ES2339477T3 - Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2. - Google Patents

Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2. Download PDF

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Erwin Goetschi
Wylie Solang Palmer
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C, y J y M son CH; o J, G y L son N, E es C y M es CH; o E y L son N,J y M son CH y G es C; R1es H, halo, CF3, CHF2, o C1-6-alquilo; R2es H, halo, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, CF3 o CHF2; R3es H; -C(CH3)2OH; C1-4-alquilo lineal o C3-4-cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por 1 a 6 F y 1 a 2 OH; Ase selecciona del grupo formado por arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por uno a cuatro Ra; Raes halo; hidroxi; ciano; CF3; NReRf; C1-6-alquilo sustituido opcionalmente por amino o por hidroxi; C1-6-alcoxi; C3-4-cicloalquilo; CO-NRbRc, SO2-NRbRc; o SO2-Rd; Rb y Rc pueden ser lo mismo o diferentes y son seleccionados del grupo formado por: H; C1-6-alquilo recto o ramificado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por: F, ciano, hidroxi, C1-6-alcoxi, -NH-C(O)-O-C1-6-alquilo, amino, (C1-6-alquil)amino, di(C1-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquilo, heterocicloalquilo con átomos de 5 o 6 anillos, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; C3-6-cicloalquilo; arilo; o heteroarilo; o Rb y Rc pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 6 miembros que se puedes sustituir por hidroxi o por C1-6-alquilo; Rdes OH o C1-6-alquilo; Re y Rf son H, C1-6-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, -C(O)-C1-6-alquilo; S(O)2-C1-6-alquilo; además de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonitas de mGluR2.
\global\parskip0.980000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), un proceso para la fabricación de los mismos, su uso para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos del SNC y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La WO 2004/111040 A1 describe derivados de imidazol heteroaril-sustituidos, en particular el compuesto 2-[4-(3-cloro-feniletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirimidina, para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de GluR5, en particular para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como dolor crónico y agudo.
En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I)
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH;
o L y G son N, E es C, y J y M son CH;
o J, G y L son N, E es C y M es CH;
o E y L son N, J y M son CH y G es C;
R^{1}
es H, halo, CF_{3}, CHF_{2}, o C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es H, halo, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, CF_{3} o CHF_{2};
R^{3}
es H, -C(CH_{3})_{2}OH, C_{1-4}-alquilo lineal o C_{3-4}-cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por un sustituyente, o más, seleccionados del grupo que consiste en de 1 a 6 F y de 1 a 2 OH;
A
es seleccionada del grupo que consiste en arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos opcionalmente por uno a cuatro R^{a};
R^{a}
es halo, hidroxi, ciano, CF_{3}, NR^{e}R^{f}, C_{1-6}-alquilo sustituidos opcionalmente por amino o por hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, C_{3-4}-cicloalquilo, CO-NR^{b}R^{c}, SO_{2}-NR^{b}R^{c}; o SO_{2}-R^{d};
R^{b} y R^{c} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados a partir de del grupo que consiste en:
\quad
H;
\quad
C_{1-6}-alquilo normal o ramificado sustituido opcionalmente por un sustituyente, o más, seleccionados del grupo que consiste en:
\quad
F, ciano, hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, -NH-C(O)-O-C_{1-6}-alquilo, amino, (C_{1-6}-alquil)amino, di(C_{1-6}-alquil)-amino, C_{3-6}-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 o 6 átomos en el anillo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
\quad
C_{3-6}-cicloalquilo;
\quad
arilo; o
\quad
heteroarilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
o bien R^{b} y R^{c} pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 6 miembros que pueden ser sustituidos por hidroxi o por C_{1-6}-alquilo;
R^{d}
es OH o C_{1-6}-alquilo;
R^{e} y R^{f} son H, C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, -C(O)-C_{1-6}-alquilo o S(O)_{2}-C_{1-6}-alquilo;
además de sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
La transmisión de los estímulos en el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, enviado por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores del estímulo dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) constituyen el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y, de éstos, algunos incluso presentan subtipos. Según parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de metabolitos secundarios y la afinidad diferente con compuestos químicos de bajo peso molecular, se puede subdividir a estos ocho receptores en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Se pueden utilizar ligandos de los receptores de glutamato metabotrópico que pertenecen al grupo II para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables relación a esto son función cerebral restringida causada por cirugía de derivación o trasplantes, irrigación cerebral pobre, lesiones de la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia gravídica, paro cardiaco y hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia asociada a SIDA, lesionas oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos además de trastornos que conllevan funcionas deficientes en glutamato como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsionas, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresión y glioma dado que se ha encontrado que los antagonistas de mGluR2
reducen la proliferación celular en las células de glioma humanas (J. Neurochem. Marzo 2003, 84(6): 1288-95).
Los objetos de la presente invención son compuestos de la fórmula (I) y sus sales aceptables farmacéuticamente per se y como substancias farmacéuticamente activas, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción, además del uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades del tipo antes mencionado, y, respectivamente, para la producción de sus medicamentos correspondientes.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden utilizarse en forma de sus profármacos. Algunos ejemplos son ésteres, N-óxidos, ésteres de ácido fosfórico, ésteres de glicoamida, conjugados de glicéridos y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes compuestos ventajas respecto a la absorción, a la farmacocinética en su distribución y transporte hacia el cerebro.
Si no se indica lo contrario, los términos siguientes utilizados en la presente descripción vienen descritos por las siguientes definiciones. El término "alquilo" denota un residuo de hidrocarbono saturado de cadena normal o ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, y similares.
El término "alcoxi" denota un residuo alquilo menor en el sentido de la definición anterior unido mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de residuos "alcoxi menores" incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. Ejemplos de alcoxi menores sustituidos por un halógeno o más incluye grupos 2,2,2-trifluoroetoxilo.
El término "C_{1}-C_{7}-alquilamino" denota un grupo -NHR^{7}, donde R^{7} es un grupo C_{1}-C_{7} alquilo as como se ha definido más arriba.
El término "di(C_{1}-C_{7})alquilamino" denota un grupo -NR^{7}R^{8}, donde R^{7} y R^{8} son seleccionados a partir de grupos hidrógeno o C_{1}-C_{7} alquilo como se ha definido más arriba. Algunos ejemplos de grupos di(C_{1}-C_{7})alquilamino incluyen aunque no exclusivamente di(metil)amino, di(etil)amino, metiletilamino, además de aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos mostrados a continuación.
El término "arilo" representa un grupo carbocíclico aromático que consiste en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática. Los grupos arilo preferibles son fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un aromático con de 5 a 6 átomos en el anillo y que contiene un heteroátomo o más seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre. Son preferibles los grupos heteroarilo seleccionados a partir de nitrógeno. Algunos ejemplos de dichos grupos heteroarilo son piridinilo, piracinilo, pirimidinilo o piridacinilo, y en particular, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-5-ilo, tiazol-2-ilo y tiofen-2-ilo.
El término "halógeno" comprende flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 12, preferiblemente de 3 a 8 y aún más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los cicloalquilo que contienen de 3 a 4 átomos de carbono son los más preferibles.
El término "heterocicloalquilo con 5 o 6 átomos del anillo o un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros" denota un anillo heterocíclico con 5 o 6 miembros del anillo que por lo menos comprenden un átomo de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomo(s) adicionales seleccionados a partir de N, O o S, siendo los miembros restantes del anillo átomos de carbono. Algunos ejemplos de anillos 5 o 6 heterocicloalquilo incluyen, pero no exclusivamente, 1H-tetrazol; 2H-tetrazol; 1,2,3- y 1,24-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- o 1,2,5-tiadiacina; 1,4-oxacina; 1,2- o 1,4-tiacina; 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperacinilo, preferiblemente 4-morfolinilo; 1-pirrolidinilo o 1-piperacinilo. Algunos sustituyentes para este anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros incluye, pero no exclusivamente, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquenilo, C_{3-8}-cicloalquilo, o CF_{3}, y preferiblemente C_{1-6}-alquilo; o CF_{3}.
El término "sal de adición aceptable farmacéuticamente" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido o una base, inorgánicos u orgánicos.
También están comprendidos por los compuestos de la invención aquellos compuestos de la fórmula (I):
2
donde
tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH;
o L y G son N, E es C, y J y M son CH;
R^{1}
es H; halo; CF_{3}; CHF_{2}; o C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es H; halo; C_{1-6}-alquilo; C_{1-6}-alcoxi; CF_{3} o CHF_{2};
R^{3}
es H; -C(CH_{3})_{2}OH; C_{1-4}-alquilo lineal o C_{3-4}-cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por ona o more sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en de 1 a 6 F y de 1 a 2 OH;
A
es seleccionado a partir de del grupo que consiste en un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por de uno a cuatro R^{a};
R^{a}
es F; hidroxi; amino; C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi; C_{1-6}-alcoxi; C_{3-4}-cicloalquilo; -CO-R^{b}; SO_{2}-R^{c}; o SO_{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}
es amino;
R^{c}
es OH o C_{1-6}-alquilo;
R^{d} y R^{e} pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados a partir del grupo que consiste en:
\quad
H;
\quad
C_{1-6}-alquilo normal o ramificado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, ciano, hidroxi, di(C_{1-6}-alquil)amino, C_{3-6}-cicloalquilo, heterocicloalquilo con 5 o 6 átomos del anillo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
\quad
C_{3-6}-cicloalquilo;
\quad
arilo; o
\quad
heteroarilo;
\vocalinvisible
\textoinvisible
o R^{d} y R^{e} pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 6 miembros que pueden ser sustituidos por hidroxi y C_{1-6}-alquilo;
además de sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
También están comprendidos por los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención aquellos compuestos de la fórmula (Ia):
3
donde,
uno de L o M es N y el otro es CH;
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
También están comprendidos por los compuestos de la fórmula (Ia) de acuerdo con la invención aquellos compuestos de la (Ia1):
4
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es seleccionado a partir de del grupo que consiste en fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridacin-2-ilo, piridacin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, y tiofen-2-ilo que son sustituidos opcionalmente por uno a cuatro R^{a}.
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-
bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-
metil-etil)-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-(3-Metanosulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-
metoxi-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-fluoro-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-Fluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-fluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida;
3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfona-
mida;
4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-
metoxi-bencenosulfonamida;
3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benceno-
sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-
bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
\newpage
N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-Metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-Metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-di-
fluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-
bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-bencenosulfonami-
da;
7-Difluorometil-3-[4-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
7-Difluorometil-3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida;
4-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
(2-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfo-
nilamino}-etil)-carbamato de terc-butilo;
1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina;
4-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida;
3-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
N-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; y
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un piridin-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un piridin-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(6-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
3-(2-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico bis-
(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico terc-butilamida;
Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico;
3-(5-Metanosulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(5-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ol
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
amida;
Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina;
3-(6-Fluoro-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ilamina;
Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina;
2-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxamida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-
il}-metanosulfonamida;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanosulfo-
namida;
2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo;
2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo;
3-Trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carbonitrilo;
5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
[3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un piridin-4-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, 3-(2-Metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina o 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es tiazol-2-ilo o tiazol-5-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, los siguientes compuestos:
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico;
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
Ácido 2-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 4-Metil-2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida; y
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo, los siguientes compuestos:
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
morfolin-4-il-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida.
5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-di-
metilamino-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-pi-razolo[1,5-a]pi-
rimidina;
3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
amino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
amino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida;
5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfona-
mida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piri-
din-3-ilmetil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piri-
din-3-ilamida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piri-
din-4-ilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-
etil)-amida;
5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-piridin-4-il-
etil)-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-ace-
tamida;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;
5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un piridacin-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
6-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina; y
6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia1) son aquellos compuestos donde A es un piracin-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina; y
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina.
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Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de la fórmula (Ia2):
5
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los arriba definidos.
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En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es un fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
2,4-Difluoro-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
4-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piri-
din-4-ilmetil)-amida.
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En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida; y
4-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida.
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En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina; y
5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-piridin-2-ilamina.
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En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ia2) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
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Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de la fórmula (Ib):
6
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los arriba definidos.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es fenilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
1-{4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-fenil}-etanol; y
4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzamida.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es piridina-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina;
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo;
Ácido 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]-piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-
etil)-amida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; y
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\newpage
En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es tiazol-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
Ácido 2-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida.
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En algunas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ib) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; y
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
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Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de la fórmula (Ic):
7
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los arriba definidos.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ic) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ic) son aquellos compuestos donde A es tiofen-2-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Ic) son aquellos compuestos donde A es pirimidin-5-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
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Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención abarcan los compuestos de la fórmula (Id):
8
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los arriba definidos.
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En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de la fórmula (Id) son aquellos compuestos donde A es piridin-3-ilo sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a}, por ejemplo:
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; y
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
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Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden ser elaboradas rápidamente de acuerdo con métodos conocidos por sí mismos y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto convertirlo en una sal. Ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de las fórmulas I, Ia, Ia1, Ib y Ic.
La invención también comprende un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ia1) de acuerdo con la invención, dicho proceso que comprende los pasos de reacción de un compuesto de la fórmula (VIIIb):
9
con un compuesto de la fórmula (XV)
10
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos hasta aquí y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
obtener el compuesto de la fórmula (Ia1), y si se desea convertir el compuesto de la fórmula (Ia1) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable.
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La invención comprende además un proceso alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula (Ia1), dicho proceso comprende los pasos de reacción de un compuesto de la fórmula (VI):
11
con a compuesto de la fórmula (XVI)
12
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos hasta aquí,
R^{iv} es I o Br;
obtener el compuesto de la fórmula (Ia1), y si se desea convertir el compuesto de la fórmula (Ia1) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable.
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La invención comprende además un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ia2) de acuerdo con la invención, dicho proceso comprende los pasos de reacción de un compuesto de la fórmula (XXXIV)
13
con un compuesto de la fórmula (XV)
1000
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos hasta aquí y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
obtener el compuesto de la fórmula (Ia2), y si se desea convertir el compuesto de la fórmula (Ia2) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable.
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La invención además incluso comprende un proceso un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ib) de acuerdo con la invención, dicho proceso comprende los pasos de reacción de un compuesto de la fórmula (XXVI)
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14 
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con un compuesto de la fórmula (XV)
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15 
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donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos hasta aquí y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
obtener el compuesto de la fórmula (Ib), y si se desea convertir el compuesto de la fórmula (Ib) en su sal de adición farmacéuticamente aceptable.
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Los compuestos de la fórmula VIIIb son aquellos compuestos de la fórmula VIII donde R^{iii} es H. La síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula VIIIb anterior, donde R^{3} es CF_{3} o CHF_{2} y R^{1}, R^{2} son los definidos hasta aquí puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento general siguiente Ia cuyo procedimiento se resume debajo del esquema 1a. Los compuestos intermediarios de la fórmula VIIIb de arriba donde R^{1}, R^{2}, R^{3} son los definidos hasta aquí, pero R^{3} es diferente de CF_{3} o CHF_{2}, pueden ser preparados de acuerdo con el paso 3.1a del procedimiento general Ia a partir de un compuesto intermediario VIc donde R^{2}, R^{3} son como los definidos aquí, pero R^{3} es diferente de CF_{3} o CHF_{2}. Los compuestos de la fórmula VIc son aquellos compuestos de la fórmula VI donde R^{ii} es I. La síntesis de tales compuestos intermediarios VIc pueden llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento general Ib siguiente cuyo procedimiento se resume más abajo en el esquema 1b.
Del mismo modo que para la reacción del compuesto de la fórmula (VIIIb) en el caso del compuesto de la fórmula (XV), se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el siguiente procedimiento general II, el procedimiento del cual está descrito abajo en el esquema 2. En los esquemas 1a, 1b, y 2, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, son tal y como se han definido anteriormente. Los procedimientos Ia,b y II son aplicables para la preparación de todos los compuestos según la fórmula 1a1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1a
16
Procedimiento general Ia
Paso 1.1a
A una solución agitada del compuesto de la fórmula (III) en un disolvente orgánico (p. ej. terc-butil-metil-éter) se le añade a temperatura ambiente una solución de metóxido sódico en metanol seguido de un compuesto de la fórmula (II) en un disolvente orgánico (p. ej. terc-butil-metil-éter). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante unas 19 h, se enfría, se acidifica y se extrae (por ejemplo, con dietiléter). Las capas orgánicas combinadas se lavan y secan (p. ej. MgSO_{4}) y se somete a evaporación para proporcionar bruto el compuesto de la fórmula (IV) que se puede utilizar sin más purificaciones.
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Paso 2a.1a
Una mezcla agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol (compuesto de la fórmula (Va)) comercialmente disponible o de 3-amino-pirazol (compuesto de la fórmula (Vb)) comercialmente disponible y compuesto de la fórmula (IV) en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético) se calienta bajo condicionas de reflujo durante unas 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 23ºC y se diluye lentamente con agua. Se recoge el precipitado mediante filtración para proporcionar los compuestos de la fórmula (VIa) o (VIb).
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Paso 2b.1a
A una mezcla agitada de los compuestos de la fórmula (VIb) en un disolvente orgánico (por ejemplo, ácido acético, acetonitrilo o cloroformo) o bien se le añade acetato sódico y monocloruro de yodo o bien N-bromosuccinimida y la mezcla se agita a 23ºC hasta que el análisis tlc o HPLC marca la conversión completa. La mezcla de reacción se diluye lentamente con agua y se recoge el precipitado mediante filtración o se extrae en un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) para proporcionar los compuestos de la fórmula (VIc) o (VIa).
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Paso 3a.1a
A una solución agitada del compuesto de la fórmula (VI) en un disolvente (por ejemplo, THF o DMF) se añade a temperatura ambiente trimetilsililacetileno disponible a nivel comercial (compuesto de la fórmula (VII)), un paladio-catalizador (por ejemplo, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}), una cantidad catalizadora adicional de trifenilfosfina, una base de amina (por ejemplo, trietilamina) y la mezcla se purga con gas argón. Entonces se añade un cobre(I)-catalizador (por ejemplo, CuI) y la mezcla se agita a 70 hasta 90ºC hasta que la capa fina de la cromatografía o el análisis HPLC marque una conversión completa. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y o bien se diluye con acetato de etilo, se filtra a través de celite y se evapora hasta que se seque para proporcionar el producto bruto, o bien se cubre directamente con gel de sílice. El producto bruto se purifica (por ejemplo, mediante la cromatografía flash en gel de sílice) para proporcionar el producto (compuesto de la fórmula (VIIIa)), que más adelante se puede purificar (por ejemplo, mediante la cristalización de etanol/éter/heptano).
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Paso 3b.1a
A una solución agitada del compuesto de la fórmula (VIIIa) en un disolvente orgánico prótico (por ejemplo, metanol) se añade a 0ºC una cantidad catalizadora de una base de carbonato (por ejemplo, carbonato potásico). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante unas 6 h, se acidifica y se extrae (por ejemplo, con éter de terc-butilmetilo). Las capas orgánicas combinadas se lavan y se secan (por ejemplo, Na_{2}SO_{4}) y se someten a evaporación para proporcionar el producto bruto, que se purifica (por ejemplo, mediante cromatografía flash en gel de sílice) para proporcionar el producto (compuesto de la fórmula (VIIIb)), que más adelante se puede purificar (por ejemplo, mediante la cristalización del etanol/éter/heptano).
Esquema 1b
17
Procedimiento general Ib
Paso 1.1b
A una suspensión de hidruro sódico en tolueno se le añaden a continuación carbonato de dietilo y un compuesto de la fórmula (II). La solución se calienta lentamente hasta 100ºC proceso durante el cual se produce gas hidrogenado. La mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 6 hasta 15 h. Después de enfriar la mezcla a 10ºC, se añade ácido acético seguido de agua helada y HCl concentrado. La mezcla se extrae (por ejemplo, con acetato de etilo). A continuación las capas orgánicas se lavan con una solución acuosa de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaSO_{4}), y se someten a evaporación. El producto bruto que queda de la fórmula (X) se puede utilizar de forma directa en el siguiente paso o, preferiblemente, se purifica, por ejemplo, mediante destilación.
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Paso 2.1b
Una mezcla de un compuesto de la fórmula (X) y 3-amino-pirazol se calienta, o bien de forma pura con una agitación a unos 150ºC durante 2 a 6 h, o en un disolvente (como por ejemplo, etanol o ácido acético) durante 1 hasta 20 h. El producto de la fórmula (XI) se puede aislar triturando la mezcla de reacción enfriada con un disolvente (por ejemplo, etanol o acetato de etilo) o simplemente enfriando la mezcla de reacción recogiendo el producto cristalizado, o precipitando el producto con agua.
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Paso 3.1b
Un compuesto de la fórmula (XI) se calienta agitándola con POCl_{3} a 80 hasta 100ºC durante 1 a 15 h, preferiblemente en presencia de un catalizador básico (por ejemplo, anilina de dimetilo). La mezcla es enfriada y evaporada al vacío. El residuo se divide entre agua y un disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo), las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaSO_{4}), y se someten a evaporación. El producto bruto que queda de la fórmula (XII) se puede utilizar directamente en el siguiente paso o, preferiblemente, se purifica, por ejemplo, mediante cristalización.
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Paso 4.1b
Para la preparación de un compuesto (VIb), donde R^{3} representa C_{1-4}-alquilo lineal o C_{3-4}-cíclico, una solución de un compuesto de la fórmula (XII), un reactivo R^{3}ZnCl (XIIIa) o Zn(R^{3})_{2} (XIIIb), y un catalizador Pd(0) (por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4} en THF se caliente a 40 hasta 70ºC durante 0,5 a 6 h. A la mezcla de reacción enfriada se le añade cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (por ejemplo, con NaSO_{4}), y se someten a evaporación. El producto bruto se puede utilizar directamente en el siguiente paso o, primero se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. En esta transformación, se deben proteger los sustituyentes de hidroxilo opcionales en el residuo R^{3} mediante un grupo de protección adecuado, por ejemplo, un trimetilsililo o un grupo de acetilo.
Para la preparación de un compuesto (VIb), donde R^{3} representa el hidrógeno, una solución de un compuesto de la fórmula (XII) en un disolvente (por ejemplo, en etanol) se agita en una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio en carbón y de una base (por ejemplo, trietilamina) a 20ºC durante 0,1-2 h. La mezcla es filtrada y el disolvente se evapora para permitir un compuesto de la fórmula (VIb) donde R^{3} es hidrógeno.
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Paso 5.1b
Un compuesto de la fórmula (XIV) se prepara mediante el calentamiento de una solución de un compuesto de la fórmula XII bajo las condicionas de reacción estándar utilizadas para las reacciones de carbonilación de los compuestos de cloro reactivos, por ejemplo, en etanol en presencia de trietilamina y de un catalizador de paladio, como PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}), bajo una atmósfera de monóxido de carbono bajo una presión de 50bar durante 16 h a 120ºC. El éster de etilo resultante de la fórmula (XIV) se puede purificar mediante cromatografía o cristalización.
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Paso 6.1b
Para la preparación de un compuesto (VIb), donde R^{3} representa un grupo 2-hidroxi-prop-2-ilo, un compuesto de la fórmula (XIV) se trata con unos 2 equivalentes de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo a 0-20ºC durante 1 a 3 h. La mezcla se vierte en ácido acuoso diluido (por ejemplo, 10% H_{2}SO_{4}) y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (por ejemplo, con NaSO_{4}), y se evapora para permitir un compuesto (VIb), donde R^{3} es un grupo 2-hidroxi-prop-2-ilo.
Para la preparación de un compuesto (VIb), donde R^{3} representa un grupo de hidroximetilo, una solución de un compuesto de la fórmula (XIV) en metanol y un codisolvente opcional (por ejemplo, THF) se trata poco a poco con unos 10 equivalentes de NaBH_{4} a 0 hasta 10ºC durante 0,5 a 2 h. La mezcla se vierte en un ácido acuoso diluido (por ejemplo, 3 N HCl) y el producto se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (por ejemplo, con NaSO_{4}), y se evapora para permitir un compuesto (VIb), donde R^{3} es un grupo de hidroximetilo.
Para la preparación de un compuesto (VIb), donde R^{3} representa un grupo 1-hidroxi-lineal C_{1-4}-alquilo, primero se trata una solución de un compuesto de la fórmula (XIV) en THF a una temperatura de -70 hasta -20ºC con una solución de bromuro de C_{1-4}-alquilmagnesio lineal o de cloruro de C_{1-4}-alquilmagnesio lineal y se continúa con una reducción, in situ o después del aislamiento, del intermedio cetónico resultante utilizando un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH_{4}) para obtener un compuesto de la fórmula (VIb) donde R^{3} representa un grupo 1-hidroxi-lineal C_{1-4}-alquilo.
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Paso 7.1b
Se puede obtener un compuesto de la fórmula (VIc) mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (VIb) con un reactivo de yodación adecuado (por ejemplo, NIS) en un disolvente inerte (por ejemplo, N,N-dimetilformamida) a 0-70ºC.
