ES2347489T3 - Compuestos multiciclicos y metodos de uso. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es **(Ver fórmula)** en los que cada uno de A1 y A3 independientemente, es N o CR8 y A2 es NR9, O o S; B es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, (1) seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces, L1 y L2, juntos, están en para uno con respecto al otro en dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando fusionado opcionalmente a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y (3) en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-4 sustituyentes de R5; C1 es N o CR10; C2 es N o CH; D es **(Ver fórmula)** en el que D1 es N o CR11; D2 es N o CR12; R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R1a es H, CN o alquilo C1-10; alternativamente R1 tomado junto con cualquiera de R11 y R1a y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15, C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 o NR15R15; y R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 o R15; L1 es NR3, O, S o CR3R3; L2 es NR3, O, S o CR3R3; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, R14 o R15; cada R5, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, R6 y R7 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R15; R9 es R15; cada uno de R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15 o NR15S(O)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de R15; y R15 es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; siempre que (1) no más de uno de D1 y D2 sea N, y (2) cada uno de L1 y L2, independientemente, esté unido al primer anillo de B.
Description
Compuestos multicíclicos y métodos de uso.
La presente invención se refiere al campo de los
agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos
multicíclicos, composiciones, usos y métodos para tratar trastornos
oncológicos, incluyendo cáncer.
Las proteína cinasas desempeñan un papel central
en la regulación y el mantenimiento de una amplia variedad de
procesos celulares y la función celular. Por ejemplo, la actividad
cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la
proliferación, activación y/o diferenciación celular y procesos del
ciclo celular. Se ha observado actividad cinasa descontrolada o
excesiva en muchos estados patológicos incluyendo trastornos
proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que
resultan de la activación inapropiada de diversos procesos
celulares. Además, los receptores proteína tirosina cinasa
específicos de células endoteliales, tales como
Tie-2, median el proceso angiogénico y, por tanto,
están implicados en el apoyo de la evolución de cánceres y otras
enfermedades que implican vascularización descontrolada.
La capacidad para regular el crecimiento
vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de
patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio,
enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente
cerebrovascular. La proliferación de nuevos vasos y/o la expansión
de pequeños vasos en los tejidos isquémicos evitan la muerte del
tejido isquémico e inducen la reparación del tejido. Por tanto, la
regulación de la angiogénesis mediante la inhibición de
determinadas rutas reconocidas en este proceso sería útil en el
tratamiento de enfermedades, tales como neuvascularización ocular,
incluyendo retinopatías (incluyendo retinopatía diabética),
degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis,
hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad
inflamatoria, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios crónicos
tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o postransplante,
endometriosis y enfermedades neoplásicas tales como leucemias, que
se sabe por lo demás que están asociadas con la angiogénesis
desregulada.
Una diana identificada en la cascada de
acontecimientos que conducen a la angiogénesis es la familia de
receptores Tie. Los receptores Tie-1 y
Tie-2 son receptores tirosina cinasa, transmembrana
simples (Tie significa receptores tirosina cinasa con dominios de
homología de inmunoglobulina y EGF). Tie-2 es un
receptor tirosina cinasa específico de células endoteliales, que
está implicado en procesos angiogénicos, tales como ramificación,
proliferación, remodelamiento, maduración y estabilidad de los
vasos. Modelos biológicos sugieren que la estimulación de
Tie-2 mediante el ligando Ang1 está implicada
directamente en la ramificación, proliferación e hipertrofia de
nuevos vasos, y el reclutamiento e interacción de células de soporte
periendoteliales importantes para mantener la integridad de los
vasos e inducir quiescencia. La ausencia de la estimulación por Ang1
de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de
Tie-2 por Ang-2, que se produce a
altos niveles en sitios de regresión vascular, puede provocar una
pérdida en la estructura vascular y en los contactos con la matriz
dando como resultado muerte endotelial, especialmente en ausencia
de estímulos de crecimiento/supervivencia.
Recientemente, se ha encontrado regulación por
incremento de la expresión de Tie-2 en el paño
sinovial vascular de articulaciones artríticas de seres humanos,
consecuente con el papel en la neovascularización inapropiada. Este
hallazgo sugiere que Tie-2 desempeña un papel en la
evolución de la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones
puntuales que producen formas de Tie-2 activadas de
manera constitutiva en asociación con trastornos de malformación
venosa humana. Por tanto, los inhibidores de Tie-2
serían útiles en el tratamiento de tales trastornos, así como en
otros casos de neovascularización inadecuada. Sin embargo, con el
reconocimiento reciente de Ang3 y Ang4 como ligandos adicionales
que se unen a Tie-2, es menos favorable seleccionar
como diana una interacción ligando de
Tie-2-receptor como enfoque
terapéutico antiangiogénico. Por consiguiente, un enfoque de
inhibición del receptor cinasa Tie-2 se ha
convertido en una estrategia de elección.
El cáncer y los estados oncológicos relacionados
también están provocados por la proliferación celular no regulada.
El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que
controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo
celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de
la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas
proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos,
incluyendo fosforilación de proteínas, conduciendo a la progresión
del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado
diversas proteínas cinasas, que desempeñan papeles en la cascada del
ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.
Una clase de proteínas que se encuentra que
desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, la
proliferación celular es la familia de proteínas Aurora cinasas.
Las Aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas
serina/treonina cinasas, que desempeñan un papel importante en la
fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo
celular. Existen tres miembros conocidos de la familia Aurora
cinasas, Aurora A, Aurora B y Aurora C, también comúnmente
denominadas Aurora 2, Aurora 1 y Aurora 3, respectivamente.
Las Aurora cinasas parecen ser dianas viables
para el tratamiento del cáncer. Las Aurora cinasas se sobreexpresan
en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, de
mama, de pulmón, de páncreas, de próstata, de vejiga, de cabeza, de
cuello, de cuello uterino y de ovario. El gen de Aurora A es parte
de un amplicón que se encuentra en un subconjunto de tumores de
mama, de colon, de ovario, de hígado, gástricos y pancreáticos.
También se ha encontrado que Aurora B se sobreexpresa en la mayoría
de los principales tipos de tumores. La sobreexpresión de Aurora B
en fibroblastos de roedores induce transformación, sugiriendo que
Aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha vinculado la
expresión de ARNm de Aurora B con la inestabilidad cromosómica en
cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer,
92:370-373 (2001).
Además, se ha demostrado que la inhibición de
una o más de las Aurora cinasas mediante varias partes inhibe la
proliferación celular y desencadena la apoptosis en varias líneas de
células tumorales. Particularmente, se ha encontrado que la
inhibición de Aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte
celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, ha habido
un fuerte interés en encontrar inhibidores de proteínas Aurora
cinasas.
Se han propuesto muchas clases de compuestos
para inhibir general o específicamente la actividad cinasa,
incluyendo Aurora cinasa. Por ejemplo, el documento WO 03/000660
describe compuestos de fenilo sustituido, la patente estadounidense
n.º 6.143.764 describe quinolinas sustituidas, el documento WO
02/32872 describe quinolinas sustituidas, el documento WO 00/47212
describe derivados de quinazolina sustituida, el documento WO
04/039774 describe azaquinazolinas para tratar cáncer mediante la
inhibición de Aurora cinasa, el documento WO 04/037814 describe
indazolinonas para tratar cáncer mediante la inhibición de Aurora 2
cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina
2,6,9-sustituida para tratar cáncer mediante la
inhibición de Aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe
compuestos de pirimidina tri y tetrasustituída útiles para tratar
enfermedades mediadas por Aurora y la patente estadounidense n.º
6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados
de quinazolina sustituida como inhibidores de aurora 2 cinasa.
El documento WO 2005/113494 da a conocer
compuestos heterocíclicos útiles para tratar trastornos relacionados
con una enzima proteína cinasa, por ejemplo, cáncer o infarto de
miocardio.
El documento WO 2005/033086 da a conocer
compuestos de pirimidina o 1,3,5-triazina, siendo
dichos compuestos inhibidores de proteína cinasa útiles para
tratar, por ejemplo, cáncer y trastornos proliferativos no
malignos.
La presente invención proporciona una nueva
clase de compuestos útiles en el tratamiento de estados oncológicos
y/o estados patológicos relacionados con la actividad cinasa y, en
particular, en el tratamiento de angiogénesis activa, trastornos
del ciclo celular y enfermedades relacionadas, incluyendo cáncer. En
una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se definen
mediante la fórmula I
en la que A, B, C^{1}, C^{2},
D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en el
presente
documento.
En otra realización, la invención proporciona
además compuestos de fórmulas II y III, que son similares en
estructura a la fórmula I anterior.
La invención proporciona también procedimientos
para preparar compuestos de fórmulas I-III, así como
productos intermedios útiles en tales procedimientos. En una
realización, hay un método de preparación de un compuesto de
fórmulas I-III, comprendiendo el método la etapa de
hacer reaccionar el compuesto de fórmula A
con un compuesto de fórmula
B
en las que A, B, C^{1}, C^{2},
D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en el
presente documento y X es un
halógeno.
Los compuestos proporcionados mediante la
invención tienen actividad moduladora de cinasas y, en particular,
actividad inhibidora, con respecto a Tie-2 y/o
Aurora cinasa. Para este fin, la invención proporciona además el
uso de estos compuestos, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la preparación y/o fabricación de un medicamento o
una composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico,
profiláctico, agudo o crónico de un estado patológico mediado por
angiogénesis o un trastorno mediado por el ciclo celular, incluyendo
los descritos en el presente documento. Por tanto, los compuestos
descritos en el presente documento son útiles como agentes
anticancerígenos. Más particularmente, estos compuestos son útiles
en la fabricación de medicamentos para atenuar o prevenir
trastornos a través de la inhibición de la actividad
Tie-2 y/o Aurora cinasa. Por ejemplo, en una
realización, la invención proporciona una composición farmacéutica
que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula I, II o III en asociación con al menos un vehículo,
adyuvante o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
En una realización de la invención, se definen
compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos y
sales farmacéuticamente aceptables útiles para tratar estados
mediados por Tie-2 y/o Aurora cinasa mediante la
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cada uno de A^{1} y
A^{3}, independientemente, es N o CR^{8} y A^{2} es NR^{9},
O o
S;
B es un primer anillo monocíclico de
5-6 miembros completamente insaturado, (1)
seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en
fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico
de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces,
L_{1} y L_{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro en
dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando opcionalmente
fusionado a un segundo anillo monocíclico de 5-6
miembros parcial o completamente saturado o completamente
insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y (3)
en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{5}
C^{1} es N o CR^{10};
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
C^{2} es N o CH;
D es 6
en el que D^{1} es N o CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
R^{1} es H, OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1,
2, 3 ó 4;
R^{1a} es H, CN o alquilo
C_{1-10};
alternativamente R^{1} tomado junto con
cualquiera de R^{11} y R^{1a} y los átomos de carbono o
nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N, y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{15}, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15}; y
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5} es, independientemente, SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8},
independientemente, es R^{13}, R^{14} o R^{15};
alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
R^{9} es R^{15};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo está opcionalmente sustituido independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15}; y
R^{15} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomos de O, N, o S, en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
siempre que (1) no más de uno de D^{1} y
D^{2} sea N, y (2) cada uno de L^{1} y L^{2},
independientemente, esté unido al primer anillo de B.
