd，J6.6，2.7，0.9Hz，1H，Ar)；9.23(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.75(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：472/474
化合物19：[3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物19根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-氯-3-氟苯胺I18(1.1当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物19，为白色粉末，产率为18％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.41-3.49(m，2H，N-CH2)；3.58-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.41(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.40-7.43(m，1H，Ar)；7.51(t，J 8.7Hz，1H，Ar)；7.90-7.95(m，2H，Ar)；9.24(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.95(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：472/474化合物20：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮
化合物20根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2和3-氟苯胺I6(1.3当量)开始获得。在该特定情况下，使用了10mol％的BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物20，为米色粉末，产率为64％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.68-1.92(m，4H，CH2)；3.03(dd，J 13.2，2.3Hz，1H，N-CH2)；3.26-3.33(m，2H，N-CH2)；4.15-4.24(m，2H，N-CH2，O-CH)；4.38-4.43(m，1H，O-CH)；5.41(m，2H，CH2-CF3)；6.70-6.75(m，1H，Ar)；7.31-7.41(m，2H，Ar)；7.74(dt，J 12.1，2.0Hz，1H，Ar)；7.94(bs，1H，Ar)；9.26(d，J1.0Hz，1H，Ar)；9.79(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：450
化合物21：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮
化合物21根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮F2和4-氟苯胺I9开始获得。在该特定情况下，使用了10mol％的BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物21，为米色粉末，产率为60％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.68-1.92(m，4H，CH2)；3.03(dd，J 13.2，2.3Hz，1H，N-CH2)；3.26-3.33(m，2H，N-CH2)；4.17-4.24(m，2H，N-CH2，O-CH)；4.38-4.43(m，1H，O-CH)；5.21(m，2H，CH2-CF3)；7.18(t，J 9.0Hz，2H，Ar)；7.73(dd，J 9.0，4.8Hz，2H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；9.24(d，J1.0Hz，1H，Ar)；9.55(bs，1H，N-H).M/Z(M+H)+：450
化合物22：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮
化合物22根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物22，为黄色粉末，产率为49％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.30-1.49(m，2H，CH2)；1.63-1.72(m，1H，CH2)；1.78-1.88(m，1H，CH2)；3.10(ddd，J13.1，9.9，3.3Hz，1H，N-CH2)；3.25(ddd，J13.1，9.9，3.3Hz，1H，N-CH2)；3.43-3.53(m，1H，N-CH2)；3.71-3.81(m，1H，N-CH2)；4.01-4.14(m，1H，CH-OH)；4.78(d，J 4.2Hz，1H，OH)；5.34(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.18(t，J 9.1Hz，2H，Ar)；7.73(dd，J9.1，4.8Hz，2H，Ar)；7.85(bs，1H，Ar)；9.24(d，J0.9Hz，1H，Ar)；9.54(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：438
化合物23：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮
化合物23根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物23，为白色粉末，产率为26％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.30-1.47(m，2H，CH2)；1.64-1.73(m，1H，CH2)；1.78-1.88(m，1H，CH2)；3.03-3.15(m，1H，N-CH2)；3.18-3.26(m，1H，N-CH2)；3.43-3.54(m，1H，N-CH2)；3.69-3.83(m，1H，N-CH2)；4.02-4.15(d，J4.0Hz，1H，CH-OH)；4.79(d，J4.1Hz，1H，OH)；5.39(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.69-6.77(m，1H，Ar)；7.28-7.45(m，2H，Ar)；7.74(td，J
12.5，2.0Hz，1H，Ar)；7.88(bs，1H，Ar)；9.26(d，J0.6Hz，1H，Ar)；9.80(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：438
化合物24：(4-羟基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物24根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和2-氨基吡啶I19开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物24，为白色粉末，产率为22％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.29-1.49(m，2H，CH2)；1.64-1.74(m，1H，CH2)；1.77-1.88(m，1H，CH2)；3.11(ddd，J13.0，9.4，3.1Hz，1H，N-CH2)；3.25(ddd，J 13.0，9.4，3.1Hz，1H，N-CH2)；3.46-3.55(m，1H，N-CH2)；3.71-3.81(m，1H，N-CH2)；4.04-4.13(m，1H，CH-OH)；4.78(d，J4.1Hz，1H，OH)；5.39(q，J 9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.93(ddd，J 6.8，4.9，0.7Hz，1H，Ar)；7.77(ddd，J 8.7，6.8，1.9Hz，1H，Ar)；7.89(bs，1H，Ar)；7.94(d，J 8.7Hz，1H，Ar)；8.26-8.29(m，1H，Ar)；9.40(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；10.32(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：421
化合物25：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
化合物25根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F4和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至92/8)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物25，为白色粉末，产率为21％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.61-1.70(m，1H，CH2)；1.76-1.94(m，3H，CH2)；1.98-2.10(m，2H，CH2)；2.15-2.32(m，2H，CH2)；3.98(bs，1H，N-CH)；4.31-4.36(m，1H，N-CH)；4.60-4.66(m，2H，CH，OH)；5.41(q，2H，J 9.3Hz，CH2-CF3)；6.68-6.76(m，1H，Ar)；7.31-7.41(m，2H，Ar)；
7.731(dt，J 12.4，2.1Hz，1H，Ar)；8.00(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；9.26(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；9.79(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：464
化合物26：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
化合物26根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F4和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至92/8)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物26，为米色粉末，产率为26％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.62-1.70(m，1H，CH2)；1.75-1.94(m，3H，CH2)；1.98-2.08(m，2H，CH2)；2.16-2.30(m，2H，CH2)；3.99(bs，1H，N-CH)；4.31-4.36(m，1H，N-CH)；4.59-4.65(m，2H，CH，OH)；5.37(q，J9.2Hz，2H，CH2-CF3)；7.18(d，J8.9Hz，2H，Ar)；7.74(dd，J8.9，4.8Hz，2H，Ar)；7.97(bs，1H，Ar)；9.24(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；9.54(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：464
化合物27：[3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物27根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F10和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物27，为米色粉末，产率为69％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.09(s，3H，S-CH3)；3.41-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；6.02(s，2H，CH2-SO2CH3)；7.18(t，J8.9Hz，2H，Ar)；7.75(ddd，J 8.9，4.9，1.0Hz，2H，Ar)；7.92(d，J0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(d，J 0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.27(d，J 0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.97(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：448
化合物28：[3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物28根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F10和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物28，为米色粉末，产率为32％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.11(s，3H，S-CH3)；3.40-3.46(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，4H，CH2)；6.03(s，2H，CH2-SO2CH3)；6.71-6.77(m，1H，Ar)；7.34-7.43(m，2H，Ar)；7.71-7.77(m，1H，Ar)；7.94(d，J 0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.95(d，J 0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.28(d，J 0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.29(d，J0.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.87(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：448
化合物29：[3-苯胺基-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
化合物29根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11和苯胺I2开始获得。在该特定情况下，使用了10mol％的BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物29，为黄色粉末，产率为12％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.63-1.69(m，1H，CH2)；1.78-1.91(m，3H，CH2)；2.00-2.08(m，2H，CH2)；2.17-2.29(m，2H，CH2)；3.11(s，3H，SO2CH3)；3.96-4.00(m，1H，N-CH)；4.32-4.36(m，1H，N-CH)；4.62-4.65(m，2H，CH，OH)；6.00(s，2H，CH2SO2)；6.94(t，J 7.6Hz，1H，Ar)；7.34(t，J7.6Hz，2H，Ar)；7.75(d，J7.6Hz，2H，Ar)；8.00(d，J0.9Hz，1H，Ar)；9.28(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；9.57(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：456
化合物30：[3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
化合物30根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11和4-氟苯胺I9开始获得。在该特定情况下，使用了10mol％的BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物30，为黄色粉末，产率为56％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.63-1.69(m，1H，CH2)；1.78-1.91(m，3H，CH2)；2.00-2.08(m，2H，CH2)；2.17-2.29(m，2H，CH2)；3.09(s，3H，SO2CH3)；3.96-4.01(m，1H，N-CH)；4.31-4.36(m，1H，N-CH)；4.61-4.66(m，2H，CH，OH)；5.97(s，2H，CH2SO2)；7.18(t，J 9.0Hz，2H，Ar)；7.75(dd，J9.0，4.8Hz，2H，Ar)；8.00(d，J0.9Hz，1H，Ar)；9.25(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；9.61(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：474
化合物31：[3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡
啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮化合物31根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮F11和3-氟苯胺I6开始获得。在该特定情况下，使用了10mol％的BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物31，为白色粉末，产率为86％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.63-1.69(m，1H，CH2)；1.78-1.91(m，3H，CH2)；2.00-2.08(m，2H，CH2)；2.17-2.29(m，2H，CH2)；3.11(s，3H，SO2CH3)；3.96-4.01(m，1H，N-CH)；4.31-4.36(m，1H，N-CH)；4.61-4.66(m，2H，CH，OH)；6.03(m，2H，CH2SO2)；6.71-6.77(m，1H，Ar)；7.33-7.42(m，2H，Ar)；7.75(dt，J 12.1，2.1Hz，1H，Ar)；8.03(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；9.27(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；9.85(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：474化合物32：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物32根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F7和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物32，产率为52％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.19-3.42(m，1H，CH2)；3.47-3.80(m，6H，CH，CH2)；3.80-3.98(m，1H，旋转异构体的信号，CH2)；3.94-4.02(m，1H，CH2)；4.19-4.26(m，1H，旋转异构体的信号，CH)；5.06(d，J4.9Hz，1H，OH，主要旋转异构体)；5.12(d，J4.9Hz，1H，OH，次要旋转异构体)；5.36-5.46(m，2H，CH2-CF3)；6.69-6.76(m，1H，Ar)；7.31-7.41(m，2H，Ar)；7.71-7.78(m，1H，Ar)；7.94(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.96(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.26(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.27(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.80(s，1H，旋转异构体的信号，NH)；9.82(s，1H，旋转异构体的信号，NH).M/Z(M+H)+：454
化合物33：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物33根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F7和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物33，产率为53％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.18-3.41(m，1H，CH2)；3.47-3.79(m，6H，CH，CH2)；3.80-3.88(m，1H，旋转异构体的信号，CH2)；3.93-4.02(m，1H，CH2)；4.17-4.25(m，1H，旋转异构体的信号，CH)；5.08(d，J4.8Hz，1H，OH，主要旋转异构体)；5.12(d，J 4.8Hz，1H，OH，次要旋转异构体)；5.30-5.40(m，2H，CH2-CF3)；7.14-7.22(m，2H，Ar)；7.70-7.77(m，2H，Ar)；7.91(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.55(s，1H，旋转异构体的信号，NH)；9.57(s，1H，旋转异构体的信号，NH).M/Z(M+H)+：454
化合物34：[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
化合物34根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物34，为白色粉末，产率为68％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.16(s，3H，CH3)；1.37-1.63(m，4H，CH2)；3.22-3.32(m，3H，N-CH2)；4.08-4.14(m，1H，N-CH2)；4.43(s，1H，OH)；5.34(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.18(t，J9.1Hz，2H，Ar)；7.74(dd，J 9.1，4.8Hz，2H，Ar)；7.84(bs，1H，Ar)；9.23(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；9.55(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：452
化合物35：[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮
化合物35根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮F8和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物35，为白色粉末，产率为66％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.17(s，3H，CH3)；1.39-1.62(m，4H，CH2)；3.22-3.32(m，3H，N-CH2)；4.07-4.15(m，1H，N-CH2)；4.44(s，1H，OH)；5.38(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.69-6.76(m，1H，Ar)；7.328-7.42(m，2H，Ar)；7.74(td，J12.5，2.0Hz，1H，Ar)；7.87(bs，1H，Ar)；9.25(d，J1.0Hz，1H，Ar)；9.79(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：452
化合物36：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物36根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和2-氨基嘧啶I20(2.4当量)开始获得。在该特定情况下，将反应混合物在100℃下过夜搅拌。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物36，为黄色粉末，产率为31％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 6.2Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 6.2Hz，1H，CH2)；3.46-3.50(m，2H，N-CH2)；3.62-3.65(m，1H，N-CH2)；3.68-3.78(m，5H，CH2)；5.42(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.94(t，J 4.8Hz，1H，Ar)；8.00(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.01(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.50(d，J4.8Hz，1H，Ar)；9.11(d，J 0.8Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.12(d，J0.8Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.36(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：422
化合物37：[3-(3-氯苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物37根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和3-氯苯胺I21开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型LCMS纯化得到化合物37，为黄色粉末，产率为14％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.81(m，5H，CH2)；5.41(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.97(ddd，J 8.0，1.9，0.6Hz，1H，Ar)；7.36(t，J 8.0Hz，1H，Ar)；7.57-7.61(m，1H，Ar)；7.91-7.94(m，1H，Ar)；7.97(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.98(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.32(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.33(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.88(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：454/456
化合物38：[3-(4-氯苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物38根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-氯苯胺I22开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物38，为黄色粉末，产率为50％。1H-NMR(DMSO-d6400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.36(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.38(d，J 8.8Hz，2H，Ar)；7.75(dd，J 8.8，1.0Hz，2H，Ar)；7.91(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.26(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.69(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：454/456
化合物39：[3-(2-氯苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物39根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和2-氯苯胺I23开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物39，为黄色粉末，产率为21％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.36(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.03(td，J 7.9，1.5Hz，1H，Ar)；7.32(td，J7.9，1.5Hz，1H，Ar)；7.49(dd，J7.9，1.5Hz，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.05(dt，J 7.9，1.5Hz，1H，Ar)；8.72(s，1H，NH)；9.22(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.23(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：454/456