Esquema 2
18
Procedimiento general II
Paso 1.2
A una solución agitada de los compuestos de la fórmula (VIIIb) y de la fórmula (XV) (Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato y A es tal como se ha definido antes aquí) en un disolvente (por ejemplo, THF o DMF) se añade una base de amina (por ejemplo, trietilamina) a temperatura ambiente y la mezcla es purgada con gas argón durante unos 10-20 min. Entonces se añade un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}), una cantidad adicional de trifenilfosfina catalítica y un catalizador de cobre(I) (por ejemplo, CuI) y se agita la mezcla a una temperatura de 70 a 90ºC hasta que la cromatografía de capa fina o el análisis HPLC muestre una conversión completa del componente menor. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente, luego es o bien diluida con acetato de etilo, filtrada sobre celite y concentrada por evaporación para producir el producto bruto, o directamente recubierta con gel de sílice. El producto bruto fue purificado (por ejemplo, con una cromatografía flash en gel de sílice) para producir el producto (compuesto de la fórmula (I)), el cual puede ser purificado adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano).
Los compuestos de la fórmula (Ia1) se pueden preparar también alternativamente tal como se representa en el esquema 3 con los pasos 1,3 y 2,3.
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Esquema 3
19 
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Los procedimientos para los pasos 1,3 y 2,3 se pueden utilizar como se describen anteriormente en los procedimientos generales Ia y II, es decir, los compuestos de la fórmula general (XV) donde A es tal como se ha definido antes aquí y Z es bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato se pueden transformar de acuerdo con los procedimientos dados para el paso 3a,1a y 3b,1a en los compuestos de la fórmula general (XVI) (por ejemplo, (XVIa) y (XVIb) respectivamente). Los compuestos de la fórmula general (XVIb) pueden emparejarse con los compuestos de la fórmula general (VI) (por ejemplo, (VIa) o (VIc)), donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son los definidos en la anterior fórmula (I), de acuerdo con el procedimiento dado en el paso 2.3 para obtener los compuestos de la fórmula general (Ia1).
La síntesis de los compuestos de la fórmula (Ib) de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo según el siguiente procedimiento general III, procedimiento que aparece explicado en el esquema 4, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos antes aquí.
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Esquema 4
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Procedimiento general III
Paso 1.4
Los compuestos comercialmente disponibles de las fórmulas (XVII) y (XVIII) son mezclados en un disolvente adecuado (por ejemplo, n-butanol), tratados con una amina (por ejemplo, DIPEA) y calentados hasta que la reacción esté completa. Entonces la mezcla de reacción es concentrada y el producto extraído con un ácido acuoso (25% HCl), neutralizado con NaOH y luego extraído con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, Éter, TBME, DCM) y purificado por destilación para dar lugar al aducto de bencilamina.
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Paso 2.4
El producto resultante de la reacción de los compuestos (XVII) y (XVIII) entonces es acidificado (por ejemplo, con ácido concentrado como H_{2}SO_{4}) y el compuesto de la fórmula (XIX) es recuperado tras ser aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 3.4
A una solución del compuesto de la fórmula (XIX) en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo, EtOH) se le añade un agente bromante (por ejemplo, NBS o bromo). Entonces el compuesto de la fórmula (XX) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 4.4
El compuesto de la fórmula (XXII) se obtiene de la reacción del compuesto de la fórmula (XX) con un compuesto de la fórmula (XXI) utilizando un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}) en un disolvente (por ejemplo, DME) y una base (por ejemplo, solución ac. Na_{2}CO_{3} 1M) apropiados. Entonces el compuesto de la fórmula (XXII) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 5.4
El compuesto de la fórmula (XXIII) se obtiene de la reacción del compuesto de la fórmula (XXII) con una solución de cloroacetaldehído en agua, una base (por ejemplo, NaHCO_{3}) y en un disolvente apropiado (por ejemplo, etanol). Entonces el compuesto de la fórmula (XXIII) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 6.4
El compuesto de la fórmula (XXIV) se obtiene de la reacción del compuesto de la fórmula (XXIII) con una solución de monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. Entonces el compuesto de la fórmula (XXIV) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 7.4
El compuesto de la fórmula (XXV) se obtiene de la reacción del compuesto de la fórmula (XXIV) con trimetilsililacetileno, un catalizador (por ejemplo, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}), una base (por ejemplo, trietilamina, diisopropil amina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, THF, DMF, DME). Entonces el compuesto de la fórmula (XXV) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 8.4
Luego se extrae la fracción trimetilsililo del compuesto de la fórmula (XXV) (por ejemplo, con la adición de K_{2}CO_{3} en MeOH o utilizando TBAF en THF). El compuesto de la fórmula (XXVI) es aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Paso 9.4
El paso 9,4 se puede realizar como se describe anteriormente aquí en el procedimiento general II.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (Ia2) de acuerdo con la invención pueden llevarse a cabo según el siguiente procedimiento general IV, procedimiento que aparece explicado en el esquema 5, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos antes aquí.
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Esquema 5
21
Procedimiento general IV
Paso 1.5
Se agita una solución del compuesto comercialmente disponible de la fórmula (XXVII) (por ejemplo, en ácido metanosulfónico) y etanol. Durante la agitación se añade una solución de hidróxido sódico. El compuesto de la fórmula (XXVIII) es recuperado mediante métodos convencionales.
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Paso 2.5
Se hacen reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) y el compuesto de la fórmula (XXVIII). El compuesto de la fórmula (XXIX) es recuperado mediante métodos convencionales.
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Paso 3.5
Entonces se convierte el éster de la fórmula (XXIX) en su ácido carboxílico correspondiente de la fórmula (XXX) (por ejemplo, utilizando una solución de hidróxido potásico, agua y ácido acético). Entonces el compuesto de la fórmula (XXX) es recuperado mediante métodos convencionales.
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Paso 4.5
Se obtiene el compuesto de la fórmula (XXXI) al calentar el compuesto de la fórmula (XXX). Entonces el compuesto de la fórmula (XXXI) es recuperado mediante métodos convencionales.
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Paso 5.5
El compuesto de la fórmula (XXXII) se obtiene de la reacción del compuesto de la fórmula (XXXI) con una solución de monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. El compuesto de la fórmula (XXXII) es entonces aislado y purificado mediante métodos convencionales.
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Pasos del 6.5 hasta el 8.5
Los pasos del 6.5 hasta el 8.5 se pueden realizar de la manera descrita en los pasos que van del 7.4 hasta el 9.4 de acuerdo con el procedimiento general III para los compuestos de la fórmula (Ia2).
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico y se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son función cerebral restringida causada por cirugía de bypass o trasplantes, irrigación cerebral pobre, lesiones de la médula espinal, lesionas en la cabeza, hipoxia gravídica, paro cardiaco y hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor crónico y agudo, corea de Huntington, ELA, demencia asociada a SIDA, lesionas oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos además de trastornos que conllevan funcionas deficientes en glutamato como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsionas, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, depresión y glioma.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos. Estos preparados farmacéuticos solo se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grajeas, cápsulas de gelatina duras y blandas, solucionas, emulsionas o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de solucionas inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente se pueden procesar con transportadores farmacéuticamente inertes inorgánicos u orgánicos para la producción de preparados farmacéuticos. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grajeas y cápsulas duras de gelatina. Los transportadores adecuados para las cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren transportadores en el caso de las cápsulas blandas de gelatina. Los transportadores adecuados para la producción de solucionas y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para solucionas inyectables acuosas de las sales solubles en agua de los compuestos de la fórmula (I), pero por norma general no son necesarios. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales que varían la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento y antioxidantes. Y también pueden contener otras substancias con valor terapéutico.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, igual que lo es un proceso para la producción de tales medicamentos que consiste en llevar a una forma de dosificación galénica uno o más compuestos de la fórmula (I) o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente y, si se desea, otra u otras substancias con valor terapéutico junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar en un amplio rango y, por supuesto, ha de ajustarse a las necesidades individuales de cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con una dosis preferible de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. De este modo, la dosis diaria para una persona adulta que pesa 70 kg está entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención también está relacionada con el uso de compuestos de la fórmula (I) y de las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente para la producción de medicamentos, especialmente para el control o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo anteriormente mencionado.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de grupo II mGlu. Los compuestos muestran unas actividades, como las medidas en el ensayo abajo descrito, de 0,150 \muM o menos, característicamente de 0,030 \muM o menos, y idealmente de 0,010 \muM o menos. En la tabla abajo mostrada se describen algunos valores K_{i} específicos de algunos compuestos preferibles.
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Unión de [^{3}H]-LY354740 sobre membranas de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo celular
Se subclonó un cDNA que codificaba para la proteína del receptor mGlu2 de rata en pBluescript II dentro delvector de expresión eucariótico pcDNA I-amp de Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Este vector de construcción (pcD1mGR2) fue co-transfectado, con un plásmido psvNeo que codifica para el gen de resistencia a la neomicina, en células CHO mediante un método de fosfato cálcico modificado descrito por Chen & Okayama (1988). Las células se mantuvieron en un medio Modificado Eagle de Dulbecco con L-glutamina reducida (concentración final 2 mM) y 10% de suero bovino fetal dializado de Gibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). La selección se hizo en presencia de G-418 (1000 \mug/mL final) y MCPG. Los clones fueron identificados por transcripción inversa de 5 \mug de RNA total, seguida de una PCR utilizando cebadores específicos del receptor mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' y 5'-agcatcactgtgggtggca
taggagc-3' en Tris HCl 60 mM (pH 10), (NH-{4})_{2}SO_{4} 15 mM, MgCl_{2} 2 mM, 25 unidades/mLTaq Polimerasa con 30 ciclos; emparejamiento a 60ºC durante 1 minuto, extensión a 72ºC durante 30 s, y desnaturalización de 1 min. a 95ºC.
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Preparación de la membrana
Las células, cultivadas como se ha mencionado arriba, se recolectaron y lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80ºC. El botón se resuspendió en un tampón de HEPES-NaOH 20 mM frío que contenía EDTA 10 mM (pH 7,4) y estaba homogenizado con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10 s a 10000 rpm. Después de centrifugarlo durante 30 min. a 4ºC, se lavó el botón una vez con el mismo tampón y una vez con el tampón de HEPES-NaOH 20 mM frío que contenía EDTA 0,1 mM, (pH 7,4). El contenido proteíco se mesuró utilizando el método micro BCA de Pierce-Perbio (Rockford, IL, EEUU) utilizando albúmina sérica bovina como estándar.
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Unión de [^{3}H]-LY354740
Después de descongelarlas, se resuspendieron las membranas en un tampón frío de Tris-HCl 50 mM que contenía MgCl_{2} 2 mM (pH 7) (tampón de unión). La concentración final de las membranas en los ensayos fue 25 \mug proteína/ml. Los experimentos de inhibición se realizaron con membranas incubadas con [^{3}H]-LY354740 10 nM a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto para probar. A continuación de las incubaciones se filtraron las membranas sobre los filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B y se lavaron 5 veces con el tampón de unión frío. La unión no específica se midió en presencia de DCG IV 10 \muM. Después de la transferencia de los filtros en viales de plástico con 10 mL de fluido de centelleo Ultima-gold de Perkin-Elmer (Boston, MA, EEUU), la radioactividad se midió mediante el líquido de centelleo en un contador de Tri-Carb 2500 (Packard, Zürich, Suiza).
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Análisis de Datos
Las curvas de inhibición se adecuaron con una ecuación logística de cuatro parámetros dando los valores IC_{50} y los coeficientes Hill.
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Ejemplos Síntesis del material de partida
Algunos de los materiales de inicio utilizados en los procedimientos generales I y II están disponibles a nivel comercial. Sin embargo, algunos de dichos materiales se han preparado según los procedimientos tal y como se describe a continuación si no se especifica de otro modo, los compuestos intermedios aquí descritos son compuestos nuevos. Otros materiales de inicio útiles para los procedimientos generales I y II se pueden preparar teniendo en cuenta los siguientes ejemplos de preparación y utilizando los métodos ya conocidos:
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Síntesis de derivados de acetofenonas (material de partida de la fórmula II) Ejemplo A.1 3-Metil-4trifluorometil-acetofenona
La 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona se preparó mediante la siguiente secuencia:
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Paso 1
5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Bajo la atmósfera de argón, una suspensión de terc-butanolato potásico (71,6 g; 625 mmol) en DMSO (150 mL) se situó en un frasco de 1,5L, adaptado con un agitador mecánico. Entonces se añadió mediante goteo malonato de dietilo (97,9 mL; 625 mmol) a 20-30ºC bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se añadió a la suspensión blanca gruesa una porción de un sólido disponible a nivel comercial 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-Núm. 35375-74-7] (60,14 g; 250 mmol), la mezcla se diluyó con DMSO (100 mL) y una solución roja se calentó hasta 60ºC y agitó durante 20 h a 60ºC. La mezcla se enfrió a 23ºC y se añadió gota a gota una solución de hidróxido potásico (85%, 65,24 g; 1 mol) en agua (100 mL). Entonces se calentó la mezcla a 100ºC y se agitó durante 4 h más. Se enfrió la mezcla hasta 23ºC, se diluyó con agua (aprox. 1000 mL), se acidificó con un HCl 3M al 37% hasta pH 3, y se sometió a extracción tres veces con éter de terc-butil metilo (TBME). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se sometieron a evaporación para proporcionar un sólido marrón, que se trituró con heptano caliente, se filtró y lavó con heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (50,0 g; 91%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 218,9 [M-H].
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Paso 2
1-Bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
A una mezcla agitada rápidamente de nitrito de terc-butilo (45,33 mL, 382 mmol) y bromuro de cobre(II) (76,1 g; 341 mmol) en acetonitrilo (450 mL) a 65ºC se añadió cuidadosamente un sólido de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina del paso 1 (50,0 g; 227 mmol). Después de completar la adición se continuó con la agitación durante 1 h más a 65ºC. Se enfrió la mezcla hasta 23ºC y se vertió en HCl 1N (1L), se sometió a extracción dos veces con TBME, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (49,8; 77%). MS (EI) 283,0 [M] y
285,0 [M^{+}2].
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Paso 3
5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
Una mezcla de 1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluoro-metil-benceno del paso 2 (49,80 g; 175 mmol) y cianuro de cobre(I) (16,5 g; 184 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 mL) se calentó hasta 150ºC y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 23ºC y se vertió en 1 N HCl, se extrajo con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en una columna gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 -> 2:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (35,48 g; 88%). MS (EI) 230,1 [M].
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Paso 4
2-Amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se añadió polvo de hierro (37,42 g; 670 mmol) en porciones pequeñas a una suspensión agitada de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 3 finamente molido (34,58 g; 150 mmol) en metanol (75 mL) y 37% HCl (9 mL). La temperatura interna se mantuvo entre 40 y 60ºC con un enfriamiento de baño de agua externo. La solución marrón resultante se agitó durante 1 h a 50ºC, dando una suspensión verde. La mezcla se vertió en agua helada (600 mL), el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para proporcionar un sólido verde, que se disolvió en etanol (700 mL) hirviendo, se añadió carbón activado (aprox. 10 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Una solución caliente se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para dejar el compuesto del título como un sólido marrón-amarillo (23,55 g; 78%), que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 200,1 [M].
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Paso 5
3-Metil-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 4 (23,34 g, 117 mmol) en THF seco (350 mL) se añadió nitrito de isoamilo (34,3 mL, 257 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h. Se añadió nitrito de isoamilo adicional (16,6 mL, 129 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h más. La mezcla se enfrió hasta 23ºC y se diluyó con TBME; la capa orgánica se lavó con 1 N HCl, sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón (25,82 g) que fue purificado por destilación de ampolla a ampolla para proporcionar un líquido amarillo (20,11 g), que se purificó finalmente por destilación para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (17,10 g, 79%; bp 38-42ºC a 0,8 mbar).
MS (EI) 185,1 [M].
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Paso 6
Ácido 3-Metil-4-trifluorometil-benzoico
Una mezcla de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 5 (16,25 g; 88 mmol) y 3 N NaOH (88 mL, 264 mmol) en dioxano (90 mL) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a 23ºC, se diluyó con TBME, se acidificó con HCl 1N hasta pH 1 y se sometió a extracción dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido color hueso (14,46 g; 81%) que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 203,1 [M-H].
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Paso 7
N-Metoxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
A una suspensión de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzoico del paso 6 (14,1 g; 69,1 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10,78 g; 111 mmol), N-metilmorfolina (12,14 mL; 111 mmol) y 4-DMAP (844 mg, 691 mmol) en DCM (230 mL) a 0ºC se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (15,98 g; 82,9 mmol) y DMF (85 mL). La mezcla se calentó hasta 23ºC y se agitó durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con TBME, se lavó con agua y dos veces con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón (16,92 g; 99%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISP) 248,0 [M^{+}H].
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Paso 8
1-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A una solución de N-metoxi-3,N-dimetil-4-trifluoro-metil-benzamida del paso 7 (16,90 g; 68,36 mmol) en THF (280 mL) a -5ºC se añadió una solución de bromuro de 3 M metilmagnesio en dietiléter (45,6 mL; 136,7 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, luego se calentó hasta 23ºC y se continuó agitando a 23ºC durante 1,5 h más bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió a la mezcla HCl 1N (100 mL) en forma de gotas y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc y se separó la capa acuosa; la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un líquido marrón claro (12,87 g; 93,1%), que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 202,1 [M].
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Ejemplo A.2 3-Etoxi-4-trifluorometil-acetofenona
La 1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona se preparó mediante la siguiente secuencia:
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Paso 1
5-Etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Se añadió metal potasio (aprox. 21 g, aprox. 537 mmol) a EtOH (500 mL) y se tuvo que enfriar la vigorosa reacción con un baño de hielo. Se continuó agitando hasta la disolución de todo el metal potasio. Se añadió en una porción el sólido comercialmente disponible 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-Núm. 35375-74-7] (57,74 g; 240 mmol) y la mezcla de color rojo oscuro resultante se agitó a 55-60ºC durante 4 días. La mezcla de reacción caliente se vertió lentamente en H_{2}O (aprox. 2000 mL), se ajustó el pH con HCl conc. hasta pH 2, se eliminó por filtración el precipitado amarillo, se lavó con H_{2}O y se secó al aire a 60ºC para proporcionar un sólido amarillo (57,81 g, 96%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 249 [M^{-}H].
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Paso 2
1-Bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
Se añadió 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida del paso 1 (57,81 g, 231 mmol) lentamente a lo largo de 15 min a una mezcla de nitrito de terc-butilo (45,8 mL; 347 mmol) agitada rápidamente y bromuro de cobre(II) anhidro (77,4 g; 347 mmol) en acetonitrilo (462 mL), que se calentó hasta 65ºC en un baño de aceite. SE continuó agitando a 65ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, se vertió en 1N HCl, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (74,5 g). La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 suministró el compuesto del título como un sólido amarillo (63,03 g, 87%). MS (EI) 313,0 [M] y 315,0 [M^{+}2].
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Paso 3
5-Etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo
Una mezcla de 1-bromo-5-etoxi-2-nitro-4-trifluoro-metil-benceno del paso 2 (61,81 g; 197 mmol) y CuCN (18,51 g; 207 mmol) en NMP (197 mL) se calentó a 150ºC durante 30 min. Se enfrió hasta 23ºC, se vertió en 1N HCl, se sometió a extracción con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón. La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 suministró el compuesto del título como un sólido amarillo (46,73 g; 91%). MS (EI) 260,1 [M].
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Paso 4
2-Amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
Se añadió polvo de hierro (40,96 g; 733 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 5 min a una suspensión agitada de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 3 (42,79 g; 164,5 mmol) finamente molido en MeOH (85 mL) y HCl conc. (102 mL). Se mantuvo la temperatura interna a 40-50ºC mediante una refrigeración de baño de agua. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a ca. 50ºC y luego se vertió en H_{2}O helada (700 mL). El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado, y disuelto en EtOH en ebullición (800 mL), se añadió carbón activo (aprox. 10 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 45 min, una solución caliente se filtró y se concentró por evaporación para dar un sólido amarillo (31,81 g; 84%), que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 230,1 [M].
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Paso 5
3-Etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 4 (31,62 g; 137,4 mmol) en THF seco (410 mL) se añadió nitrito de isoamilo (40,4 mL; 302 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. Se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar un aceite naranja que fue disuelto en una sol. sat. de NaHCO_{3}, extraído tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite naranja que fue purificado mediante destilación doble Kugelrohr (temperatura de baño de hasta 160ºC a 1,5 mbar) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (25,06 g; 85%). MS (EI) 185,1 [M].
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Paso 6
Ácido 3-Etoxi-4-trifluorometil-benzoico
Una mezcla de 3-etoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 5 (11,5 g; 62,1 mmol) y 3 N NaOH (62,1 mL; 186,4 mmol) en dioxano (62 mL) se sometió a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a 23ºC, se diluyó con TBME, se acidificó con HCl 1N hasta pH 1 y se sometió a extracción dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido color hueso (13,81 g; 95%) que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 233,1 [M-H].
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Paso 7
3-Etoxi-N-metoxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida
A una mezcla de ácido 3-etoxi-4-trifluorometil-benzoico del paso 6 (13,76 g; 59 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (9,17 g; 94 mmol), N-metilmorfolina (9,51 mL; 94 mmol) y 4-DMAP (718 mg, 6 mmol) en DCM (185 mL) y DMF (38 mL) a 0ºC se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (13,52 g; 70 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 18 h. Se vertió en HCl 1N enfriado con hielo, se sometió a extracción con TBME, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón claro (16,15 g; 100%) que fue utilizado sin purificar. MS (ISP) 278,4 [M+H].
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Paso 8
1-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A una solución de 3-etoxi-N-metoxi-N-metil-4-trifluorometil-benzamida del paso 7 (15,96 g; 58 mmol) en THF (182 mL) a -5ºC se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et_{2}O, 38,37 mL; 115 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, luego se calentó hasta 23ºC y se continuó agitando durante 3 h más a 23ºC. Una vez enfriada a 0ºC, se añadió HCl 1N (274 mL) en forma de gotas y se continuó agitando a 23ºC durante 15 min; la mezcla se diluyó con TBME, se separaron las fases, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido amarillo (13,10 g; 98%) que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 232,2 [M].
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Ejemplo A.3 3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-acetofenona
La 1-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona se preparó mediante la siguiente secuencia:
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Paso 1
2-Nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-fenilamina
5-Cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-Núm. 35375-74-7] comercialmente disponible (72,2 g; 300
mmol) se disolvió en DMSO (600 mL) y se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (270 mL) a 23ºC; la reacción ligeramente exotérmica se enfrió con un baño de hielo. Se añadió KOH (85%, 99,0 g; 1500 mmol) lentamente y la mezcla de reacción color rojo oscuro se agitó a 23ºC durante 4 días. Una vez transferido a un frasco de 3 L se añadieron 1500 mL de H_{2}O bajo refrigeración de baño de hielo, se acidificó con 3 N HCl y se agitó a 23ºC durante 3 h, se eliminó por filtración el precipitado amarillo, se lavó con H_{2}O y se secó al aire a 60ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (89,47 g; 98%). MS (ISN) 303,1 [M^{-}H].
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Paso 2
1-Bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno
Se añadió 2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenilamina sólida del paso 1 (24,28 g; 80 mmol) lentamente a lo largo de 15 min a una mezcla agitada rápidamente de nitrito de terc-butilo (14,23 mL; 120 mmol) y bromuro de cobre(II) anhidro (26,75 g; 120 mmol) en acetonitrilo (160 mL), la cual se calentó a 65ºC en un baño de aceite. Se continuó agitando a 65ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, se vertió en 1 N HCl, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (35,57 g). La cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 suministró el com-
puesto del título como un sólido naranja (30,54 g; 104%) que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 367 [M] y 369 [M^{+}2].
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Paso 3
2-Nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-benzonitrilo
Una mezcla de 1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benceno del paso 2 (30,54 g; 83,0 mmol) y CuCN (7,80 g; 87,1 mmol) en NMP (83 mL) se calentó a 150ºC durante 30 min. Una vez enfriada hasta 23ºC se vertió en 1 N HCl, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón oscuro (33,9 g). La cromatografía en columna de gel de sílice con hepta-
no/EtOAc 9:1 -> 4:1 suministró el compuesto del título como un sólido amarillo (22,05 g; 85%). MS (EI) 314 [M].
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Paso 4
2-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-benzonitrilo
Se añadió polvo de hierro (15,80 g; 283,0 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min a una suspensión agitada de 2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 3 (19,93 g; 63,4 mmol) finamente molido en MeOH (32 mL) y HCl conc. (40 mL) con refrigeración en baño de agua para mantener la temperatura interna a 25-35ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 h más a ca. 30ºC y entonces se vertió en H_{2}O helada (400 mL). El precipitado fue filtrado, lavado con agua, secado y disuelto en EtOH en ebullición (400 mL); se añadió carbón activo (aprox. 10 g), la mezcla se sometió a reflujo durante 45 min, una solución caliente se filtró y se concentró por evaporación para dejar un sólido verde oscuro (15,96 g, 84%) que fue purificado de nuevo por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (14,56 g, 81%). MS (ISN) 283 [M-H].