Por consiguiente, la realización anterior no
abarca compuestos de triazina, en los que tanto D^{1} como
D^{2} son N, respectivamente. Los compuestos de triazina (fórmula
III) de la presente invención se describen en otra realización más
adelante en el presente documento. Además, la realización anterior
incluye sólo aquellos compuestos en los que ambos conectores
L^{1} y L^{2} están unidos al primer anillo de B, y no
compuestos en los que un conector está unido a un anillo de un
anillo B bicíclico condensado mientras que el segundo conector está
unido al segundo anillo de B.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que C^{1} es N, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que C^{2} es N, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que C^{1} es CR^{10}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que C^{2} es H, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D es 7 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D es 8 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1a} es H, conjuntamente con cualquiera
de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1a} es CN o alquilo
C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{1} es N, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{2} es N, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{1} es CR^{11}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{2} es CR^{12}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{2} es N y D^{1} es CR^{11},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que D^{1} es N y D^{2} es CR^{12},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que C^{1} es CR^{10}, C^{2} es N y R^{2}
es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o
alcoxilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es NR^{3}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es NR^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es NH, conjuntamente con cualquiera
de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es O, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es S, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es CR^{3}R^{3}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es CHR^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es CH_{2}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es NR^{3}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es NR^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es NH, conjuntamente con cualquiera
de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es O, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es S, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es CR^{3}R^{3}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es CHR^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{2} es CH_{2}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1} es H, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1} es NR^{14}R^{15}, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1} es NR^{15}R^{15}, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15} o (CHR^{15})_{n}R^{14} o
(CHR^{15})_{n}R^{15} en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4,
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización anterior, la invención
incluye compuestos en los que R^{1} es R^{15}, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente, es H, conjuntamente con cualquiera de
las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
independientemente, es NR^{14}R^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente, es NR^{15}R^{15}, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{2} es C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}),
OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14} o
NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente, es R^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cualquiera de R^{3} o R^{4},
independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono
de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 átomos seleccionados de
O, N, o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que L^{1} es NR^{15}, O, CHR^{15} o S y
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que cada uno de L^{1} y L^{2},
independientemente, es CHR^{15}, NR^{15}, O o S; R^{2} es H,
halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o
alcoxilo C_{1-10}; cada uno de R^{3}, R^{4} y
R^{9}, independientemente, es H; y C^{1} es CR^{10},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que el primer anillo monocíclico de B es fenilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
isoxazolilo, o isotiazoilo, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que el primer anillo monocíclico de B es un anillo
de 6 miembros completamente insaturado según la reivindicación 1, y
L^{1} y L^{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro
en dicho primer anillo monocíclico de B, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En la realización inmediatamente anterior, la
invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 átomos de nitrógeno, y estando el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En la realización inmediatamente anterior, la
invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de fenilo que opcionalmente incluye 1-3
átomos de nitrógeno, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que A es 9 en la que A^{1} es N y
A^{2} es NH, O o S, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En la realización inmediatamente anterior, la
invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de fenilo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{15}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que A es 10 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que A es 11 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que A es 12 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos en los que A es 13 conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{1} es N, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{1} es CR^{8},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{3} es N, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{3} es CR^{8},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{2} es NR^{9},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{2} es NH, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{2} es
N-alquilo C_{1-10}, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{2} es O, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En las tres realizaciones anteriores, la
invención incluye compuestos en los que A^{2} es S, conjuntamente
con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino,
arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino
como R^{1}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen R^{1} tomado junto con R^{11} para formar un anillo de
átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente
insaturado que opcionalmente incluye 1-3
heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{15}, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN,
SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}R^{15} o NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera
de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{1S},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{1-10} o alquinilo
C_{1-10}, en los que el alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{1-10} y
alquinilo C_{1-10} están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{2},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
arilamino, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, heteroarilamino,
arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino
como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen R^{1} tomado junto con R^{1a} para formar un anillo de
átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente
insaturado que opcionalmente incluye 1-3
heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{15}, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN,
SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}R^{15} o NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera
de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino,
arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino
como R^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino,
arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino
como R^{4}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{5}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{5}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, Cl, Br, F, I, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, NO_{2}, CN,
acetilo, oxo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO_{2},
NH_{2}, acetilo, alquilamino C_{1-10}, bencilo
o fenilo como R^{5}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{6}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{6}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, Cl, Br, F, I, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, NO_{2}, CN,
acetilo, oxo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO_{2},
NH_{2}, acetilo, alquilamino C_{1-10}, bencilo
o fenilo como R^{6}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10} o tioalcoxilo C_{1-10}
como R^{7}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, alquilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10} como R^{7}, conjuntamente con las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10} o tioalcoxilo C_{1-10}
como R^{8}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, alquilo
C_{1-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10} como R^{8}, conjuntamente con
cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15} o C(O)R^{15} como
R^{9}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H como R^{10}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}),
OC(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
C(S)R^{15}, C(S)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(S)R^{15},
NR^{15}C(S)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{13},
S(O)_{2}NR^{13}R^{13},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{13} o
NR^{15}S(O)_{2}R^{15} como R^{10},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}),
OC(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
C(S)R^{15}, C(S)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(S)R^{15},
NR^{15}C(S)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{13},
S(O)_{2}NR^{13}R^{13},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{13} o
NR^{15}S(O)_{2}R^{15} como R^{12},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, los compuestos de fórmula I
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropirrolilo, piranilo, fenilo, naftilo,
furanilo, pirrolilo, tiofenilo, indolilo, imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo,
ftalazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo,
benzotiozolilo, bencisoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{15}, tal como R^{4}, conjuntamente con cualquiera de las
realizaciones anteriores o siguientes.
Aún en otra realización de la invención,
generalmente se definen compuestos útiles para tratar la
angiogénesis y el cáncer mediante la fórmula II:
en la
que
A^{1} es N o CR^{8};
A^{2} es NR^{9}, O o S;
A' es fenilo, piridina, pirimidina o piridazina,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es N o CR^{5}, siempre que no más de dos de
B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4} sean N;
alternativamente, cada uno de B^{1} y B^{2},
independientemente, es CR^{5}, en el que ambos grupos R^{5}
tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, incluyendo
dicho anillo opcionalmente 1-4 heteroátomos
seleccionados de N, O o S, y estando sustituido opcionalmente con
1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
C^{1} es N o CR^{10};
D^{1} es N o CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1,
2, 3 ó 4;
alternativamente R^{1} y R^{11} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{15}, SR^{14}, OR^{14},
SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15};
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
R^{8} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o
R^{15};
R^{9} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10} o un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o
parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho
sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3
heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si
es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico,
seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, o S, en el que cada
uno del alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10} y el anillo de dicho sistema
de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con
1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo,
propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
fenilo;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15}; y
R^{15} es H, halógeno, haloaquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2}
sea N.
En otra realización, la invención incluye
compuestos de fórmula II, en la que
A^{1} es N;
A^{2} es NR^{9}, O o S;
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es CR^{5};
C^{1} es CR^{10};
D^{1} es N o CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
L^{1} es NH, O o S;
L^{2} es NH, O o S;
R^{1} es H, halógeno, haloaquilo, NO_{2},
NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquilamino
C_{1-10}, dialquilamino
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
tioalcoxilo C_{1-10}, NHR^{14}, NHR^{15},
OR^{15}, SR^{15} o CH_{2}R^{15};
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o
R^{15}; y
R^{8} es SR^{15}, OR^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15} o R^{15};
R^{9} es H, CN, acetilo, o alquilo
C_{1-10}; y
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15},
conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.
En otra realización, la invención incluye
compuestos de fórmula II, en la que:
R^{1} es NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15}
o R^{15}; alternativamente R^{1} y R^{11} tomados junto con
los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de
átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente
insaturado que opcionalmente incluye 1-3
heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{15};
R^{2} es H, halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o fenilo;
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2},
NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo,
isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o fenilo;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
cada R^{5}, independientemente, es H,
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo,
etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina,
dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,
dipropilamina o diisopropilamina;
R^{8} es H, halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o
diisopropilamina;
R^{9} es H o alquilo
C_{1-10}; y
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2},
NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo,
isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o
diisopropilamina, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones
anteriores o siguientes.
Las realizaciones para diversos de los elementos
descritos en el presente documento anteriormente con respecto a
compuestos de fórmula I también se aplican a compuestos de fórmula
II, cuando sea apropiado, tal como apreciarán los expertos en la
técnica.
En otra realización, la invención incluye
compuestos de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{1} es N o CR^{8};
A^{2} es NR^{9}, O o S;
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es N o CR^{5}, siempre que no más de dos de
B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4} sean N;
C^{1} es N o CR^{10};
L^{1} es O, S, C(O), S(O),
SO_{2} o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15};
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o
R^{15};
R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o
R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o
R^{15};
cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8},
independientemente, es R^{13}, R^{14} o R^{15};
alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
R^{9} es R^{15};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15};
R^{15} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomo de O, N o S, en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Las realizaciones para diversos de los elementos
descritos en el presente documento anteriormente con respecto a
compuestos de fórmula I también se aplican a compuestos de fórmula
III, cuando sea apropiado, tal como apreciarán los expertos en la
técnica.
Aún en otra realización, las fórmulas I, II y
III incluyen los compuestos, solvatos, tautómeros a modo de ejemplo
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se
describen en los ejemplos en el presente docu-
mento.
mento.
Las siguientes definiciones deben ayudar
adicionalmente en el entendimiento de la invención y su alcance tal
como se describe en el presente documento.
Los términos "agonista" y "agonístico"
cuando se usan en el presente documento hacen referencia a o
describen una molécula que puede, directa o indirectamente,
inducir, promover o mejorar sustancialmente la actividad biológica
de una molécula biológica, tal como una enzima o un receptor,
incluyendo Tie-2 y Aurora cinasa.
"Angiogénesis" se define como cualquier
alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva
vasculatura que beneficia la perfusión tisular. Esto incluye la
formación de nuevos vasos mediante la propagación de células
endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la
remodelación de vasos existentes para modificar el tamaño, la
madurez, la dirección y/o las propiedades de flujo para mejorar la
perfusión sanguínea del tejido.
Los términos "cáncer" y "canceroso"
cuando se usan en el presente documento hacen referencia a o
describen el estado fisiológico en mamíferos que normalmente se
caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de
cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma,
blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres
incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer
pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma,
cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello.
Mientras que el término "cáncer" tal como se usa en el presente
documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad,
se cree que los métodos de la invención serán particularmente
eficaces para cánceres que se encuentra que van acompañados de
niveles no regulados de Tie-2 y/o Aurora cinasa en
el
mamífero.
mamífero.
Los términos "tratar", "que trata",
"tratamiento" y "terapia" tal como se usan en el presente
documento hacen referencia a la terapia, incluyendo sin limitación,
terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva.
Generalmente, el tratamiento profiláctico constituye o bien la
prevención de la aparición de los trastornos en conjunto o bien el
retraso de la aparición de un estadio evidente de manera preclínica
de los trastornos en individuos.
El término "mamífero" tal como se usa en el
presente documento hace referencia a cualquier mamífero clasificado
como mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y
gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser
humano.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable"
indica cualquier sal (también denominada "sal farmacéuticamente
aceptable"), éster de un compuesto de esta invención o cualquier
otro compuesto que tras la administración a un paciente puede
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta
invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por
la capacidad para tratar un estado relacionado con la actividad de
uno o más enzimas cinasas.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende
cuantificar la cantidad de cada agente que logrará el fin de mejorar
la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo
del tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan
efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias
alternativas. Por ejemplo, agentes terapéuticos neoplásicos
eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el
crecimiento celular de rápida proliferación asociado con el
neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma.
Los términos "anillo" y "sistema de
anillo" hacen referencia a uno o más anillos, normalmente
condensados entre sí en los que más de un anillo, comprendiendo el
número de átomos delineado, siendo dichos átomos carbono o, cuando
se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El
propio anillo, así como cualquier sustituyente sobre el mismo,
puede estar unido a cualquier átomo que permita que se forme un
compuesto estable. El término anillo o sistema de anillo "no
aromático" hace referencia al hecho de que al menos uno, pero no
necesariamente todos, de los anillos en un sistema de anillo
bicíclico o tricíclico no está completamente
insaturado.
insaturado.
El término "H" indica un solo átomo de
hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo
de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se usa el término "alquilo", o bien
solo o bien dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y
"alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que
preferiblemente tienen un número de átomos de carbono de alfa a
beta. Por ejemplo un alquilo C_{1-10} es un
alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de
tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isoamilo, hexilo y similares. Se contempla en el presente documento
que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos
con diversos sustituyentes, cuando se indique. El término
"alquenilo" abarca radicales alquilo divalentes puente tales
como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo", solo o en
combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al
menos un doble enlace carbono-carbono de dos o más
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen,
sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y
4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo"
abarcan radicales que tiene orientaciones "cis" y "trans",
o alternativamente, orientaciones "E" y "Z", tal como se
apreciará por los expertos habituales en la técnica. Se contempla en
el presente documento que los radicales alquenilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se
indique.
El término "alquinilo", solo o en
combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al
menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen
dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo
y similares. Se contempla en el presente documento que los
radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con
diversos sustituyentes, cuando se indique.
El término "halógeno", solo o en
combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "haloalquilo", solo o en
combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los
átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halógeno tal
como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye
radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales
como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo,
puede tener o bien un átomo de yodo, bromo, cloro o bien de flúor
dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo puede
tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación
de diferentes radicales halógeno. Los ejemplos de radicales
haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
"Perfluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento,
hace referencia a radicales alquilo que tienen todos los átomos de
hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo", solo o en
combinación, abarca radicales alquilo lineales o ramificados que
tienen uno o más átomos de carbono uno cualquiera de los cuales
puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los
ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
El término "alcoxilo", solo o en
combinación, abarca radicales que contienen oxilo lineales o
ramificados, teniendo cada uno partes de alquilo de número de
átomos de carbono de alfa a beta. Por ejemplo, un radical alcoxilo
C_{1-10} indica que un alcóxido tiene de uno a
diez átomos de carbono, dispuestos de una manera lineal o
ramificada, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales
radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y
terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo además pueden
estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como
flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales
"haloalcoxilo". Los ejemplos de tales radicales incluyen
fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluorometoxilo,
trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término "parcial o completamente
saturado" tal como se usa en el presente documento, hace
referencia a un resto, de naturaleza lineal, ramificada o cíclica,
que no tiene dobles o triples enlaces átomo-átomo, y uno o más
dobles o triples enlaces átomo-átomo, dispuestos de modo que cuando
la estructura es cíclica, la estructura del anillo no es aromática,
tal como se apreciará por los expertos en la técnica.
El término "completamente insaturado" tal
como se usa en el presente documento, hace referencia a un resto
que tiene dobles o triples enlaces, dispuestos de tal manera que la
estructura es aromática, tal como se apreciará por los expertos en
la técnica.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa un resto aromático carbocíclico que contienen uno, dos o
incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos
entre sí de una manera condensada. Por tanto, el término
"arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo,
indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo e indanilo. Dicho grupo
"arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo,
hidroxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y
alquilamino, y similares. Fenilo sustituido con
-O-CH_{2}-O forma un
sustituyente arilbenzodioxilo. Arilo, tal como se usa en el presente
documento, implica un anillo completamente insaturado.
El término "heterociclos" o "radicales
heterocíclicos", solo o en combinación, abarca radicales de
anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados
e insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de
nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que
contienen partes de -O-O-,
-O-S- o -S-S-.
