ES2299044T3 - Derivados de pirrazol-pirimidina. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde p es 0 o 1; R1 y R2 independientemente de cada uno pueden ser H; halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior; alcoxilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; o CF3; R3 es alquilo inferior; hidroxi-alquilo inferior; o NRaRb; Ra y Rb son independientemente seleccionados del grupo consistente en: H; alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo, fluoro, cicloalquilarilo, heteroarilo o NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior; cicloalquilo; arilo; heteroarilo; o Ra y Rb pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; R4 es H, Cl, alcoxilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior recto que está opcionalmente sustituido por uno o más F; R5 es H; halógeno o alquilo inferior; así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en dondedicho alquilo inferior es un radical hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono; en donde dicho hidroxi-alquilo ifnerior es un radical hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono que comprende uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo; en donde dicho alquenilo inferior es un radical hidrocarbúrico insaturado de cadena lineal o ramificada con 2 a 7 átomos de carbono; en donde dicho alcoxilo inferior es un radical hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 7 átomos de carbono enlazado via un átomo de oxígeno; en donde dicho arilo es un grupo carbocíclico aromático constituido por un anillo individual, o uno o mas anillos fusionados en donde por lo menos un anillo es de naturtaleza aromática; en donde dicho heteroarilo es un anillo aromático pentagonal o hexagonal conteniendo uno o mas heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde dicho halógeno se elige del grupo constituido por flúor, cloro, bromo e yodo; en donde dicho cicloalquilo es un grupo cicloalquilo conteniendo 3 a 12 átomos de carbono; y en donde dicho anillo heterocíclico pentagonal o hexagonal es un anillo heterocíclico que tiene 5 o 6 miembros de anillo comprendiendo por lo menos un átomos de carbono como miembro de anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomo(s) adicional(es) elegido(s) entre N, O o S, siendo los miembros de anillo restantes átomos de carbono; con la excepción de los compuestos con las siguientes fórmulas: 7-(difluoro-metil)-5-(4-metilfenil)-N-[3-(4-morfolinil-sulfonil)fenil]-pirazol[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida; 7-(difluoro-metil)-N-[3-(4-morfonlinilsulfonil)fenil]-5-fenil]-pirazol[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida; y 7-(difluoro-metil)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-morfoli-nilsulfonil)fenil]pirazol[1, 5-a]pirimidina-3-carboxamida.
Description
Derivados de
pirrazol-pirimidina.
La presente invención se refiere a derivados de
pirrazol-pirimidina, un proceso para la elaboración
de los mismos, su uso para el tratamiento o prevención de
trastornos mediados por receptores metabotrópicos del glutamato, su
uso para la preparación de medicamentos para tratar tales trastornos
y composiciones farmacéuticas que los contengan.
En particular, la presente invención se refiere
a derivados de la pirrazol-pirimidina de fórmula
general I
en
donde
p es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} independientemente de cada uno
pueden ser H; halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido
por alcoxilo inferior; alcoxilo inferior opcionalmente sustituido
por uno o más halógenos; o CF_{3};
R^{3} es alquilo inferior; hidroxialquilo
inferior; o NR^{a}R^{b};
R^{a} y R^{b} son independientemente
seleccionados del grupo consistente en:
- \quad
- H;
- \quad
- alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo, flúor, cicloalquilarilo, heteroarilo o NR^{c}R^{d},
en donde R^{c} y R^{d} se seleccionan
independientemente de H o alquilo inferior;
- \quad
- cicloalquilo;
- \quad
- arilo;
- \quad
- heteroarilo;
o R^{a} y R^{b} pueden formar un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{4} es H, Cl, alcoxilo inferior,
cicloalquilo o alquilo inferior recto que está opcionalmente
sustituido por uno o más F;
R^{5} es H; halógeno o alquilo inferior;
así como sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos;
con la excepción de los compuestos con las
siguientes fórmulas:
pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida,
7-(difluoro-metil)-5-(4-metilfenil)-N-[3-(4-morfolinilsulfonil)fenil];
pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida,
7-(difluoro-metil)-N-[3-(4-morfonlinilsulfonil)fenil]-5-fenil];
y
pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida,
7-(difluoro-metil)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-morfolinilsulfonil)fenil].
Los tres compuestos renunciados del alcance de
la fórmula I son conocidos en las librerías químicas. Dichos tres
compuestos nunca se divulgaron en relación con los receptores
metabotrópicos del glutamato.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor
metabotrópico del glutamato. Los compuestos de fórmula I se
distinguen por propiedades terapéuticas valiosas.
En el sistema nervioso central (SNC) la
transmisión de estímulos se lleva a cabo por la interacción de un
neurotransmisor, que se envía fuera de la neurona, con un
neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor más común en el SNC, juega un papel crítico en un
gran número de procesos fisiológicos. Los receptores dependientes
del estímulo por glutamato se dividen en dos grandes grupos. El
primer grupo forma canales iónicos controlados por ligando. Los
receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR) forman el segundo
gran grupo y, además, pertenecen a la familia de receptores
acoplados a la proteína-G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros
diferentes de estos mGluR y de éstos algunos incluso tienen
subtipos. En base a parámetros estructurales, las diferentes
influencias en la síntesis de metabolitos secundarios y la
diferente afinidad a compuestos químicos de bajo peso molecular,
estos ocho receptores pueden subdividirse en tres
sub-grupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I,
mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y
mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos
del glutamato perteneciente al grupo II pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer,
trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables en esta conexión
son funciones cerebrales restringidas causadas por operaciones
bypass o transplantes, suministro escaso de sangre al cerebro,
lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada
por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Más indicaciones
tratables son daños crónicos y agudos, corea de Huntington,
esclerosis amiotrófica lateral (ALS), demencia causada por SIDA,
lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que dan
lugar a funciones deficitarias del glutamato, así como p. ej.
engarrotamiento muscular, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad,
vómitos, depresiones de disquinesia y glioma a partir de
antagonistas de mGluR2 que han sido encontrados para reducir la
proliferación celular en células humanas de glioma (J. Neurochem.
March 2003, 84(6): 1288-95).
Objetivos de la presente invención son
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de
por sí y como sustancias farmacéuticamente activas, su elaboración,
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción, así como el uso de los compuestos de acuerdo con la
invención en el control o prevención de la enfermedad del tipo
anteriormente mencionado, y, respectivamente, para la producción de
los medicamentos correspondientes.
Los compuestos de fórmula I también pueden
usarse en forma de sus profármacos. Ejemplos son ésteres, N-óxidos,
ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados glicéridos y
similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes
compuestos ventajas en la absorción, farmacocinéticas en la
distribución y transporte al cerebro.
La invención también se refiere al uso del
compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, incluyendo los
compuestos con las siguientes fórmulas:
7-(difluoro-metil)-5-(4-metilfenil)-N-[3-(4-morfolinil-sulfonil)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
7-(difluoro-metil)-N-[3-(4-morfonlinilsulfonil)fenil]-5-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
y
7-(difluoro-metil)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
así como sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos; para el tratamiento o prevención de una enfermedad del
tipo antes mencionado así como su uso para la producción de los
medicamentos correspondientes.
A menos que se indique lo contrario, los
siguientes términos usados en la presente descripción tienen las
definiciones dadas a continuación. El término "alquilo
inferior" denota residuos de hidrocarburos de cadena simple o
ramificada saturada con 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente con
1 a 4 átomos de carbono, así como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
i-butilo, t-butilo, y similares.
El término "hidroxialquilo inferior" denota
un residuo de alquilo inferior en el sentido de la definición
anterior que comprende uno, dos, tres o cuatro grupos hidroxilo,
preferiblemente uno. Ejemplos de residuos de "hidroxialquilo
inferior" incluyen metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 3-propanol,
i-butanol y similares.
El término "alquenilo inferior" denota
residuos de hidrocarburo de cadena simple o ramificada insaturada
con 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente con 2 a 4 átomos de
carbono, así como etenilo o propenilo.
El término "alcoxilo inferior" denota un
residuo de alquilo inferior en el sentido de la definición anterior
unido mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de residuos de
"alcoxilo inferior" incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y
similares. Ejemplos de alcoxilo inferior sustituido por uno o más
halógenos incluyen grupos 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "arilo" representa un grupo
carbocíclico aromático que consiste en un anillo individual, o uno
o más anillos condensados en los que al menos un anillo es de
naturaleza aromática. El grupo arilo preferido es fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o sulfuro. Son
preferidos aquellos grupos heteroarilo seleccionados del nitrógeno.
Ejemplos de tales grupos heteroarilo son piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo o piridazinilo.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12, preferiblemente de 3 a 6
átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros" denota un anillo heterocíclico que tiene 5 o 6 miembros
en el anillo que comprenden al menos un átomo de carbono como un
miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomo(s)
miembros adicionales del anillo seleccionados de N, O o S, siendo
los miembros del anillo sobrantes átomos de carbono. Ejemplos de
anillos heterocíclicos de 5 o 6 incluyen pero no se limitan a
1H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- y
1,2,4-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- o
1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina; 1,2- o
1,4-tiazina; 4-morfolinilo;
1-pirrolidinilo; 1-piperazinilo,
preferiblemente 4-morfolinilo;
1-pirrolidinilo o 1-piperazinilo.
Sustituyentes para tales anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros
incluyen pero no se limitan a halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, alquenilo inferior,
cicloalquilo, alquilo inferior; o CF_{3}, y preferiblemente
alquilo inferior; o CF_{3}.
El término "sal de adición farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o base
orgánico o inorgánico.
Compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos en donde:
p es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} son independientemente
seleccionados del grupo consistente en H; halógeno; alquilo inferior
opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior; alcoxilo inferior
opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; o CF_{3};
R^{3} es seleccionado del grupo que consiste
en alquilo inferior; hidroxialquilo inferior; NR^{a}R^{b}, en
donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del
grupo consistente en:
H;
alquilo inferior opcionalmente sustituido por
uno o más hidroxi, fluoro, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
NR^{c}R^{d} en donde R^{c} y R^{d} son independientemente
seleccionados de H o alquilo inferior;
cicloalquilo;
arilo;
heteroarilo;
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos 4-morfolinilo;
1-pirrolidinilo o grupo
1-piperazinilo
R^{4} es H, ciclopropilo o alquilo inferior
recto que está opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{5} es H; halógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la invención son
aquellos en donde R^{1} y R^{2} son independientemente
seleccionados del grupo consistente en H, Cl, Me, CF_{3}, MeO, EtO
y CF_{3}CH_{2}O- y R^{3}, R^{4}, R^{5} y p como se definen
anteriormente.