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Paso 5
3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo
A una solución de 2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzonitrilo del paso 4 (14,47 g; 50,9 mmol) en THF seco (153 mL) se añadió nitrito de isoamilo (15,0 mL; 112,0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 h. Se eliminó al vacío el disolvente y dio lugar a un aceite naranja, el cual fue disuelto en TBME, lavado con HCl 1N, sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera y secado sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido marrón (15,05 g) que se purificó mediante destilación Kugelrohr (temperatura de baño hasta 155ºC a 1,2 mbar) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (10,83 g; 79%). MS (EI) 269 [M].
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Paso 6
Ácido 3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-benzoico
Una mezcla de 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-benzonitrilo del paso 5 (8,75 g; 33 mmol) y NaOH 3M (3,9 g; 98 mmol en 33 mL H_{2}O) en dioxano (33 mL) se sometió a reflujo durante 7,5 h. Una vez vertida en hielo se acidificó con HCl conc. hasta pH 1, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido color hueso (9,22 g; 98%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 286,9 [M-H].
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Paso 7
N-Metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida
A una mezcla de ácido 3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzoico del paso 6 (9,22 g; 32 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,00 g; 51 mmol), N-metilmorfolina (5,62 mL; 51 mmol) y 4-DMAP (391 mg, 3,2 mmol) en DCM (100 mL) y DMF (20 mL) a 0ºC se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (7,36 g; 38 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 18 h. Una vez vertida sobre HCl 1N enfriado con hielo se sometió a extracción con TBME, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón (10,555 g; 100%) que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 331,0 [M].
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Paso 8
1-[3-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona
A una solución de N-metoxi-N-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-benzamida del paso 7 (10,467 g; 32 mmol) en THF (100 mL) a -5ºC se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et_{2}O, 21,1 mL; 64 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, luego se calentó hasta 23ºC, se continuó agitando durante 1,5 h más a 23ºC. Una vez enfriada hasta 0ºC, se añadió HCl 1N (150 mL) en forma de gotas, se continuó agitando a 23ºC durante 15 min, la mezcla se diluyó con TBME, se separaron las fases, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido amarillo (9,021 g; 100%) que fue utilizado sin purificar. MS (EI) 286,1 [M].
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Síntesis de derivados de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato (material de partida de la fórmula XV) Ejemplo B.1 5-Bromo-piridina-3-sulfonamida
Paso 1
Cloruro de piridina-3-sulfonilo
Una mezcla de ácido piridina-3-sulfónico (10,3 g; 64,8 mmol), pentacloruro de fósforo (20,82 g; 100 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 mL; 109 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h (según J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389). Se concentró por evaporación para dar un sólido amarillo que fue disuelto en agua helada y éter metil-terc-butilo, se añadió cuidadosamente una sol. sat. de NaHCO_{3} hasta la neutralización, se saturó con NaCl sólido, se separaron las fases y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del título como un líquido naranja (10,85 g; 94%). MS (ISP) 178,1 [(M+H)^{+}] y 180,0 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2
5-Bromo-piridina-3-sulfonamida
Una mezcla de cloruro de piridina-3-sulfonilo (20 g; 112,6 mmol) y bromo (6,94 g; 135 mmol) se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 8,5 h (según J. Med. Chem. 1980, 23, 1380). Una vez enfriada hasta 23ºC se añadió en porciones a una sol. conc. de NH_{4}OH fría (60 mL), se diluyó con DCM (80 mL) y se agitó a 23ºC durante 30 min. Se ajustó el pH con HCl conc. hasta pH 8 (fue necesaria refrigeración externa), se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con EtOAc (3 x 200 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido marrón que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,34 g, 28%). MS (ISP) 237,0 [(M+H)^{+}], 239,0 [(M+2+H)^{+}]. pf 178-179ºC.
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Ejemplo B.2 Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Paso 1
Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico
Una mezcla de cloruro de piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.1 paso 1) (20 g; 112,6 mmol) y bromo (6,94 g; 135 mmol) se calentó en un tubo sellado a 130ºC durante 8 h (según J. Med. Chem. 1980, 23, 1380). Una vez enfriado hasta 23ºC el sólido viscoso se transfirió sucesivamente con H_{2}O (200 mL) a un frasco mayor y se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Una solución caliente fue decantada separando algún sólido viscoso marrón no disuelto, concentrada al vacío hasta un volumen pequeño, diluida con acetona (aprox. 170 mL) y enfriada en un baño de hielo; el precipitado se eliminó por filtración, se lavó con poca cantidad de acetona y se secó al aire a 60ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (15,37 g; 57%). MS (ISN) 235,8 [(M-H)^{-}] y 237,7 [(M+2-H)^{-}];
pf >300ºC.
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Paso 2
Cloruro de 5-Bromo-piridina-3-sulfonilo
Una mezcla de ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (Ejemplo B.2 paso 1) (7,14 g; 30 mmol), pentacloruro de fósforo (9,68 g; 47 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 mL) se calentó a reflujo durante 4 h (según J. Org. Chem. 1989, 54(2), 389). La mezcla de reacción se secó y concentró para proporcionar un semisólido amarillo que se disolvió en agua helada y terc-butil-metil-éter, se le añadió cuidadosamente una sol. sat. de NaHCO_{3} hasta la neutralización, se saturó con NaCl sólido, se separaron las fases y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dio lugar al compuesto del título como un sólido amarillo (7,57 g; 98%). MS (EI) 254,9 [(M)^{+}], 256,9 [(M+2)^{+}]
y 258,9 [(M+4)^{+}]; pf 64ºC.
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Paso 3
Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida Procedimiento general III - Formación de la sulfonamida
A una solución de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 paso 2) (1,28 g; 5 mmol) en THF (20 mL; dioxano, u otro disolvente adecuado) a 0ºC se añadió un exceso de la amina, 2-amino-2-metil-1-propanol (5 mL; 55 mmol), y la mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h. Alternativamente, se puede añadir Et_{3}N en exceso con solo un equivalente de la amina. La reacción se estimuló por neutralización con un ácido (5% ácido cítrico, HCl 1N, o AcOH diluido) y se sometió a extracción con un disolvente orgánico apropiado (éter, EtOAc, o CH_{2}Cl_{2}), se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y concentró para proporcionar un aceite marrón oscuro, que fue purificado por cromatografía en columna con heptano/EtOAc (o CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et_{3}N) y dio el compuesto del título como un sólido marrón claro (640 mg, 41%). Normalmente no es necesario realizar una cromatografía y la sulfonamida se purifica por recristalización. MS (ISP) = 309,2 [(M+H)^{+}], 311,1 [(M+2+H)^{+}]. pf 112ºC.
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Ejemplo B.3 5-Bromo-piridina-3-sulfamida de terc-butilo
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 paso 2) (500 mg, 2 mmol) y terc-butilamina (1,03 mL; 10 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (620 mg, 108%). MS (ISP) 293,0 [(M+H)^{+}], 295,2 [(M+2+H)^{+}]. pf 110ºC.
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Ejemplo B.4 Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 paso 2) (500 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (1,03 g; 10 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (170 mg, 26%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)^{+}], 327,2 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.5 Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2 paso 2) (500 mg, 2 mmol) y dietanolamina (1,03 g; 10 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (270 mg, 42%). MS (ISP) 325,1 [(M+H)^{+}], 327,1 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.6 3-Bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-1-propanol (8,91 g; 100 mmol) y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo comercialmente disponible (2,88 mL; 20 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,47 g; 89%). MS (ISN) 306,1 [(M-H)^{-}], 308,2 [(M+2-H)^{-}]. pf 138ºC.
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Ejemplo B.7 5-Bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-1-propanol (2,23 g; 25 mmol) y cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo comercialmente disponible (1,43 g; 5 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (1,68 g; 99%). MS (ISN) 336,2 [(M-H)^{-}], 338,1 [(M+2-H)^{-}]. pf 168ºC.
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Ejemplo B.8 3-Bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de terc-butilamina (3,16 mL; 30 mmol) y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo comercialmente disponible (1,44 mL; 10 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,11 g; 106%). MS (ISN) 290,1 [(M-H)^{-}], 292,2 [(M+2-H)^{-}].
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Ejemplo B.9 3-Bromo-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (2,71 g; 25 mmol) y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo comercialmente disponible (0,72 mL; 5 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,91 g; 12%). MS (ISN) 322,1 [(M-H)^{-}], 324,1 [(M+2-H)^{-}].
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Ejemplo B.10 Trifluoro-metanosulfonato de 2-ciclopropil-piridin-3-ilo
El compuesto del título se preparó mediante la siguiente secuencia:
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Paso 1
Trifluoro-metanosulfonato de 2-bromo-piridin-3-ilo
A una solución de 2-bromo-3-hidroxipiridina [CAS 6602-32-0, comercialmente disponible] (25,0 g; 144 mmol) en piridina anhidra (145 mL) a -10ºC (hielo/NaCl) se añadió Tf_{2}O en forma de gotas (24,2 mL; 147 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC (30 min). Se eliminó el baño de refrigeración y se permitió a la mezcla alcanzar 23ºC, se agitó a 23ºC durante 75 min, se vertió en una sol. sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón, que fue purificado por destilación al vacío: bp 65ºC (0,82 mbar) (42 g de aceite incoloro, con algún sólido); se trituró con hexano, se eliminó por filtración el sólido indeseado, se lavó con hexano, se recogió el agua madre y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (41,52 g; 94%). MS (TOF ESP) 306 [(M+H)^{+}], 307,85 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
Trifluoro-metanosulfonato de 2-bromo-piridin-3-ilo
A una solución de trifluoro-metanosulfonato de 2-bromo-piridin-3-ilo (Ejemplo B.10 paso 1) (5 g; 21 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (199 mg, 1 mol %) en THF (25 mL) se añadió cloruro de cicloropilzinc (0,4M en THF, 43 mL; 22 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 70ºC durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23ºC se vertió en una solución sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón que fue purificado por cromatografía en gel de sílice con heptano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (3,2 g; 57%). MS (ISP) 268,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.11 5-Bromo-2-ciclopropil-piridina
A una solución de 2,5-dibromopiridina [CAS 624-28-2, comercialmente disponible] (5 g; 21 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (244 mg, 1 mol %) en THF (25 mL) se añadió cloruro de cicloropilzinc (0,4M en THF, 53 mL; 26 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 70ºC durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, se vertió en una solución sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con éter, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice con heptano-EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (4,3 g; 103%). MS (EI) 197 [(M)^{+}] y 199 [(M+2)^{+}].
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Ejemplo B.12 Ácido 5-Bromo-6-metoxi-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó mediante la siguiente secuencia:
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Paso 1)
Ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (580 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-N-metil-1-propanol (178 mg, 2 mmol) para proporcionar ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida como un sólido amarillo claro (620 mg, 90%). MS (ISP) 343,0
[(M+H)^{+}]).
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Paso 2)
A una solución de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (600 mg, 2 mmol) en MeOH (5 mL), se añadió una solución de metóxido sódico (c=5,4 mol/l en MeOH, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h; entonces se vertió en HCl 1N y se sometió a extracción con dos porciones de EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (480 mg, 81%). MS (ISP) 339,0 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.13 2-Cloro-tiazol-5-sulfonamida
Paso 1)
Cloruro de 2-Cloro-tiazol-5-sulfonilo
Una mezcla de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfónico (57,3 g; 235 mmol) preparada a partir de ácido 2-Bromo-tiazol-5-sulfónico según Helv. Chim. Acta., 1945, 28, 985), pentacloruro de fósforo (77,8 g; 373 mmol) y POCl_{3} (36,3 mL; 397 mmol) se sometió a reflujo durante 3 h (desarrollo de bromo durante la reacción). Se concentró por evaporación, se vertió sobre hielo, se añadió EtOAc, se neutralizó con sol. sat. de NaHCO_{3}, se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con EtOAc y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dio cloruro de 2-Cloro-tiazol-5-sulfonilo como un líquido amarillo (49,4 g; 96%). MS (ISP) 217,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
2-Cloro-tiazol-5-sulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-Cloro-tiazol-5-sulfonilo (1,1 g; 5 mmol) y NH_{4}OH (0,42 mL; 6 mmol) con Et_{3}N (0,77 mL; 6 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (610 mg, 61%). MS (ISN) 197[(M-H)^{-}].
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Ejemplo B.14 Ácido 2-Cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-cloro-tiazol-5-sulfonilo (2,0 g; 9 mmol, Ejemplo B.13, paso 1) y 2-amino-2-metil-1-propanol (0,95 g; 9 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,65 g, 33%) como un sólido color hueso. MS (EI) 269,2[(M)^{+}] y 271,2[(M+2)^{+}].
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Ejemplo B.15 Ácido 5-Bromo-6-metoxi-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
Paso 1)
Ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo (580 mg, 2 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (231 mg, 2 mmol) para proporcionar ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (600 mg, 83%) como un sólido amarillo. MS (ISN) 357[(M-H)^{-}], 359,0[(M+2-H)^{-}], 361,0[(M+4-H)^{-}].
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Paso 2)
Ácido 5-Bromo-6-metoxi-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
A una solución de ácido 5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (550 mg, 2 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió una solución de metóxido sódico (c=5,4 mol/L en MeOH, 10 mmol) a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de HCl 1N y se sometió a extracción con 2 porciones de EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (heptano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g; 51%) como un sólido blanco. MS (ISN) 353,1 [(M-H)^{-}], 355,1[(M+2-H)^{-}].
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Ejemplo B.16 Ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (1,2 g; 5 mmol) y (D, L)-2-amino-1-propanol (387 mg, 5 mmol) con Et_{3}N (0,72 mL; 5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,00 g; 72%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 294,9[(M+H)^{+}], 97,1[(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.17 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-Bromo-2-metil-bencenosulfonilo (1,6 g; 6 mmol) sintetizado según J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-514) y etanolamina (1,0 mL; 17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,02 g, 58%) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) 294,1[(M+H)^{+}], 296,2[(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.18 5-Bromo-2-metil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-Bromo-2-metil-bencenosulfonilo (1,89 g; 7 mmol) y hidróxido amónico (20 mL) para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 55%) como un sólido blanco. MS (ISN) 248,0[(M-H)^{-}], 250,0[(M+2-H)^{-}].
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Ejemplo B.19 3-Bromo-5-metanosulfonil-piridina
Paso 1)
3-Bromo-5-metanosulfanil-piridina
Una solución de 3,5-dibromopiridina (10,0 g; 41 mmol) en DMF se trató con metanotiolato sódico (3,54 g, 46 mmol) a temperatura ambiente bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con una sol. sat. de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró para proporcionar 3-Bromo-5-metanosulfanil-piridina (8,80 g, 95% rendimiento, 91% puro) como un líquido incoloro. MS (ISP) 204,0 [(M+H)^{+}], 206,0[(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
3-Bromo-5-metanosulfonil-piridina
Una solución de 3-bromo-5-metanosulfanil-piridina (8,80 g, 43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se trató lentamente con ácido 3-cloroperbenzoico en porciones (21,26 g, 86 mmol) a TA (reacción exotérmica). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a TA bajo Argón, luego se diluyó con una porción adicional de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de NaOH 1N. La capa acuosa se sometió a extracción con 3 porciones de CH_{2}Cl_{2} y_{ }las capas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (4,75 g; 47%) como un sólido blanco. MS (ISP) 236,1[(M+H)^{+}], 237,9[(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.20 3-Bromo-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-Bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y 4-(2-aminoetil)-morfolina (2,80 mL; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (6,34 g; 93%) como un sólido blanco. MS (ISN) 347,1[(M-H)^{-}], 349,3[(M+2-H)^{-}].
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Ejemplo B.21 3-Bromo-N-(2-ciano-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-Bromobencenosulfonilo (10,0 g; 38 mmol) y 3-aminopropanonitrilo (2,96 g; 42 mmol) para proporcionar el compuesto del título (6,14 g; 55%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 308,1[(M+NH_{4})^{+}].
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Ejemplo B.22 Ácido 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Paso 1)
Tiocianato-propan-2-ona se preparó según Tet. Let., 2003, 44, 4393.
A una solución de cloroacetona (19,5 g; 200 mmol) en EtOH (200 mL) se añadió tiocianato sódico sólido (19,5 g; 240 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 2,5 días. El precipitado fue eliminado por filtración y lavado con EtOH, el filtrado se sometió a evaporación para eliminar todo el EtOH. El líquido marrón restante se diluyó con TBME (aprox. 250 mL), el precipitado fue eliminado por filtración, concentrado por evaporación, diluido de nuevo en TBME, se eliminó por filtración alguna cantidad más de precipitado y se concentró por evaporación para proporcionar tiocianato-propan-2-ona (22,16 g; 96%) como un líquido marrón. MS (EI) 115[(M+H)^{+}].
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Paso 2)
2-Cloro-4-metil-tiazol se preparó según la patente EP 1 216 997 A2.
Una solución de tiocianato-propan-2-ona (22,8 g; 198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (600 mL) a 10ºC se gaseó con HCl gas durante 20 min. Se eliminó el baño de hielo, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se neutralizó con la adición cuidadosa de una solución de NaHCO_{3}, se sometió a extracción dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y concentró para proporcionar 2-cloro-4-metil-tiazol (33 g, 73% puro, 91% rendimiento) como un líquido marrón.
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Paso 3)
Cloruro de 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo preparado según la patente DE 100 44 328 A1.
2-Cloro-4-metil-tiazol (33 g, 180 mmol) se añadió en forma de gotas a una solución de cloruro de tionilo (32,7 mL; 451 mmol) y ácido clorosulfónico (60,2 mL; 902 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a 120ºC; una vez enfriada se vertió en agua helada y se sometió 3 veces a extracción con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y concentró para proporcionar un líquido bruto. El producto se aisló por destilación simple (17 mbar a 85-95ºC) para proporcionar cloruro de 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (17,85 g; 43%) como un líquido amarillo claro. MS (ISP) 233,0[(M+H)^{+}].
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Paso 4)
Ácido 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (1,0 g; 4 mmol,) y 2-amino-2-N-metil-1-propanol (384 mg, 4 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,37 g; 30%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 285 [(M+H)], 287[(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.23 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonilo (1,0 g; 4 mmol,) y hidróxido amónico (0,32 mL; 4 mmol) para proporcionar 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonamida (0,75 g; 81%) como un sólido blanco. MS (ISP) 213,0 [(M+H)], 215,1[(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.24 Ácido 5-Cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (1,23 g; 13,8 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,96 g; 77%) como un sólido blanco. MS (ISN) 268,1 [(M-H)^{-}], pf 112ºC.
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Ejemplo B.25 4-Bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (9,59 g; 38 mmol) y un exceso de dimetilamina acuosa para proporcionar el compuesto del título (7,61 g; 77%) como un sólido cristalino blanco. MS (ISP) 266,1[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.26 4-(4-Bromo-bencenosulfonil)-morfolina
Preparada según el procedimiento general III a partir de 4-bromobencenosulfonilo cloruro (5,0 g; 20 mmol) y morfolina (1,88 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,90 g; 98%) como un sólido cristalino blanco. MS (ISP) 306,1[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.27 4-Bromo-N-metil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y una solución 2M de metilamina en EtOH (10,8 mL; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (3,1 g; 63%) como un sólido cristalino color hueso. MS (ISP) 267,1[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.28 4-Bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y 2-metoxietilamina (1,62 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,5 g; 95%) como un sólido cristalino color hueso. MS (ISP) 294,1[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.29 4-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y etanolamina (1,32 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,4 g; 98%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 280,0[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.30 4-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y dimetil-etilendiamina (1,89 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,9 g; 98%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 307,2[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.31 4-(3-Bromo-bencenosulfonil)-morfolina
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y morfolina (1,89 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,9 g; 98%) como un sólido blanco. MS (ISP) 306,1[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.32 3-Bromo-N-metil-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y una solución 2M de metilamina en EtOH (10,8 mL; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (4,3 g; 88%) como un sólido blanco. MS (ISP) 250,0[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.33 3-Bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y 2-metoxietilamina (1,62 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,7 g; 99%) como un líquido amarillo claro. MS (ISP) 294,0[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.34 3-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y etanolamina (1,32 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (5,45 g; 99%) como un sólido blanco. MS (ISP) 280,0[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.35 3-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (5,0 g; 20 mmol) y dimetil-etilendiamina (1,90 g; 22 mmol) para proporcionar el compuesto del título (6,0 g; 99%) como un sólido blanco. MS (ISP) 307,2[(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo B.36 5-Bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2,4-difluorobenceno sulfonilo (1,0 g; 3,4 mmol) y N,N-Dimetiletilendiamina (333 mg, 3,77 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,18 g; 100%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 344,9[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.37 5-Bromo-2,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
Preparada según el procedimiento general III a partir de cloruro de 5-bromo-2,4-difluorobenceno sulfonilo (1,0 g; 3,4 mmol) y etanolamina (231 mg, 3,77 mmol) para proporcionar el compuesto del título (1,06 g; 100%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 315,8[(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.38 Ácido 5-Cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-morfolin-4-il-etil)-amida
A una solución agitada de 4-(2-aminoetil)-morfolina (1,80 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (1,34 g; 93%) como un aceite incoloro. MS (ISN) 309,0 [(M-H)^{-}].
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Ejemplo B.39 Ácido 5-Cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
A una solución agitada de 2-dimetilamino-etilamina (1,61 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/MeOH) para dar el compuesto del título (1,23 g; 99%) como un aceite amarillo claro. MS (ISP) 269,0 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo B.40 Ácido 5-Cloro-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
A una solución agitada de dietanolamina (1,45 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (1,15 g; 88%) como un sólido blanco. MS (ISN) 284,3 [(M-H)^{-}], pf 69ºC.
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Ejemplo B.41 Clorhidrato de 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina
A una solución agitada de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) en piridina (10 mL) se añadió 1-metilpiperacina comercialmente disponible (0,46 g; 4,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (0,92 g; 63%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 280,9 [(M+H)^{+}], pf 242ºC.
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Ejemplo B.42 Ácido 5-Cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
A una solución agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 4,61 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (0,96 g; 77%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 272,2 [(M+H)^{+}], pf 101ºC.
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Ejemplo B.43 [2-(5-Bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de N-2(aminoetil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible (605 mg, 3,77 mmol) con Et_{3}N (0,53 mL; 3,77 mmol) en THF (40 mL) a 0ºC se añadió cloruro de 5-bromo-2,4-difluorobenceno sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,4 mmol) en porciones. Se eliminó el baño de hielo y se dejó que la reacción alcanzara 23ºC. La mezcla de reacción se sometió dos veces a extracción con EtOAc y agua; las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se sometieron a evaporación para obtener el producto como un sólido color hueso (1,43 g; 100%). MS (ISP) 314,9 [(M+H-Boc)^{+}].
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Ejemplo B.44 5-Bromo-piridin-3-ilamina
A una solución de NaOH (22,9 g; 572 mmol) en agua (245 mL), a 0-5ºC (baño de hielo), se añadió bromo (9,44 mL; 184 mmol) manteniendo la temperatura a 0-5ºC para producir una solución de hipobromito sódico. A esta solución de NaOBr se añadió agitando vigorosamente 3-bromonicotinamida comercialmente disponible (30,15 g; 150 mmol) todo de una vez. Después de 15 min de agitación la solución estaba clara y la mezcla se calentó a 70-75ºC durante 45 min. Una vez enfriada hasta 23ºC se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME/THF (3 x 300 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dio lugar a un aceite marrón oscuro que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 -> 2:3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (16,036 g; 62%). MS (ISP) 173,1 [(M+H)], 175,2 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.45 (5-Bromo-piridin-2-il)-metil-amina
Una solución de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g; 14 mmol) en THF (50 mL) se agitó con una solución de metilamina en THF (c = 2 mol/L) (35 mL; 70 mmol) a 23ºC durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se sometió a extracción con éter y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un residuo que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/éter, seguido de una trituración con heptano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (630 mg, 24%). MS (ISP) 187,1 [(M+H)^{+}], 189,2 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.46 2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol
Preparado a partir de 5-bromo-2-fluoropiridina (2,5 g; 14 mmol) y etanolamina (4,34 g; 70 mmol) tal como se describe en el Ejemplo B.45. Obtenido como un aceite incoloro (400 mg, 13%). MS (ISP) 217,2 [(M+H)^{+}], 219,1 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.47 -Bromo-piridina-2-carboxiamida
A una solución enfriada (0ºC) de ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico comercialmente disponible (1 g; 5 mmol) en THF (20 mL) y DMF (1 mL) se añadió cloruro de tionilo en forma de gotas (0,54 mL; 7 mmol), se eliminó el baño de hielo y se agitó a 23ºC durante 1 h. Una vez enfriada hasta 0ºC se añadió en forma de gotas un exceso de solución acuosa 25% de hidróxido amónico (3,7 mL; 50 mmol) y se agitó a 0ºC durante 30 min. Una vez eliminado por filtración el sólido precipitado y disuelto en AcOEt, se lavó la capa de AcOEt con salmuera una vez y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido blanco, que se trituró con heptano y se secó en HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, 50%). MS (ISP) 201,1 [(M+H)^{+}], 203,1 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo B.48 5-Yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
Una mezcla de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo C.18 paso 3) (723 mg, 3 mmol), yoduro sódico (900 mg, 6 mmol), yoduro de cobre (I) (29 mg, 5 mol %) y N,N'-dimetiletilendiamina (26 mg, 10 mol %) en n-butanol (6 mL) se agitó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC, se sometió a extracción con acetato de etilo y agua, las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se sometieron a evaporación para dar el compuesto del título como un sólido marrón (880 mg, 102%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 287,0 [(M-H)^{-}].