Dicho "heterociclo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales
como hidroxilo, Boc, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo,
aralquilo, oxo, alcoxilo, amino y alquilamino.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos
saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros
saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo
pirrodinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo,
piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado
que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de
nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a
6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a
3 átomos de nitrógeno [por ejemplo tiazolidinilo]. Los ejemplos de
radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen
dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y
dihidrotiazo-
lilo.
lilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos
insaturados, también denominados en el presente documento radicales
"heteroarilo", incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo,
triazolilo, [por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo]; grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo
de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo,
3-furilo, etc; grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo
2-tienilo, 3-tienilo, etc; grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a
2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, [por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a
6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1
a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo].
El término "heterociclo" también abarca
radicales en los que los radicales heterocíclicos están
fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterocíclico
condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno,
por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tetrazolopiridazinilo [por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo
heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e
insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por
ejemplo, benzofurilo, benzotienilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo
y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos
incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez
miembros. Ejemplos adicionales de radicales heteroarilo incluyen
quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales
heteroarilo son radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que
contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno
y oxígeno, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo,
pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos de heteroarilo que no contiene
nitrógeno incluyen, sin limitación, piranilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo,
benzotienilo y similares.
Los ejemplos de heterociclilo parcialmente
saturado y saturado incluyen, sin limitación, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo,
dihidrotienilo,
2,3-dihidro-benzo[1-4]dioxanilo,
indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo,
isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo,
2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo,
5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
benzo[1,4]dioxanilo,
2,3-dihidro-1H-1\lambda'-benzo[d]isotiazol-6-ilo,
dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y
similares.
similares.
El término "sulfonilo", ya se use solo o
ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica
respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-.
El término "carbonilo", ya se usa solo con
otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica
-(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" indica un grupo
amida de la fórmula -C(=O)NH_{2}.
El término "aralquilo" abarca radicales
alquilo sustituidos con arilo. Los ejemplos de tales radicales
incluye bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho
aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halógeno,
alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo.
El término "aminoalquilo" y
"diaminoalquilo" abarca "N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino", respectivamente, en el
que los grupos amino están independientemente sustituidos con un
radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los
radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino
tales como N-metilamino,
N-etilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino y similares.
El término "alquilamino
C_{1-10}" indica grupos amino, que se han
sustituido con uno o dos radicales alquilo, tales como
N-metilamino. Además, los radicales alquilamino
pueden estar sustituidos en la parte de alquilo del radical.
El término "arilalquilamino" o
"aralquilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con
uno o dos radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como
bencilamino. Además, los radicales aralquilamino pueden estar
sustituidos en la parte de arilo o alquilo del radical.
El término "heterociclilalquilamino" indica
grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo
sustituidos con heterociclilo, tales como piperidilmetilamino.
Además, los radicales heterociclilalquilamino pueden estar
sustituidos en la parte de heterociclo o alquilo del radical.
El término "heteroarilalquilamino" o
"heteroaralquilamino" indica grupos amino, que se han
sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con
heteroarilo, tales como pirimidilamino. Además, los radicales
heteroaralquilamino pueden estar sustituidos en la parte de
heteroarilo o alquilo del radical.
El término "arilamino" indica grupos amino,
que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Además, los radicales arilamino pueden
estar sustituidos en la parte del anillo de arilo del radical.
El término "heteroarilamino" indica grupos
amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo,
tales como N-tienilamino. Además, los radicales
"heteroarilamino" pueden estar sustituidos en la parte del
anillo de heteroarilo del radical.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
carbocíclicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo
incluyen anillos C_{3}-C_{6}, tales como
compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y
ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces
carbono-carbono incluyendo compuestos de
"cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquenilo
incluyen anillos C_{3}-C_{6}, tales como
compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopentenilo,
ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadie-
nilo.
nilo.
El término "que comprende" pretende ser de
extremos abiertos, incluyendo el/los componente(s)
indicado(s) pero sin excluir otros elementos.
Los términos "fórmula I", "fórmula II"
y "fórmula III" incluyen cualquier subfórmula.
La presente invención comprende procedimientos
para la preparación de un compuesto de fórmulas I y II.
También se incluyen en la familia de compuestos
de fórmulas I-III las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de
metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o
bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que
sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de
fórmulas I-III a partir de un ácido inorgánico o a
partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos
son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico nítrico, carbónico,
sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos a modo de ejemplo
adecuados incluyen, sin limitación, clases alifáticas,
cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas,
carbocíclicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los
cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico,
succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico,
aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico,
pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico,
toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico,
canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico,
dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico,
hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico,
nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico,
pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico,
pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiocianico,
mesílico, undecanoico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y
galactourónico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I-III
incluyen, sin limitación, sales metálicas tales como sales
preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas
incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y aminas
sustituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina,
dietilamina, N-etil-piperidina,
histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina,
N-etil-morfolina, piperazina,
piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden
prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente
compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, la base
o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas
I-III. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están
presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmulas
I-III también puede formar sales internas.
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas
1-9, en los que los sustituyentes son tal como se
definieron para las fórmulas I-III, anteriormente,
excepto cuando se indique adicionalmente. Los métodos sintéticos
descritos a continuación son meramente a modo de ejemplo, y los
compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas
alternativas tal como apreciarán los expertos habituales en la
técnica.
La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo
largo de la memoria descriptiva representa lo siguiente:
- BSA
- - albúmina sérica bovina
- Cs_{2}CO_{3}
- - carbonato de cesio
- CHCl_{3}
- - cloroformo
- DCM, MC
- - diclorometano, cloruro de metileno
- DIBAL
- - hidruro de diisobutilaluminio
- DIEA, (iPr)_{2}Net
- - diisopropiletilamina
- DME
- - dimetoxietano
- DMF
- - dimetilformamida
- DMAP
- - 4-dimetilaminopiridina
- DMSO
- - dimetilsulfóxido
- Et_{2}O
- - dietil éter
- EtOAc
- - acetato de etilo
- FBS
- - Suero fetal bovino
- g
- - gramo
- h
- - hora
- HBr
- - ácido bromhídrico
- HCl
- - ácido clorhídrico
- HOBt
- - hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- H_{2}
- - hidrógeno
- H_{2}O_{2}
- - peróxido de hidrógeno
- HPLC
- - cromatografía de líquidos a alta presión
- IPA, IpOH
- - alcohol isopropílico
- K_{2}CO_{3}
- - carbonato de potasio
- MgSO_{4}
- - sulfato de magnesio
- MeOH
- - metanol
- N_{2}
- - nitrógeno
- NaHCO_{3}
- - bicarbonato de sodio
- NaOH
- - hidróxido de sodio
- NaH
- - hidruro de sodio
- Na_{2}SO_{4}
- - sulfato de sodio
- NH_{4}Cl
- - cloruro de amonio
- NH_{4}OH
- - hidróxido de amonio
- PBS
- - solución salina tamponada con fosfato
- Pd/C
- - paladio sobre carbono
- Pd(PPh_{3})_{4}
- - tetrakistrifenilfosfina de paladio (0)
- Pd(OAc)_{2}
- - acetato de paladio
- TA
- - temperatura ambiente
- TEA, Et_{3}N
- - trietilamina
- TFA
- - ácido trifluoroacético
- THF
- - tetrahidrofurano.
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Esquema
1
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Según el método descrito de manera general en el
esquema 1, puede prepararse el sistema de anillos de biarilo (3),
incluyendo piridil-piridinas sustituidas o no
sustituidas (en las que el anillo C y D son ambos piridinas),
piridil-pirimidinas (en las que uno de los anillos C
y D es una piridina y el otro es una pirimidina),
piridil-triazinas (en las que D es una triazina),
pirimidil-pirimidinas y
pirimidil-triazinas (en las que el anillo D es una
triazina) y denominado de manera general en el presente documento
como la parte del anillo C-D de los compuestos de
fórmulas I-III. Tal como se muestra, para sintetizar
el compuesto (3) puede usarse la metodología de acoplamiento de
Suzuki utilizando un haluro de arilo (1) en el que Z es un haluro
tal como yoduro, bromuro o cloruro, y un borinato de arilo (2) en
presencia de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, y
una base débil, tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o
NaHCO_{3}, en un disolvente polar tal como DME. LG es un grupo
saliente conocido, tal como F o Cl. De manera similar, otros
métodos de acoplamiento de arilo conocidos, tales como el uso de
técnicas de acoplamiento de estannanos, zincatos y cobre, también
son adecuados para preparar el compuesto (3).
De una manera similar, también pueden prepararse
anillos C-D de fenil-piridinas,
fenil-pirimidinas y fenil-triazina
de los compuestos de fórmulas I-III según el método
de Suzuki u otros métodos de química de metalación, en los que el
borinato de arilo (2) es un borinato de fenilo deseablemente
sustituido, tal como se describe en el esquema
1.
1.
Alternativamente, pueden prepararse sistemas de
anillos C-D de piridil-pirimidinas
amino-sustituidas (8) según el método mostrado en
el esquema 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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Pueden tratarse cloruros de ácido
cloro-nicotínico (4) con dimetilmalonato en
presencia de una base adecuada y MgCl para formar el producto
intermedio (5). Puede ciclarse el compuesto (5) para formar el
compuesto de pirimidil-piridina sustituida con
hidroxilo (6), en presencia de base adecuada y acetato de
formamidina. Pueden instalarse grupos amino-R^{1}
deseables en la posición 3 del anillo D de
4,6-pirimidina tratando simplemente el compuesto
(7) con una amina primaria o secundaria, que tiene la sustitución
deseada, con calor en condiciones más suaves que las requeridas
para desplazar el cloruro de piridilo del compuesto (6). Además,
puede tratarse el compuesto (6) con cloruro de
p-toluen-sulfonilo, u otros
reactivos de activación similares para convertir el grupo hidroxilo
de pirimidina en un grupo saliente adecuado (LG) para su
desplazamiento con un nucleófilo suficientemente reactivo, deseado,
incluyendo nucleófilos de aminas, azufre y oxígeno. Además, puede
tratarse el compuesto (6) con una base suficientemente fuerte para
desprotonar el protón del hidroxilo con el fin de alquilar el grupo
hidroxilo, formando de ese modo un resto éter, alcoxilo y similares.
Además, puede convertirse el compuesto (6) en el tiol
correspondiente utilizando reacciones y técnicas conocidas en la
técnica. Este tiol (no mostrado) puede entonces convertirse en
grupos R^{1} ligados a tiol correspondientes. Además, puede
tratarse el compuesto (7) con amoniaco para dar el aducto de amino,
que entonces puede alquilarse, acilarse o de otro modo sustituirse
con un grupo deseado. Los expertos en la técnica conocen tales
métodos, y se describen en Advance Organic Chemistry, 4ª edición
(1992) de Jerry March, descripción que se incorpora al presente
documento como referencia en su
totalidad.
totalidad.
\newpage
También puede prepararse el
2,4-regioisómero de las
piridil-pirimidinas anteriores usando el siguiente
esquema
3.
3.
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Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse el compuesto (10) tratando el
cloruro de ácido del compuesto (9a) (anillo C) y convirtiéndolo en
la metil cetona (9b) correspondiente seguido por el tratamiento con
dimetil-formamida-dimetilacetal para
obtener la enaminona (9c) correspondiente. Entonces, puede tratarse
la guanidina HCl sustituida con una base adecuada, tal como
metóxido de sodio, durante un periodo de tiempo antes de exponer la
mezcla de guanidina a la enaminona (9c) para formar la
piridil-pirimidina (10). Este método permite que se
instalen grupos R^{1} deseados antes del cierre del anillo. Debe
tenerse cuidado para restringir los grupos R^{1} en este método a
aquéllos que no interfieran con o reaccionen durante la formación de
los productos intermedios 9a-9c y también el cierre
del anillo para formar el compuesto (10), tal como apreciarán los
expertos en la técnica.
Alternativamente, puede tratarse el compuesto
(9c) con guanidina HCl en presencia de NaOH en isopropanol para
proporcionar el anillo D de
3-amino-pirimidina correspondiente
(no mostrado, en el que R^{1} es NH_{2}). Puede modificarse la
posición de R^{1} de este producto intermedio usando métodos de
alquilación reductiva con aldehídos correspondientes, métodos de
acilación y otros grupos, mediante métodos apreciados por los
expertos en la técnica, para instalar los grupos deseados en esta
posición en el anillo D de los compuestos de fórmulas
I-III. Alternativamente, puede convertirse la
3-aminopirimidina en
3-fluoropirimidina con el uso de nitrato de
t-butilo y HF-pirimidina, y entonces
desplazarse el flúor con un grupo R^{1} deseado tal como
NH_{2}R, OR y SR. También puede usarse esta última técnica para
convertir amino-triazinas en las
fluoro-triazinas correspondientes.
De manera similar, pueden prepararse sistemas de
anillos de biarilo C-D de
piridil-triazinas usando el método del esquema
4.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar al método ilustrado y
descrito en el esquema 2, pueden instalarse grupos
amino-R^{1} deseables en la posición 3 de un
anillo D de triazina tratando el compuesto (15) con una amina
primaria o secundaria, que tiene la sustitución deseada, con calor
en condiciones menos enérgicas que las requeridas para desplazar el
cloruro de piridilo del compuesto (15).
Puede unirse la parte del anillo
C-D de los compuestos de fórmulas
I-III al anillo B del compuesto (17 ó 17a
- véase el esquema 5 a continuación) mediante varios
métodos convencionales conocidos en la técnica, tal como se dan a
conocer en March. En los esquemas 5 y 6 a continuación, se ilustran
métodos adecuados.