化合物40：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物40根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F9和3-氟苯胺I6开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物40，为米色粉末，产率为73％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.41-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69(s，1H，N-CH2)；3.71-3.80(m，4H，CH2)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.69-6.76(m，1H，Ar)；7.32-7.42(m，2H，Ar)；7.74(d，J 12.3Hz，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.26(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.27(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.80(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：440
化合物41：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物41根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F9和4-氟苯胺I9开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物41，为米色粉末，产率为88％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.41-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69(s，1H，N-CH2)；3.71-3.80(m，4H，CH2)；5.35(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.18(t，J 8.9Hz，2H，Ar)；7.74(ddd，J 8.9，4.7，0.9Hz，2H，Ar)；7.89(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.90(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.24(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.25(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.55(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：440
化合物73：[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
化合物73根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F1和4-氨基嘧啶I24开始获得。在该特定情况下，将DBU和AlPhos Pd G3预催化剂分别用于替代碳酸铯和BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至92/8)纯化得到化合物73，为白色粉末，产率为21％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.72-1.77(m，1H，CH2)；1.89-1.95(m，1H，CH2)；3.44-3.49(m，2H，N-CH2)；3.61-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；5.47(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.82(dd，J 6.0，0.8Hz，1H，Ar)；8.00(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.01(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.55(d，J 6.0Hz，1H，Ar)；8.77(bs，1H，Ar)；9.39(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.40(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.93(s，1H，NH)；没有观察到OH信号.M/Z(M+H)+：422
化合物74：(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
化合物74根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和2-氨基吡嗪I25开始获得。在该特定情况下，将XantPhos Pd G3预催化剂用于替代BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物74，为白色粉末，产率为10％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.29-1.46(m，2H，CH2)；1.65-1.74(m，1H，CH2)；1.78-1.88(m，1H，CH2)；3.13(ddd，J 13.6，9.4，3.6Hz，1H，N-CH2)；3.27(ddd，J 13.6，9.4，3.6Hz，1H，N-CH2)；3.46-3.55(m，1H，N-CH2)；3.77(sext，J4.0Hz，1H，CH)；4.04-4.12(m，1H，N-CH2)；5.45(q，J9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.98(bs，1H，Ar)；8.20(d，J 2.6Hz，1H，Ar)；8.32(dd，J 2.6，1.6Hz，1H)；9.23(d，J1.6Hz，1H，Ar)；9.41(bs，1H，Ar)；10.72(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：422
化合物75：[3-(5-氯-吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
化合物75根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和2-氨基-5-氯-吡嗪I26开始获得。在该特定情况下，将DBU和AlPhos Pd G3预催化剂分别用于替代碳酸铯和BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物75，为白色粉末，产率为18％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.31-1.46(m，2H，CH2)；1.67-1.71(m，1H，CH2)；1.81-1.86(m，1H，CH2)；3.07-3.14(m，1H，N-CH2)；3.22-3.26(m，1H，N-CH2)；3.46-3.52(m，1H，N-CH2)；3.73-3.79(m，1H，CH)；4.05-4.11(m，1H，N-CH2)；4.79(bs，1H，OH)；5.45(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.95(d，J0.8Hz，1H Ar)；8.46(d，J 1.2Hz，1H，Ar)；9.04(d，J 1.2Hz，1H Ar)；9.36(d，J0.8Hz，1H，Ar)；10.92(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：456
化合物76：(4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
化合物76根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮F3和4-氨基嘧啶I27开始获得。在该特定情况下，将DBU和AlPhos Pd G3预催化剂分别用于替代碳酸铯和BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物76，为白色粉末，产率为16％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.31-1.46(m，2H，CH2)；1.67-1.71(m，1H，CH2)；1.81-1.86(m，1H，CH2)；3.12(ddd，J 12.8，9.6，3.2Hz，1H，N-CH2)；3.27(ddd，J 12.8，9.6，3.2Hz，1H，N-CH2)；3.47-3.52(m，1H，N-CH2)；3.76(sept，J 4.0Hz，1H，CH)；4.05-4.11(m，1H，N-CH2)；5.49(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.80(d，J6.0Hz，1H，Ar)；8.00(d，J 0.8Hz，1H Ar)；8.59(d，J 6.0Hz，1H，Ar)；8.86(s，1H，Ar)；9.39(d，J 0.8Hz，1H Ar)；11.32(s，1H，NH)；没有观察到OH信号.M/Z(M+H)+：422
化合物77：[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮
化合物77根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F10和2-氨基-5-氟吡啶I28开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物77，为米色粉末，产率为5％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.09(s，3H，CH3-SO2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.59-3.63(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；6.01(s，2H，CH2-SO2)；7.75(dt，J 8.7，3.0Hz，1H，Ar)；7.95(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.97(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.03(dd，J 9.2，3.7Hz，1H，Ar)；8.29(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.38(d，J1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.40(d，J1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.49(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：449
化合物78：[3-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮
化合物78根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F10和2-氨基-5-氯吡啶I29开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物78，为米色粉末，产率为4％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；3.09(s，3H，CH3-SO2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.63(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；6.02(s，2H，CH2-SO2)；7.75(dd，J9.0，2.5Hz，1H，Ar)；7.96(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.97(d，J1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.99(d，J9.0Hz，1H，Ar)；8.29(d，J2.5Hz，1H，Ar)；9.38(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.62(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：465
化合物79：[3-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮
化合物79根据通用程序VI，备选方案3，从[3-溴-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮F10和2-氨基-4-氯吡啶I30开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物79，为米色粉末，产率为4％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.12(s，3H，CH3-SO2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；6.07(s，2H，CH2-SO2)；7.08(dd，J 5.3，1.8Hz，1H，Ar)；7.98(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.99(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.08(bs，1H，Ar)；8.28(d，J5.3Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.42(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.74(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：465
通用程序VII：从化合物G和H合成化合物(方案1)
备选方案1：
向化合物G(1当量)在二噁烷(0.1M)中的脱气悬浮液中加入卤化(杂)芳族H、碳酸铯(2.4当量)和BrettPhos Pd G1预催化剂(10mol％)。将反应混合物在90℃搅拌24小时。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，用DCM萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物。
备选方案2：
向化合物G(1当量)在二噁烷(0.1M)中的脱气悬浮液中加入卤化(杂)芳族H、碳酸铯(2.4当量)、Pd2(dba)3(10mol％)和BINAP(20mol％)。将反应混合物在90℃搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，用DCM萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物。
备选方案3：
向化合物G(1当量)在二噁烷(0.1M)中的脱气悬浮液中加入卤化(杂)芳族H、碳酸铯(2.4当量)和XantPhos Pd G3预催化剂(10mol％)。将反应混合物在90℃搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，用DCM萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到化合物。
化合物42：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物42根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴吡啶H1(1.7当量)开始获得。在该特定情况下，使用5mol％BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化得到化合物42，为黄色粉末，产率为37％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 6.1Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 6.1Hz，1H，CH2)；3.44-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68-3.78(m，5H，CH2)；5.40(q，J 9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.94(dd，J 6.8，5.2Hz，1H，Ar)；7.75-7.79(m，1H，Ar)；7.92-7.96(m，2H，Ar)；8.27(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.29(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.30(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：421
化合物43：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物43根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和4-溴吡啶H2(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化得到化合物43，为黄色粉末，产率为30％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 6.1Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 6.1Hz，1H，CH2)；3.42-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.44(q，J8.8Hz，2H，CH2-CF3)；7.66(d，J 5.5Hz，2H，Ar)；7.97(bs，1H，Ar)；8.39(d，J 5.5Hz，2H，Ar)；9.28(s，1H，Ar，旋转异构体的信号，Ar)；9.29(s，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.40(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：421
化合物44：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]-吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物44根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟吡啶H3(3当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物44，为白色粉末，产率为29％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69-3.80(m，5H，CH2)；5.39(q，J9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J 8.9，3.0Hz，1H，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.01(dd，J8.9，3.8Hz，1H，Ar)；8.28(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.37(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.42(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439化合物45：[3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物45根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-6-甲氧基吡啶H4(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物45，为白色粉末，产率为17％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；3.84(s，3H，CH3)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.35(d，J 8.0Hz，1H，Ar)；7.50(d，J 8.0Hz，1H，Ar)；7.67(t，J 8.0Hz，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.11(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：451
化合物46：[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]-吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物46根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-氟吡啶H5(2.0当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物46，为米色粉末，产率为37％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(m，1H，CH2)；1.92(m，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.66-3.80(m，5H，CH2)；5.46(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.87(ddd，J 8.3，5.7，2.4Hz，1H，Ar)；7.76(dd，J 12.8，2.4Hz，1H，Ar)；7.96(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.97(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.33(dd，J 9.1，5.7Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.42(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.78(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439
化合物47：8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-tri氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮化合物47根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮G2和2-溴吡啶H1(1.6当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至8/2)纯化得到化合物47，为橙色粉末，产率为41％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.69-1.91(m，4H，CH2)；3.04(dd，J13.2，2.3Hz，1H，N-CH2)；3.27-3.38(m，2H，N-CH2)；4.17-4.24(m，2H，N-CH2，O-CH)；4.39-4.43(m，1H，O-CH)；5.43(m，2H，CH2-CF3)；6.92-6.96(m，1H，Ar)；7.74-7.80(m，1H，Ar)；7.93-7.97(m，2H，Ar)；8.26-8.29(m，1H，Ar)；9.41(d，J 1.0Hz，1H)；10.35(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：433
化合物48：[3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物48根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氯吡啶H6(3当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物48，为米色粉末，产率为36％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.42(q，J9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.88(dd，J 9.0，2.6Hz，1H，Ar)；7.92-7.99(m，2H，Ar)；8.31(d，J2.6Hz，1H，Ar)；9.38(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.56(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：455/457
化合物49：[3-[(6-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]-吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物49根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-6-氟吡啶H7(3当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物49，为米色粉末，产率为46％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.43(q，J9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.65(dd，J 7.7，2.1Hz，1H，Ar)；7.87(dd，J8.1，2.4Hz，1H，Ar)；7.91-7.99(m，2H，Ar)；9.39(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.63(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439
化合物50：[3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物50根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-甲氧基-3-甲基吡啶H8(3当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物50，为米色粉末，产率为12％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；2.28(s，3H，CH3)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.66-3.77(m，5H，CH2)；3.79(s，3H，O-CH3)；5.33(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.30(d，J2.8Hz，1H，Ar)；7.76(d，J2.8Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.73(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.74(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.94(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：465
化合物51：[3-[(6-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物51根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-6-氯吡啶H9(3当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物51，为白色粉末，产率为10％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.59-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.42(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.02(d，J 7.8Hz，1H，Ar)；7.83(t，J 7.8Hz，1H，Ar)；7.93-7.98(m，2H，Ar)；9.40(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.42(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.74(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：455/457