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Ejemplo B.49 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (3,0 g; 11,5 mmol) en THF (22 mL) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (1,76 mL; 12,6 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se añadió en forma de gotas una solución de N,N-dimetil-etilendiamina comercialmente disponible (3,76 mL; 34,4 mmol) en THF (22 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH 16:1:0,1) para dar el compuesto del título (3,49 g; 97%) como un aceite amarillo claro. MS (ISN) 310,9 [(M-H)^{-}].
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Ejemplo B.50 1-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina
A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (3,0 g; 11,5 mmol) en THF (22 mL) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (1,76 mL; 12,6 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se añadió en forma de gotas una solución de 1-metilpiperacina comercialmente disponible (3,82 mL; 34,4 mmol) en THF (22 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (diclorometano/metanol) y la posterior cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (3,12 g; 84%) como un sólido blanco. MS (ISP) 324,8 [(M+H)^{+}], pf 122ºC.
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Ejemplo B.51 [2-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,82 mmol) en THF (8 mL) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (0,59 mL; 4,21 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se añadió en forma de gotas una solución de N-BOC-etilendiamina comercialmente disponible (1,82 mL; 11,5 mmol) en THF (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) y la cristalización posterior a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (1,41 g; 96%) como un sólido blanco. MS (ISN) 383,0 [(M-H)^{-}], pf 106ºC.
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Ejemplo B.52 4-(5-Bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperacina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de cloruro 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,82 mmol) en THF (8 mL) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (0,59 mL; 4,21 mmol); la mezcla se enfrió (agua helada) y se añadió en forma de gotas una solución de 1-BOC-piperacina comercialmente disponible (2,14 g; 11,5 mmol) en THF (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) y la cristalización posterior a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (1,35 g; 86%) como un sólido blanco. MS (ISP) 413,2 [(M+H)^{+}], pf 127ºC.
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Ejemplo B.53 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
A una solución agitada de dietanolamina (1,45 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,82 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (0,98 g; 77%) como un sólido blanco. MS (ISP) 330,0 [(M+H)^{+}], pf 70ºC.
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Ejemplo B.54 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
A una solución agitada de 2-amino-1,3-propanodiol (1,26 g; 13,8 mmol) en THF (20 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,82 mmol) y trietilamina (0,71 mL; 5,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) para dar el compuesto del título (0,87 g; 72%) como un sólido blanco. MS (ISN) 313,9 [(M-H)^{-}], pf 80ºC.
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Ejemplo B.55 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida
A una solución agitada de 4-aminometil-piridina (1,24 g; 11,5 mmol) en THF (8 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible (1,0 g; 3,82 mmol) disuelto en THF (8 mL) y trietilamina (0,59 mL; 4,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (diclorometano/metanol) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (1,21 g; 95%) como un sólido blanco. MS (ISN) 330,8 [(M-H)^{-}], pf 159ºC.
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Ejemplo B.56 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida
A una solución agitada de 3-aminometil-piridina (1,24 g; 11,5 mmol) en THF (8 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible(1,0 g; 3,82 mmol) disuelto en THF (8 mL) y trietilamina (0,59 mL; 4,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (diclorometano/metanol) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (1,23 g; 97%) como un sólido blanco. MS (ISN) 331,0 [(M-H)^{-}], pf 125ºC.
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Ejemplo B.57 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida
Una mezcla de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo (1,31 g; 5,0 mmol), 4-dimetilamino-piridina (0,61 g; 5,0 mmol) y 4-amino-piridina (0,71 g; 7,5 mmol) en piridina (20 mL) se agitó a 50ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó y se diluyó con diclorometano/MeOH/NH_{4}OH 80:10:1. Se recogió por filtración el precipitado formado y quedó el compuesto del título (1,53 g; 96%) como un sólido color hueso, que fue utilizado sin purificar. MS (ISN) 317,0 [(M-H)^{-}], pf 310ºC.
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Ejemplo B.58 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida
A una solución agitada de 4-aminometil-2,6-dimetil-piridina comercialmente disponible [CAS-Núm. 324571-98-4] (0,24 g; 1,76 mmol) en THF (8 mL) se añadió a 0ºC (baño de agua helada) cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo comercialmente disponible(0,46 g; 1,76 mmol) disuelto en THF (8 mL) y trietilamina (0,27 mL; 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash (acetato de etilo/heptano) y la cristalización a partir de diclorometano/hexano dio lugar al compuesto del título (0,33 g; 52%) como un sólido rojo claro. MS (ISN) 359,0 [(M-H)^{-}], pf 138ºC.
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Ejemplo B.59 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-etil)-amida
Una mezcla de cloruro de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonilo (1,5 g; 4. mmol) y etanolamina (0,72 mL; 12 mmol) en diclorometano (8 mL)/solución sat. de NaHCO_{3} (8 mL) se agitó a 20ºC durante 28 h. La mezcla se repartió entre AcOEt (50 mL) y H_{2}O (150 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar el compuesto del título (1,07 g; 93%) como un aceite amarillo pálido. MS (ISP) 284,0 [(M-H)^{-}].
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Ejemplo B.60 Ácido 5-Bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-piridin-4-il-etil)-amida
Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo B.59, pero la etanolamina es reemplazada por 4-(2-aminoetil)piridina. Sólido amarillo pálido. MS (ISP) 349,3 [(M+H)^{+}]; pf 133-134ºC.
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Síntesis de los compuestos intermedios de las fórmulas VIII, XXVI y XXXIV
Algunos de los compuestos intermedios, por ejemplo, los derivados de 4,4,4-trifluoro-1-(aril)-butano-1,3-diona que puede utilizarse de acuerdo con el procedimiento general I, están comercialmente disponibles. Sin embargo algunos de estos intermedios han sido preparados a partir de acetofenonas de acuerdo con los procedimientos que a continuación se explican y, a menos que se especifique lo contrario, estos compuestos son nuevos.
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Ejemplo C.1 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Método 1
Paso 1)
4,4,4-Trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
A una solución agitada de etil trifluoroacetato (69,8 mL; 585 mmol) en terc-butil-metil-éter (304 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (116,1 mL; 627 mmol) seguido de una solución de 4-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible (100,0 g; 531 mmol) en terc-butil-metil-éter (76 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (500 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se sometieron a evaporación para proporcionar 4,4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruta (153,05 g; 101%) como un líquido amarillo, que fue utilizado sin purificar.
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Paso 2a)
3-Bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla agitada de 3-amino-4-bromo-pirazol comercialmente disponible (14,00 g; 86,4 mmol) y 4,4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (Ejemplo C.1 paso 1) (24,56 g; 86,4 mmol) en ácido acético (170 mL) se calentó bajo condicionas de reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (340 mL); el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60ºC para proporcionar la 3-bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (31,77 g; 90%) como un sólido amarillo. MS (EI) 410,0 [(M)^{+}], 412,0 [(M+2)^{+}]; pf 136ºC.
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Paso 3a)
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 3-bromo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Ejemplo C.1 paso 2a) (12,30 g; 30 mmol), trimetilsililacetileno (8,3 mL; 60 mmol) y Et_{3}N (6,3 mL; 45 mmol) en THF (30 mL) se agitó durante 10 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón; entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (105 mg, 0,5 mol %), PPh_{3} (20 mg, 0,25 mol %) y CuI (17 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 75ºC durante 38 h. Después de 22 h se añadió trimetilsililacetileno (2,1 mL) y Et_{3}N (2,1 mL). Una vez enfriada hasta 23ºC, se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. La extracción del disolvente al vacío dejó la 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (13,65 g; 106%) como un sólido naranja, que puede utilizarse directamente en el próximo paso. Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc. MS (ISP)427,0 [(M)^{+}]; pf 136ºC.
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Paso 3b)
3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución de 7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(Ejemplo C.1 paso 3a) (13,65 g; ca. 26 mmol) en THF (40 mL) y MeOH (100 mL) a 0ºC se añadió K_{2}CO_{3} (362 mg, 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 h. Una vez diluida con TBME y agua helada, se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido marrón oscuro, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 9:1 seguida de trituración con heptano para proporcionar la 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (7,90 g; 89%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 356,0 [(M+H)^{+}]; pf 138ºC.
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Método 2
Paso 1)
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (Ejemplo C.1, método 1, paso 1) (2,84 g; 10 mmol) y 3-aminopirazol (0,83 g; 10 mmol) en ácido acético (20 mL) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en agua helada (200 mL), se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró, se trituró con tolueno y se secó para proporcionar 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,28 g; 99%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 332,1 [(M+H)^{+}]; pf 110-111ºC.
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Paso 2)
3-Yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución agitada de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (21,60 g; 65 mmol) en ácido acético (130 mL) que contenía NaOAc anhidro (6,045 g; 74 mmol), se le añadió lentamente monocloruro de yodo (19,65 mL; 3,75M en HOAc). La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. La suspensión se diluyó con agua, se filtró el cristalino amarillo, se lavó con agua y se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar 3-yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (31,1 g; 100%) como un sólido cristalino amarillo. MS (ISP) 458,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 3a)
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (87,5 g, 191
mmol) y trimetilsililacetileno (54 mL; 390 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, método 1, paso 3a, para proporcionar la 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (82,71 g; 100%) como un sólido naranja-amarillo.
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Ejemplo C.2 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
4,4-Difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
Preparada a partir de etil difluoroacetato comercialmente disponible (14,49 g; 117 mmol) y 4-(trifluoro-metil)acetofenona comercialmente disponible (15,36 g; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 1, para proporcionar 4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (21,60 g; 101%) como un aceite marrón claro. MS (ISN) 265,0 [(M-H)^{-}].
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Paso 2a)
3-Bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 4,4-difluoro-1-(4-trifluoro-metil-fenil)-butano-1,3-diona (ejemplo C.2 paso 1) (21,40 g; 80 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponible (13,29 g; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 2a para proporcionar 3-bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (29,14 g; 92%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 392,0 [(M+H)^{+}], 394,0 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 3a)
7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 3-bromo-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (18,6 g; 45
mmol) y trimetilsililacetileno comercialmente disponible (11,1 mL; 80 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 3a para proporcionar 7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (16,3 g; 99%) como un sólido naranja. MS (ISP) 410,1[(M+H)^{+}].
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Paso 3b)
7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(18,6 g; 45 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 3b para proporcionar el compuesto del título (13,37 g; 87%) como un sólido amarillo. MS (ISN) 336,3[(M-H)^{-}].
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Ejemplo C.3 5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
1-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona
Preparada a partir de etil trifluoroacetato comercialmente disponible (7,15 g; 50 mmol) y 3-etoxi-4-trifluorometil-acetofenona (ejemplo A.2) (8,00 g; 34 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 1 para proporcionar la 1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (11,07 g; 98%) como un sólido marrón claro. MS (ISN) 327,2 [(M-H)^{-}].
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Paso 2a)
3-Bromo-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 1-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (ejemplo C.3, paso 1) (8,00 g; 24 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponible (4,03 g; 24 mmol) como se describe en el ejemplo C.1, paso 2a para proporcionar la 3-bromo-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (10,12 g; 91%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 454,0 [(M+H)^{+}] y 456,0 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 3a)
5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 3-bromo-5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (7,43 g; 16 mmol; HPLC 4,700 min), trimetilsililacetileno (2,72 mL; 20 mmol) y diisopropilamina (2,77 mL; 20 mmol) en dioxano (50 mL) se agitó durante 10 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón; entonces se añadió acetato de paladio (II) (110 mg, 3 mol %), PPh_{3} (257 mg, 6 mol %) y CuI (62 mg, 2 mol %). Se continuó agitando a TA durante toda la noche. Todos los reactivos se añadieron de nuevo en las mismas cantidades, se gaseó con argón durante 20 minutos a través de la solución y la mezcla de reacción se agitó de nuevo a 75ºC durante toda la noche. Se añadieron adicionalmente 200 mg de PPh_{3}, 400 mg de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, 200 mg de CuI, 6 mL de Et_{3}N y 10 mL de trimetilsililacetileno y se agitó durante 5 días a 75ºC. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 200 mL de EtOAc, se filtró sobre celite, y se concentró para proporcionar el aducto de trimetilsililo como un sólido marrón crudo. Este material (12,0 g, 34 mmol, pureza: 64,5%) fue disuelto en THF (30 mL) y tratado con MeOH (75 mL) a 0ºC, se añadió K_{2}CO_{3} (227 mg, 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y agua helada; una vez separada, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se sometió a evaporación para proporcionar un sólido marrón claro. El producto bruto se purificó por cromatografía flash con n-heptano/EtOAc (100 : 0 a 50 : 50) para proporcionar 6,27 g (rendimiento: 96%) de 5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina como un sólido marrón claro. MS (ISP) 400,2[(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.4 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 2a y 2b)
5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona comercialmente disponible (8,65 g; 34,52 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (2,87 g; 34,52 mmol) en ácido acético (70 mL) se sometió a reflujo durante 3 h (5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina intermedio). Una vez enfriada hasta 23ºC se añadió en forma de gotas acetato sódico (3,54 g; 43,2 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2,11 mL; 41,4 mmol) en ácido acético (12 mL), con lo cual la mezcla de reacción se solidificó 2 min después de completada la adición. Se añadió ácido acético (50 mL) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 1 h adicional. Se diluyó lentamente con agua (hasta 400 mL), se agitó a 23ºC durante 30 min, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 50ºC para proporcionar un sólido amarillo, que fue disuelto en EtOAc, lavado con sol. sat. de NaHCO_{3}, sol. sat. de Na_{2}SO_{3} y salmuera y secado sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dio la 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina como un sólido amarillo (14,30 g; 98%). MS (EI) 422,9 [(M)^{+}] y 425,0 [(M+2)^{+}]; pf 155ºC.
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Paso 3a)
5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetil-silaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4, paso 2a y 2b) (13,96 g; 32,96 mmol), trimetilsililacetileno (5,5 mL; 39,72 mmol) y Et_{3}N (9,2 mL; 67,9 mmol) en DMF seco (33 mL) se agitó durante 10 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón; entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (116 mg, 0,5 mol %), PPh_{3} (43 mg, 0,5 mol %) y CuI (19 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 90ºC durante 4 h. Una vez enfriada hasta 23ºC se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (dos veces) y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente dejó un sólido naranja (13,30 g; 102%). MS (ISP) 394,1 [(M+H)^{+}] y 396,1 [(M+2+H)^{+}]; pf 198ºC.
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Paso 3b)
5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución de 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (13,3 g; 34 mmol) en THF (60 mL) y MeOH (150 mL) a 0ºC se añadió K_{2}CO_{3} (467 mg, 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 h, se diluyó con TBME y agua helada; una vez separada, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (heptano/EtOAc 100:0-90:10), se trituró en heptano, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título(5,0 g; 45%) como un sólido cristalino naranja. MS (ISP) 322,2 [(M+H)^{+}] y 324,2 [(M+2+H)^{+}]; pf 102-103ºC.
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Ejemplo C.5 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
Una mezcla de etil 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato (5,8 g; 26,0 mmol) y 2H-pirazol-3-ilamina (2,1 g; 26,0 mmol) se agitó a 150ºC durante 2 h. Se añadió sucesivamente EtOAc (22 mL) a la mezcla enfriada y se continuó agitando a 0ºC durante 0,5 h. Los cristales se aislaron por filtración para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (4,80 g; 75%) como un sólido blanco. MS (ISP) 246,1 [(M+H)^{+}]; pf 306-308ºC.
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Paso 2)
7-Cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol (4,8 g; 19,5 mmol), oxicloruro de fósforo (7,2 mL; 78 mmol), y N,N-dimetilanilina (0,87 mL; 7,0 mmol) se agitó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se sometió a evaporación in vacuo y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El sólido restante fue cristalizado a partir de EtOAc para proporcionar 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,50 g; 66%) como un sólido amarillo; pf 151-153ºC.
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Paso 3)
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,1 g; 8,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0,92 g; 0,8 mmol) en THF a 20ºC (14 mL) se añadió una suspensión de 0,25 M cloruro de ciclopropilzinc/THF (aprox. 128 mL; 32 mmol; recién preparada por agitación de una mezcla de 64 mL de 0,5 M bromuro de ciclopropilmagnesio/THF y 64 mL de 0,5 M cloruro de cinc/THF durante 1 h a 0ºC, seguido de 1 h a 20ºC) y la mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera de argón durante 1,5 h. Tras una adición lenta de una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (20 mL) a 0ºC, la mezcla se repartió entre EtOAc y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (1:5 v/v) como eluyente para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,50 g; 69%) como un sólido color hueso. MS (ISP) 270,4 [(M+H)^{+}]; pf 137-138ºC.
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Paso 4)
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,08 g; 4,0 mmol) y N-yodo-succinimida (0,90 g; 4,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a 20ºC durante 40 min. La mezcla heterogénea se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo se trituró con dietil éter para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,45 g; 92%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 395,8 [(M+H)^{+}]; pf 189-190ºC.
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Paso 5)
5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5, paso 4) (1,58 g; 4,0 mmol), trimetilsililacetileno (0,78 mL; 6,0 mmol), y Et_{3}N (12,0 mL; 45 mmol) en N,N-dimetilformamida (12 mL) se agitó durante 10 min a 20ºC mientras se purgaba con Argón. Entonces se añadieron PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (56 mg, 2 mol %), PPh_{3} (42 mg, 4 mol %) y CuI (15 mg, 4 mol %) y se continuó agitando a 75ºC durante 15 h en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a 20ºC y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo (2,2 g) fue disuelto en una mezcla de THF (8 mL) y MeOH (20 mL), se añadió carbonato potásico (0,11 g; 0,8 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a 0ºC seguida de 1 h a 20ºC. La mezcla se repartió entre EtOAc y una solución de cloruro sódico al 10%. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando EtOAc/ciclohexano (1:5 v/v) como eluyente y la cristalización a partir de EtOAc/ciclohexano dio 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,47 g; 40%) como un sólido amarillo; pf 181-182ºC.
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Ejemplo C.6 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5, paso 2) (1,06 g; 4,0 mmol), trietilamina (0,84 mL), y 5% Pd-C (0,1 g) en EtOH (40 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. El catalizador fue eliminado por filtración, la solución se sometió a evaporación in vacuo y el residuo fue cristalizado a partir de EtOAc/ciclohexano para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,62 g; 67%) como un sólido amarillo pálido. MS (ISP) 230,4 [(M+H)^{+}]; pf 178-180ºC.
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Paso 2)
5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina estuvo sujeta de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 3-5, para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina como un sólido amarillo. MS (ISP) 254,4 [(M+H)^{+}]; pf 128-129ºC.
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Ejemplo C.7 -Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Pasos 1-2)
7-Cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 paso 1-2, pero en el paso 1 eletil 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato es reemplazado por etil 3-(4-trifluorometil-fenil)-3-oxo-propionato. Sólido amarillo. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,01 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,93 (d, J = 8 Hz, 2 H); 8,20 (s, 1H); 8,41 (d, J = 2 Hz, 1 H); 8,47 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm.
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Pasos 3-4)
7-Ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por sometimiento de 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 3-4. Sólido amarillo. MS (ISP) 430,4 [(M+H)^{+}]; pf. 181-183ºC.
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Paso 5)
7-Ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por sometimiento de 7-ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 paso 5. Sólido amarillo. MS (ISP) 328,3 [(M+H)^{+}]; pf 164-167ºC.
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Ejemplo C.8 7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 1-5, pero reemplazando en el paso 1 el etil 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato por etil 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propionato. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. MS (ISP) 328,1[(M+H)^{+}]; pf 194-196ºC.
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Ejemplo C.9 5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 2H-pirazol-3-ilamina (4,0 g; 48 mmol) y 1-(3,4-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (11,4 g; 40 mmol) en ácido acético (80 mL) se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se vertió en amoniaco acuoso al 10% enfriado con hielo y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h. El sólido se aisló por filtración, se trituró con EtOH (40 mL) y se secó para proporcionar 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina como un sólido amarillo pálido. MS (ISP) 332,1[(M+H)^{+}]; pf 130-131ºC.
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Paso 2)
5-(3,4-Dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por sometimiento de 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 4-5. El compuesto del título 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina se obtuvo como un sólido amarillo pálido. MS(ISP) 355,9[(M+H)^{+}]; pf 157-158ºC.
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Ejemplo C.10 3-Etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
4,4,4-Trifluoro-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona
A una solución agitada de etil trifluoroacetato (6,98 mL; 58,5 mmol) en terc-butil-metil-éter (30 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (11,6 mL; 62,7 mmol) seguida de una solución de 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible (10,0 g; 53,1 mmol) en terc-butil-metil-éter (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (70 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se sometieron a evaporación para proporcionar 4,4,4-trifluoro-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruta (14,9 g; 100%) como un líquido amarillo, que fue utilizado sin purificar.
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Paso 2)
5-(3-Trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,3 g; 36,1 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (3,0 g; 36,1 mmol) en ácido acético (100 mL) se sometió a reflujo durante 4 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (11,4 g; 95%) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) 323,3[(M+H)^{+}]; pf 96ºC.
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Paso 3)
3-Yodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,0 g; 15,1 mmol) en ácido acético (25 mL) se añadió acetato sódico (1,40 g; 17,1 mmol) a temperatura ambiente y, en forma de gotas, una solución de monocloruro de yodo (2,77 g; 17,1 mmol) en ácido acético (10 mLl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min; el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,49 g; 94%) como un sólido amarillo. MS (EI) 457,0[(M)^{+}]; pf 142ºC.
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Paso 4)
3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 3-yodo-7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,49 g; 14,2 mmol), trimetilsililacetileno (3,54 mL; 25,6 mmol) y trietilamina (3,94 mL; 28,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (100 mg, 1 mol %), PPh_{3} (37 mg, 1 mol %) y CuI (8 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 90ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (70 mL), se secó (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,2 g; 102%) como un sólido marrón claro. El sólido fue disuelto en THF (30 mL) y MeOH (70 mL), se añadió en agitación carbonato potásico (200 mg, 1,45 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (200 mL) y se sometió a extracción con TBME (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 9:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-
metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,23 g; 63%) como un sólido naranja. MS (EI) 355,0[(M)^{+}]; pf 154ºC.
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Ejemplo C.11 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona
A una solución agitada de etil trifluoroacetato (3,88 mL; 32,6 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución de metanolato sódico 5,4M en metanol (6,5 mL; 35 mmol) seguida de una solución de 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponible (5,0 g; 29,6 mmol; mezcla con 75% material de partida correcto) en terc-butil-metil-éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h,se vertió en agua helada (70 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con dietil-éter (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1) para proporcionar 7,91 g de una mezcla que fue purificada adicionalmente mediante cristalización a partir de hexano para dar 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (3,96 g; 50%) como un sólido rojo claro.
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Paso 2)
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (3,95 g; 14,9 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (1,24 g; 14,9 mmol) en ácido acético (40 mL) se sometió a reflujo durante 5,5 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,57 g; 98%) como un sólido amarillo. MS (EI) 311,2 [(M)^{+}]; pf 114ºC.
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Paso 3)
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-yodo-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solución agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,57 g; 15,2 mmol) en ácido acético (25 mL) se añadió acetato sódico (1,36 g; 16,6 mmol) a temperatura ambiente y, en forma de gotas, una solución de monocloruro de yodo (2,69 g; 16,6 mmol) en ácido acético (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,96 g; 93%) como un sólido amarillo. MS (EI) 436,9 [(M)^{+}]; pf 151ºC.