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Esquema
5
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Tal como se muestra en el esquema 5, puede
prepararse el compuesto (18 ó 18a), que comprende éteres y tioles
de biarilo (en los que L^{1} = O y S, respectivamente), haciendo
reaccionar el compuesto (16) (en el que LG es un grupo saliente,
tal como un haluro, como un cloruro o un bromuro) con un compuesto
de fenilo nucleófilo (17) en el que L^{1} es un nucleófilo
adecuado, tal como OH o SH (esquema 5), o NHR o NH_{2} (esquema
6) o nucleófilo de carbono, suficiente para desplazar el cloro del
anillo C del compuesto (16). Por ejemplo, pueden acoplarse fenoles
(L^{1} = O) y tioles (L^{1} = S) con cloruros de arilo activados
para formar los éteres y tioles de biarilo (compuesto 18) usando
bases débiles tales como TEA, o bases inorgánicas tales como
Cs_{2}CO_{3}, en DMSO a elevadas temperaturas, tales como que
oscilan desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 130ºC. De
manera similar, esta transformación también puede llevarse a cabo en
NMP a aproximadamente 200ºC en un microondas.
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
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Pueden acoplarse anilinas (compuesto 17 ó 17a)
con cloruros de arilo activados (compuesto 16) para formar
biaril-anilinas (compuesto 18 ó 18a) usando
catálisis con Pd o NEt_{3}\cdotTFA en condiciones adecuadas,
que pueden o no requerir la introducción de calor.
Alternativamente, y con referencia al esquema 2,
en el que determinados grupos R^{1} y/o R^{2} interfieren o
limitan la capacidad para acoplar el anillo C al anillo B mediante
el método de desplazamiento nucleófilo descrito anteriormente,
puede efectuarse el acoplamiento de anillos B-C a
partir del compuesto intermedio (6) en el esquema 2 tal como sigue
en el esquema 7.
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Esquema
7
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Tal como se muestra, primero se hace reaccionar
el compuesto (16) con la especie nucleófila de anillo B deseada
antes de convertir el grupo hidroxilo del anillo D en el cloruro
correspondiente para su posterior desplazamiento con una amina, u
otro grupo R^{15} deseado.
Pueden prepararse compuestos de la invención
(fórmulas I-III) en los que C^{1} es CR^{10}
mediante el método general mostrado en el esquema 8.
\newpage
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra, el ácido
2-hidroxinicotínico comercialmente disponible puede
yodarse y someterse a cloruro de tionilo según el procedimiento
dado a conocer en Elworthy et al., J. Med, Chem.,
40(17):2674-2687 (1997), descripción que se
incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. La
conversión del producto intermedio yodado (compuesto 22) en la
pirimidina correspondiente (compuesto 23) avanza tal como se
describió anteriormente en el esquema 2. Tras el desplazamiento del
cloruro de piridilo (compuesto 23) con una anilina (compuesto 17)
para formar el compuesto (24), el acoplamiento mediado por Pd (0)
con un boronato de arilo en presencia de una base suave, tal como
carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en tolueno proporciona
el compuesto (25), una
aril-piridil-pirimidina. También
puede prepararse el compuesto (25) usando estannatos o zincatos
correspondientes, tal como se conoce en la técnica.
Alternativamente, pueden instalarse grupos R^{10} deseados en el
anillo C mediante el yoduro, usando métodos convencionales (no
mostrados), tal como apreciarán los expertos en la
técnica.
técnica.
Alternativamente, puede instalarse el grupo
arilo deseado en el anillo C (compuesto 20) incluso antes de
construir la parte del anillo D-C de compuestos de
fórmulas I-III. Por ejemplo, Church et al.
describen la síntesis de
5-aril-2-clorpiridinas
a partir de ácidos fenilacéticos en J. Org. Chem.,
60:3750-3758 (1995), descripción que se incorpora
al presente documento como referencia en su totalidad.
Los siguientes ejemplos representan métodos de
síntesis o preparación de los compuestos deseados de fórmulas
I-III y diversas partes estructurales de los
compuestos. Debe apreciarse que estos ejemplos son sólo para fines
ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance
de esta invención de ninguna manera. También debe apreciarse que
también pueden utilizarse otros métodos alternativos convencionales,
conocidos o desarrollados para preparar los compuestos de fórmulas
I-III.
\vskip1.000000\baselineskip
Al menos que se indique lo contrario, todos los
análisis por HPLC se corrieron en un sistema Agilent modelo 1100
con una columna de fase inversa SB-C_{8} (5 \mu)
de Agilent Technologies Zorbax (4,6 x 150 mm; parte n.º
883975-906) corrida a 30ºC con una velocidad de
flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil usó disolvente
A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y disolvente B (AcCN/TFA al 0,1%) con un
gradiente de 11 minutos desde el 5% hasta el 100% de AcCN. El
gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos al 5% de AcCN y un
ajuste de reequilibrado de aproximadamente 2,5 minutos
(lavado).
\newpage
Se corrieron las muestras en un sistema
LC-MSD Agilent modelo 1100 con una columna de fase
inversa XBD-C_{8} (3,5 \mu) de Agilent
Technologies (4,6 x 75 mm) a 30ºC. La velocidad de flujo fue
constante y osciló desde aproximadamente 0,75 ml/min hasta
aproximadamente 1,0 ml/min.
La fase móvil usó una mezcla de disolvente A
(H_{2}O/HOAc al 0,1%) y disolvente B (AcCN/HOAc al 0,1%) con un
periodo de tiempo de 9 min. para un gradiente desde el 10% hasta el
90% del disolvente B. El gradiente se siguió por un periodo de 0,5
min. de retorno al 10% de disolvente B y un reequilibrado con el 10%
de disolvente B de 2,5 minutos (lavado) de la columna.
Cuando se indicó, se purificaron los compuestos
de interés mediante HPLC en fase inversa usando una estación de
trabajo Gilson con una columna de 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase
móvil usó una mezcla del disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y el
disolvente B (AcCN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 10 min. desde el
5% hasta el 100% de disolvente B. El gradiente se siguió por un
retorno de 2 minutos al 5% de AcCN.
A menos que se indique lo contrario, todos los
espectros de RMN-^{1}H se corrieron en un
instrumento Mercury serie Varian de 300 MHz o Bruker de 400 MHz.
Cuando se caracterizó así, todos los protones observados se
notifican como partes por millón (ppm) a campo más bajo que
tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente
apropiado indicado;
Ejemplo
1
Etapa
1
A una suspensión de hidruro de sodio, al 60% en
aceite mineral (1,2 g, 31 mmol) en 100 ml de THF anhidro a 0ºC, se
le añadió 4-fenilimidazol (4,00 g, 28 mmol) en
pequeñas porciones bajo nitrógeno. Tras completar la adición, la
reacción era homogénea y naranja. Tras 10 minutos, se añadió yoduro
de metilo (2,1 ml, 33 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente. Tras 2 h, se extinguió la reacción con 10 ml
de agua y se concentró a vacío. Se repartió el líquido resultante
entre agua/salmuera y DMC. Se extrajo la fase acuosa con DCM (4x).
Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando un sólido
naranja. Esto se disolvió en diclorometano y se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, 120 g, 60 min, 0-50%
de DCM/MeOH 90/10 en DCM, dando
1-metil-4-fenil-1H-imidazol
y
1-metil-5-fenil-1H-imidazol
como sólidos de color hueso.
Etapa
2
A una disolución de
1-metil-4-fenil-1H-imidazol
(0,600 g, 3,79 mmol) en 15 ml de THF a -78ºC bajo
nitrógeno, se le añadió
n-butil-litio 2,5 M en hexanos (1,67
ml, 4,17 mmol) gota a gota durante 3 min. Se dejó con agitación la
disolución naranja-marrón resultante durante 30 min,
momento en el que se añadió lentamente por las paredes del matraz
una disolución de hexaclorometano (0,988 g, 4,17 mmol) en 5 ml de
THF. Se dejó con agitación la disolución
naranja-marrón durante 1 hora, y se extinguió con
NH_{4}Cl ac. sat., se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se
recogieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando
2-cloro-metil-4-fenil-1H-imidazol
como un sólido marrón. EM m/z = 193 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{10}H_{9}N_{2}Cl: 192,6.
Etapa
3
Se calentó una suspensión de
4-aminofenol (0,227 g, 2,08 mmol),
2-cloro-1-metil-4-fenil-1H-imidazol
(0,400 g, 2,08 mmol) y ácido p-toluenosulfónico
monohidratado (0,395 g, 2,08 mmol) en 2,5 ml de
2-BuOH en un tubo sellado hasta aproximadamente
110ºC durante 24 h. Se aumentó la temperatura hasta aproximadamente
120ºC y se calentó la disolución durante 24 h. Se enfrió la
reacción y se repartió entre 50 ml de tampón pH 7 y DCM. Se extrajo
la fase acuosa con DCM (3x), y se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
concentraron a vacío. Se purificó el aceite marrón resultante
mediante cromatografía en gel de sílice (0-100%
DCM/MeOH 90/10 en DCM) dando
4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenol
como un sólido de color tostado. EM m/z = 266
[M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{15}N_{3}O:
265,3.
Ejemplo
2
Etapa
1
A una mezcla de
2-fluoronitrobenceno (2,0 g, 14 mmol) y bicarbonato
de sodio (5,9 g, 71 mmol) en 30 ml de THF bajo nitrógeno, se le
añadió
N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina
(1,7 ml, 16 mmol). Se dejó la reacción con agitación a temperatura
ambiente durante 3 h, y luego se añadió un condensador de reflujo
enfriado con agua y se calentó la mezcla hasta 70ºC durante 16 h.
Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se filtró a
través de papel y se concentró a vacío dando
N-(2-(dimetilamino)etil)2-nitrobencenamina
como un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación
adicional.
Etapa
2
Se combinaron bajo nitrógeno
N-(2-(dimetilamino)etil)-2-nitrobencenamina
(2,0 g, 14 mmol) y paladio al 10% sobre carbono, húmedo, 50% de
agua (3,0 g). Se añadieron 30 ml de MeOH a través de una jeringa, y
se sustituyó la atmósfera por hidrógeno de un globo. Se agitó la
reacción rápidamente durante 20 h, punto en el que se lavó con
nitrógeno la reacción, y se filtró a través de un lecho de Celite®,
y se concentró a vacío dando
N1-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1,2-diamina
como un sólido rojo-marrón. Este material se usó sin
purificación adicional. EM m/z = 180 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{10}H_{17}N_{3}: 179,3.
Ejemplo
3
Se sintetizó el compuesto del título de una
manera análoga a la descrita en el ejemplo 2. EM m/z = 194
[M+H]^{+}. Calculado para C_{11}H_{19}N_{3}:
193,3.
Ejemplo 4 (Método
A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de
4-(2-(4-aminofenoxi)fenil)-N-metilpirimidin-2-amina
(0,300 g, 1,03 mmol) en MC se le añadió tionocarbonato de
di-2-piridilo (0,227 g, 0,977 mmol).
Se dejó la reacción naranja con agitación durante la noche, y
entonces se diluyó con MC y se lavó 4 x H_{2}O. Se secó la fase
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a
vacío dando
4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)fenil)-N-metilpirimidin-2-amina
como un sólido de color hueso. Este material se usó sin
purificación adicional. EM m/z = 335 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{18}H_{14}N_{4}OS: 334,4.
Etapa
2
Se calentó una mezcla de
benceno-1,2-amina (0,091 g, 0,85
mmol),
4-(2-(5-isotiocianatopiridin-2-iloxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
(0,237 g, 0,70 mmol) y carbodiimida soportada sobre polímero
(Argonaut technologies, 1,6 mmol/g, 1,3 g, 2,1 mmol) durante 14 h
en THF anhidro en un vial sellado. Se enfrió la reacción y se
filtró, aclarando con 100 ml de DCM. Se concentró el filtrado a
vacío dando un sólido de color hueso. La sonicación en diclorometano
dio un precipitado esponjoso, que se filtró y recogió dando un
sólido de color hueso. Este material se adsorbió sobre 0,8 g de
SiO_{2} a partir de MeOH/MC, y se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice, 40 g, 0-10% de MeOH/MC dando
N-(6-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido blanco. EM m/z = 411 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{22}H_{18}N_{8}O: 410,4.
Ejemplo 5 (Método
B1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una suspensión de
p-toluenosulfonato de piridinio (0,18 g, 0,72 mmol),
4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
(0,100 g, 0,36 mmol) y
2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol
(0,077 g, 0,39 mmol; preparado mediante el método descrito en J.
Med. Chem., 31:902 (1988)) en 2 ml de 2-BuOH en un
tubo sellado hasta 110ºC. La reacción se volvió de color marrón
oscuro y homogénea. Tras 2 h, se extinguió la reacción con NaOH 1 N
y DCM. Se extrajo la fase acuosa 2 x DCM, y se filtró la fase
acuosa emulsionada y se aclaró con diclorometano. Se adsorbió el
sólido resultante sobre gel de sílice a partir de MeOH/DCM, se secó
y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice,
0-100% de DCM/MeOH 90/10 en DCM dando
4-(2-(4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
como un sólido blanco. EM m/z = 440 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{23}H_{17}N_{7}OS: 439,5.
Ejemplo 6 (Método
B2)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de
4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(2,00 g, 10 mmol) en NaOH 1,0 M en H_{2}O (21 ml, 21 mmol), se le
añadió una disolución de CH_{3}I (0,98 ml, 16 mmol) en 6 ml de
EtOH. La reacción se volvió turbia y luego transparente. Tras 15
min, un sólido blanco precipitó de la reacción. Se filtró la
reacción, aclarándose con agua. Se recogió el sólido y se secó a
vacío dando
4-metil-3-(metiltio)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
como un sólido blanco. EM m/z = 206 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{10}H_{11}N_{3}S: 205,3.