Otros compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos en donde R^{3} es alquilo inferior; y R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo los siguientes compuestos:
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metoxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos en donde R^{3} es hidroxialquilo inferior; y
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo los compuestos siguientes:
(3-sulfamoilmetil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico; y
carboxílico; y
(3-sulfamoilmetil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún otros compuestos preferidos de la invención
son aquellos compuestos en donde R^{3} es NR^{a}R^{b}; en
donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados de:
- \quad
- H;
- \quad
- alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo, fluoro, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o NR^{c}R^{d} en donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior;
- \quad
- cicloalquilo;
- \quad
- arilo;
- \quad
- heteroarilo;
y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son
como se definen aquí anteriormente, por ejemplo los siguientes
compuestos:
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-etilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-dimetilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-etilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-dimetilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-isopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isobutilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isobutilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-benzilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-fenilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-benzilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-terc-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-terc-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-piridin-4-il-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-piridin-4-il-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,
5-a]pirimidina-3-carboxílico;
5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluoro-metoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(4-metil-3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(4-metil-3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-metil-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-metil-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-cloro-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-cloro-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(1-hidroximetil-ciclopentilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluoro-metil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-tert-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(1-hidroximetil-ciclopentilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-terc-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos en donde R^{3} es
4-morfolinilo; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}
y p son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo los
compuestos siguientes:
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún otros compuestos preferidos de la invención
son aquellos compuestos en donde R^{3} es pirrolidina y R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son como se definen aquí
anteriormente, por ejemplo los compuestos siguientes:
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden estar
preparados de acuerdo con un proceso que comprenda la reacción de un
compuesto de fórmula VI
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
VII
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y p son como se definen en la fórmula I
anteriormente;
para obtener el compuesto de fórmula I, y si se
desea convertir el compuesto de fórmula I a su sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables pueden ser elaboradas fácilmente de acuerdo con métodos
conocidos de por sí y teniendo en consideración la naturaleza del
compuesto para ser convertido en una sal. Ácidos inorgánicos u
orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorihídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares son adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos básicos de fórmula I.
La síntesis de los compuestos intermedios de
fórmula (VI) citados anteriormente pueden llevarse a cabo de
acuerdo con los procedimientos generales siguientes I y/o Ia los
cuales están esquematizados a continuación en el esquema 1 y
esquema 1a. El procedimiento dado en el esquema 1 es conveniente
para compuestos intermedios VI en donde R^{4} es CF_{3} o
CHF_{2}, mientras que para compuestos intermedios VI en donde
R^{4} es C_{1-3} alquilo lineal o ciclopropilo,
se prefiere el procedimiento esquematizado en el esquema 1a.
Como para la reacción del compuesto de fórmula
(VII) con un compuesto de fórmula (VI), puede ser por ejemplo
llevado a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento general II
el cual está esquematizado a continuación en el esquema 2. En estos
esquemas (I, Ia, y II), R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y p son como se definen anteriormente. Los procedimientos I/Ia y II
son aplicables para la preparación de compuestos de acuerdo con la
fórmula I.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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Paso 1.1
A una solución agitada de compuesto de fórmula
(III) en un un solvente orgánico (p. ej.
terc.-butil-metil-éter) se añade a temperatura
ambiente una solución de monóxido sódico en metanol seguido por una
solución de compuesto de fórmula (II) en un solvente orgánico (p.
ej. terc.-butil-metil-éter). La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 19 h, se
enfría, se acidifica y se extrae (p. ej. con dietil-éter). Las capas
orgánicas combinadas se lavan y se secan (p. ej. con MgSO_{4}) y
se evaporan para dar el compuesto de fórmula (IV) en bruto el cual
puede ser usado sin más purificación.
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Paso 1.2
Una mezcla agitada de
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
(compuesto de fórmula (V)) comercialmente disponible y el compuesto
de fórmula (IV) en un ácido orgánico (p. ej. ácido acético) se
calienta bajo condiciones de reflujo durante alrededor de 1,5 h. La
mezcla de reacción se evapora y el producto en bruto se disuelve en
una mezcla de una base cuna vezntrada (p. ej. KOH en metanol y
agua). La mezcla de reacción se agita a alrededor de 60ºC durante
alrededor de 1,5 h, se enfría, acidifica y se cuna vezntra. El
precipitado se recoge por filtración y además se purifica (p. ej.
por cristalización de dietal-éter/metanol) para dar el compuesto de
fórmula (VI).
\newpage
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Esquema
1a
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1a.1
A una suspensión de hidruro sódico en tolueno se
añaden a continuación dietil carbonato y un compuesto de fórmula
(II). La solución se calienta lentamente hasta 100ºC durante dicho
proceso se produce gas hidrógeno. La mezcla se agita a temperatura
de reflujo durante 6 a 15 h. Después de enfriar la mezcla hasta
10ºC, se añade ácido acético seguido por agua helada y HCl conc. La
mezcla se extrajo (p. ej. con acetato de etilo). La capa orgánica
se lava sucesivamente con una solución acuosa de NaHCO_{3}, agua y
salmuera, se seca (p. ej. con Na_{2}SO_{4}), y se evapora. El
producto bruto de fórmula (IX) que sobra se puede usar directamente
en el siguiente paso u, opcionalmente, se purifica, p. ej. por
destilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1a.2
Una mezcla de un compuesto de fórmula (IX) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
(compuesto de fórmula (V)) se calienta, ambos se mezclan bien hasta
alrededor de 150ºC durante 2 a 6 h, o preferiblemente en un solvente
(tales como p. ej. ácido acético) durante 8 a 20 h). El producto de
fórmula (X) se puede aislar por un procedimiento convencional
desarrollado, p. ej. por precipitación del producto con agua o
dividiendo la mezcla de reacción entre agua y un solvente orgánico,
tal como diclorometano, y el producto bruto además puede ser
purificado, p. ej. por cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1a.3
Un compuesto de fórmula (X) se calienta agitando
con POCl_{3} de 80 a 100ºC durante 1 a 15 h, preferiblemente en
presencia de un catalizador básico (p. ej. dimetilanilina). La
mezcla se enfría y se evapora al vacío. El residuo se divide entre
agua y un solvente orgánico (p. ej. diclorometano o acetato de
etilo), las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (p. ej. con Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron. El producto
bruto de fórmula (XI) restante puede usarse directamente en el
siguiente paso o, preferiblemente, se purifica, p. ej. por
cristalización.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso 1a.4
Para la preparación de un compuesto (XIII), en
donde R^{4} representa un
C_{1-3}-alquilo lineal o
ciclopropilo, una solución de un compuesto de fórmula (XIII), un
reactivo R^{4}ZnCl (XII) o Zn(R^{4})_{2} (XIIb),
y un catalizador de Pd(0) (p. ej.
Pd(PF_{3})_{4} en THF se calienta a 40 hasta 70ºC
durante 0,5 a 6 h. A la mezcla de reacción enfriada se añade una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae
con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavan con agua y
salmuera, se secan (p. ej. con Na_{2}SO_{4}), y se evaporan. El
producto bruto puede ser usado directamente en el siguiente paso, o
primeramente puede ser purificado por cromatografía i/o
cristalización.
Para la preparación de un compuesto (XIII), en
donde R^{4} representa hidrógeno, una solución de un compuesto de
fórmula (XIII) en un solvente (p. ej. en etanol) se agita en una
atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio en carbón vegetal y
de una base (p. ej. trietilamina) a 20C durante
0,1-0,3 h. La mezcla se filtra y el solvente se
evapora para proporcionar un compuesto de fórmula (XIII) en donde
R^{4} es hidrógeno.
Paso 1a.5
Un compuesto intermedio VI, en donde R^{4} es
C_{1-3} alquilo lineal o ciclopropilo, puede ser
preparado sometiendo un compuesto intermedio (XIII) a procedimientos
convencionales usados para hidrolizar ésteres de etilo, p. ej. por
tratamiento con una base acuosa, tal como una solución de hidróxido
sódico 2N, opcionalmente en presencia de un
co-solvente, tal como metanol, a
20-70ºC.
Esquema
2
Paso 2.1
A una solución agitada de compuesto de fórmula
(VI) en un solvente (p. ej. THF) se añade DMF a temperatura
ambiente, la solución se enfría a alrededor de de 0ºC y se añade
cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente alrededor de 3 h y se evapora para el secado. El
precipitado se disuelve en piridina y, mientras se agita a
temperatura ambiente, se añaden
4-dimetilamino-piridina y un
compuesto de fórmula (VII). Se permite que la mezcla de reacción se
agite a temperatura ambiente durante alrededor de 16 h, se evapora
para el secado y el producto bruto se purifica (p. ej. por
cromatografía flash en gel de sílice) para producir el producto,
que además puede ser purificado (p. ej. por cristalización a partir
de metanol/hexano).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables son antagonistas del receptor
metabotrópico del glutamato y pueden ser usados para el tratamiento
o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, como
psicosis, esquizofrenia, Enfermedad de Alzheimer, trastornos
cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son
funciones cerebrales restringidas causadas por operaciones bypass o
transplantes, suministro escaso de sangre al cerebro, lesiones de
la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada por
embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Más indicaciones tratables
son daños crónicos y agudos, corea de Huntington, esclerosis
amiotrófica lateral (ALS), demencia causada por SIDA, lesiones
oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo
causado por medicamentos así como condiciones que dan lugar a
funciones deficitarias del glutamato, así como p. ej.
engarrotamiento muscular, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad,
vómitos, depresiones de diskinesia y glioma a partir de
antagonistas de mGluR2 que han sido encontrados para reducir la
proliferación celular en células humanas de glioma (J. Neurochem.
March 2003, 84(6): 1288-95).
Los compuestos de fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser usados como
medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p.
ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas duras o blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser
efectuada rectalmente, p. ej. en forma de supositorios, o
parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser procesados con
vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares
pueden ser usados, por ejemplo, como vehículos para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina.
Vehículos adecuados para cápsulas blandas de gelatina son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y
líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza del
principio activo, normalmente no se requieren vehículos en el caso
de de las cápsulas blandas de gelatina. Vehículos adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares.
Adyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y
similares, pueden ser usados para soluciones inyectables de sales
solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero por regla general
no son necesarios. Vehículos adecuados para supositorios son, por
ejemplo, aceites naturales o refinados, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o polioles líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado primero, medicamentos que
contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también
son un objetivo de la presente invención, ya que es un proceso para
la producción de estos medicamentos los cuales comprenden uno o más
compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente
valiosas en una forma de posología galénica junto con uno o más
vehículos terapéuticamente inertes.
La posología puede variar dentro de unos límites
y, por supuesto, puede adaptarse a los requerimientos individuales
en cada caso particular. En general, la posología efectiva para la
administración oral o parenteral es entre 0,01-20
mg/kg/día, con una posología de 0,1-10 mg/kg/día
siendo preferido para todas las indicaciones descritas. La
posología diaria para un adulto de 70 kg de peso por lo tanto se
sitúa entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente
entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención también se refiere al uso
de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para
el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos del tipo antes mencionado.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de mGlu de grupo II. Los compuestos
muestran actividades, medidas en el ensayo descrito abajo, de 0,060
\muM o menos, generalmente 0,025 \muM o menos, e idealmente de
0,010 \muM o menos. En la tabla de abajo están descritos algunos
valores específicos de Ki de compuestos preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
El cDNA que codifica la proteína receptora de
mGlu2 de rata en pBluescript II se subclonó en el vector pcDNA
I-amp de expresión eucariótica a partir de
Invitrogen Ltd (Paislei, UK). Este constructo vector (pcD1mGR2) se
co-transfeccionó con un plásmido psvNeo que codifica
el gen para la resistencia a la neomicina, en células CHO por un
método modificado de fosfato de calcio descrito por Chen &
Okaiama (1988). Las células se mantuvieron en medio Dulbecco's
Modified Eagle con L-glutamina reducida
(concentración final 2 mM) y 10% suero fetal dializado de ternera
de Gibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). La
selección se hizo en presencia de G-418 (1000 ug/ml
final) y MCPG??. Los clones se identificaron por transcripción
reversa de 5 \mug de RNA total, seguido por PCR usando cebadores
específicos de receptores mGlu2
5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' y
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' en
Tris HCl 60 mM (pH 10), (NH4)_{2}SO_{4} 15 mM, MgCl_{2}
2 mM, 25 unidades/ml Taq Polimerasa con 30 ciclos atemperando a 60ºC
durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 s, y 1 min. A 95ºC
desnaturalización.