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Paso 4)
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,85 g; 12,4 mmol), trimetilsililacetileno (3,33 mL; 24,1 mmol) y trietilamina (3,71 mL; 26,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (94 mg, 1 mol %), PPh_{3} (35 mg, 1 mol %) y CuI (8 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 90ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (70 mL), se secó (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluoro-metil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,79 g; 106%) como un sólido naranja. El sólido fue disuelto en THF (70 mL) y MeOH (70 mL), se añadió en agitación carbonato potásico (196 mg, 1,42 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (250 mL) y se sometió a extracción con TBME (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 9:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,22 g; 68%) como un sólido naranja. MS (EI) 335,0[(M+H)^{+}]; pf 166ºC.
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Ejemplo C.12 3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina1
A una solución de 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,49 g; 5,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (1,73 g; 1,5 mmol) en THF (50 mL) se añadió a 20ºC una solución 2 M de dimetilzinc/tolueno (6,25 mL; 12,5 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h. Después de la lenta adición de una solución sat. de NH_{4}Cl acuoso (12 mL) a 0ºC, la mezcla se repartió entre AcOEt y una solución de cloruro sódico al 10% . La capa orgánica se sometió a evaporación in vacuo y el residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando AcOEt/hexano (1:3 v/v) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,17 g; 84%). Sólido amarillo pálido. MS (ISN) 276,1 [(M-H)^{-}]; pf 89-90ºC.
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Paso 2)
3-Yodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por sometimiento de 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 paso 4, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. MS (ISP) 404,1 [(M+H)^{+}];
pf. 132-134ºC.
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Paso 3)
3-Etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Por sometimiento de 3-yodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 paso 5, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. MS (ISP) 302,1 [(M+H)^{+}]; pf 166-168ºC.
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Ejemplo C.13 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
Paso 1)
5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-carboxilato de etilo
Una solución de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (2,0 g; 7,56 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{4} (1,06 g; 1,5 mmol), y trietilamina (1,59 mL; 11,36 mmol) en EtOH (240 mL) fue purgada con argón y entonces fue calentada bajo atmósfera de monóxido de carbono bajo una presión de 50 bar durante 16 h a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a evaporación in vacuo y el producto bruto fue cromatografiado a SiO_{2} utilizando AcOEt/CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (1:1:3 v/v/v) como eluyente para proporcionar 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-carboxilato de etilo (1,62 g; 71%). Sólido amarillo. MS (ISP) 302,3 [(M+H)^{+}]; pf 160-161ºC.
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Paso 2)
2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
A una suspensión de 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-carboxilato de etilo (150 mg, 0,5 mmol) en dietiléter (3 mL) se añadió bromuro de metilmagnesio 3 M/dietil éter (0,37 mL; 1,1 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h y entonces se vertió en ácido sulfúrico acuoso al 10%. La mezcla se sometió a extracción con AcOEt y la capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo se trituró con ciclohexano para proporcionar 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (91 g; 63%). Sólido color hueso. MS (ISP) 288,1 [(M+H)^{+}]; pf 113-115ºC.
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Paso 3)
2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
Por sometimiento de 2-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 4-5, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. MS (ISP) 312,0 [(M+H)^{+}]; pf 152-153ºC.
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Ejemplo C.14 [5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
Paso 1)
[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
A una suspensión de 5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-carboxilato de etilo (60 mg, 0,2 mmol) en MeOH/tetrahidrofurano (1:1 v/v, 1 mL) se añadió borhidruro sódico (75 mg, 2,0 mmol)a 0ºC durante 5 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y entonces se vertió en HCl 3N enfriado con hielo (3 mL). La mezcla se sometió a extracción con AcOEt y la capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se sometió a evaporación in vacuo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice utilizando AcOEt/ciclohexano (1:2 v/v) como eluyente para proporcionar [5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (45 mg, 87%). Sólido amarillo pálido. MS (ISN) 258,1 [(M-H)^{-}]; pf 185-186ºC.
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Paso 2)
[5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
Por sometimiento de [5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 paso 4. Sólido amarillo. MS (ISN) 384,0 [(M-H)^{-}]; pf 186-188ºC.
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Paso 3)
[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
Por sometimiento de [5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 pasos 5, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. MS (ISP) 284,1 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.15 7-Difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
1) A una solución agitada de etil difluoroacetato (3,63 g; 29,3 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (5,81 mL; 31,3 mmol) seguida de una solución de 3-trifluorometil-acetofenona comercialmente disponible (5,0 g; 26,6 mmol) en terc-butil-metil-éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vertió en agua helada (70 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 mL), se secó (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar 4,4-difluoro-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruta (6,75 g; 95%) como un aceite rojo claro, que fue utilizado sin purificar.
2) Una mezcla de 4,4-difluoro-1-(3-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (6,75 g; 25,4 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (2,11 g; 25,4 mmol) en ácido acético (70 mL) se sometió a reflujo durante 7 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,52 g; 82%) como un sólido amarillo claro. MS (EI) 313,1 [(M)^{+}]; pf 127ºC.
3) A una solución agitada de 5-(3-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6,35 g; 20,3 mmol) en ácido acético (30 mL) se añadió a temperatura ambiente acetato sódico (1,88 g; 22,9 mmol) y en forma de gotas una solución de monocloruro de yodo (3,72 g; 22,9 mmol) en ácido acético (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (300 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (8,47 g; 95%) como un sólido amarillo. MS (EI) 439,0 [(M)^{+}]; pf 130ºC.
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4) Una mezcla de 3-yodo-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (8,23 g; 18,7 mmol), trimetilsililacetileno (4,67 mL; 33,7 mmol) y trietilamina (5,22 mL; 37,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (132 mg, 1 mol %), PPh_{3} (49 mg, 1 mol %) y CuI (11 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 90ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (70 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar 7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (8,68 g) como un sólido marrón claro. El sólido fue disuelto en THF (42 mL) y MeOH (98 mL), se añadió en agitación carbonato potásico (293 mg, 2 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (150 mL) y se sometió a extracción con TBME (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 4:1) seguida de trituración con heptano para proporcionar 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,34 g; 61%) como un sólido naranja. MS (EI) 337,1 [(M)^{+}]; pf 149ºC.
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Ejemplo C.16 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
1) A una solución agitada de difluoroacetato de etilo (5,67 g; 45,7 mmol) en terc-butil-metil-éter (40 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (9,07 mL; 49 mmol) seguida de una solución de 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmente disponible (7,0 g; 41,5 mmol; mezcla con 75% material de partida correcto) en terc-butil-metil-éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vertió en agua helada (70 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con dietil-éter (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 60 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:3) para proporcionar 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-difluoro-butano-1,3-diona (7,18 g; 70%) como un aceite rojo claro.
2) Una mezcla de 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4-difluoro-butano-1,3-diona (7,18 g; 29,1 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (2,42 g; 29,1 mmol) en ácido acético (70 mL) se sometió a reflujo durante 4,5 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/hexano) para dar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,33 g; 62%) como un sólido color hueso sólido. MS (EI) 293,2 [(M)^{+}]; pf 107ºC.
3) A una solución agitada de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (5,1 g; 17,4 mmol) en ácido acético (25 mL) se añadió a temperatura ambiente acetato sódico (1,61 g; 19,6 mmol) y, en forma de gotas, una solución de monocloruro de yodo (3,19 g; 19,6 mmol) en ácido acético (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (300 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-yodo-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (7,03 g; 96%) como un sólido amarillo. MS (EI) 419,9 [(M)^{+}];
pf 144ºC.
4) Una mezcla de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-yodo-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (7,01 g; 16,7 mmol), trimetilsililacetileno (4,16 mL; 30,0 mmol) y trietilamina (4,66 mL; 33,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (18 mL) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (117 mg, 1 mol%), PPh_{3} (44 mg, 1 mol %) y CuI (10 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando a 90ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) y salmuera (70 mL), se secaron (MgSO_{4}), se sometieron a evaporación y se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/heptano 7:3) para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (4,73 g; 73%) como un sólido naranja. El sólido fue disuelto en THF (74 mL) y MeOH (56 mL), se añadió en agitación carbonato potásico (168 mg, 1,22 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (250 mL) y se sometió a extracción con TBME (3 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de deacetato de etilo/hexano para proporcionar 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,8 g; 72%) como un sólido marrón claro. MS (EI) 317,2 [(M)^{+}]; pf 143ºC.
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Ejemplo C.17 8-Etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina
1) Una solución agitada de 5-amino-1H-imidazol-4-carboxamida comercialmente disponible (25 g; 198 mmol) en ácido metanosulfónico (107 mL) y etanol (400 mL) se agitó en condicionas de reflujo durante 12 días, se sometió a evaporación y se añadió agua (300 mL). Mientras se agitaba y enfriaba (agua helada) se añadió una solución (32%) de hidróxido sódico hasta alcanzar pH = 6. se saturó la capa de agua con cloruro sódico y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se sometieron a evaporación y el producto bruto fue purificado por cristalización (acetato de etilo/etanol) para dar 5-amino-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (13,7 g; 45%) como un sólido marrón claro. MS (EI) 155,1 [(M)^{+}]; pf 178ºC.
2) Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,0 g; 35,2 mmol) y 5-amino-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (5,0 g; 32,2 mmol) en ácido acético (120 mL) se sometió a reflujo durante 24 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) y cristalización (diacetato de etilo/hexano) para dar 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxilato de etilo (5,65 g; 43%) como un sólido amarillo. MS (EI) 403,1 [(M)^{+}]; pf 243ºC.
3) Una mezcla de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxilato de etilo (5,6 g; 13,9 mmol), una solución de hidróxido potásico 2M (111 mL) y agua (55 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió (agua helada), y se añadió ácido acético (30 mL). La mezcla se sometió a evaporación, se añadió ácido acético (150 mL) y la solución agitada se calentó bajo condicionas de reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se sometió a evaporación, se añadió agua (150 mL) seguida de extracción con acetato de etilo (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 150 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1) para dar ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (1,93 g; 37%) como un sólido amarillo. MS (ISN) 374,3 [(M-H)^{-}]; pf 231ºC.
4) ácido 4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (1,9 g; 5,06 mmol) se calentó hasta el punto de fusión y el producto bruto fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1) para dar 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,75 g; 45%) como un sólido amarillo. MS (EI) 331,1 [(M)^{+}]; pf 158ºC.
5) A una solución agitada de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,05 g; 3,17 mmol) en ácido acético (4 mL) se añadió a temperatura ambiente acetato sódico (0,29 g; 3,58 mmol) y, en forma de gotas, una solución de monocloruro de yodo (0,53 g; 3,58 mmol) en ácido acético (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, se diluyó lentamente con agua (100 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 8-yodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,45 g; 100%) como un sólido naranja. MS (EI) 457,0 [(M)^{+}]; pf 141ºC.
6) Una mezcla de 8-yodo-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,65 g; 3,61 mmol), trimetilsililacetileno (0,9 mL; 6,5 mmol) y trietilamina (1,51 mL; 10,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente mientras se purgaba con Argón, entonces se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,76 mg, 0,11 mmol), PPh_{3} (57 mg, 0,22 mmol) y CuI (7 mg, 0,04 mmol). Se continuó agitando a 90ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgSO_{4}), se sometieron a evaporación y se purificaron adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para proporcionar 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-8-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,82 g; 53%) como un sólido marrón. El sólido fue disuelto en THF (10 mL) y MeOH (10 mL), mientras se agitaba a 0ºC carbonato potásico (26 mg, 0,19 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (50 mL) y se sometió a extracción con TBME (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secó (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de dietil éter/hexano para proporcionar 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (0,54 g; 42%) como un sólido marrón. MS (EI) 355,1 [(M)^{+}]; pf 163ºC.
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Ejemplo C.18 3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
(4-Metoxi-bencil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
Una mezcla de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina comercialmente disponible (64,83 g; 357 mmol), 4-metoxi-bencilamina (56 mL; 429 mmol) y DIPEA (73,4 mL; 429 mmol) en n-butanol (100 mL) se sometió a reflujo (temperatura del baño de aceite: 140ºC) durante 3,5 días. Se concentró al vacío, se repartió entre 25% HCl y TBME, se reextrajo la capa orgánica dos veces con 25% HCl, la capa acuosa se alcalinizó con 32% NaOH, se sometió a extracción con TBME, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite marrón (105,21 g; >100%). La destilación al vacío proporcionó el producto como un líquido incoloro (83,766 g; 83%, bp 139-141ºC a 1,4 mbar). MS (ISP) 283,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
3-Trifluorometil-piridin-2-ilamina
Se añadió a 5ºC en forma de gotas (4-metoxi-bencil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (83,76 g; 297 mmol) a H_{2}SO_{4} conc. (230 mL) manteniendo la temperatura interna por debajo de 20ºC. Se continuó agitando a 23ºC durante 30 min, se vertió sobre hielo, se alcalinizó con sol. 32% NaOH (aprox. 800 mL) [¡enfriamiento con hielo necesario!], se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción dos veces con THF/TBME/DCM y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío proporcionó el producto como un sólido blanco (44,27 g; 92%). MS (ISP) 163,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 3)
5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
A una solución de 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (16,21 g; 100 mmol) en acetonitrilo (300 mL) a 5ºC se añadió NBS (17,8 g; 100 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 1 h. Se vertió sobre hielo y sol. sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido amarillo. La filtración en columna de gel de sílice algodón hidrófilo con DCM proporcionó el producto como un sólido amarillo (23,71 g; 98%). MS (ISP) 240,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 4)
3-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Una mezcla de 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (11,5 g; 48 mmol) con ácido 4-trifluormetilfenilborónico (9,97 g, 52 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (551 mg, 1 mol %) y sol. ac. Na_{2}CO_{3} 1M (111 mL; 111 mmol) en DME (250 mL) a reflujo durante 1 h. Se vertió en agua helada, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se purificó por cromatografía en columna (heptano/AcOEt 2:1), luego se trituraron los sólidos recogidos con heptano y unas pocas gotas de éter, se sometió a ultrasonidos durante 10 min, se filtró y se secó para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (12,77 g; 87%). MS (ISP) 307,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 5)
8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
A una mezcla de 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (12,77 g, 42 mmol) y NaHCO_{3} (5,96 g, 71 mmol) en EtOH (300 mL) se añadió una solución de cloracetaldehído 55% en agua (22 mL; 188 mmol); entonces se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 1:1) para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (9,6 g; 69%). MS (ISP) 331,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 6)
3-Yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (1,36 g; 4,1 mmol) en 5 mL de ácido acético se añadió acetato sódico (0,51 g; 6,2 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2M, 2,5 mL; 5,0 mmol), ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 23ºC, se formó un precipitado y entonces se repartió entre 60 mL de agua y 60 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat., agua, tiosulfato sódico ac. y agua; entonces se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar 1,36 g (72%) un sólido color hueso. MS (ISP) 457,3 [(M+H)^{+}].
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Paso 7)
8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (8,36 g; 18 mmol), trimetilsililacetileno (5,1 mL; 37 mmol), Et_{3}N (7,66 mL; 55 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (64 mg, 0,5 mol %) y PPh_{3} (48 mg, 1 mol %) en THF (40 mL) se agitó durante 10 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón. Entonces se añadió CuI (10 mg, 0,3 mol %). Se continuó agitando durante 16 h a 75ºC. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt 10:1) para proporcionar el producto como un líquido amarillo (10,5 g; 100%). MS (ISP) 427,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 8)
3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (10,5 g, 25 mmol) en THF (100 mL) y MeOH (250 mL) a 0ºC se añadió K_{2}CO_{3} (340 mg, 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 h. Se diluyó con TBME y agua helada, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se sometió completamente a evaporación. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt), se trituró con heptano y la filtración proporcionó el producto como un sólido color hueso (5,8 g; 66%). MS (ISP) 355,0 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.19 7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Paso 1)
3-Etoxiacetofenona
Comercialmente disponibles 3-hidroxiacetofenona (25 g; 184 mmol) se agitó con yoduro de etilo (17,8 mL; 220 mmol) y carbonato potásico (126,89 g; 918 mmol) en acetona (500 mL) a 55ºC durante 16 h. Una vez enfriada hasta 23ºC se eliminaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo claro (29,5 g; 98%). MS (ISP) 165,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
1-(3-Etoxi-fenil)-4,4-difluoro-butano-1,3-diona
Preparada a partir de difluoroacetato de etilo comercialmente disponible (16,0 g; 129 mmol) y 3-etoxiacetofenona (ejemplo C.19 paso 1) (14,5 g; 88 mmol) como se describe en el ejemplo C.1 paso 1, para proporcionar el compuesto del título (23,90 g; 112%) como un aceite rojo claro. MS (ISN) 241,0 [(M-H)^{-}].
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Paso 3a)
3-Bromo-7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 1-(3-etoxi-fenil)-4,4-difluoro-butano-1,3-diona (ejemplo C.19 paso 2) (23,9 g; 99 mmol) y 3-amino-4-bromopirazol comercialmente disponible (15,99 g; 99 mmol) como se describe en el ejemplo C.1 paso 2a, para proporcionar el compuesto del título (30,3 g; 83%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 368,0 [(M+H)^{+}], 370,0 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 4a)
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-trimetil-silaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 3-bromo-7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19 paso 3a) (20,0 g; 54 mmol) y trimetilsililacetileno comercialmente disponible (15 mL; 109 mmol) como se describe en el ejemplo C.1 paso 3a, para proporcionar el compuesto del título (20 g; 95%) como un sólido marrón claro. MS (ISP) 386 [(M+H)^{+}].
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Paso 4b)
7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Preparada a partir de 7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo
C.19 paso 4a) (20 g; 52 mmol) como se describe en el ejemplo C.1 paso 3b, para proporcionar el compuesto del título (9,5 g; 58%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 314,0[(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.20 3-Etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-1,2-a]piridina
Paso 1)
6-Bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 2-amino-5-bromo-3-picolina comercialmente disponible (21,48 g; 115 mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (90%, 39,6 mL; 230 mmol) en EtOH (110 mL) se añadió HBr ac. 48% (11 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 11 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, se diluyó con EtOAc, se vertió en sol. sat. de NaHCO_{3}, se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío (temperatura del baño no superior a 40ºC) dejó un líquido naranja, que fue directamente recubierto con gel de sílice para la cromatografía. La filtración en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 50:50 -> 0:100 proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón claro (17,36 g; 72%).MS (ISP) 211,0 [(M+H)^{+}], 231,1 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina
Una mezcla de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 1) (7,0 g; 33 mmol), ácido 4-(trifluoro-
metil) fenilborónico comercialmente disponible (6,929 g; 36 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (383 mg, 1 mol %) y una solución Na_{2}CO_{3} 1M (77 mL; 77 mmol) en DME (150 mL) se agitó a reflujo durante 1 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, se diluyó con agua, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido marrón, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8,29 g; 91%). MS (ISP) 277,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 3)
3-Yodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 2) (5,0 g; 18 mmol) en 50 mL de ácido acético se añadió acetato sódico (1,68 g; 20 mmol) y una solución de monocloruro de yodo (2M, 10,3 mL; 20,6 mmol), ligeramente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 16 h, luego se repartió entre 300 mL de agua y 300 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat., agua, sulfito sódico ac. y agua; entonces se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (6,47 g; 89%). MS (ISP) 403,3 [(M+H)^{+}].
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Paso 4)
8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetil-silaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina
Una mezcla de 3-yodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 3) (4,02 g; 10 mmol), trimetilsililacetileno (2,8 mL; 20 mmol), Et_{3}N (2,1 mL; 15 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (70 mg, 1 mol %) y PPh_{3} (26 mg, 1 mol %) en THF (20 mL) se agitó durante 10 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón. Entonces se añadió CuI (19 mg, 1 mol %). Se continuó agitando durante 16 h a 80ºC. La mezcla de reacción fue purificado por cromatografía en columna (heptano/AcOEt) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (3,15 g; 85%). MS (ISP) 373,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 5)
3-Etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución de 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 4) (3,2 g, 9 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (25 mL) a 0ºC se añadió K_{2}CO_{3} (119 mg, 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 6 h. Se diluyó con TBME y agua helada, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se sometió totalmente a evaporación. Fue purificada por cromatografía en columna (heptano/AcOEt), la trituración con dietiléter y la filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido color hueso (2,14 g; 83%). MS (ISP) 301,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.21 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 1) (7,0 g; 33 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico comercialmente disponible (6,005 g; 36 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Ob-
tenido el compuesto del título como un sólido blanco (6,02 g; 75%). MS (ISP) 243,2 [(M+H)^{+}], 245,1 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
6-(4-cloro-fenil)-3-yodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21 paso 1) (6,65 g; 27 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (8,0 g; 79%). MS (ISP) 369,0 [(M+H)^{+}], 371 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 3)
6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilanil-etinil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-yodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21 paso 2) (3,686 g; 10 mmol) y trimetilsililacetileno (2,8 mL; 20 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 4. Obtenido el compuesto del título como una espuma amarilla (2,70 g; 80%). MS (ISP) 339,1 [(M+H)^{+}], 341 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 4)
6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo-[1,2-a]piridina
Preparad a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21 paso 3) (2,7 g, 8 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 5. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (1,5 g; 72%). MS (ISP) 267,2 [(M+H)^{+}], 269,1 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo C.22 3-Yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Paso 1)
2,2-Dimetil-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dihidroxi-propil)-[1,3]dioxin-4-ona
Una solución de hexametildisilazano (167 mL; 800 mmol) en THF (200 mL) a 0ºC fue canulizada con n-BuLi (500 mL; 800 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min; entonces fue canulizada en una solución recién destilada de 2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona (56,9 g; 400 mmol) en THF (400 mL) a -78ºC, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. Se continuó agitando a -78ºC durante 1 h, entonces se añadió rápidamente (< 1 min; temperatura interna se mantuvo por debajo de -70ºC) una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (52,5 mL; 440 mmol) en THF (100 mL). Se apartó el baño de refrigeración y se continuó agitando a entre -78 y 0ºC durante 2 h. Una vez enfriada hasta -45ºC se añadió HOAc (57,3 mL; 1000 mmol) y la mezcla se calentó hasta -10ºC. Se vertió en HCl 0,5 M (pH 1) enfriado con hielo, se sometió a extracción con TBME, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3}, HCl 0,5 M enfriado con hielo y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío (temperatura del baño por debajo de 40ºC) dejó un aceite amarillo al que se añadió THF (aprox. 200 mL), tolueno (aprox. 50 mL) y H_{2}O (aprox. 20 mL) y se concentró por evaporación para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (89,27 g; 87%). MS (ISN) 237,0 [(M-H)^{-}].
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Paso 2)
4-Hidroxi-6-trifluorometil-piran-2-ona
Una suspensión de 2,2-dimetil-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dihidroxi-propil)-[1,3]dioxin-4-ona (ejemplo C.22 paso 1) (70 g; 273 mmol) en tolueno (500 mL) se colocó en un baño de aceite precalentado (135ºC) que necesitó 10 min de espera previos a someterlo a reflujo durante 25 min mientras se eliminó por destilación unos 150 mL de disolvente. La solución caliente se concentró al vacío hasta unos 300 mL; se añadió alguna cantidad de heptano, se enfrió hasta 23ºC, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con tolueno frío y se secó en HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (17,93 g; 36%). MS (ISN) 179,1 [(M-H)^{-}].
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Paso 3)
4-Bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona
Una mezcla de 4-hidroxi-6-trifluorometil-piran-2-ona (ejemplo C.22 paso 2) (10,43 g; 58 mmol), P_{2}O_{5} (19,57 g; 138 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (21,66 g; 67 mmol) en tolueno (149 mL) se agitó a 100ºC durante 1 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, las fases se separaron y la fase inferior se agitó durante un corto periodo de tiempo con ca. 150 mL de tolueno caliente. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se sometieron a evaporación y se secaron durante un corto periodo de tiempo a HV (se sublima fácilmente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (8,31 g; 59%). El sólido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,77 g; 41%). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H) ppm.
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Paso 4)
6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona
A una solución de 4-yodobenzotrifluoruro comercialmente disponible (1,36 g; 5,00 mmol) en THF (13 mL) a
-78ºC se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2M en THF, 2,63 mL; 5,25 mmol) en 2 min manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC; se continuó agitando a entre -78 y -20ºC durante 60 min. Se añadió ZnCl_{2} (1M en THF, 5,50 mL; 5,50 mmol), se apartó el baño de refrigeración, se dejó que la mezcla alcanzara 23ºC y se agitó a 23ºC durante 35 min. Se añadieron Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 1 mol %) y 4-bromo-6-trifluorometil-piran-2-ona (ejemplo C.22 paso 3) (1,22 g; 5,00 mmol) a 23ºC y se continuó agitando a 23ºC durante 30 min [reacción ligeramente exotérmica; la temperatura interna se elevó hasta 45ºC]. Se vertió en HCl 0,5 M enfriado con hielo, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se sometió a evaporación y se secó a HV para proporcionar un sólido naranja (1,55 g), que fue purificado por MPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,27 g; 82%). MS (EI) [(M)^{+}]; pf 52ºC.