化合物52：(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物52根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G3和2-溴吡啶H1(1.7当量)开始获得。在该特定情况下，使用5mol％BrettPhos Pd G1预催化剂。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化得到化合物52，产率为81％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.19-3.42(m，1H，CH2)；3.47-3.80(m，6H，CH，CH2)；3.80-3.88(m，1H，旋转异构体的信号，CH2)；3.94-4.03(m，1H，CH2)；4.19-4.26(m，1H，旋转异构体的信号，CH)；5.06(d，J 4.7Hz，1H，OH，主要旋转异构体)；5.11(d，J4.7Hz，1H，OH，次要旋转异构体)；5.35-5.46(m，2H，CH2-CF3)；6.92-6.96(m，1H，Ar)；7.74-7.81(m，1H，Ar)；7.93-7.98(m，2H，Ar)；8.26-8.30(m，1H，Ar)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.41(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.34(bs，1H，旋转异构体的信号，NH)；10.36(bs，1H，旋转异构体的信号，NH).M/Z(M+H)+：437
化合物53：(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物53根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮G4和2-溴吡啶H1(1.6当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物53，为白色粉末，产率为43％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.18(s，3H，CH3)；1.37-1.62(m，4H，CH2)；3.22-3.32(m，3H，N-CH2)；4.07-4.15(m，1H，N-CH2)；4.44(s，1H，OH)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.94(ddd，J 7.2，4.9，0.7Hz，1H，Ar)；7.77(ddd，J 8.7，7.2，1.9Hz，1H，Ar)；7.89(d，J0.9Hz，1H，Ar)；7.94(d，J8.7Hz，1H，Ar)；8.26-8.29(m，1H，Ar)；9.39(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；10.33(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：435
化合物54：[3-[(3-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物54根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-3-氟吡啶H10(1.5当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物54，为白色粉末，产率为67％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.45-3.51(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.42(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.96(ddd，J 8.0，4.8，3.4Hz，1H，Ar)；7.64(ddd，J 11.2，8.0，1.0Hz，1H，Ar)；7.96(dd，J4.8，1.0Hz，1H，Ar)；7.99(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.00(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.95(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.96(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.80(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：439
化合物55：[3-[(3-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]-吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物55根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和3-氯-2-碘吡啶H11(1.3当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物55，为黄色粉末，产率为20％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.43(dd，J 8.1，4.5Hz，1H，Ar)；7.97(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.98(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.03(dd，J4.5，1.7Hz，1H，Ar)；8.47(dt，J 8.1，1.7Hz，1H，Ar)；8.95(bs，1H，NH)；9.31(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.32(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar).M/Z(M+H)+：455/457
化合物56：[3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物56根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟-3-甲基吡啶H12(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物56，为黄色粉末，产率为55％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；2.32(s，3H，CH3)；3.44-3.50(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.58(dd，J 9.0，2.4Hz，1H，Ar)；7.96-8.00(m，2H，Ar)；8.78(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.79(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.16(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物57：[3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物57根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟-4-甲基吡啶H13(1.5当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物57，为米色粉末，产率为52％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；2.29(s，3H，CH3)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.79(m，5H，CH2)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.86(d，J 5.6Hz，1H，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.16(bs，1H，Ar)；9.35(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.36(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.28(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物58：[3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物58根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟-3-甲基吡啶H12(1.5当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物58，为米色粉末，产率为60％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；2.40(d，J 2.8Hz，3H，CH3)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.65(t，J 9.0Hz，1H，Ar)；7.89(dd，J 9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.41(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.37(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物59：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮化合物59根据通用程序VII，备选方案1，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G5和2-溴吡啶H1(1.6当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物59，为米色粉末，产率为47％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.69(s，1H，N-CH2)；3.71-3.79(m，4H，CH2)；5.40(q，J9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.94(dd，J 6.7，4.9Hz，1H，Ar)；7.74-7.79(m，1H，Ar)；7.92-7.97(m，2H，Ar)；8.26-8.29(m，1H，Ar)；9.39(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.33(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：423
化合物60：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物60根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G5和2-溴-4-氟吡啶H5(1.5当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物60，为米色粉末，产率为56％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68(s，1H，N-CH2)；3.70-3.79(m，4H，CH2)；5.44(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.87(ddd，J8.2，5.7，2.2Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.2，1H，Ar)；7.95(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.96(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.32(dd，J 9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.41(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.42(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.73(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物61：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物61根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-氯吡嗪H15(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至96/4)纯化得到化合物61，为黄色粉末，产率为30％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.4Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.4Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.46(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.99(d，J 2.3Hz，1H，Ar)；8.18(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.19(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.31(bs，1H，Ar)；9.23(bs，1H，Ar)；9.37(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.38(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.68(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：422
化合物62：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物62根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-三氟甲基吡啶H16(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物62，为白色粉末，产率为37％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.44(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.27(dd，J 5.3，1.1Hz，1H，Ar)；8.00(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.01(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.28(bs，1H，Ar)；8.55(d，J 5.3Hz，1H，Ar)；9.40(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.41(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.88(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：489
化合物63：[3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物63根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-甲氧基吡啶H17(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物63，为白色粉末，产率为22％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.61-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；3.93(s，3H，CH3)；5.47(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.76(m，1H，Ar)；7.53(d，J 1.4Hz，1H，Ar)；8.02(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.03(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.20(d，J6.3Hz，1H，Ar)；9.42(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.44(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.97-11.49(m，1H，NH).M/Z(M+H)+：451
化合物64：[3-[(4-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]-吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物64根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-氯吡啶H18(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物64，为白色粉末，产率为12％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；3.44-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.46(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.07(dd，J 5.3，1.8Hz，1H，Ar)；8.00(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.01(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.05(d，J 1.8Hz，1H，Ar)；8.28(d，J 5.3Hz，1H，Ar)；9.43(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.44(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.73(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：455
化合物65：[3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[-4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物65根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-6-氯-5-氟吡啶H19(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物65，为白色粉末，产率为17％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.42(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.94-8.03(m，3H，Ar)；9.39(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.78(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：473
化合物66：[3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物66根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-氯-5-氟吡啶H20(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物66，为白色粉末，产率为21％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.9Hz，1H，CH2)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.45(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.96(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.97(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.20(d，J 5.3Hz，1H，Ar)；8.46(bs，1H，Ar)；9.38(d，J 1.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 1.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.70(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：473
化合物67：[3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物67根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-3-氯-5-氟吡啶H21(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物67，为白色粉末，产率为54％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.9Hz，1H，CH2)；3.44-3.50(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.43(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；8.01-8.03(m，1H，Ar)；8.05-8.08(m，1H，Ar)；8.12-8.14(m，1H，Ar)；8.83(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.84(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.42(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：473化合物68：[3-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物68根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-甲基吡啶H22(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物68，为白色粉末，产率为40％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；2.40(s，3H，CH3)；3.44-3.50(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，5H，CH2)；5.47(q，J 8.8Hz，2H，CH2-CF3)；6.95(bs，1H，Ar)；7.71(bs，1H，Ar)；8.02(bs，1H，Ar)；8.19(d，J 5.3Hz，1H，Ar)；9.44(bs，1H，Ar)；10.93-11.31(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：435
化合物69：1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(哒嗪-3-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
化合物69根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和3-溴pyridazine H23(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物69，为白色粉末，产率为12％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.4Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.4Hz，1H，CH2)；3.45-3.51(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.43(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.66(dd，J 9.1，4.7Hz，1H，Ar)；7.98(d，J0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.99(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.17(dd，J 9.1，1.3Hz，1H，Ar)；8.82(dd，J 4.7，1.3Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.42(d，J 0.9Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.91(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：422
化合物70：[3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物70根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-氟-3-甲基吡啶H24(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物70，为白色粉末，产率为53％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；2.21(s，3H，CH3)；3.44-3.50(m，2H，N-CH2)；3.61-3.65(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，5H，CH2)；5.42(q，J9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.84(dd，J8.8，5.4Hz，1H，Ar)；7.97(dd，J8.8，5.7Hz，1H，Ar)；7.99(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.00(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.79(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.80(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.33(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物71：[3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物71根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-4-氯-5-氟吡啶H25(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物71，为白色粉末，产率为47％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.9Hz，1H，CH2)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.46(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.97(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.98(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.00(d，J 12.1Hz，1H，Ar)；8.46(d，J10.2Hz，1H，Ar)；9.39(d，J 1.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.40(d，J 1.1Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.92(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：473