Las células, cultivadas como se cita
anteriormente, se recogieron y se lavaron tres veces con PBS frío y
congelado a -80ºC. El pellet se resuspendió en un tampón frío de
HEPES-NaOH 20 mM conteniendo EDTA 10 mM (pH 7,4), y
se homogenizó con un polytron (Kinematica, AG, Littau, Sconzerland)
durante 10 s a 10.000 rpm. Después de la centrifugación durante 30
min. a 4ºC, el pellet se lavó una vez con el mismo tampón, y una vez
con un tampón frío de HEPES-NaOH 20 mM conteniendo
EDTA 0,1 mM, (pH 7,4). El contenido de proteína se midió usando el
método Micro-BCA de Pierce-Perbio
(Rockford, ILO, USA ) usando albúmina sérica bovina como
estándar.
Después de descongelar, las membranas se
resuspendieron en un tampon frío de Tris-HCl 50mM
conteniendo MgCl_{2} 2 mM (pH 7) (tampón de unión). La
concentración final de las membranas en los ensayos fue 25 \mug
proteína/ml. Se desempeñaron experimentos de inhibición con
membranas incubadas con [^{3}H]-LI354740 10 nM a
temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias
concentraciones del compuesto a ser probado. Siguiendo las
incubaciones, las membranas se filtraron en filtros de vidrio
fibroso Whatmann GF/B y se lavaron 5 veces con tampón frío de
unión. La unión no específica se midió en presencia de DCG IV 10
\muM. Después de la transferencia de los filtros en viales de
plástico conteniendo 10 ml de fluido de centelleo
Ultima-gold scintillación fluid de
Perkin-Elmer(Boston, MA, USA), la
radioactividad se midió por centelleo líquido en un contador
Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Sconzerland).
Las curvas de inhibición se adaptaron con una
ecuación logística de cuatro parámetros dando valores de IC_{50} y
coeficientes de Hill.
Algunas de las materias primas usadas en los
procedimientos generales I y II están disponibles comercialmente.
Sin embargo algunas de las materias primas citadas han estado
preparadas de acuerdo con los procedimientos como se esquematizan
aquí después y a menos que se especifique lo contrario, los
compuestos intermedios descritos allí son compuestos nuevos. Otras
materias primas útiles en los procedimientos generales I y II pueden
ser preparadas teniendo en cuenta los siguientes ejemplos de
preparación y usando métodos conocidos:
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de
terc.-butanolato de potasio (1,39 g, 12 mmol) en DMSO (3 ml) se
añadió malonato de dietilo (1,9 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A la suspensión
blanca se añadió a temperatura ambiente
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(1 g, 5 mmol) y DMSO (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
6 h a 60ºC y durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se enfrió (0ºC), se añadió una solución de hidróxido de
potasio (1,09 g, 19 mmol) en (2 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 23 h. La mezcla se echó dentro de hielo/agua (40 ml) y se
extrajo con dietiléter (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto (0,92 g) además se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto del título
(0,76 g, 77%) como un líquido amarillo claro. MS (EI) 202,0 [M].
A una suspensión agitada de etanolato de potasio
(2,36 g, 27 mmol) en etanol (30 ml) se añadió a temperatura
ambiente una solución de
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(2,5 g, 12mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 2 h y se evaporó. Se añadió hielo/HCl 2 N (50 ml) y la
capa de agua se extrajo con dietiléter (2x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con hielo/agua (50 ml), salmuera
(50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el
compuesto del título (2,9 g, 98%) como un sólido marrón, que se usó
sin más purificación. MS (EI) 232,1 [M].
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A una solución agitada de
4-fluoro-3-trifluorometil-acetofenona
(2,5 g, 12 mmol) en DMSO (15 ml) se añadió a temperatura ambiente
2,2,2-trifluoroetanol (1,7 g, 17 mmol) e hidróxido
de potasio (1,74 g, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 30 min a 40ºC, se añadió hielo/HCl 2N (50 ml) y la capa de
agua se extrajo con dietiléter (2x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con hielo/agua (50 ml), salmuera (50 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del
título (3,6 g, 98%) como un sólido marrón, que se usó sin más
purificación. MS (EI) 286,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
se preparó mediante la siguiente secuencia:
Paso 1
Bajo atmósfera de argón, una suspensión de
terc-butanolato de potasio (71,6 g, 625 mmol) en
DMSO (150 mL) se colocó en un frasco de 1,5 L, acondicionado con un
agitador mecánico. Luego se añadió el malonato de dietilo (97,9 mL,
625 mmol) gota a gota a 20-30ºC enfriando bajo un
baño de hielo. A la suspensión densa blanca se añadió el sólido
comercialmente disponible
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
[CAS-No. 35375-74-7]
(60,14 g, 250 mmol) en una porción, la mezcla se diluyó con DMSO
(100 mL) y la solución roja se calentó hasta 60ºC y se agitó
durante 20 h a 60ºC. La mezcla se enfrió hasta 23ºC y se añadió una
solución de hidróxido de potasio (85%, 65,24 g, 1 mol) en agua (100
mL) gota a gota. La mezcla entonces se calentó hasta 100ºC y se
agitó durante más de 4 h. La mezcla se enfrió hasta 23ºC, se diluyó
con agua (ca. 1000 mL), se acidificó con 37% HCl 3 a pH 3, y se
extrajo tres veces con
terc-butil-metil-éter (TBME) Las
capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron para dar un sólido marrón, que se trituró
con heptano caliente, se filtró y se lavó con heptano para dar el
compuesto del título como un sólido marrón (50,0 g, 91%), que se usó
sin más purificación. MS (ISN) 218,9 [M-H].
Paso 2
A una mezcla agitada rápidamente de nitrato de
terc-butilo (45,33 mL, 382 mmol) y bromuro de cobre
(II) (76,1 g, 341 mmol) en acetonitrilo (450 mL) a 65ºC se añadió
cautelosamente el sólido
5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
del paso 1 (50,0 g, 227 mmol). Después que la adición fuera
completa, se continuó agitando durante más de 1 h a 65ºC. La mezcla
se enfrió hasta 23ºC y se vertió dentro de HCl 1 N (1000 mL), se
extrajo dos veces con TBME, la capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó
un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice con heptano/acetato de etilo 9:1 para dar el
compuesto del título como un líquido amarillo (49,8 g, 77%). MS (EI)
283,0 [M] y 285,0 [M^{+}2].
Paso 3
Una mezcla de
1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
del paso 2 (49,80 g, 175 mmol) y cianuro de cobre(I) (16,5
g, 184 mmol) en
1-metil-2-pirrolidona
(NMP) (180 mL) se calentó hasta 150ºC y se agitó durante 30 min
bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 23ºC y se
vertió en HCl 1 N, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente al vacío
dejó un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 -> 2:1 para dar
el compuesto del título como un sólido amarillo claro (35,48 g,
88%). MS (EI) 230,1 [M].
Paso 4
Se añadió polvo de hierro (37,42 g, 670 mmol) en
pequeñas porciones a una suspensión agitada de
5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 3 finamente molido (34,58 g, 150 mmol) en metanol (75 mL)
y 37% HCl (93 mL). La temperatura interna se mantuvo entre 40 y
60ºC por enfriamiento externo con un baño de agua. La solución
marrón resultante se agitó durante 1 h a 50ºC, dando una suspensión
verde. La mezcla se hecho en agua fría helada (600 mL), el sólido
precipitado se filtró y se lavó con agua para dar un sólido verde,
que se disolvió en etanol hirviendo (700 mL), se añadió carbón
activo (ca. 10 g) y la mezcla se llevó a reflujo durante 1 h. La
solución caliente se filtró y el solvente se evaporó al vacío para
dejar el compuesto del título como un sólido
marrón-amarillo (23,55 g, 78%), que se usó sin más
purificación. MS (EI) 200,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
A una solución de
2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 4 (23,34 g, 117 mmol) en THF seco (350 mL) se añadió
nitrito de isoamilo (34,3 mL, 257 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo durante 20 h. Se añadió nitrito de isoamilo adicional (16,6
mL, 129 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante más de 20 h.
La mezcla se enfrió hasta 23ºC y se diluyó con TBME, la capa
orgánica se lavó con HCl 1 N, sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente al vacío
dejó un aceite marrón (25,82 g), que se purificó por destilación
bulbo a bulbo para dar un líquido amarillo (20,11 g), que
finalmente se purificó por destilación para dar el compuesto del
título como un líquido amarillo (17,10 g, 79%; bp
38-42ºC a 0,8 mbar). MS (EI) 185,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
Una mezcla de
3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 5 (16,25 g, 88 mmol) y NaOH 3 N (88 mL, 264 mmol) en
dioxano (90 mL) se llevó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió
hasta 23ºC, se diluyó con TBME, se acidificó con HCl 1 N hasta pH 1
y se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}. La extracción
del solvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido
blanco-crema (14,46 g, 81%), que se usó sin más
purificación. MS (ISN) 203,1 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
A una suspensión de ácido
3-metil-4-trifluorometil-benzoico
del paso 6 (14,1 g, 69,1 mmol), hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (10,78 g, 111 mmol),
N-metilmorfolina (12,14 mL, 111 mmol) y
4-DMAP (844 mg, 691 mmol) en DCM (230 mL) a 0ºC se
añadieron hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (15,98 g, 82,9 mmol) y DMF (85 mL). La mezcla se calentó
hasta 23ºC y se agitó durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se diluyó con TBME, se lavó con agua y dos veces con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del
solvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón
(16,92 g, 99%), que se usó sin más purificación. MS (ISP) 248,0
[M^{+}H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 8
A una solución de
N-metoxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
del paso 7 (16,90 g, 68,36 mmol) en THF (280 mL) a -5ºC se añadió
una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietiléter (45,6 mL,
136,7 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, entonces se
calentó hasta 23ºC y se continuó agitando a 23ºC durante más de 1,5
h bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió HCl 1 N (100 mL)
gota a gota a la mezcla y se continuó agitando durante 30 min. La
mezcla se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se separó, la capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La
extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como
un líquido marrón claro (12,87 g, 93,1%), que se usó sin más
purificación. MS (EI) 202,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona
se preparó mediante la siguiente secuencia:
Paso 1
A EtOH (500 mL) se añadió metal de potasio (ca.