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Paso 5)
1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona
6-Trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piran-2-ona (ejemplo C.22 paso 4) (3,99 g; 12,95 mmol) se disolvió en n-BuOH (26 mL), se añadió N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O (3,15 mL; 64,73 mmol) y AcOH (3,71, 64,73 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. Se concentró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía flash (150 g gel de sílice) con heptano/EtOAc 7:3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,20 g; 77%). MS (ISP) 323 [(M+H)^{+}]; pf 125ºC.
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Paso 6)
1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2-tiona
Una mezcla de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (ejemplo C.22 paso 5) (3,19 g; 9,90 mmol) y reactivo de lawssons (4,00 g; 0,56 mmol) en tolueno (19,8 mL) bajo N_{2} se agitó a 80ºC durante 2 h. Se vertió en sol. sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se sometieron a evaporación para dar un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía flash (200 g SiO_{2}) con heptano/EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (3,14 g; 94%). MS (ISP) 339 [(M+H)^{+}]; pf 156ºC.
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Reactivo 1)
2-Cloro-3-oxo-propionato de etilo
Una mezcla de formiato de etilo (40,22 mL; 500 mmol) y cloroacetato de etilo (53,28 mL; 500 mmol) se añadió a una suspensión de KOBut (56,11 g; 500 mmol) en diisopropiléter (555 mL) a 0ºC en 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC y la mezcla se agitó a 23ºC durante 24 h El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con TBME, se secó en rotavap a 40ºC y posteriormente en HV para proporcionar un sólido marrón claro (82,20 g; 87%). La mitad de este material se repartió entre dietiléter y 6 N HCl enfriado con hielo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un oscuro líquido marrón, que fue purificado por destilación al vacío para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (29,25 g; ca. 40%). bp 70-84ºC (25 mbar).
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Paso 7)
7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo
Una solución de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2-tiona (ejemplo C.22 paso 6) (3,14 g; 9,28 mmol) y 2-cloro-3-oxo-propionato de etilo (ejemplo C.22 reactivo 1) (4,19 g; 27,85 mmol) en EtOH (45 mL) se sometió a reflujo durante 20 h; se añadió de nuevo 2-cloro-3-oxo-propionato de etilo (ejemplo C.22 reactivo 1) (2,20 g; 14,61 mmol) y el reflujo se continuó durante otras 18 h. Se vertió en sol. sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se sometió a evaporación para dar un residuo, que fue purificado por cromatografía flash (600 g SiO_{2}) con heptano/EtOAc 9:1, seguida de trituración con heptano (aprox. 50 mL) a -70ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,30 g; 62%). MS (ISP) 403 [(M+H)^{+}]; pf 130ºC.
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Paso 8)
Ácido 7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
A una solución de 7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo (ejemplo C.22 paso 7) (1,21 g; 3,0 mmol) en THF (15 mL), MeOH (1,8 mL) y H_{2}O (4,8 mL) se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,3,8 g; 9,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 h. Se vertió en agua helada, se ajustó con HCl 1N a pH 2-3, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a HV para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (1,08 g; 96%). MS (ISN) 373 [(M-H)^{-}]; pf >250ºC.
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Paso 9)
3-Yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Una mezcla de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (ejemplo C.22 paso 8) (650 mg, 1,74 mmol) en ácido acético (20 mL) que contenía HI (57%, 200 uL) se sometió a reflujo durante 2 días, pero solo tuvo lugar un 30% de conversión. Se añadió HBr (48%, 2 mL; 18 mmol) y se continuó el reflujo durante 2 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, se añadió NaOAc (2,5 g; 30 mmol) y ICl (2M en HOAc, 6,1 mL; 12,2 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 1 h. Se añadió sol. sat. de Na_{2}SO_{3} para eliminar el exceso de ICl, se diluyó con agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se disolvió en TBME, se lavó con sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido amarillo
claro (740 mg, 93%; LC-MS muestra mezcla de bromuro y yoduro). MS (para yoduro) (ISP) 456,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.23 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Paso 1)
2-Amino-5-bromo-nicotinonitrilo
A una solución de 2-amino-3-cianopiridina comercialmente disponible (15 g; 126 mmol) en etanol (250 mL) a 0ºC se añadió bromo en forma de gotas (6,7 mL; 130 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, luego a 23ºC durante 16 h. El disolvente se sometió totalmente a evaporación, se añadió agua (200 mL) y luego una solución sat. de NaHCO_{3} hasta neutralizar. Se sometió a extracción con AcOEt (3 x 300 mL), la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se sometió totalmente a evaporación. El residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (23,5 g; 94%). MS (ISP) 198,1 [(M+H)^{+}], 200,2 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 paso 1) (26 g; 131 mmol) y bromoacetaldehído dietil acetal (90%, 45 mL; 263 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 1. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (9,3 g; 32%).MS (ISP) 222,1 [(M+H)^{+}], 224 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 3)
6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 paso 2) (1,6 g; 7 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico comercialmente disponible (1,505 g; 36 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g; 46%). MS (ISP) 288,0 [(M+H)^{+}].
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Paso 4)
3-Yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.23 paso 3) (900 mg, 4 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,3 g; 99%). MS (ISP) 414,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 5)
6-(4-Trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilanil-etinil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 paso 4) (1,3 g; 4 mmol) y trimetilsililacetileno (0,87 mL; 6 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 4. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,0 g; 82%). MS (ISP) 384,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 6)
3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23 paso 5) (1 g; 3 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 5. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (500 mg, 61%). MS (ISP) 312,1 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.24 3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
Preparada a partir de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina comercialmente disponible (23,2 g; 117 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico comercialmente disponible (24,6 g; 129 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido gris (18,8 g; 61%). MS (ISP) 263,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
3-Yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24 paso 1) (2,3 g; 9 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,3 g; 67%). MS (ISP) 389,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 3)
6-(4-Trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilanil-etinil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24 paso 2) (2,3 g; 6 mmol) y trimetilsililacetileno (1,64 mL; 12 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 4. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo (1,9 g; 89%). MS (ISP) 359,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 4)
3-Etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24 paso 3) (1,9 g; 5 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 5. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (400 mg, 26%). MS (ISP) 287,1 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.25 8-Ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
5-(4-Trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada a partir de 2-amino-5-bromopiridina comercialmente disponible (5,0 g; 29 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico comercialmente disponible (6 g; 32 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (56 g; 56%). MS (ISP) 239,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
3-Bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
A una solución de 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (ejemplo C.25 paso 1) (3,9 g; 16 mmol) en acetonitrilo (65 mL) a 0ºC se añadió NBS (2,914 g; 16 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2 h. Se vertió en ice con sol. sat. de NaHCO_{3}, se sometió a extracción tres veces con AcOEt, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminaron por filtración y se sometió a evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con AcOEt seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3,7 g; 71%). MS (ISP) 317 [(M+H)^{+}], 319 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 3)
8-Bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina
A una mezcla de 3-bromo-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (ejemplo C.25 paso 2) (4,96 g; 16 mmol) y bicarbonato sódico (5,256 g; 63 mmol) en EtOH (20 mL) a 50ºC se añadió cloroacetaldehído en forma de gotas (50% en agua, 3,66 mL; 31 mmol) en 2 h. Una vez enfriada hasta 23ºC se evaporaron todos los volátiles. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,4 g; 63%). MS (ISP) 340,9 [(M+H)^{+}], 343,1 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 4)
8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
En un Matraz Schlenk se mezcló 8-bromo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.25 paso 3) (3,026 g; 8,9 mmol), ácido ciclopropil borónico (103 mg, 13 mmol), tri(ciclohexil)fosfina (101 mg, 4 mol %), fosfato potásico (6,53 g; 31 mmol), 50 mL de tolueno y 2,5 mL de agua. La mezcla de reacción se desgaseó bajo Ar durante 5 min, luego se añadió acetato de paladio (41 mg, 2 mol %) y se continuó desgaseando en Ar, entonces se colocó en un baño de aceite a 100ºC durante 23 h. La mezcla de reacción enfriada se decantó y filtró a través de una malla de celite/Si Gel, se lavó el material acuoso con EtOAc y se concentraron las capas orgánicas combinadas para proporcionar una mezcla de color verde. Este residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc seguida de trituración con heptano y poca cantidad de éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde (1,79 g; 67%). MS (ISP) 303,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 5)
8-Ciclopropil-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.25 paso 4) (2,2 g; 7 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido gris (3,1 g; 99%). MS (ISP) 429,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 6)
8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 8-ciclopropil-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.25 paso 5) (3,1 g; 7 mmol) y trimetilsililacetileno (2,00 mL; 14 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 4. Obtenido el compuesto del título como un material amorfo marrón (2,3 g; 79%). MS (ISP) 399,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 7)
8-Ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 8-ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.25 paso 6) (2,3 g; 6 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 5. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,0 g; 53%). MS (ISP) 327,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.26 3-Yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina
Paso 1)
3,3-Bis-etilsulfanil-1,1,1,2,2-pentafluoro-propano
A una solución de hidrato pentafluoropropionaldehído (100 g; 600 mmol) comercialmente disponible y etanotiol (90,16 mL; 1200 mmol) en DCM (1200 mL) a -20ºC (hielo seco, EtOH) se añadió en forma de gotas una solución de TiCl_{4} (198,1 mL; 1800 mmol) en DCM (240 mL) en 30 minutos manteniendo la temperatura a -20ºC. La solución naranja resultante se agitó a 23ºC durante 2 h. Una vez enfriada hasta 0ºC, se le añadió cuidadosamente agua (1200 mL), la capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente mediante una evaporación rotativa moderada (470 mbar, 40ºC, 100 rpm) para proporcionar líquido turbio incoloro (141,15 g; 92%). La destilación al vacío proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro (125,89 g; 82%; bp 83-84ºC a 32 mbar). [según J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; EI) 254 [(M)^{+}].
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Paso 2)
1,1-Bis-etilsulfanil-2,3,3,3-tetrafluoro-propeno
Una solución de 3,3-bis-etilsulfanil-1,1,1,2,2-pentafluoro-propano (ejemplo C.26 paso 1) (125,8 g; 495 mmol) en DCM (495 mL) y 3M KOH (97,97 g KOH (85%) en 495 mL H_{2}O), con una cantidad catalizadora de n-BuN_{4}Br (4,785 g; 3 mol %), se agitó a 23ºC durante 3 h. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria moderada (470 mbar, 40ºC, 100 rpm) para proporcionar un líquido naranja (aprox. 145 g; 125%). La destilación al vacío proporcionó el compuesto del título como un líquido incoloro (109,82 g; 95%; bp 86-87ºC a 32 mbar). [según J. Org. Chem. 1993, 58(1), 29-31.] MS (GC-MS; EI) 234,1 [(M)^{+}].
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Paso 3)
4,4-Bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-1-ona
Una suspensión de KH (35% en aceite mineral, 22,92 g; 200 mmol) se añadió vía jeringa a una solución de acetofenona de 4-trifluorometil (18,82 g; 100 mmol) disponible comercialmente en THF (120 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 minutos, entonces se añadió una solución de 1,1-bis-etilsulfanil-2,3,3,3-tetrafluoro-propeno (ejemplo C.26 paso 2) (23,43 g; 100 mmol) en THF (60 mL) y la mezcla se calentó hasta 23ºC y la solución roja resultante se agitó durante 18 horas más. La mezcla se vertió en hielo, se acidificó con 1N HCl y se sometió a extracción con EtOAc, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un aceite rojo que fue purificado mediante cromatografía en una columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 100/0 hasta 95/5 para proporcionar el compuesto del título como un líquido naranja (36,96 g; 92%) [Según Synlett 1995, 247.]. MS (EI) 402,0 [(M)^{+}].
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Paso 4)
4-Oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiobutirato de S-etilo
Una mezcla de 4,4-bis-etilsulfanil-3-trifluorometil-1-(4-trifluorometil-fenil)-but-3-en-1-ona (ejemplo C.26 paso 3) (36,96 g; 92 mmol) en TFA (54,3 mL) y agua (5,8 mL) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno, el escape de la reacción se pasó a través de una solución de NaOCl para atrapar el mercaptano de etilo liberado. Los volátiles se sometieron a evaporación y la mezcla se diluyó con agua y se sometió a extracción con TBME, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un aceite marrón (31,2 g; 95%), que fue utilizado sin purificar [según J. Flúor Chem. 2001, 107, 281.]. MS (EI) 339,0 [(M-F)^{+}].
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Paso 5)
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridacin-3-ona
Una mezcla de 4-oxo-2-trifluorometil-4-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiobutirato de S-etilo (ejemplo C.26 paso 4) (16,0 g; 45 mmol) y monohidrato de hidracina (2,39 mL; 49 mmol) en EtOH (250 mL) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez enfriada hasta 23ºC, los disolventes se sometieron a evaporación para dar el compuesto del título como un sólido marrón (13,83 g; 100%), que fue utilizado sin purificar [según Síntesis 2003, (3), 436.]. MS (ISP) 311,1 [(M+H)^{+}]; pf 135-136ºC.
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Paso 6)
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H-piridacin-3-ona
Una mezcla de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridacin-3-ona (ejemplo C.26 paso 5) (11,33 g; 37 mmol) y CuCl_{2} (9,82 g; 73 mmol) en acetonitrilo (80 mL) se sometió a reflujo durante 7 horas bajo atmósfera a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 23ºC, se filtró a través de dicalite, aplicado sobre gel de sílice y Fue purificada mediante cromatografía con heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 -> 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro (9,61 g; 85%) [según Síntesis 2003, (3), 436.]. MS (ISN) 307,1 [(M-H)^{-}]; pf 179-181ºC.
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Paso 7)
3-Bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridacina
Una mezcla de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-2H-piridacin-3-ona (ejemplo C.26 paso 6) (9,61 g; 31 mmol), POBr_{3} (26,8 g; 94 mmol) y DMF (0,72 mL; 9 mmol) se agitó durante 3 horas a 105ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió (la mezcla estaba casi sólida) sobre agua (300 mL) y se agitó durante 2 horas a 23ºC, el precipitado sólido fue eliminado por filtración y aplicado sobre gel de sílice para la cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 4:1 -> 2:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (11,22 g; 97%). MS (ISP) 371 [(M+H)^{+}], 373 [(M+2+H)^{+}]; pf 123-125ºC.
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Paso 8)
(4-Metoxi-bencil)-[4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridacin-3-il]-amina
Una mezcla de 3-bromo-4-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-piridacina (ejemplo C.26 paso 7) (5,76 g; 16 mmol), DIPEA (3,19 mL; 19 mmol) y 4-metoxibencilamina (2,4 mL; 19 mmol) en EtOH (25 mL) se sometió a reflujo durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Una vez enfriada hasta 23ºC, la mezcla se vertió sobre agua, el precipitado sólido fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60ºC en la placa de calentamiento para proporcionar el compuesto del título como un sólido color hueso (6,49 g; 98%). MS (ISP) 428,3 [(M+H)^{+}]; pf 101-103ºC.
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Paso 9)
4-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridacin-3-ilamina
(4-Metoxi-bencil)-[4-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-piridacin-3-il]-amina (ejemplo C.26 paso 8) (6,48 g; 15 mmol) se añadió poco a poco a 5ºC a una concentración de H_{2}SO_{4} (d 1,83, 17,0 mL; 303 mmol). La solución morado intenso se agitó durante 5 minutos a 5ºC, entonces se apartó el baño de refrigeración y se continuó agitando durante 60 minutos más a 23ºC. La mezcla se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución de 32% NaOH, saturada con NaCl sólido y se sometió a extracción con THF y TBME, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (4,44 g; 95%), que fue utilizado sin purificar. MS (ISP) 308,1 [(M+H)^{+}]; pf 186-190ºC.
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Paso 10)
8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina
Preparada a partir de 4-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridacin-3-ilamina (ejemplo C.26 paso 9) (4,44 g; 14,4 mmol) y dietil acetal bromoacetaldehído (90%, 4,98 mL; 29 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 1. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo (4,51 g; 94%).MS (ISP) 332,0 [(M+H)^{+}].
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Paso 11)
3-Yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina
Preparada a partir de 8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina (ejemplo C.26 paso 10) (4,44 g; 14 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo (5,803 g; 98%). MS (ISP) 458,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.27 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada a partir de 2-amino-5-bromopiridina (8,65 g; 50 mmol) comercialmente disponible y ácido 4-clorofenilborónico (12,08 g; 77 mmol) comercialmente disponible como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el bruto 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina como un sólido naranja (89% puro).
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Paso 2)
3-Bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparada a partir del crudo 5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina (ejemplo C.27 paso 1) (aprox. 50 mmol) en acetonitrilo (100 mL) y NBS (9,34 g; 53 mmol) como se describe en el ejemplo C.25 paso 2. Obtenido el crudo 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina, un sólido marrón oscuro (76% puro).
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Paso 3)
8-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir del crudo 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina (ejemplo C.27 paso 2) (aprox. 50 mmol) y acetal dietil bromoacetaldehído (90%, 17,2 mL; 100 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 1. Obtenido el puro 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina después de la cromatografía como un sólido marrón claro (11,91 g; 77%). MS (ISP) 307,1 [(M+H)^{+}], 309,1 [(M+2+H)^{+}], 311,1 [(M+4+H)^{+}].
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Paso 4)
6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.27 paso 3) (6,15 g; 20 mmol) y ácido ciclopropilborónico (2,23 g; 26 mmol) como se describe en el ejemplo C.25 paso 4. Obtenido el compuesto del título como un sólido naranja (3,18 g; 59%; 88% puro, contiene 12% 8-ciclopropil-6-(4-ciclopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina). MS (ISP) 269,3 [(M+H)^{+}], 271,3 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 5)
6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.27 paso 4) (3,1 g; 11,5 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (1,098 g; 24% puro material, cristalizado de EtOAc/heptano; 2,001 g; 42% contiene material de dicilopropilo). MS (ISP) 394,8 [(M+H)^{+}], 396,9 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo C.28 7-Ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Paso 1)
(E)-1-Ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona
A una solución de 4-trifluorometilbenzaldehído (6,86 mL; 50 mmol) comercialmente disponible y ciclopropilmetilcetona (4,68 mL; 50 mmol) comercialmente disponible en MeOH (10 mL) se le añadió una solución de NaOMe (5,4 M en MeOH, 1,85 mL; 10 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas [reacción ligeramente exotérmica]. Se vertió sobre hielo y HCl 1N (50 mL), se saturó con NaCl sólido, se sometió a extracción con TBME, se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un semisólido amarillo claro (12,03 g; 100%). MS (EI) 240,2 [(M)^{+}].
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Paso 2)
6-Ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona
Una mezcla de (E)-1-ciclopropil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propenona (ejemplo C.28 paso 1) (7,21 g; 30 mmol), de bromuro de 1-etoxicarbonilmetil-piridinio (CAS-Núm. [17282-40-5]) (8,86 g; 36 mmol) comercialmente disponible y acetato amónico (11,56 g; 150 mmol) en EtOH (100 mL) se sometió a reflujo durante 3 horas. Se concentró por evaporación, se trituró con HCl 1N y agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó al aire a 60ºC para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo (7,29 g; 87%). MS (ISN) 278,2 [(M-H)^{-}].
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Paso 3)
1-Amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona
A una solución de 6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (ejemplo C.28 paso 2) (4,19 g; 15,0 mmol) en THF (225 mL) y NaOH 1M (90,0 mL; 90,0 mmol) se le añadió en forma de gotas una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico (HOSA) (95%, 5,36 g; 45,0 mmol) en H_{2}O (60 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 20 h (76% conversión). Se volvió a añadir a 0ºC 3N NaOH (30 mL; 30,0 mmol) y entonces el ácido hidroxilamina-O-sulfónico (HOSA) (95%, 5,36 g; 45,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitaron a 23ºC durante 3 días (88% conversión). Se vertió en agua helada, se sometió a extracción con EtOAc, se lavó las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un residuo (5,17 g) que fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (400 g SiO_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (2,81 g; 64%). MS (ISP) 295,5 [(M+H)^{+}]; pf 132ºC.
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Paso 4)
1-Amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2-tiona
Preparada a partir de 1-amino-6-ciclopropil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridin-2-ona (ejemplo C.28 paso 3) (2,75 g; 9,34 mmol) y el reactivo de Lawssons (3,78 g; 9,34 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 paso 6. Obtenido el compuesto del título como un sólido amarillo (2,04 g; 70%). MS (ISP) 311 [(M+H)^{+}]; pf 205ºC.
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Paso 5)
7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo
Preparada a partir de 1-amino-6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-piridina-2-tiona (ejemplo C.28 paso 4) (2,44 g; 5,4 mmol) y 2-cloro-3-oxo-propionato de etilo (ejemplo C.22 reactivo 1) (1,68 g; 16,2 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 paso 7. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (1,72 g; 85%). MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; pf 117ºC.
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Paso 6)
Ácido 7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
Preparado a partir de 7-ciclopropil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo (ejemplo C.28 paso 5) (1,95 g; 5,21 mmol) como se describe en el ejemplo C.22 paso 8. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (1,76 g; 98%). MS (ISN) 345 [(M-H)^{-}]; pf 253ºC (dec.).
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Paso 7)
7-Ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Una mezcla de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (ejemplo C.28 paso 6) (1,03 g; 2,97 mmol) en ácido acético (40 mL) se sometió a reflujo durante 20 horas. Una vez enfriada hasta 23ºC, se añadió NaOAc (325 mg, 3,95 mmol) y ICl (2M en HOAc, 1,85 mL; 3,7 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas. Se vertió en agua, se eliminó el precipitado por filtración, se lavó con agua, se disolvió en TBME, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} + una solución saturada pequeña de Na_{2}SO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó el compuesto del título como un sólido rojo claro (1,257 g; 99%). MS (ISP) 429,2 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.29 8-Fluoro-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
(3-Fluoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina
Una mezcla de 2-cloro-3-fluorometilpiridina (10,53 g; 80 mmol) comercialmente disponible, 4-metoxibencilamina (12,5 mL; 96 mmol), DIPEA (16,5 mL; 96 mmol) y DMAP (150 mg) en n-butanol (20 mL) se sometió a reflujo (a temperatura de baño de aceite 140ºC) durante 12 días. Se concentró al vacío y directamente se sujetó a cromatografía. La cromatografía en columna de gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un líquido amarillo (6,3 g; 34%). MS (ISP) 233,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
3-Fluoro-piridin-2-ilamina
A H_{2}SO_{4} concentrado (27 mL; 505 mmol) a 5ºC se añadió en forma de gotas (3-fluoro-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina (ejemplo C.29 paso 1) (6,3 g; 27 mmol) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 5 minutos, entonces se apartó el baño de refrigeración y se continuó agitando a 23ºC durante 30 minutos. Se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución del 32% de NaOH, se saturó con NaCl sólido, se extrajo dos veces con THF, se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (3,0 g; 98%). MS (EI) 112 [(M)^{+}].
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Paso 3)
5-Bromo-3-fluoro-piridin-2-ilamina
A una solución de 3-fluoro-piridin-2-ilamina (ejemplo C.29 paso 2) (3 g; 26,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a 0ºC se añadió NBS (4,77 g; 26,8 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas. Se vertió en hiel con una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo tres veces con AcOEt, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/AcOEt 3:1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (3,1 g; 60%). MS (ISP) 191 [(M+H)^{+}], 193 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 4)
6-Bromo-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-ilamina (ejemplo C.29 paso 3) (3,1 g; 15,7 mmol) y acetal dietil bromoacetaldehído (90%, 4,86 mL; 31,3 mmol) como se describe en el ejemplo C.20 paso 1. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (3,0 g; 89%). MS (ISP) 215,1 [(M+H)^{+}], 217,1 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 5)
8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-bromo-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.29 paso 4) (1,5 g; 7 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (1,46 g; 7,7 mmol) comercialmente disponible como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,95 g; 100%). MS (ISP) 281,1 [(M+H)^{+}].
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Paso 6)
8-Fluoro-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 8-fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.29 paso 5) (1,95 g; 7,9 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,8 g; 78%). MS (ISP) 407,0 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo C.30 6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina
Paso 1)
6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-bromo-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.29 paso 4) (1,5 g; 7 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (1,2 g; 7,7 mmol) comercialmente disponible como se describe en el ejemplo C.20 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,72 g; 100%). MS (ISP) 247,1 [(M+H)^{+}], 249 [(M+2+H)^{+}].
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Paso 2)
6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina
Preparada a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.30 paso 1) (1,72 g; 7 mmol) y monocloruro de yodo como se describe en el ejemplo C.20 paso 3. Obtenido el compuesto del título como un sólido color hueso (2,14 g; 82%). MS (ISP) 373,0 [(M+H)^{+}], 375 [(M+2+H)^{+}].