化合物72：[3-[(3，5-二氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物72根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-3，5-二氟吡啶H26(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物72，为白色粉末，产率为34％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.9Hz，1H，CH2)；3.43-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.41(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.92(ddd，J10.9，8.5，2.5Hz，1H，Ar)；7.98(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.99(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.07(dd，J2.5，1.1Hz，1H，Ar)；8.93(d，J1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.94(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.83(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：457
方案2：化合物的制备
Figure BDA0003035882340001931
化合物80：[3-[(5，6-二氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物80根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和6-溴-2，3-二氟吡啶H27(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物80，为浅橙色粉末，产率为61％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.74(quint，J 5.6Hz，1H，CH2)；1.91(quint，J5.6Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.63(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.89(dd，J 9.2，2.4Hz，1H，Ar)；7.96(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.96(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.03(q，J9.2Hz，1H，Ar)；9.36(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.37(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.65(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：457化合物81：[3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮化合物81根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟-4-甲氧基吡啶H28开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物81，为白色粉末，产率为76％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.66-3.79(m，5H，CH2)；3.93(s，3H，CH3)；5.41(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.90(d，J 6.6Hz，1H，Ar)；7.95(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.96(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.13(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.37(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.38(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.37(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：469
化合物82：[3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物82根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-氟-6-甲氧基吡啶H29开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到化合物82，为白色粉末，产率为86％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.66-3.79(m，5H，CH2)；3.95(s，3H，CH3)；5.41(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.49(d，J 8.6，2.3Hz，1H，Ar)；7.66(d，J 10.1，8.6Hz，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.37(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.38(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.14(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：469化合物83：[3-(5-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮
化合物83根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-5-甲氧基吡啶H30开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物83，为白色粉末，产率为69％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；3.81(s，3H，CH3)；5.37(q，J8.9Hz，2H，CH2-CF3)；7.47(dd，J 9.0，3.1Hz，1H，Ar)；7.90(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.91(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.97(d，J 9.0Hz，，1H，Ar)；8.03(d，J3.1Hz，1H，Ar)；9.37(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.38(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.14(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：451
化合物84：[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
化合物84根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和5-溴-噻唑H31(1.2当量)开始获得。在15μm二氧化硅柱上通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物84，为橙色粉末，产率为48％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.75(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.7Hz，1H，CH2)；3.44-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.36(q，J9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.50-7.52(m，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.92(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.01-9.03(m，1H，Ar)；9.37(d，J0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.38(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.87(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：427
化合物85：[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
化合物85根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-溴-噻唑H32(1.2当量)开始获得。通过快速色谱(环己烷/AcOEt：10/0至0/10)纯化得到化合物85，为米色粉末，产率为27％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.6Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.6Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.40(q，J9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.12(bs，1H，Ar)；7.42(bs，1H，Ar)；7.97(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.98(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.38(bs，1H，Ar)；12.00(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：427
化合物86：6-[6-([1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基氨基]-1H-吡啶-2-酮
化合物86根据通用程序VII，备选方案3，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和6-溴-1，2-二氢吡啶-2-酮H33(1.2当量)开始获得。通过制备型HPLC纯化得到化合物86，为米色粉末，产率为54％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.48(m，2H，N-CH2)；3.59-3.63(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；5.41(q，J 8.7Hz，2H，CH2-CF3)；6.06-6.17(m，1H，Ar)；6.93-7.43(m，1H，NH)；7.54(t，J 7.8Hz，1H，Ar)；7.94(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.95(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.34(bs，1H，Ar)；10.04-10.17(m，1H，Ar)；10.16-10.62(m，1H，NH).M/Z(M+H)+：437
化合物87：3-[[6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基]氨基]-1H-吡啶-2-酮
化合物87根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和2-(苄基oxy)-3-溴吡啶H34开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到白色粉末，产率为82％。将粉末溶解在MeOH/AcOEt(3/1，0.05M)混合物中，然后加入Pd/C(10％w/w)。在H2气氛下，将反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，通过快速色谱法(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化，得到化合物87，为浅绿色粉末，产率为56％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.74(quint，J 5.6Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.6Hz，1H，CH2)；3.44-3.47(m，2H，N-CH2)；3.61-3.63(m，1H，N-CH2)；3.68-3.79(m，5H，CH2)；5.38(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.28(t，J 7.2Hz，1H，Ar)；6.95-6.99(m，1H，Ar)；7.90(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.91(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.22(dt，J 7.2，1.4Hz，1H，Ar)；9.06(s，1H，NH)；9.43(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.45(d，J 0.8Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；11.87(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：437化合物88：[3-[(5-氟-4-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物88根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和4-(苄基oxy)-2-溴-5-氟吡啶H35开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到白色粉末，产率为79％。将粉末溶解在MeOH(0.07M)中，然后加入Pd/C(10％w/w)。在H2气氛下，将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，通过快速色谱法(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化，得到化合物88，为黄色粉末，产率为94％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；3.43-3.50(m，2H，N-CH2)；3.60-3.65(m，1H，N-CH2)；3.66-3.79(m，5H，CH2)；5.35(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.55(bs，1H，Ar)；7.92(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.04(bs，1H，Ar)；9.35(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.36(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.13(s，1H，NH)，11.18(bs，1H，OH).M/Z(M+H)+：455化合物89：[3-[(5-氟-3-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
化合物89根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和3-(苄基oxy)-2-溴-5-氟吡啶H36开始获得。通过快速色谱
(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到白色粉末。将粉末溶解在MeOH(0.04M)中，然后加入Pd/C(10％w/w)。在H2气氛下，将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，通过快速色谱法(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化，得到化合物89，为米色粉末，经2步后产率为85％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.74(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J5.8Hz，1H，CH2)；3.42-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.67-3.80(m，5H，CH2)；5.39(q，J8.9Hz，2H，CH2-CF3)；7.04(dd，J9.5，2.8Hz，1H，Ar)；7.63-7.65(m，1H，Ar)；7.95(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.96(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.73(s，1H，OH)；9.01(d，J0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.02(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.73(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：455
化合物90：[3-[(4-氟-3-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮化合物90根据通用程序VII，备选方案2，从[3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮G1和3-(苄基oxy)-2-溴-4-氟吡啶H37开始获得。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至3/7)纯化得到黄色粉末。将粉末溶解在MeOH(0.07M)中，然后加入Pd/C(10％w/w)。在H2气氛下，将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在硅藻土垫上过滤，浓缩，通过快速色谱法(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化，得到化合物90，为白色粉末，经2步后产率为46％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.75(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；1.92(quint，J 5.8Hz，1H，CH2)；3.44-3.52(m，2H，N-CH2)；3.61-3.64(m，1H，N-CH2)；3.66-3.79(m，5H，CH2)；5.42(q，J9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.84(d，J 10.0，5.6Hz，1H，Ar)；7.64(dd，J10.0，7.3Hz，Ar)；7.98(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.99(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.01-9.10(m，2H，Ar)；10.18(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：455
通用程序VIII：化合物K的合成(方案2)
向2，4-二氯-5-氰基吡啶(1当量)的THF(0.2M)溶液中加入一水合肼(2.5当量)。将反应混合物在60℃下加热30分钟，然后使其冷却至室温。加入三氟乙酸(3当量)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后通过加入碳酸钾(6当量)猝灭。用DCM/MeOH(7/3)混合物稀释反应混合物。滤出所得沉淀。浓缩滤液，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化，得到6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺，为棕色固体，产率为39％。M/Z(M+H)+：169
在0℃向6-氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(1当量)的DMF(0.15M)溶液中加入氢化钠(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入三2，2，2氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯E1(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。用AcOEt稀释反应混合物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得油状物通过快速色谱法(环己烷/AcOEt：10/0至4/6)纯化，得到6-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺，为棕色固体，产率为71％。M/Z(M+H)+：251
向6-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺(1当量)在二噁烷(0.1M)中的脱气悬浮液中加入卤化(杂)芳族H、碳酸铯(2.4当量)、Pd2(dba)3(10mol％)和BINAP(20mol％)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时，使反应混合物冷却至室温，用AcOEt稀释，在硅藻土垫上过滤，然后通过快速色谱法纯化，得到化合物K。
化合物K1：6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺
根据通用程序VIII，通过使用2-溴-5-氟吡啶H3获得化合物K1。通过快速色谱(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)得到K1，为橙色粉末，产率为58％。M/Z(M+H)+：346/348
化合物K2：6-氯-N-(4-氟吡啶-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺
根据通用程序VIII，通过使用2-溴-4-氟吡啶H5获得化合物K2。通过快速色谱(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)得到K2，为黄色粉末，产率为45％。M/Z (M+H)+：346/348
化合物K3：6-氯-N-(吡嗪-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺
根据通用程序VIII，通过使用2-溴-吡嗪H38获得化合物K3。通过快速色谱(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)得到K3，为黄色粉末，产率为81％。M/Z(M+H)+：329/331
通用程序IX：从化合物K合成化合物L(方案2)
在氩气气氛下，向化合物K(1当量)在无水DMA(0.2M)中的溶液中添加氰化锌(1.2当量)。将反应混合物用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(10mol％)。反应混合物在微波辐射下于130℃加热25分钟。反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。所得粗品经快速色谱法纯化(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)得到化合物L。化合物L1：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈
根据通用程序IX，从化合物K1开始获得化合物L1。通过快速色谱纯化(环己烷/AcOEt：10/0至6/4)得到L1，为黄色粉末，产率为72％。
M/Z(M+H)+：337
化合物L2：3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈
根据通用程序IX，从化合物K2开始获得化合物L2。通过快速色谱纯化(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)得到L2，为黄色粉末，产率为66％。
M/Z(M+H)+：337
化合物L3：3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈
根据通用程序IX，从化合物K3开始获得化合物L3。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至96/4)得到L3，为米色粉末，产率为79％。
M/Z(M+H)+：320
通用程序X：从化合物L合成化合物M(方案2)
向化合物L(1当量)的DMSO(0.1M)溶液中加入水中30％的H2O2溶液(1.5当量)和碳酸钾(0.2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水。过滤所得沉淀，然后在70℃下用五氧化二磷真空干燥，得到化合物M。
化合物M1：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据通用程序X，从化合物L1开始获得化合物M1，为黄色粉末，产率为98％。M/Z(M+H)+：355
化合物M2：3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据通用程序X，从化合物L2开始获得化合物M2，为黄色粉末，产率为94％。M/Z(M+H)+：355
化合物M3：3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据通用程序X，从化合物L3开始获得化合物M3，为黄色粉末，产率为74％。M/Z(M+H)+：338
通用程序XI：从化合物M合成化合物N(方案2)
向化合物M(1当量)的MeOH(0.1M)溶液中加入DMF-DMA(6当量)。将反应混合物在50℃加热过夜，将反应混合物浓缩至干，然后通过快速色谱纯化，得到化合物N。
化合物N1：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
根据通用程序XI，从化合物M1开始获得化合物N1。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至97.5/2.5)得到化合物N1，为黄色粉末，产率为84％。M/Z(M+H)+：370
化合物N2：3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
根据通用程序XI，从化合物M2开始获得化合物N2。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物N1，为白色粉末，产率为65％。M/Z(M+H)+：370
化合物N3：3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
根据通用程序XI，从化合物M3开始获得化合物N3。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至97.5/2.5)得到化合物N3，为白色粉末，产率为80％。M/Z(M+H)+：353
通用程序XII：从化合物N合成化合物O(方案2)
向化合物N(1当量)的THF(0.1M)溶液中加入在水溶液中1N的LiOH(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，得到化合物O。
化合物O1：3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂
根据通用程序XII，从化合物N1开始获得化合物O1，为黄色粉末，产率为89％。M/Z(M+H)+：356
化合物O2：3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂
根据通用程序XII，从化合物N2开始获得化合物O2，为白色粉末，产率为92％。M/Z(M+H)+：370
化合物O3：3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂
根据通用程序XII，从化合物N3开始获得化合物O3，为黄色粉末，产率为95％。M/Z(M+H)+：339
通用程序XIII：从化合物O合成化合物(方案2)