21 g, ca. 537 mmol) y la vigurosa reacción tuvo que ser enfriada
con un baño de hielo. Se continuó agitando hasta que todo el metal
potásico se disolvió. Se añadió el sólido comercialmente disponible
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
[CAS-No. 35375-74-7]
(57,74 g, 240 mmol) en una porción y la mezcla rojo oscuro
resultante se agitó a 55-60ºC durante 4 días. La
mezcla de reacción caliente se vertió en agua lentamente (ca. 2000
mL), se ajustó el pH con HCl conc. hasta pH 2, el precipitado
amarillo se filtró, se lavó con con H_{2}O y se secó con aire a
60ºC para dar un sólido amarillo (57,81 g, 96%), que se usó sin más
purificación. MS (ISN) 249 [M^{-}H].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
El sólido
5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
del paso 1 (57,81 g, 231 mmol) se añadió lentamente sobre 15 min a
una mezcla agitada rápidamente de nitrito de
terc-butilo (45,8 mL, 347 mmol) y bromuro de cobre
(II) anhidro (77,4 g, 347 mmol) en acetonitrilo (462 mL), que se
calentó hasta 65ºC en un baño de aceite. Se continuó agitando a
65ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta 23ºC, se
vertió en HCl 1 N, se saturó con NaCl sólido, se extrajo con TBME,
se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó
un aceite marrón oscuro (74,5 g). Cromatografía en columna de gel de
sílice con heptano/EtOAc 4:1 dió el compuesto del título como un
sólido amarillo (63,03 g, 87%). MS (EI) 313,0 [M] y 315,0
[M^{+}2].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Una mezcla de
1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
del paso 2 (61,81 g, 197 mmol) y CuCN (18,51 g, 207 mmol) en NMP
(197 mL) se calentó hasta 150ºC durante 30 min. Se enfrió hasta
23ºC, se vertió en HCl 1 N, se extrajo con TBME, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente
al vacío dejó un aceite marrón. Cromatografía en columna de gel de
sílice con heptano/EtOAc 4:1 dió el compuesto del título como un
sólido amarillo (46,73 g, 91%). MS (EI) 260,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se añadió polvo de hierro (40,96 g, 733 mmol) en
porciones pequeñas más de 5 min a una suspensión agitada de
5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 3 finamente molido (42,79 g, 164,5 mmol) en MeOH (85 mL) y
HCl conc. (102 mL) enfriándose con un baño de agua manteniendo la
temperatura interna a 40-50ºC. La mezcla resultante
se agitó durante más de 1 h a ca. 50ºC y entonces se vertió en agua
fría helada (700 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua,
se secó, y se disolvió en EtOH hirviendo (800 mL), se añadió carbón
activo (ca. 10 g), la mezcla se llevó a reflujo durante 45 min, la
solución caliente se filtró y se evaporó hasta secarse para dejar
un sólido amarillo (31,81 g, 84%), que se usó sin más purificación.
MS (EI) 230,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
A una solución de
2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 4 (31,62 g, 137,4 mmol) en THF seco (410 mL) se añadió
nitrito de isoamilo (40,4 mL, 302 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo durante 16 h. El solvente se extrajo al vacío para dar un
aceite naranja, que se disolvió en sol. sat. de NaHCO_{3}, se
extrajo tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó un aceite
naranja, que se purificó por destilación doble de Kugelrohr (hasta
temperatura de baño de
160ºC a 1,5 mbar) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (25,06 g, 85%). MS (EI) 185,1 [M].
160ºC a 1,5 mbar) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (25,06 g, 85%). MS (EI) 185,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
A una solución de
3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 5 (5,00 g, 23,2 mmol), bromuro de cobre(I) (100 mg,
0,7 mmol), terc.-butildimetilclorosilano (4,20 g, 27,9 mmol) en THF
seco (30 mL) a -70ºC se añadió gota a gota una solución de bromuro
de metilmagnesio 3 M en dietiléter (13,2 mL, 39,6 mmol). La mezcla
se agitó a -70ºC durante 10 min, entonces se calentó hasta 0ºC y se
continuó agitando a 0ºC durante más de 2 h bajo atmósfera de
nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y sol. sat. de
NH_{4}Cl, se extrajo tres veces con dietiléter, se lavaron las
capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó un aceite
marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice con heptano/EtOAc 4:1 para dar el compuesto del título como
un líquido amarillo (1,84 g, 34%). MS (EI) 232 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
1-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona
se preparó mediante la siguiente secuencia:
Paso 1
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
comercialmente disponible [CAS-No.
35375-74-7] (72,2 g, 300 mmol) se
disolvió en DMSO (600 mL) y se añadió
2,2,2-trifluoroetanol (270 mL) a 23ºC, la reacción
ligeramente exotérmica se enfrió con un baño de hielo. Se añadió
KOH (85%, 99,0 g, 1500 mmol) lentamente y la mezcla de reacción
rojo oscuro se agitó a 23ºC durante 4 días. Transferida en un frasco
de 3 L y 1500 ml de H_{2}O se añadieron bajo un baño de hielo
enfriando, se acidificó con HCl 3 N y se agitó a 23ºC durante 3 h,
se filtró el precipitado amarillo, se lavó con H_{2}O y se secó
en aire a 60ºC para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (89,47 g, 98%). MS (ISN) 303,1 [M^{-}H].
Paso 2
El sólido
2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina
del paso 1 (24,28 g, 80 mmol) se añadió lentamente sobre 15 min a
una mezcla agitada rápidamente de nitrato de
terc-butilo (14,23 mL, 120 mmol) y bromuro de
cobre(II) anhidro (26,75 g, 120 mmol) en acetonitrilo (160
mL), la cual se calentó hasta 65ºC en un baño de aceite. Se
continuó agitando a 65ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se
enfrió hasta 23ºC, se vertió en HCl 1 N, se saturó con NaCl sólido,
se extrajo con con TBME, se secó sobre MgSO_{4}. La extracción
del solvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (35,57 g).
Cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 dió
el compuesto del título como un sólido naranja (30,54 g, 104%), que
se usó sin más purificación. MS (EI) 367 [M] y 369 [M^{+}2].
Paso 3
Una mezcla de
1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno
del paso 2 (30,54 g, 83,0 mmol) y CuCN (7,80 g, 87,1 mmol) en NMP
(83 mL) se calentó hasta 150ºC durante 30 min. Se enfrió hasta 23ºC,
se vertió en HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente al vacío
dejó un aceite marrón oscuro (33,9 g). Cromatografía en columna de
gel de sílice con heptano/EtOAc 9:1 -> 4:1 dió el compuesto del
título como un sólido amarillo (22,05 g, 85%). MS (EI) 314 [M].
Paso 4
Se añadió polvo de hierro (15,80 g, 283,0 mmol)
en pequeñas porciones más de 5 min a una suspensión agitada de
2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 3 (19,93 g, 63,4 mmol) finamente molido en MeOH (32 mL) y
HCl conc. (40 mL) con un baño de agua fría manteniendo la
temperatura interna a 25-35ºC. La mezcla resultante
se agitó durante más de 1 h a ca. 30ºC y entonces se vertió en agua
fría helada (400 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua,
se secó, y se disolvió en EtOH hirviendo (400 mL), carbón activo
(ca. 10 g) se añadió, la mezcla se llevó a reflujo durante 45 min,
la solución caliente se filtró y se evaporó para secarse y dejar un
sólido verde oscuro (15,96 g, 84%), que además se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (14,56 g,
81%). MS (ISN) 283 [M-H].
\newpage
Paso 5
A una solución de
2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 4 (14,47 g, 50,9 mmol) en THF seco (153 mL) se añadió
nitrato de isoamilo (15,0 mL, 112,0 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo durante 20 h. El solvente se extrajo al vacío para dar un
aceite naranja, que se disolvió en TBME, se lavó con HCl 1 N, sol.
Sat. de NaHCO_{3}. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
extracción del solvente al vacío dejó un sólido marrón (15,05 g),
que se purificó mediante la destilación de Kugelrohr (baño de
temperatura a más de 155ºC a 1,2 mbar) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo claro (10,83 g, 79%). MS (EI) 269
[M].
Paso 6
Una mezcla de
3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
del paso 5 (8,75 g, 33 mmol) y NaOH 3 M (3,9 g, 98 mmol en 33 mL
H2O) en dioxano (33 mL) se llevó a reflujo durante 7,5 h. Se vertió
sobre hielo, se acidificó con HCl conc. hasta pH 1, se saturó con
NaCl sólido, se extrajo con TBME, se secó sobre MgSO_{4}. La
extracción del solvente al vacío dejó el compuesto del título como
un sólido blanco-crema (9,22 g, 98%), que se usó sin
más purificación. MS (ISN) 286,9 [M-H].
Paso 7
A una mezcla de hidrocloruro de ácido
3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzoico
del paso 6 (9,22 g, 32 mmol),
N,O-dimetilhidroxilamina (5,00 g, 51 mmol),
N-metilmorfolina (5,62 mL, 51 mmol) y
4-DMAP (391 mg, 3,2 mmol) en DCM (100 mL) y DMF (20
mL) a 0ºC se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (7,36 g, 38 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 18 h.
Se vertió sobre hielo HCl 1 N frío, se extrajo con TBME, se lavó
con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó
el compuesto del título como un aceite marrón (10,555 g, 100%), que se usó sin más purificación. MS (EI) 331,0 [M].
el compuesto del título como un aceite marrón (10,555 g, 100%), que se usó sin más purificación. MS (EI) 331,0 [M].
Paso 8
A una solución de
N-metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida
del paso 7 (10,467 g, 32 mmol) en THF (100 mL) a -5ºC se añadió
bromuro de metilmagnesio (3 M en Et_{2}O, 21,1 mL, 64 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, entonces se calentó hasta
23ºC, se continuó agitando durante más de 1,5 h a 23ºC. Se enfrió
hasta 0ºC, se añadió HCl 1 N (150 mL) gota a gota, se continuó
agitando a 23ºC durante 15 min, la mezcla se diluyó con TBME, las
fases se separaron, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del solvente al vacío dejó
un sólido amarillo (9,021 g, 100%), que se usó sin más purificación.
MS (EI) 286,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de
2,2,2-trifluoroetilamina (1,17 ml, 15 mmol) en
dioxano (37 ml) se añadió a temperatura ambiente cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (3,0 g, 14 mmol) y
trietilamina (2,06 ml, 15 mmol). La suspensión amarilla clara se
agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se vertió en agua (100 ml)
y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (70 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto además se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/acetato de
etilo 1:1) para producir
3-nitro-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencenosulfonamida
(3,18 g, 83%) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) 283,9
[(M-H)^{-}].
b) Una mezcla de
3-nitro-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencenosulfonamida
(3,12 g, 11 mmol), ditionito de sodio (8,09 g, 40 mmol), agua (21,5
ml) y 2-metoxietanol (21,5 ml) se agitó a 100ºC
durante 2 h, agua adicional (18,5 ml) se añadió a 70ºC y
seguidamente se añadió HCl (37%, 18,5 ml) sobre un periodo de 10 min
(evolución SO_{2}). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
20 min, se vertió en hielo/agua (50 ml) y se añadió carbonato de
sodio hasta que la solución llegó a ser básica. La solución se
extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml), las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron. El producto bruto además se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo
1:1) para producir el compuesto del título (2,05 g, 73%) como un
sólido blanco. MS (ISP) 252,9 [(M-H)^{-}];
pf 131ºC.
a) A una solución agitada de
ciclopropilmetilamina (1,28 ml, 15 mmol) en dioxano (37 ml) se
añadió a temperatura ambiente cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (3,0 g, 14 mmol) y
trietilamina (2,06 ml, 15 mmol). La suspensión amarilla clara se
agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se vertió en agua (100 ml)
y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (70 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto además se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 1:1) para producir
3-nitro-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(3,08 g, 89%) como un sólido blanco-crema. MS (ISP)
254,9 [(M-H)^{-}]; pf 91ºC.
b) La hidrogenación de una solución agitada de
3-nitro-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(2,46 g, 10 mmol) en metanol (167 ml) en carbono/paladio (10%, 0,25
g) durante 1 h a temperatura ambiente proporcionó después de la
extracción del catalizador por filtración y evaporación el compuesto
del título como un líquido amarillo claro. MS (ISP) 225,1
[(M-H)^{-}].