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Ejemplo C.31 4-Difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina
1) Una mezcla de 4,4-difluoro-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (8,87 g; 33,3 mmol) y 5-amino-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (5,17 g; 33,3 mmol) en ácido acético (100 mL) se sometió a reflujo durante 27 horas y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 7:3) y cristalización (éter de dietilo/hexano) para dar 4-difluorometil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxilato de etilo (6,35 g; 49%) como un sólido amarillo. MS (EI) 385,1 [(M)^{+}]; pf 219ºC.
2) Una mezcla de 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxilato de etilo (6,0 g; 15,6 mmol), hidróxido potásico 14 g (0,25 mmol) en agua (62,5 mL) y metanol (125 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60ºC durante 1 hora, se enfrió (agua helada), y se añadió ácido sulfúrico 3N (90 mL). El precipitado formado (4,32 g) se recogió por filtración, el ácido acético (65 mL) se añadió y la solución agitada se se calentó bajo condiciones de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a evaporación, el acetato de etilo (30 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. El precipitado se recogió por filtración y se secó para suministrar el ácido 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (2,15 g; 39%) como un sólido amarillo. MS (ISN) 356,0 [(M-H)^{-}]; pf 238ºC.
3) Se calentó ácido 4-Difluorometil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (2,0 g; 5,60 mmol) hasta el punto de fusión y el producto bruto fue purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo/heptano) para suministrar 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,48 g; 84%) como un sólido amarillo. MS (EI) 313,2 [(M)^{+}]; pf 173ºC.
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4) A una solución agitada de 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,56 g; 4,98 mmol) en ácido acético (9 mL) se añadió a temperatura ambiente acetato sódico (0,46 g; 5,63 mmol) y en forma de gotas una solución de monocloruro de yodo (0,91 g; 5,63 mmol) en ácido acético (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se diluyó lentamente con agua (150 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-difluorometil-8-yodo-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g; 100%) como un sólido amarillo. MS (EI) 439,0 [(M)^{+}]; pf 159ºC.
5) Una mezcla de 4-difluorometil-8-yodo-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (2,45 g; 5,58 mmol), trimetilsililacetileno (1,24 mL; 8,94 mmol) y trietilamina (2,08 mL; 14,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente mientras se purgaba con argón, entonces se añadieron PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(105 mg, 0,15 mmol), PPh_{3} (78 mg, 0,3 mmol) y CuI (9 mg, 0,05 mmol). Se continuó agitando a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada (50 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó (MgSO_{4}) y se sometió a evaporación para proporcionar 4-difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-8-trimetilsilaniletinil-imidazo[1,5-a]pirimidina (1,58 g; 69%) como un sólido marrón, El sólido fue disuelto en THF (15 mL) y MeOH (15 mL), mientras se agitaba se añadió carbonato potásico (51 mg, 0,37 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua helada (50 mL) y se sometió a extracción con TBME (2 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se sometieron a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc) seguida de cristalización a partir de éter de dietilo/hexano para proporcionar 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidina (0,61 g; 49%) como un sólido marrón. MS (EI) 337,1 [(M)^{+}]; pf 135ºC.
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Ejemplo C.32 3-Yodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
1) A una solución agitada de etil trifluoroacetato (6,98 mL; 24,7 mmol) en terc-butil-metil-éter (30 mL) se añadió a temperatura ambiente una solución 5,4 M de metanolato sódico en metanol (5,48 mL; 29,6 mmol) seguida de una solución de 3-metil-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-Núm. 851262-60-7] (5,0 g; 24,7 mmol) en terc-butil-metil-éter (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió en agua helada (60 mL), se acidificó con HCl 1N hasta alcanzar pH 1 y se sometió a extracción con terc-butil-metil-éter (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 mL), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se sometieron a evaporación para proporcionar 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona bruta (7,36 g; 100%) como un aceite amarillo, que fue utilizado sin purificar.
2) Una mezcla de 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-4,4,4-trifluoro-butano-1,3-diona (2,17 g; 7,28 mmol) y 3-aminopirazol comercialmente disponible (0,73 g; 8,78 mmol) en ácido acético (15 mL) se sometió a reflujo durante 4 h y se sometió a evaporación. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cristalización (acetato de etilo/heptano) para dar 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,14 g; 85%) como un sólido amarillo. MS (EI) 345,1 [(M)^{+}]; pf 87ºC.
3) A una solución agitada de 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,12 g; 6,14 mmol) en ácido acético (15 mL) se añadió acetato sódico a temperatura ambiente (0,57 g; 6,95 mmol) y, en forma de gotas, una solución de monocloruro de yodo (1,13 g; 6,96 mmol) en ácido acético (3,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó lentamente con agua (hasta 100 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el precipitado fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-yodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,44 g; 84%) como un sólido amarillo. MS (EI) 471,0 [(M)^{+}]; pf 160ºC.
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Ejemplo C.33 3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Pasos 1)
3-Yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
Sometiendo la 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7 paso 2) de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.6 paso 1, seguida de la aplicación al producto resultante de forma análoga el procedimiento descrito en el ejemplo C.5 pasos 4. Sólido amarillo. MS (ISP) 389,9 [(M+H)^{+}]; pf 149-152ºC.
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Pasos 2)
3-Etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Sometiendo la 3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo C.5 paso 5, se obtuvo el compuesto del título. Sólido amarillo. MS (ISP) 288,1 [(M+H)^{+}]; pf 170-172ºC.
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Síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula XVI Ejemplo D.1 5-Etinil-piridin-2-ilamina
Método 1
Paso 1)
5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (50,0 g; 289 mmol) comercialmente disponible, trimetilsililacetileno (112 mL; 809 mmol), Et_{3}N (120 mL; 867 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (4,06 g; 2 mol %) y PPh_{3} (1,52 g; 2 mol %) en DMF (290 mL) se purgó durante 10 minutos con argón. Entonces se añadió CuI (340 mg, 1 mol %) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC, se continuó agitando a 90ºC durante 4,5 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar todos los volátiles, se vertió el residuo sobre agua (300 mL) y se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (2 x 250 mL), se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un residuo marrón oscuro marrón que fue purificado por cromatografía flash con n-heptano y acetona para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (41,65 g; 76%). MS (ISP) 191 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
5-Etinil-piridin-2-ilamina
A una solución de 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D.1 método 1 paso 1) (32,08 g; 169 mmol) en THF (150 mL) y MeOH (350 mL) a 0ºC se añadió K_{2}CO_{3} (2,33 g; 10 mol %) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. Se diluyó con agua helada (500 mL), se sometió a extracción con TBME (3 x 500 mL), se lavó las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. La extracción del disolvente al vacío dejó un sólido marrón oscuro, que se disolvió en acetato de etilo caliente y se precipitó con una trituración de n-heptano para proporcionar la 5-etinil-piridin-2-ilamina (14,61 g; 73%) como un sólido marrón claro. La evaporación del licor madre seguida de la cromatografía en columna de gel de sílice suministró un sólido marrón que se trituró con éter y n-heptano para proporcionar un segundo cultivo del compuesto del título (3,26 g; 16%) como un sólido marrón claro. MS(EI)118,1 [(M)^{+}]; pf 143ºC.
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Método 2
Paso 1)
4-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol
Una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (25 g; 144 mmol) comercialmente disponible, 2-metil-3-butin-2-ol (21,2 mL; 217 mmol), Et_{3}N (30,2 mL; 217 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (507 mg, 0,5 mol %) y PPh_{3} (95 mg, 0,25 mol %) en DMF (140 mL) se purgó durante 10 minutos con argón. Entonces se añadió CuI (83 mg, 0,3 mol %) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC, se continuó agitando a 90ºC durante 16 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar todos los volátiles, dejó un residuo marrón oscuro que fue purificado por cromatografía flash con n-heptano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (24 g; 94%, contiene DMF residual). MS (ISP) 177,2 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
5-Etinil-piridin-2-ilamina
Una solución de 4-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-but-3-in-2-ol (ejemplo D.1 método 2 paso 1) (22,5 g; 128 mmol) en tolueno (500 mL) se sometió a reflujo en presencia de NaOH en polvo (3,83 g; 96 mmol) durante 16 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un residuo marrón que fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano y éter, seguida de trituración con heptano para proporcionar el compuesto del título (5,5 g; 36%) (31,1 g; 100%) como un sólido rojo claro. MS (EI) 118,1 [(M)^{+}]; pf 143ºC.
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Ejemplo D.2 5-Etinil-pirimidin-2-ilamina
Paso 1)
5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
Preparada a partir de 2-amino-5-yodopirimidina (60 g; 271 mmol) comercialmente disponible y trimetilsililacetileno (49 mL; 354 mmol) como se describe en el ejemplo D.1 método 1 paso 1. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (37,66 g; 73%). MS (ISP) 192 [(M+H)^{+}].
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Paso 2)
5-Etinil-pirimidin-2-ilamina
Preparada a partir de 5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D.2 paso 1) (3,05 g; 16 mmol) como se describe en el ejemplo D.1 método 1 paso 2. Obtenido el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,68 g; 89%). MS (EI) 118,1 [(M)^{+}].
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Ejemplo D.3 5-Etinil-tiofeno-2-sulfonamida
Preparada a partir de 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (1,94 g; 8 mmol) y trimetilsililacetileno (2,2 mL; 12 mmol) por aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo D.1 (método 1, pasos 1-2). Obtenido después de la purificación cromatográfica del producto bruto (SiO_{2}, 0-75% AcOEt/heptano) como un sólido marrón claro (0,49 g; 33%). MS (ISP) 186,1 [(M-H)^{-}]; pf 114-116ºC.
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Ejemplo D.4 2-(4-Etinil-fenil)-propan-2-ol
Paso 1)
5-Trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
A una solución de etilo 4-(trimetilsilil-etinil)-benzoato (1,23 g; 5,0 mal) en éter de dietilo (25 mL) se añadió a 20ºC a una solución de 3 M bromuro de metilmagnesio/Et_{2}O (3,7 mL; 11 mmol) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h. La mezcla se repartió entre el 5% H_{2}SO_{4} (40 mL) acuoso y AcOEt (80 mL). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y una solución del 5% de NaCl, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se sometió a evaporación. El aceite residual (1,28)g se sujetó de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo D.1 (método 1, paso 1) para proporcionar el compuesto del título. Aceite marrón claro (0,47 g; 58%). RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,49 (s, 6H), 4,16 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 6,5 Hz, 2 H) ppm.
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Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención Ejemplo 1 3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromobenceno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9; comercialmente disponible] (236 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II tal y como sigue:
A una solución agitada de a 3-etinil-5-aril-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,0 mmol) y un bromuro de yoduro, cloruro o trifluoromethansulfonato de arilo o heteroarilo, (0,9 a 1,2 mmol) en un disolvente (THF o DMF, 2,0 mL) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (2,0 a 3,0 mmol) y la mezcla se purgó con gas de argón durante unos 10 a 20 minutos. Entonces PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,5 a 5,0 mol %), trifenilfosfina (0,25 a 10 mol %) y un cobre(I)-yoduro (0,1 a 3,0 mol %) se añadieron y la mezcla se agitó a 70 hasta 90ºC hasta que la capa fina de la cromatografía o el análisis HPLC revelaron una conversión completa de componente menor. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces o bien se diluyó con acetato de etilo, o bien se lavó con una solución acuosa (dependiendo de las fracciones de material que varían desde HCl 1N, ácido cítrico al 5%, agua a una solución saturada de NaHCO_{3}) y la solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la extracción del disolvente al vacío dejaron el producto bruto, que fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (con heptano/acetato de etilo o diclorometano/metanol) para dar el producto (compuesto de la fórmula (I)), que se puede purificar adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano).
Análisis alternativo: la mezcla de reacción se diluyó con THF, se añadió gel de sílice y la mezcla se concentró por evaporación para dar el producto bruto directamente recubierto en gel de sílice. Este material se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (con heptano/acetato de etilo o diclorometano/metanol) para dar el producto (compuesto de la fórmula (I)), que se puede purificar adicionalmente (por ejemplo, mediante cristalización a partir de etanol/éter/heptano).
Obtenido como un sólido amarillo (143 mg, 28%). MS (ISP) 511 [(M+H)^{+}]; pf 243ºC.
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Ejemplo 2 3-(2-Metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (710 mg, 2,0 mmol) y 2-cloro-4-yodopiridina [CAS 153034-86-7; comercialmente disponible] (479 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II para producir el 3-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (569 mg, 61%) intermedio como un sólido amarillo. MS (ISP) 467 [(M+H)^{+}] y 469 [(M+2+H)^{+}]; pf 200ºC. Este material se transformó en el compuesto del título tal y como sigue: en un frasco secado bajo argón, se añadió una solución de dimetilzinc (2M en tolueno, 0,16 mL; 0,33 mmol) a una solución de la anteriormente preparada 3-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (233 mg, 0,50 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (17 mg, 3 mol %) en THF (1,7 mL) a 23ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente y se llevó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3}, se agitó con EtOAc y se filtró sobre celite. La capa orgánica se sometió a extracción dos veces con 1N HCl, las capas combinadas acuosas se alcalinizaron con un 32% de una solución de NaOH, se sometieron a extracción con EtOAc, lo orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se sometió a evaporación. El producto bruto obtenido se purificó por MPLC con heptano/EtOAc, seguido de trituración con éter para proporcionar el compuesto del título 3-(2-metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (59 mg, 26%) como un sólido amarillo. MS (ISP) 447 [(M+H)^{+}]; pf 206ºC.
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Ejemplo 3 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromopiridina [CAS 626-55-1; comercialmente disponible] (158 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (94 mg, 22%). MS (ISP) 433,3 [(M+H)^{+}]; pf 187-188ºC.
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Ejemplo 4 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (370 mg, 1,04 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.6) (321 mg, 1,04 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (164 mg, 27%). MS (ISN) 581 [(M-H)^{-}]; pf 201-204ºC.
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Ejemplo 5 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.1) (356 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 18%). MS (ISP) 512,3 [(M+H)^{+}];
pf 239-240ºC.
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Ejemplo 6 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 2-bromopiridina [CAS 109-04-6; comercialmente disponible] (237 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (345 mg, 80%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)^{+}]; pf 158-159ºC.
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Ejemplo 7 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-yodopiridina [CAS 15854-87-2; comercialmente disponible] (225 mg, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg, 21%). MS (ISP) 433,2 [(M+H)^{+}]; pf 252-256ºC.
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Ejemplo 8 3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y trifluoro-metanosulfonato de 2-ciclopropil-piridin-3-ilo (Ejemplo B.10) (294 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 46%). MS (ISP) 473,3 [(M+H)^{+}]; pf 202ºC.
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Ejemplo 9 3-(6-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-metil-piridina [CAS 3430-13-5; comercialmente disponible] (237 mg, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (230 mg, 52%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)^{+}]; pf 195ºC.
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Ejemplo 10 3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-ciclopropil-piridina (Ejemplo B.11) (257 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (110 mg, 23%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)^{+}];
pf 138-140ºC.
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Ejemplo 11 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.2) (402 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 53%). MS (ISN) 582,0 [(M-H)^{-}]; pf 226-227ºC.
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Ejemplo 12 3-(2-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-2-metil-piridina [CAS 38749-79-0; comercialmente disponible] (252 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 447,0 [(M+H)^{+}]; pf 198ºC.
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Ejemplo 13 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (388 mg, 1,1 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.5) (325 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 29%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)^{+}]; pf 173-178ºC.
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Ejemplo 14 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (200 mg, 0,56 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-1-metil-etil)-amida (ejemplo B.4) (165 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (120 mg, 35%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)^{+}]; pf 228-231ºC.
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Ejemplo 15 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (400 mg, 1,13 mmol) y 5-bromonicotinamida [CAS 28733-43-9; comercialmente disponible] (204 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 26%). MS (ISP) 476,2 [(M+H)^{+}]; pf 285-287ºC.
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Ejemplo 16 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida (ejemplo B.7) (439 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 49%). MS (ISP) 541,3 [(M+H)^{+}]; pf 209-213ºC.
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Ejemplo 17 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico terc-butilamida (ejemplo B.3) (439 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (390 mg, 70%). MS (ISP) 568,2 [(M+H)^{+}]; pf 224ºC.
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Ejemplo 18 Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1 mmol) y ácido 5-Bromo-6-metoxi-piridina-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.12) (305 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (230 mg, 37%). MS (ISP) 614,3 [(M+H)^{+}]; pf 209-210ºC.
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Ejemplo 19 2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2,4-difluorobencenosulfonamida (245 mg, 0,9 mmol) comercialmente disponible, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 42%). MS (ISP) 614,3 [(M+H)^{+}]; pf 281-284ºC.
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Ejemplo 20 Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-bromo-tiazol-5-sulfónico (220 mg, 0,9 mmol) preparado según: Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 985) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (75 mg, 14%). MS (ISN) 516,8 [(M-H)^{-}]; pf >295ºC.
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Ejemplo 21 5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (420 mg, 1,0 mmol) y con 3-etinilpiridina (102 mg, 0,9 mmol) comercialmente disponible, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (230 mg, 58%). MS (ISP) 398,9 [(M+H)^{+}]; pf 214-215ºC.
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Ejemplo 22 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida
A una solución de cloruro 5-bromo-piridina-3-sulfonilo (Ejemplo B.2, paso 2) (500 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) a 5ºC se añadió Tris (260 mg, 2 mmol) en DMF (5 mL) y la mezcla se agitó fuertemente a temperatura ambiente durante 16 h, entonces se añadió 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (692 mg, 2 mmol), trietilamina (0,82 mL; 6 mmol), PdCl_{2}(PPH_{3})_{2} (41 mg, 3 mol %), PPh_{3} (31 mg, 6 mol %) se agitaron durante 10 minutos a 23ºC mientras se purgaba con argón, entonces se añadió CuI (3 mg, 1 mol %). Se continuó agitando durante 16 h a 90ºC. Se purificó con la columna de cromatografía SiO_{2} (heptano/EtOAc 3:1), se trituró con éter, se filtró y se secó para proporcionar el producto como un sólido naranja (120 mg, 10%). MS (ISN) 613,8 [(M-H)^{-}]; pf 230-232ºC.
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Ejemplo 23 Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-Cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.14) (244 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (110 mg, 18%). MS (ISP) 590,3 [(M+H)^{+}]; pf 252-253ºC.
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Ejemplo 24 N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-terc-butil-bencenosulfonamida (ejemplo B.9) (321 mg, 1,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (110 mg, 20%). MS (ISP) 567,2 [(M+H)^{+}]; pf 192-200ºC.
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Ejemplo 25 Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-1-metil-etil)-amida (ejemplo B.4) (270 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 56%). MS (ISP) 630,3 [(M+H)^{+}]; pf 233-235ºC.
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Ejemplo 26 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-1-metil-etil)-amida (ejemplo B.4) (295 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (240 mg, 40%). MS (ISP) 582,2 [(M+H)^{+}]; pf 204-206ºC.
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Ejemplo 27 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.2) (281 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (200 mg, 35%). MS (ISP) 566,2 [(M+H)^{+}]; pf 200-201ºC.
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Ejemplo 28 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida (ejemplo B.16) (265 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 65%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)^{+}]; pf 225-226ºC.
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Ejemplo 29 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y 2-Cloro-tiazol-5-sulfonamida (ejemplo B.13) (179 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (120 mg, 23%). MS (ISP) 518,1 [(M+H)^{+}];
pf 235ºC.
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Ejemplo 30 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 5-Bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.1) (215 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (330 mg, 66%). MS (ISP) 494,3 [(M+H)^{+}];
pf 238ºC.
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Ejemplo 31 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluorobencenosulfonamida [CAS 287172-65-0] (247 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 58%). MS (ISP) 529,2 [(M+H)^{+}]; pf 256-258ºC.
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Ejemplo 32 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.6) (281 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (310 mg, 54%). MS (ISP) 565,4 [(M+H)^{+}]; pf 161-162ºC.
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Ejemplo 33 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.9) (294 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (240 mg, 41%). MS (ISP) 581,2[(M+H)^{+}]; pf 172-174ºC.
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Ejemplo 34 N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benceno-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (150 mg, 0,9 mmol) y 5-Bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.17) (129 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (59 mg, 25%). MS (ISP) 569,2 [(M+H)^{+}]; pf 174-175ºC.
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Ejemplo 35 2-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (156 mg, 0,4 mmol) y 5-Bromo-2-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.18) (124 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (22 mg, 10%). MS (ISP) 525,3[(M+H)^{+}]; pf 255-267ºC.
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Ejemplo 36 4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 4-bromobencenosulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (325 mg, 64%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)^{+}]; pf 266-267ºC.
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Ejemplo 37 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y ácido 5-Bromo-piridina-3-sulfónico (ejemplo B.2, paso 1) (214 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (280 mg, 54%). MS (ISN) 510,9 [(M-H)^{-}]; pf >288ºC.
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Ejemplo 38 3-(5-Metanosulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-5-metanosulfonil-piridina (ejemplo B.19) (212 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (350 mg, 68%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)^{+}]; pf 241-242ºC.
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Ejemplo 39 3-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (399 mg, 1,0 mmol) y con 3-bromobenceno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 31%). MS (ISP) 279,1[(M+H)^{+}]; pf 231-233ºC.
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Ejemplo 40 3-(3-Metanosulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (300 mg, 1,0 mmol) y con 3-bromometilsulfono [CAS 34896-80-5] (211 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 59%). MS (ISP) 510,4[(M+H)^{+}]; pf 214ºC.
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Ejemplo 41 3-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1-,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (399 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.6) (401 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (175 mg, 28%). MS (ISP) 627,1[(M+H)^{+}]; pf 209-211ºC.
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Ejemplo 42 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y con 3-bromobenceno-1-sulfonamida [CAS 89599-01-9] (307 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (150 mg, 31%). MS (ISP) 493,0[(M+H)^{+}]; pf 246-247ºC.
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Ejemplo 43 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-me-toxi-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y 5-Bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida (ejemplo B.7) (440 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (135 mg, 23%). MS (ISP) 595,3[(M+H)^{+}]; pf 178-180ºC.
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Ejemplo 44 3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A un frasco se le añadió 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (159 mg, 0,45 mmol), 4-Bromopirimidina (87 mg, 0,55 mmol, comercialmente disponible [CAS 4595-59-9]), PdCl_{2}(NCPh)_{2} (13 mg, 7 mol %), y CuI (10 mg, 12 mol %). Se cargó el frasco con Ar y entonces se añadieron 3 mL de dioxano (desgasificado con Ar), tri-(terc-butil)fosfina (0,12 mL de una solución 0,25M en dioxano, 33 mol %), y diisopropilamina (0,15 mL). La mezcla rxn se agitó a 23ºC bajo Ar durante toda la noche, entonces se filtró a través de una malla de gel de sílice, se concentró, se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc/heptano 5-40:95-60) para suministrar un sólido naranja. La recristalización desde el EtOAc/heptano (1:2) proporcionó el producto como un sólido naranja (131 mg, 68%). MS (ISP) 434,1[(M+H)^{+}]; pf 175ºC.
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Ejemplo 45 3-Fluoro-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (330 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (190 mg, 36%). MS (ISP) 529,1[(M+H)^{+}]; pf 230-232ºC.
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Ejemplo 46 N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benceno-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida-(ejemplo B.20) (454 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amorfo amarillo (60 mg, 10%). MS (ISP) 624,2[(M+H)^{+}].
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Ejemplo 47 N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfona-mida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-Bromo-N-(2-ciano-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.21) (376 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (254 mg, 45%). MS (ISP) 564,3[(M+H)^{+}]; pf 174-182ºC.
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Ejemplo 48 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y con 4-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (330 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (137 mg, 27%). MS (ISP) 511,3[(M+H)^{+}]; pf 230-232ºC.
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Ejemplo 49 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y 4-bromobencenosulfonamida [CAS 701-34-8] (307 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (150 mg, 30%). MS (ISP) 493,2[(M+H)^{+}];
pf 254ºC.
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Ejemplo 50 2-Fluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-Bromo-2-fluorosulfonamida (330 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (197 mg, 37%). MS (ISP) 529,1[(M+H)^{+}]; pf 254-255ºC.
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Ejemplo 51 Ácido 2-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.3) (400 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.14) (244 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (80 mg, 12%). MS (ISP) 634,1[(M+H)^{+}]; pf 209-211ºC.
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Ejemplo 52 1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con alcohol de 4-bromo-metilbencilo (181 mg, 1,0 mmol, [CAS 5391-88-8]) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (115 mg, 24%). MS (ISP) 476,2[(M+H)^{+}]; pf 175-178ºC.
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Ejemplo 53 Ácido 4-Metil-2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.22) (256 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 32%). MS (ISP) 604,0[(M+H)^{+}]; pf 216-218ºC.
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Ejemplo 54 4-Metil-2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 2-Cloro-4-metil-tiazol-5-sulfonamida (ejemplo B.23) (191 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 30%). MS (ISP) 532,1[(M+H)^{+}]; pf 245-246ºC.