向化合物O(1当量)的DMF(0.1M)溶液中加入胺B(1.1当量)、二异丙基乙胺(3当量)和HATU(1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。用AcOEt稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得粗混合物通过快速色谱法纯化，得到化合物。化合物91：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B7开始获得化合物91。通过制备型HPLC纯化得到化合物91，为米色粉末，产率为50％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.44-3.49(m，2H，N-CH2)；3.60-3.64(m，1H，N-CH2)；3.68(s，1H，N-CH2)；3.70-3.79(m，4H，CH2)；5.40(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J 8.7，3.0Hz，1H，Ar)；7.93(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；7.94(bs，1H，旋转异构体的信号，Ar)；8.01(dd，J 9.2，3.9Hz，1H，Ar)；8.28(d，J 3.0，1H，Ar)；9.38(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，旋转异构体的信号，Ar)；10.43(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物92：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇B5开始获得化合物92。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至93/7)得到化合物92，为米色粉末，产率为54％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.19-3.42(m，1H，CH2)；3.47-3.80(m，6H，CH，CH2)；3.80-3.88(m，1H，旋转异构体的信号，CH2)；3.94-4.03(m，1H，CH2)；4.19-4.26(m，1H，旋转异构体的信号，CH)；5.06(d，J 4.7Hz，1H，OH，主要旋转异构体)；5.11(d，J 4.7Hz，1H，OH，次要旋转异构体)；5.35-5.46(m，2H，CH2-CF3)；7.72-7.80(m，1H，Ar)；7.96(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.97(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.98-8.04(m，1H，Ar)；8.26-8.30(m，1H，Ar)；9.37(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.39(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.43(s，1H，NH，旋转异构体的信号)；10.45(s，1H，NH，旋转异构体的信号).M/Z(M+H)+：455
化合物93：[(6S)-6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B8开始获得化合物93。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)然后通过制备型HPLC得到化合物93，为米色粉末，产率为52％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)80℃：3.42-3.53(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；3.54-3.67(m，2H，CH2)；3.73-3.92(m，3H，CH2)；3.95-4.10(m，2H，CH2)；4.14-4.24(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；4.79-5.15(m，1H，CH-F)；5.34-5.46(m，2H，CH2CF3)；7.69(td，J 8.6，3.2Hz，1H，Ar)；7.98-8.02(m，2H，Ar)；8.28(d，J 2.9Hz，1H，Ar)；9.39(d，J1.0Hz，1H，Ar)；10.44(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：457
化合物94：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和4-羟基-哌啶B3开始获得化合物94。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物94，为米色粉末，产率为96％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.29-1.46(m，2H，CH2)；1.65-1.74(m，1H，CH2)；1.78-1.88(m，1H，CH2)；3.05-3.15(m，1H，N-CH2)；3.45-3.55(m，1H，N-CH2)；3.45-3.54(m，1H，N-CH2)；3.75(sext，J 4.2Hz，1H，CH)；4.04-4.12(m，1H，N-CH2)；4.78(d，J4.2Hz，1H，OH)；5.39(q，J 9.2Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.76(td，J 9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.90(bs，1H，Ar)；8.03(dd，J 9.0，3.6Hz 1H，Ar)；8.28(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.37(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；10.42(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439化合物95：[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和4-羟基-4-甲基-哌啶B6开始获得化合物95。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：10/0至9/1)得到化合物95，为米色粉末，产率为80％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.17(s，3H，CH3)，1.40-1.64(m，4H，CH2)，3.20-3.40(m，4H，CH2)，4.06-4.14(m，1H，CH2)，4.40(s，1H，OH)，5.38(q，J 9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.76(td，J9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.88(bs，1H，Ar)；8.00(dd，J 9.0，3.9Hz，1H，Ar)；8.28(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.37(d，J1.0Hz，1H，Ar)；10.42(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物96：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和4-氟-哌啶盐酸盐B9开始获得化合物96。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物96，为米色粉末，产率为63％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.62-2.06(m，4H，CH2)，3.33-3.52(m，2H，N-CH2)，3.65-3.80(m，2H，N-CH2)，4.84-5.04(m，1H，CH-F)，5.39(q，J 9.2Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J8.6.，3.0Hz，1H，Ar)；7.94(bs，1H，Ar)；8.01(dd，J9.2，3.7Hz，1H，Ar)；8.28(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.39(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；10.43(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物97：[(3R)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3R)-3-羟基-哌啶盐酸盐B10开始获得化合物97。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物97，为浅黄色粉末，产率为50％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.34-1.50(m，2H，CH2)；1.58-1.96(m，2H，CH2)；2.79-2.90(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)，2.92-3.02(m，1H，N-CH2)；3.15-3.24(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.38-3.60(m，2H，CH2)，3.91-3.98(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.25-3.34(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.70-4.90(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.95-5.10(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，5.39(q，J8.2Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.76(td，J8.8，3.6Hz，1H，Ar)；7.90(d，J 12.2，1H，Ar)；8.06(dd，J8.6Hz，J 4.2Hz，1H，Ar)；8.28(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.38(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；10.43(d，J 6.6Hz 1H，NH).M/Z(M+H)+：439化合物98：[(3S)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3S)-3-羟基-哌啶盐酸盐B11开始获得化合物98。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至94/6)得到化合物98，为浅黄色粉末，产率为24％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.34-1.50(m，2H，CH2)；1.58-1.96(m，2H，CH2)；2.79-2.90(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)，2.92-3.02(m，1H，N-CH2)；3.15-3.24(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.38-3.60(m，2H，CH2)，3.91-3.98(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.25-3.34(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.70-4.90(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.95-5.10(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，5.39(q，J 8.2Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.76(td，J 8.8，3.6Hz，1H，Ar)；7.90(d，J 12.2，1H，Ar)；8.06(dd，J8.6Hz，J4.2Hz，1H，Ar)；8.28(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.38(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；10.43(d，J6.6Hz 1H，NH).M/Z(M+H)+：439化合物99：[(3R)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3R)-3-氟-哌啶盐酸盐B12开始获得化合物99。通过快速色谱纯化(DCM/MeOH：100/0至95/5)得到化合物99，为浅黄色粉末，产率为79％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40-1.50(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；1.53-1.63(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)1.66-1.95(m，3H，CH2)；3.15-3.27(m，1H，N-CH2)；3.40-3.49(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.49-3.61(m，1H，N-CH2)；3.66-3.78(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.05-4.13(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.18-4.28(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.58-4.93(m，1H，CHF)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J 9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.91(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.95(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.01(dd，J9.0，3.8Hz 1H，Ar)；8.28(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.39(bs，1H，Ar)；10.43(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物100：[(3S)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3S)-3-氟-哌啶盐酸盐B13开始获得化合物100。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物100，为浅黄色粉末，产率为79％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40-1.50(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；1.53-1.63(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)1.66-1.95(m，3H，CH2)；3.15-3.27(m，1H，N-CH2)；3.40-3.49(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.49-3.61(m，1H，N-CH2)；3.66-3.78(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.05-4.13(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.18-4.28(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；4.58-4.93(m，1H，CHF)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J 9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.91(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.95(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.01(dd，J 9.0，3.8Hz 1H，Ar)；8.28(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.39(bs，1H，Ar)；10.43(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物101：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3R)-3-(羟基甲基)-哌啶B14开始获得化合物101。通过制备型HPLC纯化得到化合物101，为黄色粉末，产率为52％。1H-NMIR(DMSO-d6，400MHz)：1.17-1.30(m，1H，CH2)；1.37-1.52(m，1H，CH2)；1.54-1.80(m，3H，CH，CH2)；2.59-3.66(m，6H，CH2)；4.31-4.38(m，1H，OH，旋转异构体的信号)；4.45-4.52(m，1H，OH，旋转异构体的信号)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.77(td，J 8.7，3.0Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；7.99-8.04(m，1H，Ar)；8.29(d，J3.0Hz，1H，Ar)；9.40(bs，1H，Ar)；10.47(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：453化合物102：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[(3S)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(3S)-3-(羟基甲基)-哌啶B15开始获得化合物102。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物102，为黄色粉末，产率为36％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.17-1.30(m，1H，CH2)；1.37-1.52(m，1H，CH2)；1.54-1.80(m，3H，CH，CH2)；2.59-3.66(m，6H，CH2)；4.31-4.38(m，1H，OH，旋转异构体的信号)；4.45-4.52(m，1H，OH，旋转异构体的信号)；5.40(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.77(td，J 8.7，3.0Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；7.99-8.04(m，1H，Ar)；8.29(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.40(bs，1H，Ar)；10.47(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物103：(3，3-二氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和3，3-二氟-4-羟基哌啶B16开始获得化合物103。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物103，为浅橙色粉末，产率为97％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.60-1.74(m，1H，CH2)；1.78-1.94(m，1H，CH2)；3.34-3.41(m，1H，CH2，旋转异构体的信号，)；3.48-3.65(m，1H，N-CH2)；3.75-4.00(m，3H，N-CH2，CH-OH)；4.05-4.16(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；5.36-5.48(m，2H，N-CH2-CF3)；5.76-5.84(m，1H，OH)；7.76(td，J 9.0，3.0Hz，1H，Ar)；7.94-8.06(m，2H，Ar)；8.28(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.40(bs，1.0Hz，1H，Ar)；10.45(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439
化合物104：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和3-羟基-3-甲基-哌啶B16开始获得化合物104。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物104，为浅橙色粉末，产率为97％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.97(s，3H，CH3旋转异构体的信号)；1.19(s，3H，CH3旋转异构体的信号)；1.20-1.86(m，4H，CH2)；3.13(d，J 13.2Hz，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.17-3.22(m，1H，N-CH2)；3.29(d，J 13.2Hz，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.31-3.36(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.43(d，J 12.4Hz，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.54(d，J 12.4Hz，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.82-3.90(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；4.58(s，1H，OH，旋转异构体的信号)；4.63(s，1H，OH，旋转异构体的信号)；5.33-5.47(m，2H，CH2-CF3)；7.76(dd，J8.6，3.0Hz，1H，Ar)；7.86(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.93(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.01(dd，J9.2，3.8Hz，1H，Ar)；8.29(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.36(d，J 0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.38(d，J0.9Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.42(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：455
化合物105：顺式-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和顺式3-羟基-4-甲基-哌啶B17开始获得化合物105。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物105，为黄色油状物，产率为46％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：0.87-0.951.20-1.30(m，3H，CH3，非对映异构体的信号)；(m，3H，CH3，非对映异构体的信号)；1.36-1.59(m，2H，CH2)；1.67-1.82(m，1H，CH)；2.87-3.16(m，2H，N-CH2)；3.41-3.49(m，1H，N-CH2)；3.61-3.69(m，1H，N-CH2)；4.18-4.24(m，1H，CH-OH，非对映异构体的信号)；4.30-4.36(m，1H，CH-OH，非对映异构体的信号)；4.70(d，J 4.2Hz，1H，OH)；4.78(d，J 3.9Hz，1H，OH)；5.39(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.76(dd，J 9.0，2.9Hz，1H，Ar)；7.84(bs，1H，Ar，非对映异构体的信号)；7.94(bs，1H，Ar，非对映异构体的信号)；8.01(dd，J9.0，3.8Hz，1H，Ar)；8.29(d，J2.9Hz，1H，Ar)；9.36(bs，1H，Ar，非对映异构体的信号)；9.37(bs，1H，Ar，非对映异构体的信号)；10.41(s，1H，NH，非对映异构体的信号)；10.43(s，1H，NH，非对映异构体的信号).M/Z(M+H)+：453
化合物106：顺式-(3-氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和顺式3-氟-4-羟基哌啶B18开始获得化合物106。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物106，为黄色油状物，产率为82％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.54-1.77(m，2H，CH2)；3.05-3.18(m，1H，N-CH2)；3.34-3.93(m，3H，N-CH2)；4.21-4.47(m，1H，CH)；4.45-4.82(m，1H，OH)；5.07-5.19(m，1H，CH)；5.41(q，J 9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.75(td，J 8.6，3.2Hz，1H，Ar)；7.95(bs，1H，Ar)；8.01(dd，J 9.2，3.9Hz，1H，Ar)；8.29(d，J 3.2Hz，1H，Ar)；9.39(bs，1H，Ar)；10.44(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：457
化合物107：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和去甲托品醇B4开始获得化合物107。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物107，为米色粉末，产率为80％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.64-1.70(m，1H，CH2)；1.77-1.94(m，3H，CH2)；1.98-2.09(m，2H，CH2)；2.16-2.30(m，2H，CH2)；3.95-4.00(m，1H，N-CH)；4.37-4.42(m，1H，N-CH)；
4.51-4.76(m，1H，CH，OH)；5.42(q，J 9.2Hz，2H，CH2-CF3)；7.69(ddd，J 8.5，3.0Hz，1H，Ar)；8.00(dd，J 9.2，3.8Hz，1H，Ar)；7.04(bs，1H，Ar)；8.29(d，J 3.0Hz，1H，Ar)；9.38(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；10.43(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：465
化合物108：1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和哌啶-4-甲酸乙酯B19开始获得化合物108。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化得到米色粉末，产率为79％。将粉末溶解在THF(0.1M)中。加入在水中1N的LiOH(4当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用6N HCl酸化至pH 6-7并浓缩。将所得固体溶于DMSO中。加入水，得到沉淀。过滤沉淀，然后在P2O5存在下减压干燥，得到化合物108，为白色粉末，产率为34％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.46-1.61(m，2H，CH2)；1.72-1.81(m，1H，CH2)；1.90-1.99(m，1H，CH2)；2.53-2.61(m，1H，CH)；2.98(t，J12.0Hz，1H，N-CH2)；3.10(t，J 12.0Hz，1H，N-CH2)；3.53-3.62(m，1H，N-CH2)；4.34-4.43(m，1H，N-CH2)；5.33-5.46(m，2H，CH2-CF3)；7.76(td，J8.6，2.8Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；8.00(dd，J9.2，3.6Hz，1H，Ar)；8.28(d，J 2.8Hz，1H，Ar)9.39(bs，1H，Ar)；10.43(s，1H，NH)；12.18-12.40(m，1H，COOH，).M/Z(M+H)+：467