Etapa
2
Se agitó rápidamente una suspensión de
4-metil-3-(metiltio)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
(0,360 g, 175 mmol) y compuesto de monosulfato de Oxone(r)
(2,16 g, 3,51 mmol) en 5 ml de MeOH durante la noche. Se concentró
la reacción y se diluyeron los sólidos con agua, hielo, y se
trataron con NaOH 6 N hasta un pH > 10. Se extrajo el material
resultante 3 x DCM, y se secaron las fases orgánicas combinadas
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron
dando
4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
como un sólido blanco. EM m/z = 238 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{10}H_{11}N_{3}O_{2}S: 237,3.
Etapa
3
A una suspensión de
4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
(0,150 g, 0,54 mmol) y
4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol
(0,14 g, 0,59 mmol) en 0,6 ml de THF, se le añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio, disolución 1,0 M en
tetrahidrofurano (1,1 ml, 1,1 mmol). La reacción se volvió un
sólido, y se selló y calentó hasta 70ºC, punto en el que se volvió
una mezcla marrón heterogénea que podía agitarse. Tras 2 h, la
reacción no parecía avanzar más. Se extinguió la reacción con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se repartió entre DCM y agua. Se
extrajo la fase acuosa 1 x DCM. Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío. Se absorbió el material sobre gel de sílice a
partir de MeOH/DCM y se secó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en gel de sílice, 40 g (0-100% de
DCM/MeOH 90/10 en MC) dando
4-(2-(4-(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
como un sólido blanco. EM m/z = 437
[M+H]^{+}.
Calculado para C_{24}H_{20}N_{8}O: 436,5.
Calculado para C_{24}H_{20}N_{8}O: 436,5.
Ejemplo 7 (Método
B3)
A
3-metil-4-(3-pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)
bencenamina (30 mg, 0,11 mmol) en tolueno (2,0 ml) se le añadió
2-clorobenzo[d]oxazol (0,014 ml, 0,12
mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100ºC durante 47 h. Se
diluyó la mezcla con DMSO y se purificó mediante HPLC en fase
inversa de Gilson. Se combinaron las fracciones que contenían
producto, se diluyeron con cloruro de metileno y se extrajeron con
carbonato de sodio saturado. Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el
compuesto del título como un sólido de color tostado. EM m/z
= 396 [M+H]^{+}. Calculado para
C_{23}H_{17}N_{6}O_{2}: 395,42.
Ejemplo 8 (Método
C)
Etapa
1
A una disolución oscura de
4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
(0,750 g, 2,6 mmol) en DMF, se le añadió TEA (1,1 ml, 7,9 mmol) y
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
(0,78 g, 2,7 mmol) seguido de cloruro de mercurio (II) (0,89 g, 2,9
mmol). Tras la adición del mercurio, la reacción se volvió muy
espesa y difícil de agitar. Se dejo la reacción con agitación
durante la noche, y luego se diluyó con DCM y disolución de
carbonato de sodio 2 N. Se filtró la mezcla a través de un lecho de
Celite® de 2 cm en una frita de vidrio, aclarando con agua y
diclorometano. Se lavó tres veces con agua la fase orgánica, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el aceite marrón resultante mediante cromatografía en gel
de sílice, 80 g, 0-30% de MC/MeOH 90/10 en MC, dando
bis-t-butilcarbamato de
1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina
como un sólido de color melocotón. EM m/z = 536
[M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{33}N_{7}O_{5}:
535,6.
Etapa
2
A una disolución naranja de
bis-t-butilcarbamato de
1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina
(1,1 g, 2,1 mmol) en 15 ml de DCM bajo nitrógeno a 0ºC, se le
añadió TFA (3,1 ml, 41 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se
concentró la reacción a vacío dando sal de bis-TFA
de
1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina
como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional. EM
m/z = 336 [M+H]^{+}. Calculado para
C_{17}H_{17}N_{7}O: 335,2.
Etapa
3
A una mezcla de sal de bis-TFA
de
1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina
(0,200 g, 0,35 mmol) y carbonato de potasio (0,20 g, 1,14 mmol) en
1 ml de DMSO, se le añadió
2-bromo-1-fenilpropan-1-ona
(0,054 mmol, 0,35 mmol). Se dejó la reacción con agitación a
temperatura ambiente durante 30 min, luego a 70ºC. Tras 16 h, se
extinguió la reacción mediante la adición de agua y se extrajo con
EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. Se purificó el aceite verde/marrón
resultante mediante cromatografía en gel de sílice (40 g,
0-100% de MC/MeOH 90/100 en MC) dando un aceite.
Esto se liofilizó de MeOH/agua dando
N-metil-4-(2-(4-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
como un sólido de color hueso. EM m/z = 450
[M+H]^{+}. Calculado para C_{26}H_{23}N_{7}O:
449,5.
Ejemplo 9 (Método
D)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla marrón heterogénea de
4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
(0,260 g, 0,886 mmol) en 2 ml de acetona, se le añadió
isotiocianato de benzoílo (0,136 ml, 0,975 mmol) gota a gota
mediante una jeringa. La mezcla se volvió homogénea y permaneció
marrón. Tras 10 min, se formó un precipitado. Tras 16 h, se añadió
yodometano (0,0554 ml, 0,886 mmol), y se calentó la reacción hasta
80ºC. La mezcla se volvió homogénea. Tras 3 h, se añadió más
yodometano (0,0554 ml, 0,886 mmol) y tras 1 h a 80ºC y 3 días a
temperatura ambiente, se adsorbió la reacción sobre 1,7 g de
SiO_{2} y se secó. Se purificó el sólido mediante cromatografía
en gel de sílice, 40 g, 0-10% de MeOH/MC, dando
1-benzoil-2-metil-3-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)isotiourea
que se usó sin purificación adicional. EM m/z = 471
[M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{22}N_{6}O_{2}:
470,5.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Etapa
2
Se selló una suspensión de
1-benzoil-2-metil-3-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)isotiourea
(0,174 g, 0,37 mmol) e hidrazina anhidra (0,35 ml, 11 mmol) en
EtOH, y se calentó hasta 80ºC. Tras 16 h, se formó un precipitado
amarillo. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se
filtró, aclarando con 2 x 1 ml de EtOH, y se secó el sólido a vacío
dando
N-metil-4-(2-(4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
como un sólido blanco. EM m/z = 437 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{24}H_{20}N_{8}O: 436,5.
Ejemplo 10 (Método
E)
Etapa
1
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con
4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ol
(1,00 g, 5,68 mmol), 4-metoxibencenamina (2,27 g,
18,44 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado
(0,59 g, 3,12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 140ºC bajo
una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se enfrió la reacción y se
disolvió en una disolución de NaOH al 1% y éter. Se separó la fase
orgánica, se lavó con disolución de HCl al 1% y agua, entonces se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando
N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina
como un sólido marrón. EM m/z = 282,2 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O: 281,35.
Etapa
2
Se cargó, bajo nitrógeno, un matraz de fondo
redondo de 200 ml con
N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina
(0,85 g, 3,02 mmol) y DCM (60,42 ml, 0,05 M). A esta disolución se
le añadió lentamente dióxido de manganeso (0,58 g, 6,65 mmol). Se
agitó la reacción a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h.
Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se filtró sobre Celite®.
Se concentró el filtrado proporcionando un aceite marrón, que se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO
(20-40% de EtOAc/hexanos) proporcionando
N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-amina.
EM m/z = 280,2 [M+H]^{+}. Calculado para
C_{17}H_{17}N_{3}O: 279,34.
Etapa
3
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con
N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-amina
(0,37 g, 1,33 mmol), ácido bromhídrico (2,16 ml, 39,74 mmol) y
ácido acético (2,27 ml, 39,74 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
a 110ºC durante 4 h, entonces se enfrió hasta TA y se diluyó con
agua. Se neutralizó la disolución con NaOH 6 N hasta un pH de
aproximadamente 6, tras lo cual el producto precipitó de la
disolución. Se filtró el sólido y se secó a alto vacío
proporcionando
4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenol
como un sólido oscuro. EM m/z = 266,1 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{16}H_{15}N_{3}O: 265,31.
Etapa
4
Se cargó un tubo de reacción que puede volverse
a cerrar con
4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenol
(0,12 g, 0,45 mmol),
4-(2-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-amina
(0,09 g, 0,45 mmol), carbonato de cesio (0,30 g, 0,91 mmol) y DMSO
(2,26 ml, 0,2 M). Se selló el recipiente de reacción y se agitó la
mezcla a 130ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta TA, se
diluyó con 1 ml de DMSO y se pasó a través de un filtro Acrodisc de
PTFE por medio de una jeringa. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%), y se combinaron las fracciones que
contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO_{3}
ac. y se extrajeron con acetato de etilo. Se secó la parte orgánica
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando
4-(2-(4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina
puro como un sólido de color tostado. EM m/z = 436,2
[M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{21}N_{7}O:
435,48.
Ejemplo 11 (Método
F1)
Etapa
1
Se cargó un frasco a presión que puede volverse
a cerrar con
4-(2-cloropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
(2,85 g, 12,00 mmol), 4-aminofenol (1,44 g, 26,5
mmol) y carbonato de cesio (1,44 g, 13,20 mmol). Se suspendieron
estos reactivos en DMSO (24 ml, 0,50 M), y se selló el recipiente y
se calentó la mezcla hasta 130ºC durante 48 h. Se dejó enfriar la
mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Se recogió la fase orgánica, se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando un residuo de color
marrón claro, que se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (ISCO, del 10% al 50% de acetato de etilo/hexanos)
proporcionando
4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina
como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 311
[M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}OS:
310,37.
Etapa
2
Se cargó, bajo nitrógeno, un matraz de fondo
redondo de 100 ml seco con
4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina
(1,72 g, 5,54 mmol), carbonotioato de
O,O-dipiridin-2-ilo
(1,35 g, 5,82 mmol) y DCM (37 ml, 0,15 M). Se cerró el recipiente,
se mantuvo bajo nitrógeno y se agitó la mezcla a TA durante 18 h. Se
diluyó la reacción con 20 ml de DCM y se lavó con agua. Se recogió
la fase orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró dando
4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)piridin-3-il)2-(metiltio)pirimidina
como un sólido amarillo. EM m/z = 353,0 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{17}H_{12}N_{4}OS_{2}: 352,43.
Etapa
3
Se cargó, bajo nitrógeno, un vial a presión que
puede volverse a cerrar con
4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
(1,12 g, 3,18 mmol), PS-DCC (ciclohexilcarboiimida
soportada sobre polímero 1,27 mmol/g) (7,50 g, 9,53 mmol),
4,5-difluorobenceno-l,2-diamina
(0,69 g, 4,77 mmol) y THF (45 ml, 0,07 M). Se selló el recipiente y
se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 4 h. Se enfrió la
mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con DCM y se filtró sobre
celite. Se concentró el filtrado proporcionando un residuo amarillo,
que se trituró con DCM, se filtró y se secó a alto vacío
proporcionando
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido
\hbox{de color tostado. EM m/z = 436,1
[M+H] ^{+} . Calculado para C _{23} H _{16} F _{2} N _{6} OS:
462,48.}
Etapa
4
Se cargó un matraz de fondo redondo seco de 100
ml con
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,82 g, 1,76 mmol) y se sonicó en metanol (17,62 ml, 0,10 M)
durante 20 minutos. A esto se le añadió Oxone (3,25 g, 5,29 mmol) y
se agitó la mezcla a TA durante 2 días. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta 0ºC y se basificó con NaHCO_{3} ac. Se filtraron
los sólidos resultantes, se lavaron con agua y se secaron a alto
vacío proporcionando
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)
pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 495,1
[M+H]^{+}. Calculado para
C_{23}H_{16}F_{2}N_{6}O_{3}S: 494,47.
Etapa
5
Se cargó un vial a presión que puede volverse a
cerrar con
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,14 g, 0,28 mmol),
3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina
(0,18 g, 1,13 mmol) y 2-propanol (1,89 ml, 0,15 M).
Se selló el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 70ºC
durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó
con DCM y se lavó con NaHCO_{3} ac. Se recogió la fase orgánica,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando un
residuo marrón, que se purificó mediante cromatografía en fase
inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al
0,1%). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se
basificaron mediante adición de NaHCO_{3} ac. y se extrajeron con
acetato de etilo. Se secó la parte orgánica con Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró proporcionando
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
pura como un sólido amarillo. EM m/z = 572,2
[M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{31}F_{2}N_{9}O:
571,62.
Ejemplo 12 (Método
F2)
Se cargó, bajo nitrógeno, un frasco a presión
que puede volverse a cerrar con
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,13 g, 0,26 mmol),
4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina
(0,25 g, 1,31 mmol), TFA (0,12 ml, 1,58 mmol) y
2-propanol (10,00 ml, 0,03 M). Se selló el
recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 90ºC durante 4 días.
Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró dando un
residuo marrón. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
gel de sílice Biotage (2%-8% de MeOH/diclorometano) seguido por
cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de
CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%). Se combinaron las fracciones que
contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO_{3}
ac. y se extrajeron con acetato de etilo. Se secó la parte orgánica
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido amarillo. EM m/z = 606,1 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{33}H_{29}F_{2}N_{9}O: 605,64.