Una mezcla de
3-nitro-N-(piridin-4-ilmetil)-bencenosulfonamida
[CAS No. 332942-34-4],
comercialmente disponible] (1,23 g, 4,2 mmol), ditionito de sodio
(3,09 g, 15,1 mmol), agua (10 ml) y 2 metoxietanol (10 ml) se agitó
a 100ºC durante 2 h, se añadió agua adicional (7 ml) a 70ºC y
seguidamente se añadió HCl (37%, 7 ml) se añadió en un periodo de
10 min (evolución SO_{2} ). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 20 min, se vertió en hielo/agua (50 ml) y carbonato de
sodio hasta que la solución llegó a ser básica. La solución se
extrajo con acetato de etilo/MeOH 9:1 (3 x 75 ml), las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto además se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/acetato de
etilo 1:9) para producir el compuesto del título (0,8 g, 72%) como
un sólido amarillo claro. MS (ISP) 261,9
[(M-H)^{-}]; pf. 139ºC.
a) A una solución agitada de neopentilamina
(0,86 g ml, 9,93 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió a temperatura
ambiente cloruro de 3-nitrobencenosulfonil (2,0 g,
9,02 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 9,93 mmol). La suspensión
amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se
vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y
salmuera (70 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto bruto además se purificó por cristalización de acetato de
etilo/hexano para producir
3-nitro-N-(2,2-dimetil-propil)-bencenosulfonamida
(2,14 g, 87%) como un sólido blanco. MS (ISP) 271,1
[(M-H)^{-}]; pf. 117ºC.
b) La hidrogenación de una solución mezclada
3-nitro-N-2,2-dimetil-propil)-bencenosulfonamida
(2,04 g, 7,49 mmol) en metanol (130 ml) sobre carbono/paladio (10%,
0,20 g) durante 1 h a temperatura ambiente proporcionó después de
la extracción del catalizador por filtración, evaporación y
cristalización de hexano el compuesto del título como un sólido
blanco. MS (ISP) 243,2 [(M+H)^{+}]; pf 99ºC.
a) La hidrogenación de una solución agitada de
3-nitro-N-piridin-3-ilmetil-bencenosulfonamida
[CAS-No.
436095-43-1; comercialmente
disponible] (1,42 g, 4,84 mmol) en metanol (90 ml) y THF (50 ml)
sobre carbono/paladio (10%, 0,14 g) durante 2 h a temperatura
ambiente proporcionó después de la extracción del catalizador por
filtración, evaporación y cristalización de acetato de etilo/hexano
el compuesto del título (1,15 g, 90%) como un sólido amarillo claro.
MS (ISP) 264,1 [(M+H)^{+}]; pf 129ºC.
a) La hidrogenación de una solución agitada de
3-nitro-N-piridin-2-ilmetil-bencenosulfonamida
[CAS-No.
309726-30-5; comercialmente
disponible] (1,37 g, 4,67 mmol) en metanol (140 ml) sobre
carbono/paladio (10%, 0,14 g) durante 2 h a temperatura ambiente
proporcionó después de la extracción del catalizador por filtración,
evaporación y cristalización de acetato de etilo/hexano el
compuesto del título (1,16 g, 94%) como un sólido
blanco-crema. MS (ISP) 262,0
[(M-H)^{-}]; pf 124ºC.
a) A una solución agitada de
4-(2-aminoetil)-piridina (1,21 g,
9,93 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió a temperatura ambiente
cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 9,02
mmol) y trietilamina (1,38 ml, 9,93 mmol). La suspensión amarilla
clara se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se vertió en
agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (6 x 75 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (70
ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto
además se purificó por cristalización de metanol/hexano para
producir
3-nitro-N-(2-piridin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
(1,63 g, 59%) como un sólido naranja. MS (ISP) 306,1
[(M-H)^{-}]; pf 153ºC.
b) La hidrogenación de una solución agitada de
3-nitro-N-(2-piridin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
(1,52 g, 4,95 mmol) en metanol (95 ml) y THF (55 ml) sobre
carbono/paladio (10%, 0,15 g) durante 4 h a temperatura ambiente
proporcionó después de la extracción del catalizador por filtración,
evaporación y cristalización de acetato de etilo/hexano el
compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (ISP) 276,0
[(M-H)^{-}]; pf 138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de
2-amino-2-metil-1-propanol
(0,95 ml, 9,93 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió a temperatura
ambiente cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g,
9,02 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 9,93 mmol). La suspensión
amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se
vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y
salmuera (70 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto bruto además se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1) para producir
3-nitro-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(1,04 g, 42%) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) 273,2
[(M-H)^{-}].
b) La hidrogenación de una solución agitada de
3-nitro-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(4,37 g, 15,9 mmol) en metanol (300 ml) sobre carbono/paladio (10%,
0,44 g) durante 2 h a temperatura ambiente proporcionó después de
la extracción del catalizador por filtración, evaporación y
cristalización de acetato de etilo/hexano el compuesto del título
(3,79 g, 97%) como un sólido blanco. MS (ISP) 243,2
[(M-H)^{-}]; pf 96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
(1,04 ml, 9,93 mmol) en dioxano (25 ml) se añadió a temperatura
ambiente cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g,
9,02 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 9,93 mmol). La suspensión
amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se
vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y
salmuera (70 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
producto bruto además se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1) para producir
N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-3-nitro-bencenosulfonamida
(0,65 g, 25%) como un sólido blanco. MS (ISP) 289,1
[(M-H)^{-}]; pf 116ºC.
b) La hidrogenación de una solución agitada de
N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-3-nitro-bencenosulfonamida
(0,59 g, 2,03 mmol) en metanol (60 ml) sobre carbono/paladio (10%,
0,06 g) durante 2,5 h a temperatura ambiente proporcionó después de
la extracción del catalizador por filtración, evaporación y
cristalización de acetato de etilo/hexano el compuesto del título
(0,22 g, 42%) como un sólido naranja. MS (ISP) 259,3
[(M-H)^{-}];
pf 129ºC.
pf 129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de
2-amino-2-metil-1-propanol
(3,48 g, 39 mmol) en NaOH 1N (25 ml) se añadió a temperatura
ambiente cloruro de
4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo
(5,0 g, 19,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h, se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
producto bruto además se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:4) y seguida
cristalización de acetato de etilo/heptano para producir
4-cloro-3-nitro-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(0,93 g, 15%) como un sólido blanco-crema. MS (ISP)
307,0 [(M-H)^{-}]; pf 119ºC.
\newpage
b) Una mezcla de
4-cloro-3-nitro-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(0,89 g, 2,89 mmol), ditionito sódico (2,13 g, 10 mmol), agua (9
ml) y 2-metoxietanol (9 ml) se agitó a 100ºC durante
2 h, se añadió agua adicional (6 ml) a 70ºC y seguidamente se
añadió HCl (37%, 6 ml) en un periodo de 5 min (evolución SO_{2}
). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 20 min, se vertió
en hielo/agua (50 ml) y se añadió carbonato sódico hasta que la
solución llegó a ser básica. La solución se extrajo con acetato de
etilo (3 x 70 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
producto bruto además se purificó por cristalización de
hexano/acetato de etilo para producir el compuesto del título (0,65
g, 81%) como un sólido blanco-crema. MS (ISP) 277,1
[(M-H)^{-}]; pf 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de
2-amino-2-metil-1-propanol
(3,78 g, 42 mmol) en NaOH 1N (25 ml) se añadió a temperatura
ambiente cloruro de
4-metil-3-nitrobencenosulfonilo
(5,0 g, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 6 h, se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El producto bruto además se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:4) y seguida
cristalización de acetato de etilo/heptano para producir
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-3-nitro-bencenosulfonamida
(1,5 g, 25%) como un sólido blanco-crema. MS (ISP)
287,0 [(M-H)^{-}]; pf 109ºC.
b) La hidrogenación de una solución agitada de
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-3-nitro-bencenosulfonamida
(1,46 g, 5,06 mmol) en metanol (50 ml) sobre carbono/paladio (10%,
0,15 g) durante 1,5 h a temperatura ambiente proporcionó después de
la extracción del catalizador por filtración, evaporación y
cristalización de MeOH/dietil-éter/hexano el compuesto del título
(1,15 g, 88%) como un sólido blanco-crema. MS (ISP)
257,2 [(M-H)^{-}]; pf 133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación de una solución agitada de
N-(2-dimetilamino-etil)-3-nitro-bencenosulfonamida
[CAS-No.
117082-97-0] (1,44 g, 5,27 mmol) en metanol (145 ml) en carbón/paladio (10%, 0,14 g) durante 2,5 h a temperatura ambiente proporcionó después de la extracción del catalizador por filtración y evaporación el compuesto del título (1,25 g, 98%) como un líquido amarillo claro, que se usó sin más purificación. MS (ISP) 242,2 [(M-H)^{-}].
117082-97-0] (1,44 g, 5,27 mmol) en metanol (145 ml) en carbón/paladio (10%, 0,14 g) durante 2,5 h a temperatura ambiente proporcionó después de la extracción del catalizador por filtración y evaporación el compuesto del título (1,25 g, 98%) como un líquido amarillo claro, que se usó sin más purificación. MS (ISP) 242,2 [(M-H)^{-}].
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloruro de
3-nitro-bencenosulfonil (0,89 g, 4
mmol) y
(1-amino-ciclopentil)-metanol
(0,46 g, 4 mmol) en diclorometano (4 mL)/solución sat. de
bicarbonato sódico (4 mL) se agitó a 20ºC durante 20 h. La mezcla
se diluyó con diclorometano (20 mL). Las capas se separaron y la
capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó al vacío. El residuo sólido se disolvió en etanol (20 mL) y
se hidrogenó en presencia de paladio-carbón 5% (0,2
g) para dar el compuesto del título (0,64 g, 59%). Sólido
blanco-crema. MS (ISP) 271,4 [(M+H)^{+}];
pf 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sometiendo cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo y L-prolinol
de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo B.13, se
obtuvo el compuesto del título. Aceite amarillo pálido. MS (ISP)
257,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos intermedios, p. ej.
los derivados de ácidos pirazol-pirimidina
carboxílicos que pueden ser usados de acuerdo con los
procedimientos generales I y II están comercialmente disponibles.