化合物109：[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇B5开始获得化合物109。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至70/30)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物109，为米色粉末，产率为64％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.19-3.42(m，1H，CH2)；3.47-3.80(m，6H，CH，CH2)；3.80-3.88(m，1H，旋转异构体的信号，CH2)；3.94-4.03(m，1H，CH2)；4.19-4.26(m，1H，旋转异构体的信号，CH)；5.41-5.50(m，2H，CH2-CF3)；6.85-6.91(m，1H，Ar)；7.82(dd，J 12.5，2.4Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.84(dd，J12.5，2.4Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.99(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.00(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.30-8.35(m，1H，Ar)；9.41(d，J1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.43(d，J 1.0Hz，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.74(s，1H，NH，旋转异构体的信号)；10.77(s，1H，NH，旋转异构体的信号).M/Z(M+H)+：455
化合物110：[(6S)-6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B8开始获得化合物110。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至94/6)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物110，为黄色粉末，产率为40％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.42-3.53(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；3.54-3.67(m，2H，CH2)；3.73-3.92(m，3H，CH2)；3.95-4.10(m，2H，CH2)；4.14-4.24(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；4.79-5.15(m，1H，CH-F)；5.40-5.52(m，2H，CH2-CF3)；6.88(ddd，J 8.2，5.7，2.3Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J12.3，2.3Hz，1H，Ar)；8.02(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.04(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.33(dd，J 9.4，5.7Hz，1H，Ar)；9.43(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；10.77(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：457化合物111：[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-羟基-哌啶B3开始获得化合物111。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物111，为米色粉末，产率为39％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.29-1.46(m，2H，CH2)；1.63-1.74(m，1H，CH2)；1.78-1.89(m，1H，CH2)；3.11(ddd，J13.5，9.4，3.2Hz，1H，N-CH2)；3.21-3.30(m，1H，N-CH2)；3.45-3.54(m，1H，N-CH2)；3.70-3.81(m，1H，CH)；4.04-4.12(dt，J13.0，4.6Hz，1H，N-CH2)；4.79(d，4.0Hz，1H，OH)；5.44(q，J9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.88(ddd，J 8.3，5.8，2.4Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.5，2.4Hz，1H，Ar)；7.92(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；8.33(d，J 9.6，6.0Hz，1H，Ar)；9.41(d，J1.0Hz，1H，Ar，)；10.43(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：439
化合物112：[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-羟基-4-甲基-哌啶B6开始获得化合物112。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物112，为白色粉末，产率为56％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.17(s，3H，CH3)；1.37-1.62(m，4H，CH2)；3.22-3.32(m，3H，N-CH2)；4.07-4.15(m，1H，N-CH2)；4.44(s，1H，OH)；5.43(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；6.87(ddd，J8.3，5.7，2.4Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.3，2.4Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；8.32(dd，J9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.41(d，J0.8Hz，1H，Ar)；10.73(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：453
化合物113：[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-乙基-4-羟基-哌啶B20开始获得化合物113。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物113，为浅棕色粉末，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(t，J 7.4Hz，3H，CH3)；1.34-1.50(m，5H，CH2)；1.53-1.61(m，1H，CH2)；3.19(td，J 12.4，3.0Hz，1H，N-CH2)；3.25-3.41(m，2H，N-CH2)；4.19-4.28(m，2H，OH+N-CH2)；5.43(q，J 8.8Hz，2H，F3C-CH2)；6.87(ddd，J 8.2，5.6，2.3Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.3Hz，1H，Ar)；7.91(d，J 1Hz，1H，Ar)；8.32(dd，J 9.5，5.6Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 1.0Hz，1H，Ar)；10.73(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：467
化合物114：[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-异丙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-异丙基-4-羟基-哌啶B21开始获得化合物114。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物114，为浅棕色粉末，产率为65％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(d，J 6.8Hz，3H，CH3)；0.86(d，J 6.8Hz，3H，CH3)；1.33-1.63(m，5H，CH2，CH)；3.08(td，J 12.4，3.0Hz，1H，N-CH2)；3.23-3.30(m，1H，N-CH2)；3.38-3.47(m，1H，N-CH2)；4.13(s，1H，OH)；4.33-4.39(m，1H，N-CH2)；5.43(q，J 8.8Hz，2H，F3C-CH2)；6.87(ddd，J8.2，5.7，2.3Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.3Hz，1H，Ar)；7.91(bs，1H，Ar)；8.32(dd，J 9.6，5.6Hz，1H，Ar)；9.41(bs，1H，Ar)；10.72(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：481
化合物115：[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-环丙基-4-羟基-哌啶B22开始获得化合物115。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物115，为浅棕色粉末，产率为80％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.16-0.26(m，2H，CH-(CH2-CH2))；0.30-0.40(m，2H，CH-(CH2-CH2))；0.82-0.90(m，1H，CH-(CH2-CH2))；1.35-1.44(m，1H，CH2)；1.48-1.61(m，3H，CH2)；3.15(td，J 12.4，3.6Hz，1H，N-CHa-Hb)；3.22-3.29(m，1H，N-CH2)；3.36-3.45(m，1H，N-CH2)；4.04(s，1H，OH)4.24-4.32(m，1H，N-CH2)；5.43(q，J8.8Hz，2H，F3C-CH2)；6.87(ddd，J 8.2，5.7，2.4Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.3Hz，1H，Ar)；7.92(d，J 1.1Hz，1H，Ar)；8.32(dd，J 9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 1.1Hz，1H，Ar)；10.73(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：479
化合物116：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-氟-哌啶盐酸盐B9开始获得化合物116。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物116，为白色粉末，产率为66％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.62-2.04(m，4H，CH2)；3.28-3.37(m，1H，N-CH2)；3.39-3.51(m，1H，N-CH2)；3.65-3.79(m，2H，N-CH2)；4.84-5.03(m，1H，CH)；5.44(q，J 9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；6.87(ddd，J8.3，5.7，2.3Hz，1H，Ar)；7.82(dd，J 12.4，2.3Hz，1H，Ar)；7.97(d，J0.9Hz，1H，Ar)；8.33(dd，J9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.42(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；10.74(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：441
化合物117：[(3S)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和(3S)-3-羟基-哌啶盐酸盐B11开始获得化合物117。通过制备型HPLC纯化得到化合物117，为浅黄色粉末，产率为69％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.34-1.50(m，2H，CH2)；1.58-1.93(m，2H，CH2)；2.79-2.86(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)，2.92-3.02(m，1H，N-CH2)；3.15-3.24(m，1H，N-CH2，旋转异构体的信号)；3.38-3.58(m，2H，CH2)，3.91-3.98(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，4.25-3.32(m，1H，CH-OH，旋转异构体的信号)，5.39-5.49(m，2H，N-CH2-CF3)；6.85-6.91(m，1H，Ar)；7.80-7.86(m，1H，Ar)；7.92(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；7.95(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.33(dd，J 9.3，5.7Hz 1H，Ar)；9.42(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.43(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.74(s，1H，NH，旋转异构体的信号)；10.76(s，1H，NH，旋转异构体的信号).M/Z(M+H)+：439
化合物118：[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2，2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和4-羟基-2，2-二甲基-哌啶B23开始获得化合物118。通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化得到化合物118，为白色粉末，产率为70％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.32-1.42(m，1H，CH2)；1.46(s，3H，CH3)；1.54-1.64(m，4H，CH3，CH2)；1.72-1.81(m，1H，CH2)；1.80-1.91(m，1H，CH2)；2.94-3.05(m，1H，N-CH2)；3.33-3.43(m，1H，N-CH2)；3.78-3.88(m，1H，CH)；4.70(d，J4.4Hz，1H，OH)；5.43(q，J 9.1Hz，2H，CH2-CF3)；6.87(ddd，J 8.2，5.7，2.3Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.1Hz，1H，Ar)；7.87(s，1H，Ar)；8.32(dd，J 9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.39(d，J0.9Hz，1H，Ar)；10.72(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：467
化合物119：(3，3-二氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和3，3-二氟-4-羟基哌啶B16开始获得化合物119。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物119，为米色粉末，产率为50％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.61-1.73(m，1H，CH2)；1.78-1.93(m，1H，CH2)；3.47-4.15(m，5H，N-CH2，CH)；5.42-5.51(m，2H，N-CH2-CF3)；5.76-5.82(m，1H，OH)；6.88(ddd，J 8.3，5.7，2.3Hz，1H，Ar)；7.80-7.85(m，1H，Ar)；8.00(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.09(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.32(dd，J 9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.44(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；10.75(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：475
化合物120：[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮
根据通用程序XIII，从3-((4-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O2和去甲托品醇B4开始获得化合物120。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至9/1)纯化得到化合物120，为白色粉末，产率为30％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.64-1.70(m，1H，CH2)；1.77-1.94(m，3H，CH2)；1.98-2.09(m，2H，CH2)；2.16-2.30(m，2H，CH2)；3.95-4.00(m，1H，N-CH)；4.37-4.42(m，1H，N-CH)；4.51-4.76(m，1H，CH，OH)；5.46(q，J 9.2Hz，2H，CH2-CF3)；6.88(ddd，J 8.3，5.7，2.4Hz，1H，Ar)；7.83(dd，J 12.4，2.4Hz，1H，Ar)；8.06(bs，1H，Ar)；8.32(dd，J 9.5，5.7Hz，1H，Ar)；9.41(d，J 0.9Hz，1H，Ar)；10.76(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：465
化合物121：(6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O3和6，6-二氘-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B7开始获得化合物121。通过制备型HPLC纯化得到化合物121，为黄色粉末，产率为55％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.40-3.50(m，2H，CH2)；3.60-3.64(m，1H，CH2)；3.69(s，1H，CH2)；3.72-3.79(m，2H，CH2)；5.46(q，J 9.2Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.99(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.00(bs，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.19(d，J 2.6Hz，1H，Ar)；8.31(dd，J 2.6，1.4Hz，1H，Ar)；9.23(d，J1.4Hz，1H，Ar)；9.38(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；9.39(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；10.69(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：424
化合物122：[(6S)-6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O3和6-氟-1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐B8开始获得化合物122。通过快速色谱(环己烷/AcOEt：10/0至5/5)然后通过制备型HPLC纯化得到化合物122，为黄色粉末，产率为18％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：3.42-3.53(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；3.54-3.67(m，2H，CH2)；3.73-3.92(m，3H，CH2)；3.95-4.10(m，2H，CH2)；4.14-4.24(m，1H，CH2，旋转异构体的信号)；4.79-5.15(m，1H，CH-F)；5.40-5.52(m，2H，CH2-CF3)；8.04(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.06(s，1H，Ar，旋转异构体的信号)；8.20(d，2.6Hz，1H，Ar)；8.32(bs，1H，Ar)；9.23(bs，1H，Ar)；9.39(bs，1H，Ar)；10.71(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：440
化合物123：[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O3和4-羟基-4-甲基-哌啶B6开始获得化合物123。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7，然后在15μm柱上，DCM/MeOH：100/0至96/4)纯化得到化合物123，为白色粉末，产率为60％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.17(s，3H，CH3)，1.40-1.55(m，3H，CH2)，1.55-1.64(m，1H，CH2)，3.26-3.36(m，3H，N-CH2)，4.07-4.15(m，1H，N-CH2)；5.45(q，J9.0Hz，2H，CH2-CF3)；7.95(s，1H，Ar)；8.19(d，J 2.6Hz，1H，Ar)；8.31(dd，J 2.6，1.6Hz，1H，Ar)；9.23(d，J 1.6Hz，1H，Ar)；9.38(bs，1H，Ar)；10.69(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：436化合物124：(4-氟-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-甲酮
根据通用程序XIII，从3-((吡嗪-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O3和4-氟-哌啶盐酸盐B9开始获得化合物124。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至95/57，然后在15μm柱上，环己烷/AcOEt：10/0至5/5)纯化得到化合物124，为黄色粉末，产率为53％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.60-2.06(m，4H，CH2)；3.39-3.31(m，1H，N-CH2)；3.42-3.52(m，1H，N-CH2)；3.68-3.80(m，2H，N-CH2)，4.84-4.91(m，1H，CHF，旋转异构体的信号)，4.96-5.04(m，1H，CHF，旋转异构体的信号)，5.45(q，J 9.0Hz，2H，N-CH2-CF3)；7.98(bs，1H，Ar)；8.19(d，2.6Hz，1H，Ar)；8.31(dd，J 2.6，1.6Hz，1H，Ar)；9.23(d，J1.6Hz，1H，Ar)；9.39(d，J0.8Hz，1H，Ar)；10.68(s，1H，NH).M/Z(M+H)+：424
化合物125：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[(2R)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡咯烷1-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(R)-2-甲基-1-(吡咯烷2-基)丙-2-醇B24开始获得化合物125。通过快速色谱(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化得到化合物125，为米色粉末，产率为44％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，80℃)：0.63-1.36(m，6H，CH3)；1.51-1.62(m，1H，CH2)；1.75-2.10(m，5H，CH2)；3.46-3.68(m，2H，N-CH2)；3.92-4.12(m，1H，OH)；4.33-4.492(m，1H，N-CH)；5.24-5.34(m，2H，CH2-CF3)；7.57(td，J 9.0，2.8Hz，1H，Ar)；7.89(dd，J 9.0，3.8Hz，1H，Ar)；7.94(bs，1H，Ar)；8.23(d，J 2.8Hz，1H，Ar)；9.35(bs，1H，Ar)；9.98(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：481
化合物126：[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]-[(2S)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡咯烷1-基]甲酮
根据通用程序XIII，从3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸锂O1和(S)-2-甲基-1-(吡咯烷2-基)丙-2-醇B25开始获得化合物126。通过制备型HPLC纯化得到化合物126，为米色粉末，产率为23％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，80℃)：0.63-1.36(m，6H，CH3)；1.51-1.62(m，1H，CH2)；1.75-2.10(m，5H，CH2)；3.46-3.68(m，2H，N-CH2)；3.92-4.12(m，1H，OH)；4.33-4.492(m，1H，N-CH)；5.24-5.34(m，2H，CH2-CF3)；7.57(td，J 9.0，2.8Hz，1H，Ar)；7.89(dd，J 9.0，3.8Hz，1H，Ar)；7.94(bs，1H，Ar)；8.23(d，J 2.8Hz，1H，Ar)；9.35(bs，1H，Ar)；9.98(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：481
化合物127：(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
在氩气气氛下，向6-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶A(1当量)在无水DMA(0.2M)中的溶液中加入氰化锌(1.5当量)。将反应混合物用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(10mol％)。将反应混合物在130℃下加热3小时。将反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的粗混合物在DCM中研磨。将沉淀物过滤，然后通过快速色谱(DCM/MeOH：10/0至0/10)纯化得到1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈，为白色粉末，产率为61％。M/Z(M+H)+：145
向1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈(1当量)的ACN(0.1M)溶液中加入NBS(1.05当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的粗混合物在DCM中研磨。过滤沉淀物，得到3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈，为白色粉末，产率为97％。M/Z(M+H)+：223/225
在0℃下向3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈(1当量)的DMF(0.15M)溶液中加入氢化钠(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入对甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯E2(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在0℃用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用AcOEt萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得油状物通过快速色谱法(环己烷/AcOEt：10/0至7/3)纯化，得到3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈，为白色粉末，产率为50％。M/Z(M+H)+：305/307