Ejemplo 13 (Método
F3)
Se cargó, bajo nitrógeno, un vial de reacción
que puede volverse a cerrar con
piridin-3-amina (0,04 g, 42,50
mmol) y DMF (0,80 ml, 0,1 M). Se enfrió esto hasta 0ºC y se añadió
hidruro de sodio al 60% en peso en aceite (0,01 g, 42,50 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 35 min. Se añadió lentamente
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,04 g, 0,08 mmol) a la mezcla que se dejó calentar hasta TA y se
agitó durante 1 h. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se
agitó durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA,
entonces se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las
fases, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida dando un residuo aceitoso, que se
purificó mediante placa preparativa de sílice (0,5% de
NH_{4}OH/9,5% de MeOH/diclorometano) seguido por cromatografía en
fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA
al 0,1%) proporcionando
5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido amarillo. EM m/z = 509,0 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{27}H_{18}F_{2}N_{8}O: 508,48.
Ejemplo
14
Etapa
1
Se selló una mezcla de carbonato de cesio (5,03
g, 15,4 mmol),
6-cloropiridin-3-ol
(1,00 g, 7,72 mmol) y
4-(2-cloropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
(1,83 g, 7,72 mmol) y se calentó hasta 120ºC durante la noche. Se
enfrió ligeramente la reacción y se vertió lentamente en una
disolución con agitación rápida de 250 ml de agua. Se obtuvo como
resultado un precipitado de color tostado que se recogió mediante
filtración a través de un filtro de 0,45 micras. Se lavó 3 veces el
sólido con agua, entonces se secó a vacío durante la noche dando
4-(2-(6-cloropiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
como un sólido de color tostado. EM m/z = 331
[M+H]^{+}. Calculado para C_{15}H_{11}ClN_{4}OS:
330,8.
Etapa
2
A una disolución marrón de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,68 g, 0,75
mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,50 g, 1,4 mmol) y
4-(2-(6-cloropiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
(1,9 g, 5,7 mmol) en 15 ml de dioxano se le añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio sólida (2,9 g, 17
mmol). Se burbujeó argón a través de la reacción durante 1 min., y
entonces se selló y se calentó hasta 65ºC durante 3,5 días. Se
enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y
se acidificó a un pH de aproximadamente 1 con agitación, entonces
se llevó a pH de aproximadamente 5 con NaOH 6 N. Se añadió
diclorometano y se filtró la reacción a través de 2 cm de Celite®
en una frita, aclarando con MC y agua. Se separaron las fases, y se
secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhid., se filtró y se
concentró a vacío. Se diluyó el material en 100 ml de MC, y se
extrajo 3 x 100 ml de HCl 1 N. Se enfriaron las fases acuosas hasta
0ºC y se basificaron con NaOH 6 N hasta aproximadamente pH de 10.
Se extrajo la fase acuosa 3 x 100 ml con MC. Se combinaron las
fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite marrón. Se
purificó el residuo de aceite mediante cromatografía en gel de
sílice, 120 g, 0-50% de MC - MC/MeOH
90/10, proporcionando
5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-amina
como un sólido amarillo. EM m/z = 312 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS: 311,4.
Etapa
3
A una mezcla de
5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-amina
(0,170 g, 0,546 mmol) en DCM se le añadió tionocarbonato de
di-2-piridilo (0,133 g, 0,573 mmol).
Se dejó con agitación la reacción durante la noche. Tras 16 h, se
lavó la reacción 4 veces con agua, entonces se transfirió a un
embudo de decantación y se diluyó con DCM. Se lavó la fase orgánica
con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró a vacío dando
4-(2-(6-isotiocianatopiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina.
EM m/z = 354 [M+H]^{+}. Calculado para
C_{16}H_{11}N_{5}OS_{2}: 353,4.
Etapa
4
Se calentó una mezcla de
4-(2-(6-isotiocianatopiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina
(0,205 g, 0,580 mmol),
3,4-difluorobenceno-1,2-diamina
(0,100 g, 0,696 mmol) y carbodiimida soportada sobre polímero (1,34
g, 1,74 mmol, 1,3 mmol/g) en THF en un vial sellado. Tras 4 h, se
enfrió ligeramente la reacción y se filtró, aclarando con 100 ml de
DCM. Se concentró a vacío el filtrado dando 0,280 g de un sólido
amarillo. Se añadieron 6 ml de MeOH al sólido y se sonicó la
suspensión durante 2 min. Se filtró la suspensión, y se aclaró el
sólido 1 x 1 ml de MeOH, 1 x 1 ml de dietil éter, y se secó a vacío
dando
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 464
[M+H]^{+}. Calculado para C_{22}H_{15}F_{2}N_{7}OS:
463,4.
Etapa
5
A una suspensión de
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,179 g, 0,39 mmol) en metanol se le añadió Oxone(r) (0,65
ml, 1,2 mmol). Se dejó con agitación la reacción a temperatura
ambiente durante 5 h. Se añadió 1 equivalente de Oxone y se agitó la
reacción durante la noche. Se añadieron 2 ml de MeOH y 3
equivalentes de Oxone, que se convirtió en polvo fino con un almirez
y mano de almirez, a la reacción, que se agitó durante otras 24 h.
Se concentró la reacción hasta 1/2 del volumen, se añadió agua y se
basificó el pH con NaOH 6 N a 0ºC. Se filtró la mezcla, y se aclaró
el sólido con agua y metanol. Se secó a vacío el sólido, y se
suspendió el sólido en el 10% de MeOH/MC y se filtró a través de un
tapón de 1 cm de gel de sílice en una frita, eluyendo con 50 ml del
10% de MeOH/MC, y se concentró dando un sólido marrón que era una
mezcla de
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
y
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
que se usó directamente en la siguiente reacción.
Se calentó la mezcla de
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
y
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
(0,140 g, 0,28 mmol) en metilamina, disolución 2,0 M en THF (2,1
ml, 4,2 mmol) en un tubo sellado hasta 70ºC. Tras 4 h, se repartió
la reacción entre EtOAc y NaOH 1 N, y se extrajo la suspensión
acuosa 1 x EtOAc, 3 x diclorometano, y entonces se filtró la
suspensión y se aclaró con metanol. Se combinó el material sólido
con las fases orgánicas combinadas adsorbidas sobre 2 g de gel de
sílice y se purificó con cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con 0 - 75% de MC -
MC/MeOH 90/10 dando un sólido blanco. Se sonicó el sólido en metanol
y se filtró, aclarando con Et_{2}O. Se secó a vacío el material
resultante dando
6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
como un sólido blanco. EM m/z = 447 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{22}H_{16}F_{2}N_{8}O: 446,4.
Se prepararon los siguientes compuestos
mostrados a modo de ejemplo en la tabla I usando varios de los
métodos A, B1-B3, C, D, E y F1-F3
descritos en los ejemplos anteriores.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aunque los ejemplos descritos anteriormente
proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de fórmulas
I-III, pueden utilizarse otros métodos para preparar
tales compuestos. En los procedimientos descritos en el presente
documento, pueden realizarse las etapas en un orden alternativo y
pueden precederse, o continuarse, por etapas de
protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los
procedimientos pueden usar además condiciones de reacción
apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales,
tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}
y similares), catalizadores, y formas de sales de los anteriores.
Pueden aislarse o continuarse in situ los productos
intermedios, con o sin purificación. En la técnica se conocen
métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización,
cromatografía (en fase gaseosa y líquida, y similares), extracción,
destilación, trituración, HPLC en fase inversa y similares, muchos
de los cuales se utilizaron en los ejemplos anteriores. En la
técnica se conocen condiciones de las reacciones tales como
temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) y
pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.
Pueden usarse métodos que implican el uso de
grupos protectores. Particularmente, pueden usarse diversos grupos
protectores convencionales conocidos si deben o necesitan protegerse
uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo,
hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de
la invención, puesto que no se pretende que participen en una
transformación química o reacción específica. Por ejemplo, pueden
usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de
compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos
nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples
centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente
sensibles a las condiciones y/o reactivos de reacción.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes
en precursores y deben proteger los grupos funcionales de interés
frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones,
eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y
reacciones similares. Es una característica de los grupos
protectores que se presten fácilmente, es decir sin reacciones
secundarias no deseadas, a su eliminación, llevada a cabo
normalmente mediante solvólisis, reducción, fotólisis u otros
métodos de eliminación tales como mediante actividad enzimática, en
condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. También debe
apreciarse que los grupos protectores no deben estar presentes en
los productos finales. Los expertos en la técnica conocen, o pueden
establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las
reacciones descritas en el presente documento.
La protección de grupos funcionales mediante
grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones
de eliminación (denominadas comúnmente como "desprotección") se
describen, por ejemplo, en trabajos de referencia habituales, tales
como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum
Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The
Peptides, volumen 3, editores E. Gross y J. Meienhofer, Academic
Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen
Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª edición,
volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Estútgart (1974), en H.-D.
Jakubke y H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine (Aminoácidos,
péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y
Basel (1982), y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate (Química de carbohidratos:
monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Estútgart
(1974).
También pueden llevarse a cabo procedimientos
sintéticos en los que pueden estar presentes grupos funcionales de
compuestos de partida, que no están destinados a participar en la
reacción, de forma no protegida sin la etapa adicional de proteger
ese grupo mediante, por ejemplo, uno o más de los grupos protectores
mencionados anteriormente o enseñados en la referencias
anteriores.
Pueden prepararse sales de un compuesto de la
invención que tiene un grupo formador de sal de manera convencional
o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de la
invención mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de
intercambio aniónico adecuado. También puede convertirse una sal
con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro) en una sal
con una molécula ácida por compuesto (por ejemplo un
monohalogenuro); esto puede realizarse calentando hasta un estado
fundido, o por ejemplo calentando como un sólido a un alto vacío a
elevada temperatura, por ejemplo desde 50ºC hasta 170ºC,
expulsándose una molécula del ácido por molécula del compuesto.
Habitualmente pueden convertirse sales de ácido
en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con
agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal
alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidróxidos de
metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de
sodio. Se describen adicionalmente sales de adición de ácido y base
adecuadas en la sección de definiciones en el presente
documento.
Pueden llevarse a cabo todos los procedimientos
sintéticos descritos en el presente documento en condiciones de
reacción conocidas, ventajosamente en las descritas en el presente
documento, o bien en ausencia o bien en presencia (habitualmente)
de disolventes o diluyentes. Como aprecian los expertos en la
técnica, los disolventes deben se inertes con respecto a, y deben
poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados.
Los disolventes deben poder solubilizar parcial o completamente los
reactivos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de
condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores
iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos por ejemplo en
forma de H^{+}. La capacidad del disolvente de permitir y/o
influir en el progreso o la velocidad de la reacción depende
generalmente del tipo y las propiedades del/de los
disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo
temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una
atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y la concentración, y de
los propios reactivos.
Los disolventes adecuados para llevar a cabo
reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin
limitación, agua, ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de
alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres
alifáticos, por ejemplo, Et_{2}O y dimetil éter de etilenglicol o
éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos
líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes,
incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH,
n- y t-butanol; nitrilos incluyendo
CH_{3}CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH_{2}Cl_{2},
CHCl_{3} y CCl_{4}; amidas ácidas incluyendo DMF; sulfóxidos,
incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno
heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos,
incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH;
ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H_{2}SO_{4} y
similares; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de
ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético;
hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo
ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezclas de
estos disolventes, tales como combinaciones puramente de disolventes
orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua por
ejemplo, disoluciones acuosas. También pueden usarse estos
disolventes y mezclas de disolventes en el "tratamiento final"
de la reacción así como en el tratamiento de la reacción y/o
aislamiento del/de los producto(s) de reacción, tal como en
cromatografía.
La invención abarca además compuestos
"intermedios", incluyendo estructuras producidas a partir de
los procedimientos sintéticos descritos, ya sean aisladas o no,
antes de obtener el compuesto deseado final. Las estructuras que
resultan de llevar a cabo etapas a partir de un material de partida
transitorio, las estructuras que resultan a partir de la
divergencia del/de los método(s) descrito(s) en
cualquier fase, y las estructuras que forman materiales de partida
en las condiciones de reacción son todos "productos
intermedios" incluidos en la invención. Además, las estructuras
producidas usando materiales de partida en forma de una sal o un
derivado reactivo, o producidas mediante un compuesto obtenible por
medio del procedimiento según la invención y las estructuras que
resultan de tratar los compuestos de la invención in situ
también están dentro del alcance de la invención.
Igualmente son objeto de esta invención nuevos
materiales de partida y/o productos intermedios, así como
procedimientos para la preparación de los mismos. En realizaciones
seleccionadas, se usan tales materiales de partida y se seleccionan
así las condiciones de reacción con el fin de obtener el/los
compuesto(s) deseado(s).
Los materiales de partida de la invención o bien
se conocen, están disponibles comercialmente o bien pueden
sintetizarse de manera análoga a, o según, métodos que se conocen en
la técnica. Pueden prepararse muchos materiales de partida según
procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando
procedimientos descritos en los ejemplos. En la síntesis de
materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con
grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Anteriormente se
describieron grupos protectores, su introducción y eliminación.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por
tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma
de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Pueden obtenerse
los isómeros ópticos mediante resolución de las mezclas racémicas
según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante
formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con una
base o un ácido ópticamente activo. Ejemplos de ácidos apropiados
son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después separación de la
mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por
liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un
procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos
implica el uso de una columna para cromatografía quiral elegida de
manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros.
Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas
diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la
invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un
isocianato ópticamente puro. Pueden separarse los diastereoisómeros
sintetizados mediante medios convencionales tales como
cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y
entonces hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente
puro. Igualmente pueden obtenerse los compuestos ópticamente
activos de la invención usando materiales de partida ópticamente
activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre,
una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y por tanto se producen como
racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros
únicos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Se
incluyen expresamente todas las formas isoméricas de este tipo de
estos compuestos en la presente invención.