Sin embargo algunos de los intermedios indicados se han preparado a
partir de acetofenonas de acuerdo con los procedimientos como se
esquematizan aquí después y a menos que se especifique lo contrario,
esos compuestos son nuevos. La persona experta será capaz de
preparar otros derivados de ácidos
pirazol-pirimidina carboxílicos útiles en los
procedimientos generales I y II teniendo en cuenta los siguientes
ejemplos de preparación:
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución agitada de difluoroacetato de
etilo (5,0 ml, 21 mmol) en
terc-butil-metil-éter (30 ml) se
añadió a temperatura ambiente una solución de metanolato sódico 5,4M
en metanol (4,65 ml, 25 mmol) seguido por una solución de
4-trifluorometil-acetofenona (4,0 g,
21 mmol) comercial-mente disponible en
terc-butil-metil-éter (10 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se
vertió en hielo/agua (50 ml), se acidificó con HCl 2N (40 ml) y se
extrajo con dietiléter (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para dar
4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butan-1,3-diona
bruto (5,87 g) como un líquido amarillo, que se usó sin más
purificación.
b) Una mezcla agitada de
3-amino-4-etoxicarbonilo-pirazol
(3,38 g, 22 mmol) comercialmente disponible y
4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butan-1,3-diona
(5,8 g, 22 mmol) en ácido acético (45 ml) se calentó bajo
condiciones de reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se
evaporó y el producto bruto (sólido amarillo, 8,5 g, 22 mmol) se
disolvió en una mezcla de KOH 2M en metanol (176,5 ml, 0,35 mol) y
agua (85 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1,5 h,
se vertió en hielo/agua (200 ml), se acidificó con ácido sulfúrico
3N (pH = 4) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El
precipitado se recogió por filtración y además se purificó por
cristalización de dietiléter/metanol para dar el compuesto del
título (4,51 g, 57%) como un sólido blanco-crema. MS
(ISP) 356,1 [(M-H)^{-}]; pf 261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (EI) 374,9 [M]; pf 248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-cloro-acetofenona comercialmente
disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 322,2
[(M-H)^{-}]; pf 232ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-cloro-acetofenona comercialmente
disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 340,0
[(M-H)^{-}]; pf 238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-metil-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo A.4) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 370,1
[(M-H)^{-}]; pf 217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-cloro-3-metil-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 354,0
[(M-H)^{-}]; pf 243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3,4-dicloro-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 356,0
[(M-H)^{-}]; pf 263ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-metil-4-trifluoro-acetofenona
(ejemplo A.4) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 388,1
[(M-H)^{-}]; pf 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3,4-dicloro-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (ISP) 374,1
[(M-H)^{-}]; pf 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-trifluoro-acetofenona
(Ejemplo A.6) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 471,9
[(M-H)^{-}]; pf 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-etoxi-4-trifluoro-acetofenona
(Ejemplo A.5) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 418,0
[(M-H)^{-}]; pf 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-etoxi-4-trifluoro-acetofenona
(Ejemplo A.5) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo. MS (ISP) 400,2
[(M-H)^{-}]; pf 247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-cloro-3-metil-acetofenona
comercialmente disponible y c
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (ISP) 336,0
[(M-H)^{-}]; pf 238ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-(2,2,2-trifluoroetoxi-4-trifluoro-acetofenona
(Ejemplo A.6) y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 454,2
[(M-H)^{-}]; pf 261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona
[CAS-No.
129322-80-1] y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido rojo claro. MS (ISP) 390,2
[(M-H)^{-}]; pf 216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-fluoro-4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido marrón claro. MS (ISP) 374,1
[(M-H)^{-}]; pf 233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona
[CAS-No.
129322-80-1] y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (ISP) 408,0
[(M-H)^{-}]; pf 244ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3-fluoro-4-trifluorometil-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (ISP) 392,0
[(M-H)^{-}]; pf 212ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-trifluorometoxi-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco. MS (ISP) 390,0 [(M-H)^{-}];
pf 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
difluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
4-trifluorometoxi-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido blanco-crema. MS (ISP) 372,1
[(M-H)^{-}]; pf 231ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
trifluoroacetato de etilo comercialmente disponible,
3,4-difluoro-acetofenona
comercialmente disponible y
3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol
comercialmente disponible de acuerdo con el procedimiento general I.
Sólido amarillo claro. MS (ISP) 342,0
[(M-H)^{-}]; pf 274ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a. Una mezcla de
3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo (18,1 g, 0,080 mol) y
5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (13,7 g, 0,088 mol) se agitó durante 3 h 160ºC. Se
añadieron acetato de etilo (40 mL) y hexano (40 mL) sucesivamente a
la mezcla fría y se continuó agitando a 0ºC durante 0,5 h. Los
cristales se aislaron por filtración y se trituraron durante 1,2 h
con 0,2 N HCl (80 mL). El sólido se filtró, se lavó con agua y se
secó para dar
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
de etilo (13,3 g, 52%). Sólido blanco. MS (ISN) 316,3
[(M-H)^{-}];
pf 190-192ºC.
pf 190-192ºC.
b. Una mezcla de
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
(9,53 g, 0,03 mol), oxicloruro de fósforo (11,0 mL, 0,12 mol), y
N,N-dimetilanilina (1,3 mL, 0,01 mol) se agitó
durante 2 h a 100ºC. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se
dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El sólido
resultante se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para
dar
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
(6,80 g, 67%). Sólido amarillo pálido, MS (ISP) 336,0
[(M+H)^{+}]; pf 133-135ºC.
c. Una mezcla de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
(0,34 g, 1,0 mmol), trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol), y
paladio-carbón 5% (0,03 g) en etanol (60 mL) se
agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 12 min a 20ºC. El
catalizador se extrajo por filtración y la solución se evaporó. El
residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se
cristalizó a partir de acetato de etilo/ciclohexano para dar
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
de etilo (0,18 g, 59%). Sólido blanco-crema; MS
(ISP) 301,9 [(M+H)^{+}].
d. Una mezcla de
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
de etilo (0,12 g, 0,4 mmol) y una solución de hidróxido sódico 0,5
N (4 mL) en metanol (4 mL) se calentó hasta 70ºC durante 2 h. La
mezcla se enfrió, se diluyó con agua (8 mL) y se concentró al vacío.
La solución acuosa se acidificó hasta pH 2 por la adición de HCl
3N. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua, y se
secó para dar ácido
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(0,11 g, 100%). Sólido blanco-crema. MS (ISN) 272,3
[(M-H)^{-}]; mp
309-311ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sometiendo
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo de forma análoga a los procedimientos descritos en el
ejemplo C.22, pasos a-d, se obtuvo el compuesto del
título. Sólido blanco. RMN (DMSO-d6): d 7,97/8,52 (2
d, 2 x 2H), 7,98/9,41 (2 d, 2 x 1 H), 8,63 (s, 1H), 12,46 (s, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
(0,34 g, 1,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio
(0,35 g, 0,3 mmol) en THF (15 mL) se añadió a 20ºC una solución de
dimetilzinc/tolueno 2 M (1,3 mL, 3,6 mmol) y la mezcla se llevó a
reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h. Después de la adición
lenta a 0ºC de solución acuosa sat. de cloruro de amonio (10 mL),
la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se evaporó al vacío y el residuo cromatografiado en gel de
sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2 v/v) como eluyente para
dar
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
de etilo (0,15 g) como un sólido blanco. Esta materia se saponificó
usando de forma análoga el procedimiento descrito en el ejemplo
C.22, paso d), para dar el compuesto del título. Sólido blanco ; MS
(ISN) 286,0 [(M-H)^{-}]; pf
233-235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sometiendo
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo de forma análoga a los procedimientos descritos en el
Ejemplo C.22, pasos a-b, y aplicando al producto
resultante el procedimiento descrito en el ejemplo C.24, se ofreció
el compuesto del título. Sólido blanco. MS(ISP) 320,3
[(M-H)^{-}]; pf
244-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
(1,0 g, 3,0 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0,35 g,
0,3 mmol) en THF (5 mL) a 20ºC se añadió una solución de cloruro de
etilzinc/THF 0,4 M (30 mL, 12 mmol; recientemente preparada
agitando una mezcla de 6 mL de cloruro de etilmagnesio/THF y 24 mL
de cloruro de zinc 0,5 M/THF durante 1 h a 0ºC seguido por 1 h a
20ºC) y la mezcla se llevó a reflujo en una atmósfera de argón
durante 2 h. Después de la adición lenta a 0ºC de solución acuosa
sat. de cloruro de amonio (8 mL), la mezcla se dividió entre
acetato de etilo y una solución de cloruro de sodio 10%. La capa
orgánica se evaporó al vacío y el residuo cromatografiado en gel de
sílice usando acetato de etilo/ciclohexano (1:4 v/v) como eluyente
para dar ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
de etilo (0,53 g, 54%). Esta materia se saponificó usando de forma
análoga el procedimiento descrito en el ejemplo C.22, paso d), para
dar el compuesto del título. Sólido blanco; MS (ISN) 330,1
[(M-H)^{-}]; pf 227ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sometiendo
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
de etilo de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo
C.26, pero reemplazando la solución de cloruro de etilzinc/THF por
una solución de cloruro de propilzinc/THF 0,4 M (recientemente
preparada partir de cloruro de etilmagnesio y cloruro de zinc), se
obtuvo el compuesto del título. Sólido blanco. MS(ISN) 314,1
[(M-H)^{-}]; pf 208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
(4,0 g, 12,0 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladio (1,15
g, 1,0 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 20ºC una suspensión de
cloruro de ciclopropilzinc/THF 0,25 M (ca.192 mL, 48 mol;
recientemente preparada agitando una mezcla de 96 mL de bromuro de
ciclopropilmagnesio/THF 0,5 M y 96 mL de 0,5 M cloruro de zinc/THF
(96 mL) durante 1 h a 0ºC seguido durante 1 h a 20ºC) y la mezcla
se llevó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2,5 h. Después
de la adición lenta a 0ºC de solución acuosa sat. de cloruro de
amonio (30 mL), la mezcla se dividió entre acetato de etilo y
solución de cloruro de sodio 10%. La capa orgánica se evaporó al
vacío y el residuo cromatografiado en gel de sílice usando acetato
de etilo/ciclohexano (1:4 v/v) como eluyente para dar después de la
cristalización a partir de acetato de etilo ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
de etilo (2,54 g, 62%) como un sólido blanco-crema,
mp 141-143ºC. Esta materia se saponificó usando de
forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.22, paso
d), para dar el compuesto del título. Sólido
blanco-crema, MS (ISN) 312,3
[(M-H)^{-}]; pf
242-243ºC.
Sometiendo
3-(4-trifluoro-fenil)-3-oxo-propionato
de etilo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo
C.22, pasos a-b, y aplicando al producto resultante
el procedimiento descrito en el ejemplo C.28, se obtuvo el compuesto
del título. Sólido blanco-crema. MS (ISP) 346,3
[(M-H)^{-}]; pf
233-235ºC.
\newpage
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitar su alcance solo a estos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 600,3 [(M+H)^{+}]; pf 233ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-metoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
[CAS 333761-72-1; comercialmente
disponible] y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 562,4 [(M+H)^{+}];
pf 203ºC.