向3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈(1当量)的二噁烷(0.15M)溶液中加入二苯甲酮亚胺(1.3当量)、碳酸铯(2.4当量)和XantPhos Pd G3预催化剂(10mol％)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，将反应混合物冷却，用AcOEt稀释，用水洗涤。用DCM萃取水层两次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的油状物溶解在二噁烷(0.05M)中。在0℃下逐滴滴加4N HCl的二噁烷溶液(5当量)。
在0℃下搅拌反应混合物1小时。用水稀释反应混合物，用***萃取两次。水层用固体碳酸氢钠碱化至pH 9-10，然后用DCM萃取3次。合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将所得油状物通过快速色谱法(环己烷/AcOEt：10/0至0/10)纯化，得到3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈，为浅黄色粉末，产率为52％。M/Z(M+H)+：242向3-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈(1当量)的二噁烷(0.1M)溶液中加入2-溴吡啶H1(1.2当量)和碳酸铯(2.4当量)。将反应混合物用氩气脱气，然后加入BrettPhos PdG1预催化剂(5mol％)。将反应混合物在90℃搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得油状物通过快速色谱法(环己烷/AcOEt：10/0至2/8)纯化，得到3-(吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈，为黄色固体，产率为37％。
将3-(吡啶-2-基氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲腈在浓盐酸(0.05M)中的溶液加热回流过夜。浓缩反应混合物。将所得固体溶于水中。加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH值达到7。过滤形成的沉淀，用水洗涤，然后干燥。将得到的粉末溶解在DMF(0.1M)中。加入去甲托品醇B4(1.2当量)、二异丙基乙胺(3当量)和HATU(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。用AcOEt稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将所得粗混合物通过快速色谱法(DCM/MeOH：100/0至95/5)纯化，得到化合物127，为米色粉末，产率为15％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.63-1.72(m，1H，CH2)；1.77-1.94(m，3H，CH2)；1.98-2.10(m，2H，CH2)；2.16-2.32(m，2H，CH2)；3.98(bs，1H，N-CH)；4.38-4.45(m，1H，N-CH)；4.60-4.68(m，2H，CH，OH)；5.41(q，J9.3Hz，2H，CH2-CF3)；
6.91-6.98(m，1H，Ar)；7.74-7.80(m，1H，Ar)；7.90-7.97(m，1H，Ar)；8.03(bs，1H，Ar)；8.26-8.31(m，1H，Ar)；9.38(d，J1.0Hz，1H)；10.33(bs，1H，NH).M/Z(M+H)+：447
实施例3：试验本发明化合物在重组细胞中对人腺苷受体的抑制活性人A2A和A2B受体的功能活性通过cAMP定量来确定，cAMP为腺苷受体的第二信使。
为此目的，将表达人A2A或A2B受体的重组HEK293细胞(均为Gs偶联的)接种到394孔微量滴定板中，加入试验化合物和激动剂(NECA)。孵育15min后，加入HTRF试剂(cAMPdynamic 2，Cis Bio)，并用ENVISION(Perkin Elmer)读板器测定细胞cAMP水平。
本发明的化合物显示对腺苷A2A和A2B受体的高选择性，这也由下表3中所示的根据本发明的示例性式(I)的化合物的IC50数据所反映。
具体地讲，与已知的腺苷A2A受体拮抗剂不同，本发明的化合物令人惊讶地显示A2A/A2B双重活性(参见表3)，这对于治疗和/或预防过度增生性和感染性疾病和障碍是非常有利的，如上文所公开。
表3
Figure BDA0003035882340002251
Figure BDA0003035882340002261
Figure BDA0003035882340002271
Figure BDA0003035882340002281
Figure BDA0003035882340002291
“A”表示IC50值＜100nM，“B”表示IC50值＜1μM。
实施例4：试验本发明化合物对内源性人A2A受体的作用一人T细胞测定
测定T细胞中Gs偶联的人A2A受体的内源功能活性，这种受体在T细胞中高度表达。通过定量cAMP测定受体活性，cAMP为腺苷受体的第二信使。
简而言之，从来源于新鲜全血的人PBMC(MACS Pan T细胞分离试剂盒，MiltenyiBiotec)分离人pan T细胞。将T细胞接种在384孔微量滴定板中，并用试验化合物处理。在室温孵育10min后，加入A2A腺苷受体激动剂NECA，并孵育板另外45min。最后，将HTRF试剂(cAMPFemto试剂盒，CisBio)加到孔中，并在1h后用ENVISION(Perkin Elmer)读板器测定细胞cAMP水平。
将得到的原始数据对抑制剂对照和中性对照(DMSO)归一化，并用GenedataScreener软件拟合归一化的数据。
本发明的化合物显示它们能够抑制在利用A2A腺苷受体激动剂NECA孵育的人T细胞中表达的A2A受体(如通过cAMP的定量测定的)，这对治疗和/或预防过度增生性和感染性疾病和障碍是优选的，如上文中所公开。因此，本发明的化合物令人惊讶地能够防止免疫抑制，并因此能够支持抗肿瘤T细胞诱导的肿瘤生长的抑制、转移的减少或破坏、以及新血管形成的预防。
表4
Figure BDA0003035882340002301
“A”表示IC50值＜100nM，“B”表示IC50值＜1μM。
实施例5：试验本发明的化合物对小鼠T细胞的作用
背景：
肿瘤微环境中的腺苷(Ado)可通过经由A2A受体的信号传导来抑制T细胞活性，并抑制由T细胞分泌细胞因子。A2A特异性激动剂，如NECA，在体外和体内做抑制T细胞分泌细胞因子的类似工作。潜在的A2A拮抗剂或A2A/A2B双重拮抗剂可拯救T细胞免于这种抑制。在这里，我们描述了我们建立的体外***，其使用来自小鼠脾脏的Pan T细胞针对其活性筛选潜在A2A拮抗剂或A2A/A2B双重拮抗剂。所述方法涉及使用CD3/CD28预包被的珠刺激从小鼠脾细胞纯化的Pan T细胞，与A2A激动剂连同潜在的A2A或A2A/A2B双重拮抗剂的加入相组合，以评估T细胞细胞因子产生的增强。
测定说明：
小鼠T细胞
简而言之，根据制造商的方案，用Pan T细胞分离试剂盒Mouse II(MACSMiltenyibiotech目录订单编号130-095-130)从BALB/c小鼠的脾脏纯化小鼠Pan T细胞。将经纯化的T细胞接种在NuncTM 96孔聚苯乙烯圆底微孔板中具有10％热灭活胎牛血清的RPMI培养基中。在37℃静置细胞1h之后用CD3/CD28预包被的珠(DynabeadsTM Mouse T-Activator CD3/CD28；目录号11456D)激活。30min后，用不同剂量的试验拮抗剂处理细胞。在37℃孵育细胞另外30min之后，用A2A激动剂NECA(1μM)或中性对照(DMSO)处理。根据制造商的方案(R&Dsystems目录号DY402(IL-2))，通过ELISA测定在孵育24h后上清液中的IL-2水平。一旦计算出浓度，就计算DMSO对照和仅激动剂对照的细胞因子浓度之差，并用Microsoft Excel计算各浓度的拮抗剂的拯救百分数。在Graphpad Prism软件中绘制拮抗剂的剂量依赖性方式的这些细胞因子拯救百分数，并计算IC50。
本发明的化合物显示它们能够拯救T细胞免于抑制，并且能够防止由腺苷或A2A特异性激动剂(例如NECA)诱导的细胞因子分泌的抑制，这对于治疗和/或预防过度增生性和感染性疾病和障碍是优选的，如上文所公开。因此，本发明的化合物令人惊讶地能够防止免疫抑制，并因此能够支持抗肿瘤T细胞诱导的肿瘤生长的抑制、转移的减少或破坏、以及新血管形成的预防。
表5
Figure BDA0003035882340002311
“A”表示IC50值＜100nM，“B”表示IC50值＜1μM。
下列实施例涉及包含根据本发明的活性成分，即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
实施例6：注射小瓶
用2N盐酸将100g根据本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在31双蒸馏水中的溶液的pH值调节至6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例7：栓剂
将20g根据本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含20mg活性成分。
实施例8：溶液
由1g根据本发明的活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12 H2O和0.1g的苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，将溶液补足至11，并通过辐射灭菌。该溶液可以滴眼剂的形式使用。
实施例9：软膏
将500mg根据本发明的活性成分与99.5g的凡士林在无菌条件下混合。
实施例10：片剂
以常规方式压制1kg活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物得到片剂，使得每片含10mg活性成分。
实施例11：包衣片剂
片剂类似于实施例10压制，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣来包衣。
实施例12：胶囊
将2kg活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例13：安瓿
将1kg根据本发明的活性成分在601的双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含10mg活性成分。

Claims (25)

1.式(I)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中：
R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个基团R11取代；
或者，可替代地，R1A和R1B各自独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、-CO(C1-5烷基)、碳环基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述-CO(C1-5烷基)的烷基部分各自任选地被一个或多个基团R12取代，并且进一步地，其中所述碳环基和所述杂环基各自任选地被一个或多个基团R13取代；
每个R11独立地选自C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -(C0-3亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SH, -(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH2, -(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-卤素, -(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-CF3, -(C0-3亚烷基)-CN, -(C0-3亚烷基)-NO2, -(C0-3亚烷基)-CHO, -(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-COOH, -(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-NH2, -(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-NH2, -(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-碳环基, 和-(C0-3亚烷基)杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -OH, -O(C1-5烷基), -O(C1-5亚烷基)-OH, -O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -SH, -S(C1-5烷基), -NH2, -NH(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)(C1-5烷基),卤素, C1-5卤代烷基, -O-(C1-5卤代烷基), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5烷基), -COOH, -CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-(C1-5烷基), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5烷基), -CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-CO-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5烷基), -SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-SO2-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -SO-(C1-5烷基), -SO2-(C1-5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
每个R12独立地选自-OH, -O(C1-5烷基), -O(C1-5亚烷基)-OH, -O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -SH, -S(C1-5烷基), -NH2, -NH(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)(C1-5烷基), 卤素, C1-5卤代烷基, -O-(C1-5卤代烷基), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5烷基), -COOH, -CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-(C1-5烷基), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5烷基), -CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-CO-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5烷基), -SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-SO2-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -SO-(C1-5烷基), -SO2-(C1-5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
每个R13独立地选自C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -(C0-3亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SH, -(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH2, -(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-卤素, -(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-CF3, -(C0-3亚烷基)-CN, -(C0-3亚烷基)-NO2, -(C0-3亚烷基)-CHO, -(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-COOH, -(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-NH2, -(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-NH2, -(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-环烷基, 和-(C0-3亚烷基)-杂环烷基；
R2和R4各自独立地选自氢, C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -(C0-3亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SH, -(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH2, -(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-卤素, -(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-CF3, -(C0-3亚烷基)-CN, -(C0-3亚烷基)-NO2, -(C0-3亚烷基)-CHO, -(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-COOH, -(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-NH2, -(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-NH2, -(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-碳环基, 和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -OH, -O(C1-5烷基), -O(C1-5亚烷基)-OH, -O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -SH, -S(C1-5烷基), -NH2, -NH(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)(C1-5烷基),卤素, C1-5卤代烷基, -O-(C1-5卤代烷基), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5烷基), -COOH, -CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-(C1-5烷基), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5烷基), -CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-CO-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5烷基), -SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-SO2-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -SO-(C1-5烷基), -SO2-(C1-5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
R3选自氢, C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -(C1-5亚烷基)-OH, -(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH, -(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-SH, -(C1-5亚烷基)-S(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-NH2, -(C1-5亚烷基)-NH(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-卤素, C1-5卤代烷基,-(C1-5亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基), -(C1-5亚烷基)-CF3, -(C1-5亚烷基)-CN, -(C1-5亚烷基)-NO2, -(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3, -(C1-5亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-Si(C1-5烷基)3, -(C1-5亚烷基)-CHO, -(C1-5亚烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-COOH, -(C1-5亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-CO-NH2, -(C1-5亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-NH-CO-O-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-O-CO-NH-(C1-5烷基),-(C1-5亚烷基)-O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-SO2-NH2, -(C1-5亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C1-5亚烷基)-SO-(C1-5烷基),-(C1-5亚烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-5亚烷基)-碳环基, 和-(C0-5亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-5亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-5亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -OH, -O(C1-5烷基), -O(C1-5亚烷基)-OH, -O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -SH, -S(C1-5烷基), -NH2, -NH(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)(C1-5烷基), 卤素, C1-5卤代烷基, -O-(C1-5卤代烷基), -CF3,-CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5烷基), -COOH, -CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-(C1-5烷基), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5烷基), -CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-CO-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -NH-CO-O-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-NH-(C1-5烷基), -O-CO-N(C1-5烷基)-(C1-5烷基), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5烷基), -SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-SO2-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -SO-(C1-5烷基), -SO2-(C1-5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
L为C1-5亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个或多个-CH2-单元各自任选被独立地选自-N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-, -CO-, -O-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(RL)-和-N(RL)-SO2-的基团替代；
每个RL独立地选自氢和C1-5烷基；
环A是芳基或单环杂芳基，其中所述芳基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团RA取代；且
每个RA独立地选自C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -(C0-3亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-OH, -(C0-3亚烷基)-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SH, -(C0-3亚烷基)-S(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH2, -(C0-3亚烷基)-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-卤素, -(C0-3亚烷基)-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-O-(C1-5卤代烷基), -(C0-3亚烷基)-CF3, -(C0-3亚烷基)-CN, -(C0-3亚烷基)-NO2, -(C0-3亚烷基)-CHO, -(C0-3亚烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-COOH, -(C0-3亚烷基)-CO-O-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-O-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-NH2, -(C0-3亚烷基)-CO-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-NH2, -(C0-3亚烷基)-SO2-NH(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-NH-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-SO2-(C1-5烷基), -(C0-3亚烷基)-碳环基, 和-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中所述-(C0-3亚烷基)-碳环基的碳环基部分和所述-(C0-3亚烷基)-杂环基的杂环基部分各自任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：C1-5烷基, C2-5烯基, C2-5炔基, -OH, -O(C1-5烷基), -O(C1-5亚烷基)-OH, -O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基), -SH, -S(C1-5烷基), -NH2, -NH(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)(C1-5烷基),卤素, C1-5卤代烷基, -O-(C1-5卤代烷基), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5烷基), -COOH, -CO-O-(C1-5烷基), -O-CO-(C1-5烷基), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5烷基), -CO-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-CO-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-CO-(C1-5烷基), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5烷基), -SO2-N(C1-5烷基)(C1-5烷基), -NH-SO2-(C1-5烷基), -N(C1-5烷基)-SO2-(C1-5烷基), -SO-(C1-5烷基), -SO2-(C1-5烷基), 环烷基, 和杂环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1A和R1B相互连接以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中上述基团的每一个任选地被一个或多个R11取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3和-CN。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是-CH2-CF3 或-CH2-SO2-CH3。