También pueden representarse los compuestos de
esta invención en múltiples formas tautoméricas. La invención
incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos
descritos en el presente documento.
También pueden producirse los compuestos en
formas isoméricas de doble enlace E o Z o cis o trans. Se incluyen
expresamente todas las formas isoméricas de este tipo de tales
compuestos en la presente invención. Se incluyen expresamente todas
las formas de cristales de los compuestos descritos en el presente
documento en la presente invención.
Pueden unirse sustituyentes en restos de anillo
(por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) a átomos específicos, mediante
lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse no
unidos a un átomo específico, mediante lo cual se pretende que se
unan a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un
átomo diferente de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener
sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de
anillos. Pueden unirse tales sistemas de anillos heterocíclicos a
través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de
anillos.
Como puede apreciar el experto, los esquemas
sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista exhaustiva
de todos los medios mediante los que pueden sintetizarse los
compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Métodos
adicionales resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Adicionalmente, pueden realizarse las diversas etapas sintéticas
descritas anteriormente en un orden o una secuencia alternativa
para dar los compuestos deseados. Se conocen en la técnica las
transformaciones de química sintética y las metodologías de grupo
protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los
compuestos inhibidores descritos en el presente documento e
incluyen, por ejemplo, aquéllas tales como las descritas en R.
Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of
Heterocyclic Chemistry, 2ª edición (2001); M. Bodanszky, A.
Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J.
Seyden-Penne, Reductions by the Alumino-
and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª edición,
Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor,
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1995).
Pueden modificarse los compuestos de la
invención añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar
propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen
en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica
hacia el interior de un compartimento biológico dado (por ejemplo,
sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la
disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la
administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran
la tasa de excreción. A modo de ejemplo, puede modificarse un
compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o un
resto "graso" en un intento por mejorar el paso del compuesto
a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.
Estas descripciones detalladas caen dentro del
alcance de, y sirven para mostrar a modo de ejemplo, los
procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente que
forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se
presentan para fines ilustrativos solamente y se pretende que sean
una limitación del alcance de la invención.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la invención (fórmulas I - III)
varían con un cambio estructural, en general, la actividad que
poseen los compuestos de fórmulas I - III
puede demostrarse tanto in vitro como in vivo.
Particularmente, las propiedades farmacológicas de los compuestos de
esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos
farmacológicos in vitro y/o in vivo. Se han llevado a
cabo los siguientes ensayos farmacológicos mostrados a modo de
ejemplo con los compuestos según la invención. En resumen, se
encontró que compuestos representativos de la invención inhiben la
actividad del receptor Tie-2 cinasa y aurora
cinasa, de manera selectiva o no selectiva, a dosis inferiores a 25
\muM. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos de
la invención como inhibidores de proteína cinasa y en la profilaxis
y el tratamiento de estados oncológicos, trastornos proliferativos
celulares, cáncer y similares, tal como se describen en el presente
documento.
Pueden emplearse los siguientes ensayos para
determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor
de proteína cinasa.
Se midieron las CI_{50} para la inhibición de
la enzima Tie-2 cinasa para compuestos individuales
usando un ensayo HTRF, utilizando el siguiente procedimiento:
se colocó en una placa de 96 pocillos
(disponible de Costar Co.) 1 \mul de cada compuesto de prueba y
patrón por pocillo en DMSO al 100% tendiendo una concentración
final del compuesto de 25 \muM (3 veces, dilución de 10 puntos).
Se añadieron a cada pocillo 20 \mul de una mezcla de reacción
formada a partir de Tie-2 (4,0 \mul; de una
disolución madre 10 mM disponible de Gibco), BSA al 0,05% (0,1
\mul; de una disolución madre al 10% disponible de
Sigma-Aldrich Co.), 0,002 mM de BLC
HER-2 KKK (péptido de cadena larga biotinilado; 0,04
\mul; de una disolución madre 0,002 mM), concentración 0,01 mM de
ATP (0,02 \mul; disponible comercialmente de
Sigma-Aldrich Co.) y la disolución restante era agua
(15,84 \mul) para preparar un volumen total de 20
\mul/pocillo.
Se inició la reacción en cada pocillo añadiendo
20 \mul por pocillo de una preparación enzimática que consistía
de una concentración 50 mM de Hepes (1,0 \mul; de una disolución
madre 1000 mM disponible comercialmente de Gibco Co,),
concentración del 0,05% de BSA (0,1 \mul), 4 mM de DTT (0,08
\mul; de una disolución madre 1000 mM disponible de
Sigma-Aldrich Co,), una concentración de 2,4 x
10^{-7} de Tie-2 (0,02 \mul, de una disolución
madre con una concentración de 4 mM), siendo el volumen restante
agua (18,8 \mul) para diluir la preparación enzimática hasta un
volumen total de 20 \mul. Se incubó la placa durante
aproximadamente 90 minutos a TA. Tras la incubación, se añadieron a
cada pocillo 160 \mul de una mezcla de detección filtrada,
preparada a partir de 0,001 mg/ml de SA-APC (0,0765
\mul; disponible como una disolución madre de 2,09 mg/ml de
Gibco), concentración de 0,03125 nM de Eu-Ac (0,1597
\mul; disponible en una disolución madre 31,3 nM de Gibco),
siendo el volumen restante tampón de detección (159,73 \mul) para
detener la reacción en los mismos. Entonces se dejó equilibrar la
placa durante aproximadamente 3 h y se leyó en un lector de
fluorescencia Ruby Star (disponible de BMG Technologies, Inc,)
usando un ajuste de 4 parámetros que usa la actividad base para
calcular las CI_{50} correspondientes para los compuestos de
prueba y patrón en cada pocillo. Se encontró que los ejemplos
4-6, 8-46, 51-61,
63-65, 68-103 y
105-115 tenían CI_{50} para la inhibición de
Tie-2 según se midió mediante el ensayo HTRF
inferior o igual a 5 \muM.
También se encontró que los compuestos de la
invención tenían actividad inhibidora con respecto a las enzimas
aurora cinasa. Se usaron los ensayos a modo de ejemplo descritos tal
como sigue para realizar tal determinación.
El ensayo HTRF de AuroraA comienza cuando
AuroraA en presencia de ATP fosforila el péptido biotinilado PLK.
La reacción se incuba durante aproximadamente 120 min. Se añaden
reactivos de detección para extinguir la reacción. Estos agentes
detienen la reacción eliminando mediante dilución la enzima y
quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la
adición, se incuba el ensayo durante la noche para dejar que se
equilibren los reactivos de detección.
El ensayo HTRF de AuroraA comprende 1 \mul de
compuesto en DMSO al 100%, 20 \mul de ATP y PLK biotinilado, y 20
\mul de AuroraA-TPX2 KD GST para dar un volumen
final de 41 \mul. La concentración final de PLK es
aproximadamente de 1 \muM. La concentración final de ATP es
aproximadamente de 1 \muM (Km(app)= 1 \muM
+/- 0,1) y la concentración final de AuroraA es
aproximadamente de 5 \muM. Las condiciones del tampón son tal
como sigue: HEPES 60 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MgCl 10 mM, DTT 2 mM,
BSA al 0,05%.
Se extingue y se detiene el ensayo con 160
\mul de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal
como sigue: tampón compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM,
EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Se añaden a este tampón
antes de la lectura estreptavidina-aloficocianina
(SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0005
mg/ml y Ac anti-fosfoPLK con europio
(Eu-anti-PLK) a una conc. final de
0,02 nM.
Se lee la placa de ensayo en un instrumento o
bien Discovery o bien RubyStar. El
eu-anti-PLK se excita a 320 nm y
emite a 615 nm para excitar la SA-APC que a su vez
emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm
(excitada debido a la estrecha proximidad al
Eu-anti-PLK debido a la
fosforilación del péptido) con respecto a
Eu-anti-PLK libre a 615 nm
proporcionará la fosforilación del sustrato.
Los siguientes compuestos a modo de ejemplo
5-7, 10-12, 15-26,
28-38, 46, 48, 51-54,
57-106 y 115 exhibieron actividad de CI_{50}
inferior o igual a 5 \muM en el ensayo HTRF de aurora cinasa
A.
El ensayo HTRF de AuroraB comienza cuando
AuroraB en presencia de ATP fosforila el péptido biotinilado histona
H3. La reacción se incuba durante aproximadamente 90 min. Se
extingue la reacción mediante la adición de reactivos de detección,
que detienen la reacción eliminando mediante dilución la enzima y
quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la
adición, se incuba el ensayo durante aproximadamente 60 min. para
dejar que se equilibren los reactivos de detección.
El ensayo HTRF de AuroraB comprende 1 \mul de
compuesto en DMSO al 100%, 20 \mul de ATP e histona H3
biotinilada, y 20 \mul de AuroraB FL His para dar un volumen
final de 41 \mul. La concentración final de histona H3 es
aproximadamente de 0,1 \muM. La concentración final de ATP es
aproximadamente de 23 \muM (Km(app)= 23 \muM
+/- 2,6) y la concentración final de AuroraB es
aproximadamente de 400 pM. Las condiciones del tampón son tal como
sigue: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 5 mM, MgCl 0,5 mM, MnCl 0,5 mM, DTT
2 mM, BSA al 0,05%.
Se extingue y se detiene el ensayo con 160
\mul de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal
como sigue: tampón compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM,
EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Se añaden a este tampón
antes de la lectura estreptavidina-aloficocianina
(SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,001
mg/ml y Ac anti-fosfoHistona H3 con europio
(Eu-anti-HisH3) a una conc. final de
0,064 nM.
Se lee la placa de ensayo en un instrumento o
bien Discovery o bien RubyStar. El
eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y
emite a 615 nm para excitar la SA-APC que a su vez
emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm
(excitada debido a la estrecha proximidad al
Eu-anti-HisH3 debido a la
fosforilación del péptido) con respecto a
Eu-anti-HisH3 libre a 615 nm
proporcionará la fosforilación del sustrato.
Los siguientes compuestos a modo de ejemplo
4-6, 8-46 y 51-115
exhibieron actividad de CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en el
ensayo HTRF de aurora cinasa B.
Los compuestos de la invención tienen actividad
moduladora de cinasa tanto para Tie-2 como para
aurora cinasa. En una realización de la invención, se proporciona
un uso médico de modulación de tie-2 y aurora cinasa
en un sujeto, comprendiendo el uso médico administrar al sujeto una
cantidad de dosis eficaz de un compuesto de fórmulas I
- III.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
son útiles para, pero sin limitarse a, la prevención o el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación
celular y ciclo celular y angiogénesis. Los compuestos pueden ser
útiles para el tratamiento de neoplasia que incluye cáncer y
metástasis, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como
cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo
cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar,
ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y
piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores
hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia
linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células
B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin,
linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores
hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas
aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia
promielocítica); tumores de origen mesenquimal (incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de
tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y
periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenodermia pigmentosa,
queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi). Los
compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada
de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer
tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing
y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma,
neoplasias malignas hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma,
derrames pericárdico o pleural inducidos por tumor y ascitis
maligna.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como
microangiopatía y retinopatía diabéticas.
Además de ser útiles para el tratamiento de
seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo,
pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con los
compuestos proporcionados por la invención.
También queda abarcada dentro de esta invención
una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos activos de fórmulas I - III en
asociación con uno o más excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes
farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (denominados colectivamente
en el presente documento materiales "excipientes") y, si se
desea, otros principios activos. Pueden procesarse los compuestos
farmacéuticamente activos de esta invención según métodos
convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su
administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros
mamíferos.
Pueden administrarse los compuestos de la
presente invención a un sujeto mediante cualquier vía adecuada,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, adaptada a
una vía de este tipo, y en una dosis eficaz para el tratamiento
destinado. Por ejemplo, pueden administrarse los compuestos y las
composiciones de la presente invención por vía oral, a través de
las mucosas, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal
como mediante aerosol para inhalación, o por vía parenteral
incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía
intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía
intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidades
de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables convencionales.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido,
una cápsula, una suspensión o un líquido, que puede prepararse
usando métodos convencionales conocidos. Se prepara preferiblemente
la composición farmacéutica en forma de una unidad de dosificación
que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos
de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por
ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de principio activo de
desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente desde
aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un
ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del
estado del paciente y otros factores, pero una vez más, puede
determinarse usando prácticas y métodos de rutina.
La cantidad de compuestos que se administran y
el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los
compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una
variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado
médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la
enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto
particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede
variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria
usando métodos habituales. Puede ser apropiada una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más
ventajosamente aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de
peso corporal. Puede administrarse la dosis diaria en de una a
cuatro dosis al día.
Para fines terapéuticos, se combinan normalmente
los compuestos activos de esta invención con uno o más adyuvantes o
"excipientes" apropiados para la vía indicada de
administración. Si se administran según cada dosis, pueden
mezclarse los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón,
ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de
celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de
magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico,
gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o
poli(alcohol vinílico), para formar la formulación final. Por
ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y
excipiente(s) puede(n) formarse como comprimidos o
cápsulas mediante métodos conocidos y aceptables para su
administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas
incluyen, sin limitación, píldoras, comprimidos, cápsulas de
gelatina de vaina dura y blanda, trociscos, formas que pueden
disolverse por vía oral y formulaciones de liberación controlada o
retardada de las mismas. Particularmente, las formulaciones de
comprimido o cápsula pueden contener uno o más agentes de
liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como
una dispersión con el/los compuesto(s) activo(s).
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas
para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos,
lociones, ungüentos, cremas, pastas, suspensiones y similares) y
gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Una
dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la
invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro,
preferiblemente una o dos veces diarias. Para la administración
tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta
el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la
formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero
preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el
0,1% hasta el 1% de la formulación.