pf 203ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II como sigue:
a una solución agitada de un ácido
pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(1,0 mmol) en THF (4 ml) se añadió a temperatura ambiente DMF (2
gotas), la solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cloruro de
oxalilo (1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h y se evaporó para el secado. El precipitado se
disolvió en piridina (6 ml) y, mientras se agitaba a temperatura
ambiente, se añadió 4-dimetilaminopiridina (1 mmol)
y se añadió un derivado de anilina (1 mmol). Se permitió agitar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó
para el secado y el producto bruto se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice (20 g, diclorometano/metanol) para producir
el producto como un sólido amarillo claro, que además se purificó
por cristalización a partir de metanol/hexano. MS (ISP) 580,1
[(M-H)^{-}]; pf 221ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 584,2 [(M+H)^{+}]; pf 241ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 550,2 [(M+H)^{+}]; pf 252ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 532,2 [(M+H)^{+}]; pf 227ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 561,5
[(M+H)^{+}]; pf 147ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 548,3 [(M+H)^{+}]; pf 253ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-tifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 579,2
[(M+H)^{+}]; pf 195ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 566,1 [(M+H)^{+}]; pf 144ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol
[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 580,0 [(M+H)^{+}]; pf 226ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 595,2 [(M+H)^{+}]; pf 261ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 529,0 [(M+H)^{+}]; pf
155ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 564,3 [(M+H)^{+}]; pf 230ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.6) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 580,2 [(M+H)^{+}]; pf 251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 567,2 [(M+H)^{+}]; pf 245ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 582,1 [(M+H)^{+}]; pf 231ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-etil-bencenosulfonamida
[CAS 56445-08-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 556,0
[(M+H)^{+}]; pf 207ºC.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-(pirrolidin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 91619-38-4; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 584,1 [(M+H)^{+}]; pf 280ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 601,3 [(M+H)^{+}]; pf 239ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
[CAS 6274-18-6; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 558,3 [(M+H)^{+}]; pf 210ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-tifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.6) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 593,3
[(M+H)^{+}]; pf 143ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 595,3
[(M+H)^{+}]; pf 229ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 613,3
[(M+H)^{+}]; pf 181ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-etil-bencenosulfonamida
[CAS 56445-08-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 538,1
[(M-H)^{-}]; pf 259ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
[CAS 6274-18-6; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 540,4 [(M+H)^{+}]; pf 197ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0; comercialmente
disponible] de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 614,4 [(M+H)^{+}]; pf 272ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 627,4
[(M+H)^{+}]; pf 199ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamina
[CAS 436095-35-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 609,3
[(M+H)^{+}]; pf 198ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.10) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0;
comercial-mente disponible] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 642,2
[(M-H)^{-}]; pf 235ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.12) y
3-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamina
[CAS 22184-97-0;
comercial-mente disponible] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 624,3
[(M-H)^{-}]; pf 231ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.11) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 572,1
[(M-H)^{-}]; pf 253ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.12) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 554,0
[(M-H)^{-}]; pf 254ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.11) y
3-amino-N-etil-bencenosulfonamida
[CAS 56445-08-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 600,0
[(M-H)^{-}]; pf 226ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,12) y
3-amino-N-etil-bencenosulfonamida
[CAS 56445-08-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 582,0
[(M-H)^{-}]; pf 222ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 524,0
[(M-H)^{-}]; pf 252ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 542,1
[(M-H)^{-}]; pf 245ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 410,1
[(M-H)^{-}]; pf 306ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 528,0
[(M-H)^{-}]; pf 302ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 476,0
[(M-H)^{-}]; pf 278ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.6) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 510,2 [(M+H)^{+}]; pf
275ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,1) y
3-amino-N-metil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-40-3] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 524,1
[(M-H)^{-}]; pf 255ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 550,1
[(M-H)^{-}]; pf 252ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-isopropil-bencenosulfonamida
[CAS 118837-66-4] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 552,0
[(M-H^{-}]; pf 229ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 510,2
[(M-H)^{-}]; pf 258ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 568,0
[(M-H^{-}]; pf 232ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-metil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-40-3] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 542,0
[(M-H)^{-}]; pf 232ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 511,4
[(M+H)^{+}]; pf 251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-isopropil-bencenosulfonamida
[CAS 118837-66-4] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 570,2
[(M-H)^{-}]; pf 222ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 529,3
[(M+H)^{+}]; pf 259ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 494,0
[(M-H)^{-}]; pf 260ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-bencenosulfonamida
[síntesis: ver parte de derivados de alanina] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 592,0
[(M-H)^{-}]; pf 257ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 495,3
[(M+H)^{+}]; pf 305ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.1) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 610,0 [(M-H)^{-}]; pf
259ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,9) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 511,3
[(M+H)^{+}]; pf 262ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 529,2
[(M+H)^{+}]; pf 263ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Light sólido marrón. MS (ISP) 525,2
[(M+H)^{+}]; pf 261ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 543,3
[(M+H)^{+}]; pf 233ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 582,0
[(M-H)^{-}]; pf 201ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 567,9
[(M-H)^{-}]; pf 248ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 534,1
[(M-H)^{-}]; pf 257ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.6) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 548,1
[(M-H)^{-}]; pf 244ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.5) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 564,2
[(M-H)^{-}]; pf 199ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.7) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 550,0
[(M-H)^{-}]; pf 254ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 516,1
[(M-H)^{-}]; pf 262ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-isobutil-bencenosulfonamida
[CAS 608523-95-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 584,1
[(M-H)^{-}]; pf 205ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 582,1 [(M-H)^{-}]; pf
234ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.11) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 573,2
[(M+H)^{+}]; pf 215ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.12) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 555,3
[(M+H)^{+}]; pf 211ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.12) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 594,1 [(M-H)^{-}]; pf 213ºC.
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 594,1 [(M-H)^{-}]; pf 213ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.11) y
3-amino-N-ciclopropil-bencenosulfonamida
[CAS 459434-39-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 612,2
[(M-H)^{-}]; pf 225ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-isobutil-bencenosulfonamida
[CAS 608523-95-1] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 566,2
[(M-H)^{-}]; pf 186ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 564,2 [(M-H)^{-}]; pf
238ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-fenil-bencenosulfonamida
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 586,2
[(M-H)^{-}]; pf 228ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-benzil-bencenosulfonamida
[CAS No. 303780-52-1] de acuerdo con
el procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 600,1
[(M-H)^{-}]; pf 230ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-fenil-bencenosulfonamida
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 604,0
[(M-H)^{-}]; pf 258ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-benzil-bencenosulfonamida
[CAS No. 303780-52-1] de acuerdo con
el procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 618,1
[(M-H)^{-}]; pf 227ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.10) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 626,1
[(M-H)^{-}]; pf 233ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.13) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 607,9
[(M-H)^{-}]; pf 241ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.10) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (EI) 626,3 [M]; pf
227ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.13) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (EI) 608,3 [M]; pf
207ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
[CAS 436095-41-9] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 572,0
[(M-H)^{-}]; pf 227ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
[CAS 436095-41-9] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 554,0
[(M-H)^{-}]; pf 231ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.14) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (EI) 491,1 [M]; pf 264ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-metil-4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(Ejemplo C.14) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 488,9
[(M-H)^{-}]; pf 270ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-trifluoro-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 565,3 [(M+H)^{+}]; pf
207ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-trifluorometanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 583,3 [(M+H)^{+}]; pf
207ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,1) y
3-amino-N-piridin-4-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B,3) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 601,2 [(M-H)^{-}]; pf
221ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-piridin-4-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.3) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 619,2 [(M-H)^{-}]; pf
251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-anilina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 541,4 [(M+H)^{+}]; pf
205ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-anilina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 559,4 [(M+H)^{+}]; pf
237ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-anilina
[CAS-Nr.
344750-15-8; preparado a partir de
cloruro de
3-nitro-fenilmetano-sulfonilo
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 524,0
[(M-H)^{-}]; mp 280ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-anilina
[CAS-Nr.
344750-15-8; preparado a partir de
cloruro de
3-nitro-fenilmetano-sulfonilo
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 542,0
[(M-H)^{-}]; pf 298ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2,2-dimetil-propil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 580,3 [(M-H^{-}]; pf
208ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-terc-butil-bencenosulfonamida
[CAS 608523-94-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 566,2
[(M-H-]; pf 228ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2,2-dimetil-propil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 598,1 [(M-H-]; pf
231ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
ácido (ejemplo C.2) y
3-amino-N-tert-butil-bencenosulfonamida
[CAS 608523-94-0] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 584,1
[(M-H-]; pf 232ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.15) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido marrón. MS (ISP) 543,9 [(M-H)-]; pf
272ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.16) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 528,0 [(M-H)-]; pf
262ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.17) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 562,1 [(M+H)+]; pf 287ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-fluororo-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.18) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 546,1 [(M+H)+]; pf 259ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.15) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido marrón claro. MS (ISP) 543,0
[(M+H)+]; pf 228ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.16) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido marrón claro. MS (ISP) 527,0
[(M+H)+]; pf 238ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.17) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 561,1
[(M+H)^{+}]; pf 268ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-fluoruro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,.18) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 545,1
[(M+H)^{+}]; pf 246ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-piridin-3-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.5) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 603,2 [(M+H^{+}]; pf 256ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-piridin-3-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.5) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 619,2 [(M-H^{-}]; pf 257ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-piridin-2-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.6) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 601,1 [(M-H^{-}]; pf 208ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-piridin-2-ilmetil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.6) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 619,3 [(M-H^{-}]; pf 229ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-piridin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 615,3 [(M-H^{-}]; pf 238ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-piridin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 633,0 [(M-H^{-}]; pf 236ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
naranja. MS (ISP) 582,0 [(M-H^{-}]; pf 232ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 600,1 [(M-H^{-}]; pf 227ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.20) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 526,2
[(M-H)^{-}]; pf 231ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.19) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 544,2
[(M-H)^{-}]; pf 257ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.20) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 527,2
[(M+H)^{+}]; pf 223ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.19) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como hidrocloruro] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 545,3
[(M+H)^{+}]; pf 245ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.21) y
3-sulfamoil-fenilamina
[comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 498,2 [(M+H)^{+}]; pf
275ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.21) y
3-metanosulfonil-fenilamina
[comercialmente disponible como clorhidrato] de acuerdo con el
procedimiento general II. Sólido amarillo. MS (ISP) 497,1
[(M+H)^{+}]; pf 256ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 566,2 [(M-H^{-}]; pf 271ºC.
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.17) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 634,0 [(M-H^{-}]; pf 251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,10) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 698,3 [(M-H^{-}]; pf 251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.8) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 614,2 [(M-H^{-}]; pf 230ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
ácido (ejemplo C.11) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 646,4 [(M+H^{+}]; pf 268ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.9) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 599,8 [(M-H^{-}]; pf
269ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.18) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 620,3 [(M+H^{+}]; pf 221ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.19) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 618,3 [(M+H^{+}]; pf 212ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.3) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 550,1 [(M+H^{+}]; pf 229ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.12) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 626,6 [(M-H^{-}]; pf
250ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,1) y
3-amino-6-metil-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6973-09-7]
de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo. MS
(ISP) 526,2 [(M+H^{+}]; pf 249ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-6-metil-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6973-09-7]
de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo. MS
(ISP) 544,0 [(M+H^{+}]; pf 297ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-3-nitro-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6374-97-6;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 600,4 [(M+H^{+}]; pf 208ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-3-nitro-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6374-97-6;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 618,4 [(M+H^{+}]; pf 209ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.9) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 600,4 [(M+H^{+}]; pf 246ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.9) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 616,2 [(M-H^{-}]; pf 248ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-4-metil-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6274-28-8;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo. MS (ISP) 542,1 [(M-H^{-}]; pf
310ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-4-metil-bencenosulfonamida
[CAS-No. 6274-28-8;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido marrón claro. MS (ISP) 524,0
[(M-H^{-}]; pf 293ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-4-cloro-bencenosulfonamida
[CAS-No. 29092-34-0;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 563,1
[(M-H^{-}]; pf 300ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-4-cloro-bencenosulfonamida
[CAS-No. 29092-34-0;
comercialmente disponible] de acuerdo con el procedimiento general
II. Sólido amarillo claro. MS (ISP) 545,1
[(M-H^{-}]; pf 286ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-4-cloro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.10) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 634,0 [(M-H^{-}]; pf 246ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-4-cloro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo C.10) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 616,2 [(M-H^{-}]; pf
234ºC.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.11) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 614,2 [(M-H^{-}]; pf 240ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.11) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo claro. MS (ISP) 596,1 [(M-H^{-}]; pf
214ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.1) y
3-amino-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.12) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 583,4 [(M+H^{+}]; pf 184ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.2) y
3-amino-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.12) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 601,3 [(M+H^{+}]; pf 224ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
3-amino-N-(1-hidroximetil-ciclopentil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.13) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo. MS (ISP) 594,0 [(M+H)^{+}]; pf
253-255ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.4) y
(S)-[1-(3-amino-benceno-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 580,3 [(M+H)^{+}]; pf
227-229ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.22) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 428,3 [(M+H)^{+}]; pf 345ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.22) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 427,4 [(M+H)^{+}]; pf 258-260ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.23) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISN) 460,1[(M-H)^{-}]; pf
318-320ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.23) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 461,3 [(M+H)^{+}]; pf 254-255ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.24) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 442,4 [(M+H)^{+}]; pf 308-310ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.24) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 441,3 [(M+H)^{+}]; pf 250-251ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.24) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 514,5 [(M+H)^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.25) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 476,5 [(M+H)^{+}]; pf 270-272ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.25) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 475,1 [(M+H)^{+}]; pf 198-200ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.26) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISN) 454,3 [(M-H)^{-}]; pf
252-253ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.26) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 455,92 [(M+H)^{+}]; pf 230-232ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C,26) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 528,0 [(M+H)^{+}]; pf
239-240ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.27) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 470,5 [(M+H)^{+}]; pf 252-254ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.27) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 469,5 [(M+H)^{+}]; pf 214-217ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.27) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 542,3 [(M+H)^{+}]; pf
207-208ºC.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 468,5 [(M+H)^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 467,4 [(M+H)^{+}]; pf 235-238ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 540,5 [(M+H)^{+}].