5. 权利要求1至4中任一项的化合物，其中L为C1-3亚烷基，其中包含在所述亚烷基中的一个-CH2-单元任选地由选自-N(RL)-, -N(RL)-CO-, -CO-N(RL)-和-CO-的基团替代，且进一步地其中RL各自独立地选自氢、甲基和乙基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L为-NH-。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中环A是苯基或6元单环杂芳基，其中所述苯基或所述单环杂芳基任选地被一个或多个基团RA取代；
其中优选环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述嘧啶基和所述吡嗪基各自任选被一个或多个基团RA取代。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中环A是苯基或吡啶-2-基，其中所述苯基或所述吡啶-2-基任选被一个或多个基团RA取代。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中每个RA独立地选自C1-5烷基、-OH、-O(C1-5烷基)、-O(C1-5亚烷基)-OH、-O(C1-5亚烷基)-O(C1-5烷基)、-SH、-S(C1-5烷基)、-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)(C1-5烷基)、卤素、C1-5卤代烷基、-CF3和-CN；优选地，其中每个RA独立地为卤素；并且更优选地，其中每个RA为-F。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1 [3-(2-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 2 [3-苯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 3 [3-(2-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 4 [3-(2-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 5 [3-(N-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 6 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 7 [3-(3-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 8 3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]苄腈 9 3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]苯甲酰胺 10 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 11 [3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 12 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(3-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 13 4-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]苄腈 14 4-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]苯甲酰胺 15 [3-(3,5-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 16 [3-(3-氟-4-甲基苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 17 [3-(3,4-二氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 18 [3-(3-氯-4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 19 [3-(4-氯-3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 20 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮 21 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮 22 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮 23 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮 24 (4-羟基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 25 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 26 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 27 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 28 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 29 [3-苯胺基-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 30 [3-(4-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 31 [3-(3-氟苯胺基)-1-(甲磺酰基甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 32 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 33 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 34 [3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 35 [3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)甲酮 36 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 37 [3-(3-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 38 [3-(4-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 39 [3-(2-氯苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 40 (6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(3-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 41 (6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(4-氟苯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 42 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 43 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(4-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 44 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 45 [3-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4- 氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 46 [3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 47 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 48 [3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 49 [3-[(6-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 50 [3-[(5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 51 [3-[(6-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 52 (6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 53 (4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 54 [3-[(3-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 55 [3-[(3-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 56 [3-[(5-氟-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 57 [3-[(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 58 [3-[(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 59 (6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 60 (6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 61 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 62 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 63 [3-[(4-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 64 [3-[(4-氯-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 65 [3-[(6-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 66 [3-[(4-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 67 [3-[(3-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 68 [3-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 69 1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(哒嗪-3-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 70 [3-[(4-氟-3-甲基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 71 [3-[(5-氯-4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 72 [3-[(3,5-二氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 73 [1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(嘧啶-4-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 74 (4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 75 [3-(5-氯-吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮 76 (4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(嘧啶-4-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 77 [3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮 78 [3-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮 79 [3-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮 80 [3-[(5,6-二氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 81 [3-[(5-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 82 [3-[(5-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 83 [3-(5-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-甲酮 84 [1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(噻唑-5-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 85 [1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-[3-(噻唑-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 86 6-[6-([1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基氨基]-1H-吡啶-2-酮 87 3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-1H-吡啶-2-酮 88 [3-[(5-氟-4-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 89 [3-[(5-氟-3-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 90 [3-[(4-氟-3-羟基-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 91 (6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 92 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 93 [(6<i>S</i>)-6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 94 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基哌啶-1-基)甲酮 95 [3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 96 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 97 [(3<i>R</i>)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 98 [(3<i>S</i>)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 99 [(3<i>R</i>)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 100 [(3<i>S</i>)-3-氟-哌啶-1-基]-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 101 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3<i>R</i>)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲酮 102 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(3<i>S</i>)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲酮 103 (3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 104 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-3-甲基-哌啶-1-基)甲酮 105 顺式-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 106 顺式-(3-氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 107 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 108 1-[3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-羰基]吡啶-4-甲酸 109 [3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮 110 [(6<i>S</i>)-6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 111 [3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基哌啶-1-基)甲酮 112 [3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 113 [3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮 114 [3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-异丙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮 115 [3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)-甲酮 116 (4-氟-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 117 [(3<i>S</i>)-3-羟基-哌啶-1-基]-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 118 [3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮 119 (3,3-二氟-4-羟基-哌啶-1-基)-[3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 120 [3-[(4-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)甲酮 121 6,6-二氘-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮 122 [(6<i>S</i>)-6-氟-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基]-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-甲酮 123 [3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮 124 [3-(吡嗪-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮 125 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2<i>R</i>)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡咯烷1-基]甲酮 126 [3-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-[(2<i>S</i>)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡咯烷1-基]甲酮 127 (3-内-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-[3-(2-吡啶基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮
以及上述化合物中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其用作药物。
12.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或权利要求12的药物组合物，其在治疗中用作双重腺苷A2A和A2B受体拮抗剂。
14.权利要求1至10或13中任一项的化合物或权利要求12或13的药物组合物，其用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍。
15.权利要求1至10中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍。
16.一种治疗或预防过度增生性疾病或障碍或感染性疾病或障碍的方法，该方法包括将权利要求1的化合物施用于需要其的受试者。
17.根据权利要求14的用途的化合物，或根据权利要求14的用途的药物组合物，或权利要求15的用途，或权利要求16的方法，其中要治疗或预防的疾病或障碍是过度增生性疾病或障碍，并且其中所述过度增生性疾病或障碍是癌症。
18.根据权利要求17的用途的化合物，或根据权利要求17的用途的药物组合物，或权利要求17的用途，或权利要求17的方法，其中所述癌症选自急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、***、宫颈增生、***、绒毛膜癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、原发性血小板增多症、泌尿生殖器癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、肺癌、淋巴瘤、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、原发性脑癌、原发性巨球蛋白血症、***癌、肾细胞癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和威尔姆斯瘤。
19.根据权利要求14的用途的化合物，或根据权利要求14的用途的药物组合物，或权利要求15的用途，或权利要求16的方法，其中要治疗或预防的疾病或障碍是过度增生性疾病或障碍，并且其中所述过度增生性疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、克罗恩氏病、肝硬化、慢性炎性相关性障碍、增生性糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移植相关的免疫过度增生以及免疫增生性疾病或障碍。
20.根据权利要求19的用途的化合物，或根据权利要求19的用途的药物组合物，或权利要求19的用途，或权利要求19的方法，其中要治疗或预防的疾病/障碍是免疫增生性疾病或障碍，且其中免疫增生性疾病或障碍选自炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、继发于视网膜缺氧的血管过度增生和血管炎。
21.根据权利要求14的用途的化合物，或根据权利要求14的用途的药物组合物，或权利要求15的用途，或权利要求16的方法，其中要治疗或预防的疾病或障碍是感染性疾病或障碍，并且其中所述感染性疾病或障碍选自：
(a)病毒诱导的感染性疾病，其由逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒科和/或腺病毒引起，其中所述逆转录病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒(oncoretroviruse)，其中所述慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV和EIAV，其中所述致癌逆转录病毒选自HTLV-I、HTLV-II和BLV，其中所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV和WHV，其中所述疱疹病毒选自HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV和HHV 8，且其中所述黄病毒科选自HCV、西尼罗病毒和黄热病毒；
(b)由革兰氏阳性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阳性菌选自甲氧西林敏感性和耐甲氧西林的葡萄球菌(staphylococci) (包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌 (Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)和凝固酶阴性葡萄球菌)、糖肽类中介敏感性金黄色葡萄球菌(glycopeptides-intermediate susceptible Staphylococcus aureus, GISA)、青霉素敏感性和耐青霉素的链球菌(streptococci) (包括例如肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、鸟链球菌(Streptococcus avium)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、乳链球菌(Streptococcus lactis)、血链球菌(Streptococcus sanguis)和C组链球菌(GCS)、G组链球菌(GGS)和草绿色链球菌(viridans streptococci))、肠球菌(enterococci)(包括万古霉素敏感性和耐万古霉素的菌株，如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium))、艰难梭菌(Clostridium difficile)、单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium)、衣原体属物种(Chlamydia spp) (包括例如肺炎衣原体(C. pneumoniae))和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)；
(c)由革兰氏阴性菌引起的细菌感染性疾病，其中所述革兰氏阴性菌选自肠杆菌科(Enterobacteriacae)属，包括埃希氏菌属物种(Escherichia spp.) (包括大肠埃希氏菌(Escherichia coli))、克雷伯菌属物种(Klebsiella spp.)、肠杆菌属物种(Enterobacterspp.)、柠檬酸杆菌属物种(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌属物种(Serratia spp.)、变形杆菌属物种(Proteus spp.)、普罗威登斯菌属物种(Providencia spp.)、沙门氏菌属物种(Salmonella spp.)、志贺氏菌属物种(Shigella spp.)、假单胞菌属(Pseudomonas) (包括铜绿假单胞菌(P. aeruginosa))、莫拉菌属物种(Moraxella spp.) (包括卡他莫拉菌(M.catarrhalis))、嗜血杆菌属物种(Haemophilus spp.)和奈瑟氏菌属物种(Neisseriaspp.)；和
d)由胞内活动寄生虫引起的感染性疾病，所述寄生虫选自顶复门(Apicomplexa)、肉足鞭毛虫亚门(Sarcomastigophora) (包括锥虫(Trypanosoma)、疟原虫(Plasmodia)、利什曼原虫(Leishmania)、巴贝虫(Babesia)或泰勒虫(Theileria))、隐孢子虫(Cryptosporidia)、肉孢子虫(Sacrocystida)、阿米巴(Amoebia)、球虫(Coccidia)和毛滴虫(Trichomonadia)。
22.根据权利要求14或17至21中任一项的用途的化合物，或根据权利要求14或17至21中任一项的用途的药物组合物，或权利要求15或17至21中任一项的用途，或权利要求16至21中任一项的方法，其中所述化合物、所述药物组合物或所述药物将与一种或多种其他治疗剂组合施用。
23.根据权利要求14或17至22中任一项的用途的化合物，或根据权利要求14或17至22中任一项的用途的药物组合物，或权利要求15或17至22中任一项的用途，或权利要求16至22中任一项的方法，其中待治疗的受试者是人。
24.套装或药盒，其包括以下的独立包装：
(a)如权利要求1至10中任一项所定义的化合物；和
(b)其他治疗剂。
25.权利要求1至10中任一项所定义的化合物作为双重腺苷A2A和A2B受体拮抗剂的体外用途。
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