Cuando se formula en un ungüento, pueden
emplearse los principios activos con una base para ungüento o bien
parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, pueden
formularse los principios activos en una crema con una base para
crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para
crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol
polihidroxilado tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto, que aumente la
absorción o penetración del principio activo a través de la piel u
otras áreas afectadas. Ejemplos de tales aumentadores de la
penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
También pueden administrarse los compuestos de
esta invención mediante un dispositivo transdérmico.
Preferiblemente, se realizará la administración transdérmica usando
un parche o bien del tipo de membrana porosa y de depósito o bien
de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente
activo se suministra continuamente desde el depósito o las
microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al
agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del
receptor. Si se absorbe el principio activo a través de la piel, se
administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo
al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de
encapsulación también puede funcionar como la membrana.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos
de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con un grasa como con
un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo
junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizante.
También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En
conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin
estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera
emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la
denominada base para ungüento emulsionante, que forma la fase
dispersa aceitosa de las formulaciones de cremas. Los emulsionantes
y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación
de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80,
alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de
glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o
con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de grasas y aceites adecuados para
la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas
deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de los aceites que probablemente se usan en formulaciones de
emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser
preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con
una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u
otros envases. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos,
de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato
de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco,
miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo,
estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una
combinación de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse
solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión
tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros
aceites minerales.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones para
inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Pueden
prepararse estas disoluciones o suspensiones a partir de gránulos o
polvos estériles usando uno o más de los excipientes o diluyentes
mencionados para su uso en las formulaciones para la administración
oral o usando otros agentes de suspensión y agentes humectantes o
de dispersión adecuados. Pueden disolverse los compuestos en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones.
Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente
conocidos en la técnica farmacéutica. También puede administrarse el
principio activo mediante inyección como una composición con
excipientes adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o
con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización con
codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es
decir Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede
ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente
o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como
una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los
disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua,
disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como
disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse
cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico
encuentran su uso en la preparación de productos inyectables.
Para la administración pulmonar, puede
administrarse la composición farmacéutica en forma de un aerosol o
con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para la
administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero
líquidos a la temperatura rectal y por tanto se derretirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Pueden someterse las composiciones farmacéuticas
a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización
y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y
píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también
pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes,
edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Aunque pueden dosificarse o administrarse los
compuestos de la invención como el único agente farmacéutico
activo, también pueden usarse en combinación con uno o más
compuestos de la invención o conjuntamente con otros agentes.
Cuando se administran como una combinación, pueden formularse los
agentes terapéuticos como composiciones separadas que se
administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o
pueden administrarse los agentes terapéuticos como una sola
composición.
Se pretende que la expresión
"co-terapia" (o "terapia de combinación"),
en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y
otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente
de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos
beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se pretende
que abarque la administración conjunta de estos agentes de una
manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que
tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples
cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos
de la presente invención puede darse conjuntamente con terapias
adicionales conocidas para aquellos expertos en la técnica en la
prevención o el tratamiento de neoplasia, tales como radioterapia o
con agentes citotóxicos o citostáticos.
Si se formulan como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro de los intervalos de dosis aceptados. También pueden
administrarse compuestos de fórmulas I-III
secuencialmente con agentes citotóxicos o contra el cáncer
conocidos cuando una formulación de combinación resulta inapropiada.
La invención no se limita en cuanto a la secuencia de
administración; los compuestos de la invención pueden administrarse
antes de, simultáneamente con o tras la administración del agente
citotóxico o contra el cáncer conocido.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos
disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo
pre-clínico, que se seleccionarían para el
tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de
combinación. Tales agentes antineoplásicos se encuentran dentro de
varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo
antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes
hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una
categoría de otros agentes.
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o estereoisómero, tautómero,
solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
A es
en los que cada uno de A^{1} y
A^{3} independientemente, es N o CR^{8} y A^{2} es NR^{9}, O
o
S;
B es un primer anillo monocíclico de
5-6 miembros completamente insaturado, (1)
seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en
fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo,
tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico
de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces,
L^{1} y L^{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro en
dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando fusionado
opcionalmente a un segundo anillo monocíclico de 5-6
miembros parcial o completamente saturado o completamente
insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y (3) en
el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{5};
C^{1} es N o CR^{10};
C^{2} es N o CH;
D es 49
en el que D^{1} es N o
CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
R^{1} es H, OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1,
2, 3 ó 4;
R^{1a} es H, CN o alquilo
C_{1-10};
\newpage
alternativamente R^{1} tomado junto con
cualquiera de R^{11} y R^{1a} y los átomos de carbono o
nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{15}, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15}; y
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8},
independientemente, es R^{13}, R^{14} o R^{15};
alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
R^{9} es R^{15};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15}; y
R^{15} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomos de O, N o S en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
siempre que (1) no más de uno de D^{1} y
D^{2} sea N, y (2) cada uno de L^{1} y L^{2},
independientemente, esté unido al primer anillo de B.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que D^{1} es N, D^{2} es CR^{12}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que D^{2} es N y D^{1} es CR^{11}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
C^{1} es CR^{10};
C^{2} es N; y
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
L^{1} es NR^{15}, O, CHR^{15} o S; y
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
cada uno de L^{1} y L^{2},
independientemente, es CHR^{15}, NR^{15}, O o S;
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10};
cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{9},
independientemente, es H; y
C^{1} es CR^{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los
que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6
miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente
incluye 1-3 átomos de nitrógeno, y el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A^{1} es N y A^{2} es
NH, O o
S.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los
que están unidos forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{15}.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que A es
12. Compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el
que
A^{1} es N o CR^{8};
A^{2} es NR^{9}, O ó S;
A es fenilo, piridina, pirimidina o piridazina,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es N o CR^{5}, siempre que no más de dos de
B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4} sean N;
alternativamente, cada uno de B^{1} y B^{2},
independientemente, es CR^{5}, en el que ambos grupos R^{5}
tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, incluyendo
opcionalmente dicho anillo 1-3 heteroátomos
seleccionados de N, O o S, y estando sustituido opcionalmente con
1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
C^{1} es N o CR^{10};
D^{1} es N o CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1,
2, 3 ó 4;
alternativamente R^{1} y R^{11} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{15}, SR^{14}, OR^{14},
SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15},
C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15};
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomados junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};
R^{8} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o
R^{15};
R^{9} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10} o un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o
parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho
sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3
heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si
es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico,
seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno
del alquilo C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10} y el anillo de dicho sistema
de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con
1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo,
propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o fenilo;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15}; y
R^{15} es H, halógeno, haloaquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;
siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2}
sea N.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que
A^{1} es N;
A^{2} es NR^{9}, O ó S;
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es CR^{5};
C^{1} es CR^{10};
D^{1} es N o CR^{11};
D^{2} es N o CR^{12};
L^{1} es NH, O ó S;
L^{2} es NH, O ó S;
R^{1} es H, halógeno, haloaquilo, NO_{2},
NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquilamino
C_{1-10}, dialquilamino
C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10},
tioalcoxilo C_{1-10}, NHR^{14}, NHR^{15},
OR^{15}, SR^{15} o CH_{2}R^{15};
R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo
C_{1-10} o alcoxilo
C_{1-10};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{15},
OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o
R^{15}; y
R^{8} es SR^{15}, OR^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15} o R^{15};
R^{9} es H, CN, acetilo o alquilo
C_{1-10}; y
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o
R^{15};
siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2}
sea N.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que,
R^{1} es NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15}
o R^{15}; alternativamente R^{1} y R^{11} tomados junto con
los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de
átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente
insaturado que opcionalmente incluye 1-3
heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo
opcionalmente sustituido independientemente con 1-4
sustituyentes de R^{15};
R^{2} es H, halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o fenilo;
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2},
NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo,
isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,
diisopropilamina, bencilo o fenilo;
cada R^{5}, independientemente, es H,
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo,
etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo,
butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina,
dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina,
dipropilamina o diisopropilamina;
R^{8} es H, halógeno, haloalquilo, CN,
NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,
propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o
diisopropilamina;
R^{9} es H o alquilo
C_{1-10}; y
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2},
NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo,
isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina,
dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o
diisopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de fórmula III:
o estereoisómero, tautómero,
solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que
A^{1} es N o CR^{8};
A^{2} es NR^{9}, O o S;
cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4},
independientemente, es N o CR^{5}, siempre que no más de dos de
B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4} sean N;
C^{1} es N o CR^{10};
L^{1} es O, S, C(O), S(O),
SO_{2} o CR^{3}R^{3};
L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};
R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15},
SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
(CHR^{15})_{n}R^{14},
(CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15};
R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
COOR^{15}, OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};
cada uno de R^{3} y R^{4},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o
R^{15};
R^{15};
alternativamente, cualquiera de R^{3} o
R^{4}, independientemente, tomados junto con R^{10} y los átomos
de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de
carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que
opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados
de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido
independientemente con 1-4 sustituyentes de
R^{13}, R^{14} o R^{15};
cada R^{5}, independientemente, es SR^{14},
OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15},
NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15}, COOR^{15},
OC(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o
R^{15};
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o
R^{15};
cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8},
independientemente, es R^{13}, R^{14} o R^{15};
alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o
completamente insaturado que opcionalmente incluye
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y
estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con
1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o
R^{15};
R^{9} es R^{15};
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12},
independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15},
NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14},
C(O)R^{15} o R^{15};
R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15},
OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15},
C(O)R^{14}, C(O)R^{15},
OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15},
COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15},
C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)R^{14},
NR^{15}C(O)R^{15},
C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)R^{15},
NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}),
NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15},
NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15},
S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15},
S(O)_{2}NR^{14}R^{15},
S(O)_{2}NR^{15}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}R^{14},
NR^{15}S(O)_{2}R^{15},
NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o
NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};
R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de
5-8 miembros, bicíclico de 6-12
miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o
completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo
opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono
1-3 heteroátomos si es monocíclico,
1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada
anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con
1-3 sustituyentes de R^{15};
R^{15} es H, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o
un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros,
bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de
7-14 miembros saturado o parcial o completamente
insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado
por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es
monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o
1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose
dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{4-10}, alquilamino C_{1-10},
dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo
C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y
el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
independientemente con 1-3 sustituyentes de
halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo,
metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina,
isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
\newpage
16. Compuesto según cualquiera de la
reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
seleccionado de:
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(4-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-((2-(4-morfolinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,7-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-1-(4-(2-((4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-naftalenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N-4-,N-4-dimetil-1,4-butanodiamina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-5,7-bis(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina;
N-(4-((3-(2-((3-(1-pirrolidinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(3,5-dicloro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-1H-bencimidazol-2-il-8-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-5-quinolinamina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
6,7-difluoro-N-(6-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)2-piridinil)oxi)3-piridinil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((2-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)fenil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
6,7-difluoro-N-(4-((2-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)fenil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
2-((4-((6,7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-N-metil-3,4'-bipiridin-2'-amina;
N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-metil-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-((2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,7-dimetil-N-(3-metil-4-((3-(4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
6-metil-N-(3-metil-4-((3-(4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(((1-etil-4-piperidinil)metil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-((1-metil-4-piperidinil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
N-(6-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)-6,7-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-l,3-benzoxazol-2-amina;
N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-metil-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
1-metil-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
1-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
1-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-(1,1-dimetiletil)-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
6-cloro-5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-fluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,6-difluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
6-cloro-5-fluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(2-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(2,3-dimetil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,6-dimetil-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;
4,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-fluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-morfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-cloro-6-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5-fluoro-N-(4-((3-(2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazo1-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-((3-(1-piperidinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
N'-(4-(2-((4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-naftalenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N,2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina;
5,6-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-tiomorfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-l,4-butanodiamina;
2,2'-((3-((4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)amino)propil)imino)dietanol
N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-1,6-hexanodiamina;
5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-morfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5,6-trifluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;
N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-amina;
N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)tio)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5,6,7-tetrafluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
4,5-difluoro-N-(2-fluoro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1-fenil-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(3-cloro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;
4-(2-((4-((4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinamina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(4-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzotiazol-2-amina;
4-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-((2-(4-morfolinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
6-cloro-5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metil-amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;
N-(4-((3-(2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina
y combinaciones de los mismos.
17. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de dosificación
eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para tratar cáncer en un sujeto.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para reducir el tamaño de un tumor sólido
en un sujeto.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para tratar un trastorno proliferativo
celular en un sujeto.
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para tratar un cáncer seleccionado de
vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de
células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas,
estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel; un tumor
hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia,
leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de
células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no
Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; un tumor
hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias
mieloides aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia
promielocítica; un tumor de origen mesenquimal seleccionado de
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso
central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma,
glioma y schwannomas; un melanoma, seminoma, teratocarcinoma,
osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer
folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi; o una combinación de los
mismos.
22. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de cáncer.
23. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de un cáncer seleccionado de vejiga, mama, colon,
riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas,
esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello
uterino, tiroides, próstata, piel, leucemia, leucemia linfocítica
aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma
de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de
células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia mieloide aguda o
crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica,
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma
y schwannoma, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma,
xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de
tiroides y sarcoma de Kaposi, o una combinación de los mismos.
24. Método de preparación de un compuesto según
la reivindicación 1, comprendiendo el método la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de fórmula A
con un compuesto de fórmula
B
en las que A, B, C^{1}, C^{2},
D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en la
reivindicación 1 y X es un halógeno, para preparar un compuesto de
fórmula
I.
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