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-amino-N-terc-butil-bencenosulfonamida
de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido.
MS (ISP) 524,5 [(M+H)^{+}]; pf
238-239ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
(S)-[1-(3-amino-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(ejemplo B.13) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. pf 180-182ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-amino-N-(1-hidroximetil-ciclopentil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.13) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 566,3 [(M+H)^{+}]; pf
255-257ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.28) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.11) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 554,3 [(M+H)^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.29) y
3-amino-bencenosulfonamida de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 502,3 [(M+H)^{+}]; pf 249-250ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.29) y
3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 501,3 [(M+H)^{+}]; pf 231-234ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.29) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
(ejemplo B.8) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. MS (ISP) 574,5 [(M+H)^{+}]; pf
228-230ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.29) y
3-amino-N-tert-butil-bencenosulfonamida
de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido.
MS (ISP) 558,2 [(M+H)^{+}]; pf
258-259ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo C.29) y
3-amino-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-4-metil-bencenosulfonamida
(ejemplo B.11) de acuerdo con el procedimiento general II. Sólido
amarillo pálido. Mp 232-233ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
cloruro de
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonilo
y 3-metanosulfonil-fenilamina de
acuerdo con el procedimiento general II. Sólido amarillo pálido. MS
(ISP) 461,3 [(M+H)^{+}]; pf 253-255ºC.
El material de partida se preparó de la
siguiente manera:
Una mezcla de
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
de etilo (1,59 g, 5,0 mmol) (ejemplo C.22, paso a) en sulfóxido de
dimetilo (30 mL)/2N NaOH (10 mL) se calentó hasta 80ºC durante 1 h,
formándose un precipitado blanco. Con adición de agua (100 mL) por
encima de la mezcla enfriada se formó una solución clara que
primero se lavó con dietiléter y seguidamente se acidificó hasta pH
2 mediante la adición de HCl 3N. El precipitado blanco se aisló
por filtración y se secó para dar ácido
5-(4-cloro-fenil)-7-hidroxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonílico
(1,44 g, 99%). Sólido blanco. MS (ISN) 288,0
[(M-H)^{-}]; pf 258ºC.
Esta materia se calentó junto con oxicloruro de
fósforo (4,0 mL, 0,15 mol), y N,N-dimetilanilina
(0,19 mL, 2 mmol) hasta 100ºC durante 2 h. La mezcla se evaporó al
vacío y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar
el compuesto bruto del título (1,6 g) como un sólido amarillo
pálido.
El compuesto del título se preparó agitando
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
(ejemplo 175) (46 mg) con una solución de metóxido sódico (11 mg)
en metanol (1,5 mL) durante 2 h a 50ºC, seguido por precipitación
del producto por la adición de agua (10 mL). Sólido amarillo pálido.
MS (ISP) 457,5 [(M+H)^{+}]; mp 265ºC.
Comprimidos de la siguiente composición
se producen de manera convencional:
Comprimidos de la siguiente composición
se producen de manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas de la siguiente composición se
producen:
El principio activo que tiene un tamaño de
partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina se mezclan homogéneamente entre ellas, se tamiza y
después se añade el talco y el estereato de magnesio. La mezcla
final se rellena en cápsulas duras de gelatina de tamaño
adecuado.
Claims (20)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
(I)
en
donde
p es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} independientemente de cada uno
pueden ser H; halógeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido
por alcoxilo inferior; alcoxilo inferior opcionalmente sustituido
por uno o más halógenos; o CF_{3};
R^{3} es alquilo inferior;
hidroxi-alquilo inferior; o NR^{a}R^{b};
R^{a} y R^{b} son independientemente
seleccionados del grupo consistente en:
- \quad
- H;
- \quad
- alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más hidroxilo, fluoro, cicloalquilarilo, heteroarilo o NR^{c}R^{d},
en donde R^{c} y R^{d} se seleccionan
independientemente de H o alquilo inferior;
- \quad
- cicloalquilo;
- \quad
- arilo;
- \quad
- heteroarilo;
o R^{a} y R^{b} pueden formar un anillo
heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos;
R^{4} es H, Cl, alcoxilo inferior,
cicloalquilo o alquilo inferior recto que está opcionalmente
sustituido por uno o más F;
R^{5} es H; halógeno o alquilo inferior;
así como sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos;
en donde dicho alquilo inferior es un radical
hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono;
en donde dicho hidroxi-alquilo
inferior es un radical hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o
ramificada con 1 a 7 átomos de carbono que comprende uno, dos, tres
o cuatro grupos hidroxilo;
en donde dicho alquenilo inferior es un radical
hidrocarbúrico insaturado de cadena lineal o ramificada con 2 a 7
átomos de carbono;
en donde dicho alcoxilo inferior es un radical
hidrocarbúrico saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 7
átomos de carbono enlazado vía un átomo de oxígeno;
en donde dicho arilo es un grupo carbocíclico
aromático constituido por un anillo individual, o uno o mas anillos
fusionados en donde por lo menos un anillo es de naturaleza
aromática;
en donde dicho heteroarilo es un anillo
aromático pentagonal o hexagonal conteniendo uno o mas heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
en donde dicho halógeno se elige del grupo
constituido por flúor, cloro, bromo e yodo;
en donde dicho cicloalquilo es un grupo
cicloalquilo conteniendo 3 a 12 átomos de carbono; y
en donde dicho anillo heterocíclico pentagonal o
hexagonal es un anillo heterocíclico que tiene 5 o 6 miembros de
anillo comprendiendo por lo menos un átomos de carbono como miembro
de anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomo(s)
adicional(es) elegido(s) entre N, O o S, siendo los
miembros de anillo restantes átomos de carbono;
con la excepción de los compuestos con las
siguientes fórmulas:
7-(difluoro-metil)-5-(4-metilfenil)-N-[3-(4-morfolinil-sulfonil)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
7-(difluoro-metil)-N-[3-(4-morfonlinilsulfonil)fenil]-5-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
y
7-(difluoro-metil)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde R^{1} y R^{2} están independientemente
seleccionados del grupo consistente en H, Cl, Me, CF_{3}, MeO, EtO
y CF_{3}CH_{2}O-; y R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son como se
definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde:
p es 0 o 1;
R^{1} y R^{2} son independientemente
seleccionados del grupo consistente en H; halógeno; alquilo inferior
opcionalmente sustituido por alcoxilo inferior; alcoxilo inferior
opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; o CF_{3};
R^{3} se selecciona del grupo consistente en
alquilo inferior; hidroxialquilo inferior; NR^{a}R^{b}, en donde
R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados del grupo
consistente en:
H;
alquilo inferior opcionalmente sustituido por
uno o más fluoro, hidroxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o
NR^{c}R^{d},
en donde R^{c} y R^{d} se seleccionan
independientemente de H o alquilo inferior;
cicloalquilo;
arilo;
heteroarilo;
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno que están unidos a 4-morfolinilo; grupo
1-pirrolidinil o 1-piperazinil;
R^{4} es H, ciclopropilo o alquilo recto
inferior, que está opcionalmente sustituido por uno o más F;
R^{5} es H; halógeno o alquilo inferior.
4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3 R^{3} es alquilo inferior y R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y p son como se definen en la reivindicación 3.
5. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 4 en donde dicho compuesto se selecciona a partir del
grupo consistente en:
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
(3-metanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metoxi-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
6. El compuesto de fórmula I de acuerdo con
reivindicación 3 en donde R^{3} es hidroxi-alquilo
inferior; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y p se definen como
en la reivindicación 3.
7. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 6 en donde dicho compuesto se selecciona a partir del
grupo consistente en:
(3-sulfamoilmetil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
y
(3-sulfamoilmetil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
8. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3 en donde R^{3} es NR^{a}R^{b}; en donde
R^{a} y R^{b} son seleccionados independientemente de:
- \quad
- H;
- \quad
- alquilo inferior opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, fluoro, cicloalquilo, arilo, heteroaril o NR^{c}R^{d},
en donde R^{c} y R^{d} se seleccionan
independientemente de H o alquilo inferior;
- \quad
- cicloalquilo;
- \quad
- arilo;
- \quad
- heteroarilo;
y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son
como se definen en la reivindicación 3.
9. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 8 en donde dicho compuesto se selecciona a partir del
grupo consistente en:
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
\newpage
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etanosulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-etilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-dimetilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-etilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-dimetilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-metilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isobutilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-ciclopropilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-isobutilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-benzilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
(3-fenilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-benzilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
ácido
(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-tert-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-tert-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-piridin-4-il-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-piridin-4-il-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol
[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(3,4-Difluoro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(4-metil-3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(4-metil-3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
{3-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-metil-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-metil-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-cloro-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(2-cloro-5-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[2-cloro-5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(1-hidroximetil-ciclopentilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-terc-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(1-hidroximetil-ciclopentilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-sulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-fenil]-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
(3-tert-butilsulfamoil-fenil)-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-
carboxílico; y
carboxílico; y
[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-2-metil-fenil]-amida
del ácido
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3 en donde R^{3} es 4-morfolinilo y
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y p son como se definen en la
reivindicación 3.
11. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 10 en donde dicho compuesto se selecciona a partir
del grupo consistente en:
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3 en donde R^{3} es pirrolidina y R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y p son como se definen en la reivindicación 3.
13. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 12 en donde dicho compuesto se selecciona a partir
del grupo consistente en:
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-(pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico;
y
[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-sulfonil)-fenil]-amida
del ácido
5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como se
define en la reivindicación 1
dicho proceso comprende el paso de reacción de
un compuesto de fórmula VI
con un compuesto de fórmula
VII
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y p son como se definen en la reivindicación
1;
para obtener el compuesto de fórmula I, y si se
desea convertir el compuesto de fórmula I en su sal de adición
farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto preparado de acuerdo con la
reivindicación 14.
16. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o condición en
que la activación de mGluR2 juegue un papel o esté implicada.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16 en donde la prevención o el tratamiento de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como psicosis,
esquizofrenia, Enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos,
déficits de memoria y glioma.
18. Uso del compuesto de fórmula I de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, incluyendo los
compuestos con las siguientes fórmulas:
7-(difluoro-metil)-5-(4-metilfenil)-N-[3-(4-morfolinil-sulfonil)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
7-(difluoro-metil)-N-[3-(4-morfonlinilsulfonil)fenil]-5-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
y
7-(difluoro-metil)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en que la
activación de mGluR2 juega un papel o está implicada.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18
para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos que comprenden psicosis, esquizofrenia, Enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos, déficits de memoria y glioma.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 20
para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos agudos
y/o crónicos comprendiendo psicosis, esquizofrenia, Enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos, déficits de memoria y glioma.
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