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Ejemplo 55 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (156 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (80 mg, 17%). MS (ISP) 448,2[(M+H)^{+}]; pf 227-229ºC.
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Ejemplo 56 3-(6-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-2-metoxipiridina (169 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (85 mg, 18%). MS (ISP) 463,2[(M+H)^{+}]; pf 166-168ºC.
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Ejemplo 57 3-(5-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-3-metoxipiridina (169 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 45%). MS (ISP) 463,2[(M+H)^{+}]; pf 232-234ºC.
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Ejemplo 58 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-3-piridinol (156 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (280 mg, 62%). MS (ISP) 449,2[(M+H)^{+}]; pf 258-260ºC.
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Ejemplo 59 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-fluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (231 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 35%). MS (ISP) 587,2[(M+H)^{+}]; pf 247-249ºC.
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Ejemplo 60 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2-fluorobencenosulfonamida (ejemplo B.18) (227 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 43%). MS (ISP) 507,3[(M+H)^{+}]; pf 265-267ºC.
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Ejemplo 61 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-benceno-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.17) (267 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 41%). MS (ISP) 551,3[(M+H)^{+}]; pf 184-186ºC.
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Ejemplo 62 3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-Yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pi-
rimidina (ejemplo C.1, método 2, paso 2) (340 mg, 1,0 mmol) y fenilacetileno (267 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (250 mg, 58%). MS (ISP) 432,3[(M+H)^{+}]; pf 144-145ºC.
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Ejemplo 63 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (79 mg, 71%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)^{+}]; pf 225-228ºC.
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Ejemplo 64 Ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (68 mg, 0,25 mmol) (ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 45%). MS (ISP) 528,0 [(M+H)^{+}]; pf 204-207ºC.
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Ejemplo 65 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfona-mida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (118 mg, 0,4 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (148 mg, 0,48 mmol) (ejemplo B.6) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (46 mg, 22%). MS (ISP) 521,5 [(M+H)^{+}]; pf 202-204ºC.
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Ejemplo 66 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0. 5 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (119 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (177 mg, 79%). MS (ISP) 449,9 [(M+H)^{+}]; pf 252-254ºC.
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Ejemplo 67 Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-z]pirimidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (155 mg, 0,5 mmol) (ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (137 mg, 52%). MS (ISP) 522,2 [(M+H)^{+}]; pf 230-231ºC.
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Ejemplo 68 Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (81 mg, 0,25 mmol) (ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (68 mg, 50%). MS (ISP) 538,0 [(M+H)^{+}]; pf 204-206ºC.
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Ejemplo 69 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bence-nosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida (85 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg, 28%). MS (ISP) 551,3[(M+H)^{+}]; pf 253-256ºC.
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Ejemplo 70 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (68 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (91 mg, 75%). MS (ISP) 485,1 [(M+H)^{+}]; pf 272-275ºC.
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Ejemplo 71 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg, 45%). MS (ISP) 445,4 [(M+H)^{+}]; pf 218-220ºC.
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Ejemplo 72 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 3-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (44 mg, 39%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)^{+}]; pf 236-237ºC.
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Ejemplo 73 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 58%). MS (ISP) 410,3 [(M+H)^{+}]; pf 248-249ºC.
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Ejemplo 74 Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (77 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg, 62%). MS (ISP) 482,0 [(M+H)^{+}]; pf 185-186ºC.
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Ejemplo 75 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.6) (63 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida (85 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (52 mg, 41%). MS (ISP) 511,1 [(M+H)^{+}]; pf 264-266ºC.
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Ejemplo 76 4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 50%). MS (ISN) 480,9 [(M-H)^{-}]; pf 228-230ºC.
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Ejemplo 77 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (68 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (85 mg, 65%). MS (ISN) 517,0 [(M-H)^{-}]; pf 255-257ºC.
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Ejemplo 78 Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (77 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.2) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg, 67%). MS (ISP) 556,3 [(M+H)^{+}]; pf 190-191ºC.
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Ejemplo 79 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.1) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg, 47%). MS (ISP) 484,0 [(M+H)^{+}]; pf 276-277ºC.
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Ejemplo 80 Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (81 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.4) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (81 mg, 57%). MS (ISP) 572,3 [(M+H)^{+}]; pf 190-191ºC.
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Ejemplo 81 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida (85 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.7) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (61 mg, 42%). MS (ISP) 585,3 [(M+H)^{+}]; pf 192-195ºC.
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Ejemplo 82 Ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (68 mg, 0,25 mmol) (Ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg, 17%). MS (ISP) 562,0 [(M+H)^{+}]; pf 243-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y comercialmente disponibles 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg, 63%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)^{+}]; pf 231-233ºC.
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Ejemplo 84 3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y con 3-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg, 28%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)^{+}]; pf 262-264ºC.
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Ejemplo 85 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (68 mg, 0,25 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (39 mg, 30%). MS (ISP) 519,0 [(M+H)^{+}]; pf 280-281ºC.
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Ejemplo 86 5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (Ejemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (35 mg, 28%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)^{+}]; pf 213-214ºC.
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Ejemplo 87 3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (82 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (37 mg, 30%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)^{+}]; pf 200-202ºC.
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Ejemplo 88 4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.8) (167 mg, 0,51 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (121 mg, 0,51 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 57%). MS (ISP) 483,4 [(M+H)^{+}]; pf 259-261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (42 mg, 32%). MS (ISP) 517,0 [(M+H)^{+}]; pf 231-232ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (68 mg, 0,25 mmol) (ejemplo B.14) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (44 mg, 30%). MS (ISP) 590,0 [(M+H)^{+}]; pf 220-223ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida (Ejemplo B.4) (81 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (24 mg, 16%). MS (ISN) 598,2 [(M-H)^{-}].
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Ejemplo 92 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (68 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (10 mg, 7%). MS (ISP) 547,0 [(M+H)^{+}]; pf 308-310ºC.
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Ejemplo 93 3-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y 3-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (13 mg, 10%). MS (ISP) 511,5 [(M+H)^{+}]; pf 230-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 4-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.9) (89 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (43 mg, 33%). MS (ISN) 509,0 [(M-H)^{-}]; pf 273-274ºC.
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Ejemplo 95 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfo-namida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (370 mg, 1,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (244 mg, 44%). MS (ISP) 549,3
[(M+H)^{+}]; pf 226-229ºC.
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Ejemplo 96 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (146 mg, 57%). MS (ISP) 513,3 [(M+H)^{+}]; pf 292-293ºC.
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Ejemplo 97 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (242 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (247 mg, 51%). MS (ISP) 483,5 [(M+H)^{+}]; pf 239-240ºC.
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Ejemplo 98 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmol) y 3-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (133 mg, 56%). MS (ISP) 477,1 [(M+H)^{+}]; pf 218-220ºC.
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Ejemplo 99 3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (236 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 67%). MS (ISP) 477,0 [(M+H)^{+}]; pf 290-293ºC.
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Ejemplo 100 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (242 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (377 mg, 73%). MS (ISN) 510,0 [(M-H)^{-}]; pf 240ºC.
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Ejemplo 101 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmol) y con 3-bromopiridina (158 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 22%). MS (ISP) 413,0
[(M+H)^{+}]; pf 196ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.6) (308 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (269 mg, 48%). MS (ISN) 561,3 [(M-H)^{-}]; pf 204ºC.
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Ejemplo 103 3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmol) y con 3-bromo-piridina (158 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (211 mg, 49%). MS (EI) 432,2 [(M)^{+}]; pf 173ºC.
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Ejemplo 104 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (336 mg, 1,0 mmol) y 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg, 42%). MS (ISN) 496,0 [(M-H)^{-}]; pf 123ºC
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Ejemplo 105 2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmol) y 2-cloro-tiazol-5-sulfonamida (199 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (270 mg, 52%). MS (ISN) 516,1 [(M-H)^{-}]; pf 251ºC
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Ejemplo 106 Ácido 2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (162 mg, 57%). MS (ISN) 568,1 [(M-H)^{-}]; pf 217ºC
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Ejemplo 107 N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.6) (308 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (560 mg, 96%). MS (ISN) 581,1 [(M-H)^{-}]; pf 132ºC.
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Ejemplo 108 Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.14) (135 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (163 mg, 55%). MS (ISN) 588,2 [(M+H)^{+}]; pf 200ºC
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Ejemplo 109 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (298 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (272 mg, 48%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)^{-}]; pf 226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y con 4-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (136 mg, 55%). MS (ISN) 489,0 [(M-H)^{-}]; pf 275ºC.
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Ejemplo 111 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (125 mg, 47%). MS (ISN) 525,2 [(M-H)^{-}]; pf 294ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y con 3-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (114 mg, 46%). MS (ISN) 489,2 [(M-H)^{-}]; pf 234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 4-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y con 4-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (106 mg, 42%). MS (ISN) 509,2 [(M-H)^{-}]; pf 264ºC.
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Ejemplo 114 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (119 mg, 48%). MS (ISN) 495,2 [(M-H)^{-}]; pf 216ºC.
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Ejemplo 115 Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 61%). MS (ISP) 551,0 [(M-H)^{-}]; pf 244ºC.
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Ejemplo 116 2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (138 mg, 51%). MS (ISN) 545,1 [(M-H)^{-}]; pf 264ºC.
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Ejemplo 117 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-tert.-butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg, 36%). MS (ISN) 571,1 [(M-H)^{-}]; pf 168ºC.
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Ejemplo 118 3-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y con 3-bromo-bencenosulfonilcloruro (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (103 mg, 40%). MS (ISN) 509,3 [(M-H)^{-}]; pf 193ºC.
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Ejemplo 119 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (102 mg, 40%). MS (ISN) 515,0 [(M-H)^{-}]; pf 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.24) (135 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (43 mg, 15%). MS (ISN) 587,3 [(M-H)^{-}]; pf 272ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.25) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (390 mg, 72%). MS (ISP) 539,2 [(M+H)^{+}]; pf 226-227ºC.
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Ejemplo 122 3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-(4-bromo-bencenosulfonil)-morfolina (ejemplo B.26) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (450 mg, 77%). MS (ISP) 581,2 [(M+H)^{+}]; pf 229-231ºC.
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Ejemplo 123 N-Metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.27) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 74%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)^{+}]; pf 231-233ºC.
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Ejemplo 124 N-(2-Metoxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfona-mida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.28) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (400 mg, 70%). MS (ISP) 569,1 [(M+H)^{+}]; pf 185-187ºC.
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Ejemplo 125 N-(2-Hidroxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfona-mida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.29) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (370 mg, 66%). MS (ISP) 555,2 [(M+H)^{+}]; pf 206-208ºC.
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Ejemplo 126 N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.30) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 58%). MS (ISP) 582,2 [(M+H)^{+}]; pf 193-194ºC.
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Ejemplo 127 3-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y comercialmente disponibles 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (140 mg, 30%). MS (ISP) 462,2 [(M+H)^{+}]; pf 233-234ºC.
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Ejemplo 128 6-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y comercialmente disponibles 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (90 mg, 19%). MS (ISP) 462,2 [(M+H)^{+}]; pf 251-254ºC.
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Ejemplo 129 3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 4-(3-bromo-bencenosulfonil)-morfolina (ejemplo B.31) (275 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (490 mg, 84%). MS (ISP) 581,2 [(M+H)^{+}]; pf 203-204ºC.
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Ejemplo 130 N-Metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.32) (225 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (360 mg, 68%). MS (ISP) 525,2 [(M+H)^{+}]; pf 213-214ºC.
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Ejemplo 131 N-(2-Metoxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.33) (265 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 56%). MS (ISP) 569,1 [(M+H)^{+}]; pf 186-188ºC.
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Ejemplo 132 N-(2-Hidroxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.34) (252 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 61%). MS (ISP) 555,1 [(M+H)^{+}]; pf 213ºC.
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Ejemplo 133 N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benceno-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.35) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 34%). MS (ISP) 582,2 [(M+H)^{+}]; pf 146-147ºC.
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Ejemplo 134 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (ejemplo B.36) (446 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 50%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)^{+}]; pf 165-166ºC.
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Ejemplo 135 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-ben-cenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 mg, 1,0 mmol) y 5-bromo-2,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.37) (411 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (100 mg, 17%). MS (ISP) 573,1 [(M+H)^{+}]; pf 149-150ºC.
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Ejemplo 136 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (ejemplo B.25) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 74%). MS (ISP) 521,3 [(M+H)^{+}]; pf 211-212ºC.
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Ejemplo 137 7-Difluorometil-3-[4-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-(4-bromo-bencenosulfonil)-morfolina (ejemplo B.26) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (420 mg, 74%). MS (ISP) 563,4 [(M+H)^{+}]; pf 227-228ºC.
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Ejemplo 138 4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-metil-bencenosulfonamida (ejemplo B.27) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 58%). MS (ISP) 508,3 [(M+H)^{+}]; pf 202-203ºC.
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Ejemplo 139 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.28) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (400 mg, 72%). MS (ISP) 551,3 [(M+H)^{+}]; pf 184-186ºC.
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Ejemplo 140 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.29) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (360 mg, 66%). MS (ISP) 537,3 [(M+H)^{+}]; pf 191-194ºC.
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Ejemplo 141 4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.30) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (260 mg, 45%). MS (ISP) 564,3 [(M+H)^{+}]; pf 157-159ºC.
\newpage
Ejemplo 142 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (210 mg, 46%). MS (ISP) 444,3 [(M+H)^{+}]; pf 194-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (168 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (65 mg, 15%). MS (ISP) 444,3 [(M+H)^{+}]; pf 243-246ºC.
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Ejemplo 144 7-Difluorometil-3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 4-(3-bromo-bencenosulfonil)-morfolina (ejemplo B.31) (275 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (390 mg, 68%). MS (ISP) 563,4 [(M+H)^{+}]; pf 175-176ºC.
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Ejemplo 145 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y X (ejemplo B.32) (225 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 66%). MS (ISP) 507,2 [(M+H)^{+}]; pf 192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.33) (265 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (320 mg, 57%). MS (ISP) 551,3 [(M+H)^{+}]; pf 147-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.34) (252 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 55%). MS (ISP) 537,3 [(M+H)^{+}]; pf 113-115ºC.
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Ejemplo 148 3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-Difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1,0 mmol) y 3-bromo-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida (ejemplo B.35) (276 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (340 mg, 59%). MS (ISP) 564,3 [(M+H)^{+}]; pf 160-162ºC.
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Ejemplo 149 3-(6-Fluoro-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-2-fluoropiridina (237 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (470 mg, 69%). MS (ISP) 451,1 [(M+H)^{+}]; pf 213-216ºC.
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Ejemplo 150 4-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (62 mg, 54%). MS (ISN) 454,9 [(M-H)^{-}]; pf 282-284ºC.
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Ejemplo 151 3-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmol) y 3-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (48 mg, 42%). MS (ISN) 454,9 [(M-H)^{-}]; pf 214-216ºC.
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Ejemplo 152 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (33 mg, 28%). MS (ISN) 461,0 [(M-H)^{-}]; pf 214-215ºC.
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Ejemplo 153 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (59 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 50%). MS (ISP) 467,0 [(M+H)^{+}]; pf 267-269ºC.
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Ejemplo 154 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (ejemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (61 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (76 mg, 64%). MS (ISP) 473,0 [(M+H)^{+}]; pf 206-208ºC.
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Ejemplo 155 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (ejemplo C.13) (28 mg, 0,10 mmol) y 4-bromo-bencenosulfonamida (24 mg, 0,10 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (12 mg, 27%). MS (ISP) 439,0 [(M+H)^{+}]; pf 238-240ºC.
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Ejemplo 156 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (ejemplo C.14) (28 mg, 0,1 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (24 mg, 0,10 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (9 mg, 20%). MS (ISP) 445,0 [(M+H)^{+}]; pf 194-196ºC.
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Ejemplo 157 3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y clorhidrato de 1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.41) (159 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (48 mg, 16%). MS (ISP) 600,2 [(M+H)^{+}]; pf 250ºC.
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Ejemplo 158 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-morfolin-4-il-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-morfolin-4-il-etil)-amida (ejemplo B.38) (155 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (51 mg, 16%). MS (ISP) 630,1 [(M+H)^{+}]; pf 219ºC.
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Ejemplo 159 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.39) (134 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (32 mg, 11%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)^{-}]; pf 178ºC.
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Ejemplo 160 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 72%). MS (ISN) 497,0 [(M-H)^{-}]; pf 225ºC.
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Ejemplo 161 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 79%). MS (ISN) 553,3 [(M-H)^{-}]; pf 201ºC.
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Ejemplo 162 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.40) (143 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg, 20%). MS (ISP) 622,0 [(M+NH_{4})^{+}]; pf 137ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida (ejemplo B.42) (138 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 18%). MS (ISN) 589,1 [(M-H)^{-}]; pf 247ºC.
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Ejemplo 164 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (192 mg, 77%). MS (ISN) 497,0 [(M-H)^{-}]; pf 210ºC.
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Ejemplo 165 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (234 mg, 84%). MS (ISN) 552,9 [(M-H)^{-}]; pf 187ºC.
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Ejemplo 166 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (76 mg, 29%). MS (ISN) 527,0 [(M-H)^{-}]; pf 277ºC.
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Ejemplo 167 3-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y con cloruro de 3-bromo-bencenosulfonilo (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (160 mg, 65%). MS (ISN) 491,1 [(M-H)^{-}]; pf 199ºC.
\newpage
Ejemplo 168 3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y con 3-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)^{+}]; pf 215ºC.
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Ejemplo 169 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro naranja (66 mg, 23%). MS (ISP) 571,3 [(M+H)^{+}]; pf 157ºC.
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Ejemplo 170 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.22) (135 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (20 mg, 7%). MS (ISN) 569,2 [(M-H)^{-}]; pf 168ºC.
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Ejemplo 171 Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-N-terc-butilsulfonamida (149 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (215 mg, 80%). MS (ISP) 533,1 [(M-H)^{-}]; pf 220ºC.
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Ejemplo 172 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 79%). MS (ISN) 477,0 [(M-H)^{-}]; pf 216ºC.
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Ejemplo 173 4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (168 mg, 0,5 mmol) y con 4-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (110 mg, 46%). MS (ISN) 471,0 [(M-H)^{-}]; pf 237ºC.
\newpage
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Ejemplo 174 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (67 mg, 26%). MS (ISN) 507,2 [(M-H)^{-}]; pf 270ºC.
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Ejemplo 175 Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.22) (135 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (12 mg, 4%). MS (ISN) 549,1 [(M-H)^{-}]; pf 145ºC
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Ejemplo 176 4-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y con cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (70 mg, 28%). MS (ISN) 491,0 [(M-H)^{-}]; pf 245ºC.
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Ejemplo 177 2,4-Difluoro-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (136 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (112 mg, 41%). MS (ISN) 545,0 [(M-H)^{-}]; pf 247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 4-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmol) y con 4-bromo-bencenosulfonamida (118 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (176 mg, 69%). MS (ISN) 511,2 [(M+H)^{+}]; pf 290ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.17) (178 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (159 mg, 62%). MS (ISN) 517,1 [(M+H)^{+}]; pf 255ºC.
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Ejemplo 180 2,4-Difluoro-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pi-
ridina (ejemplo C.18) (310 mg, 0,88 mmol) y 5-Bromo-2,4,-difluorobencenosulfonamida (226 mg, 0,83 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (56 mg, 12%). MS (ISP) 546,2
[(M+H)^{+}]; pf 306-307ºC.
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Ejemplo 181 4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]pi-
ridina (ejemplo C.18) (354 mg, 1,0 mmol) y 4-bromobencenosulfonamida (230 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un color hueso (120 mg, 23%). MS (ISP) 511,3 [(M+H)^{+}]; pf 278-280ºC.
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Ejemplo 182 3-(2-Cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 5-bromo-2-cloropirimidina (251 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (30 mg, 6,8%). MS (ISN) 467,2 [(M)^{-}]; pf 157-159ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 3-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y con 2,4-dicloropirimidina (194 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (220 mg, 47%). MS (ISP) 468,1 [(M+H)^{+}]; pf 192-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 {4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (2,0 g; 6 mmol) y con alcohol de 4-bromobencilo (1,37 g; 7 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (575 mg, 22%). MS (ISP) 462,1 [(M+H)^{+}]; pf 200-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 (2-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonil-amino}-etil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (675 mg, 2 mmol) y [2-(5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-etil]-carbamato de terc-butilo (1080 mg, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (670 mg, 50%). MS (ISP) 572,0 [(M+H)^{+}]; pf 203-204ºC (dec.).
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Ejemplo 186 1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con (rac)-4-bromo-alfa-metilbencilo amina (0,14 mL; 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (200 mg, 42%). MS (ISN) 533,1 [(M-H+OAc)^{-}]; pf 156-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 4-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1,0 mmol) y con 4-bromobencenosulfonamida (230 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg, 41%). MS (ISN) 467,1 [(M-H)^{-}]; pf 245ºC.
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Ejemplo 188 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (157 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo oscuro (13 mg, 3%). MS (ISP) 430,3 [(M+H)^{+}]; pf 216ºC.
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Ejemplo 189 5-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(3-etoxi-4-trifluorometil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.3) (400 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (156 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (62 mg, 12%). MS (ISP) 492,2 [(M+H)^{+}]; pf 218ºC.
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Ejemplo 190 3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18 paso 6) (460 mg, 1 mmol) y con 3-etinilpiridina (105 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (330 mg, 75%). MS (ISP) 432,1 [(M+H)^{+}];
pf 169-170ºC.
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Ejemplo 191 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18 paso 6) (460 mg, 1 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (119 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (300 mg, 66%). MS (ISP) 446,9 [(M+H)^{+}]; pf 260-262ºC.
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Ejemplo 192 5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1,0 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (315 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg, 34%). MS (ISP) 489,2 [(M+NH_{4})^{+}]; pf 214ºC.
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Ejemplo 193 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (221 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (300 mg, 57%). MS (ISP) 516,2 [(M+H)^{+}]; pf 248-250ºC.
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Ejemplo 194 3-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 3-bromobenceno-1-sulfonamida (216 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (70 mg, 13%). MS (ISP) 510,4 [(M+H)^{+}]; pf 240ºC.
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Ejemplo 195 1-{4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-fenil}-etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con alcohol de 4-bromo-metilbencilo (184 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (65 mg, 13%). MS (ISP) 475,2 [(M+H)^{+}]; pf 157-158ºC.
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Ejemplo 196 Ácido 2-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina (ejemplo C.18) (354 mg, 1 mmol) y ácido 2-cloro-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.19) (244 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (77 mg, 13%). MS (ISP) 589,3 [(M+H)^{+}]; pf 202-203ºC.
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Ejemplo 197 4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con 4-bromobenzamida (180 mg, 0,9 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (290 mg, 61%). MS (ISP) 475,1 [(M+H)^{+}];
pf 260ºC.
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Ejemplo 198 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y 5-bromo-piridin-3-ilamina (ejemplo B.44) (156 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (40 mg, 9%). MS (ISN) 506,1 [(M+OAc)^{-}]; pf 216-217ºC.
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Ejemplo 199 Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y (5-bromo-piridin-2-il)-metil-amina (ejemplo B.45) (168 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (25 mg, 5%). MS (ISP) 462,0 [(M+H)^{+}]; pf 187ºC.
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Ejemplo 200 2-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (ejemplo B.46) (195 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (50 mg, 10%). MS (ISP) 492,0 [(M+H)^{+}]; pf 202-203ºC.
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Ejemplo 201 3-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (313 g; 1,0 mmol) y con 3-bromobencenosulfonamida (307 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como una espuma amarilla (50 mg, 11%). MS (ISP) 469,3 [(M+H)^{+}]; pf 167-168ºC.
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Ejemplo 202 2-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1 método 2 paso 2) (460 g; 1,0 mmol) y 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (ejemplo D,4) (161 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (300 mg, 60%). MS (ISP) 490,2 [(M+H)^{+}]; pf 170-171ºC.
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Ejemplo 203 4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.18) (360 mg, 1 mmol) y con 4-bromobenzamida (203 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (80 mg, 16%). MS (ISP) 474,2 [(M+H)^{+}];
pf 286ºC.
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Ejemplo 204 {3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con alcohol de 3-bromobencilo (243 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (60 mg, 13%). MS (ISP) 462,2 [(M+H)^{+}]; pf 177ºC.
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Ejemplo 205 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con 2-amino-5-bromopirimidina (226 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (60 mg, 14%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)^{+}]; pf 255-256ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxiamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 g; 1,0 mmol) y 5-bromo-piridina-2-carboxiamida (ejemplo B.47) (181 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (300 mg, 65%). MS (ISP) 458,1 [(M+H)^{+}];
pf 276-277ºC.
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Ejemplo 207 N-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con 4-bromoacetanilida(278 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (26 mg, 5,3%). MS (ISP) 489,3 [(M+H)^{+}];
pf 238ºC.
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Ejemplo 208 5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.19) (627 g; 2,0 mmol) y con 2-amino-5-bromopiridina (450 mg, 2,6 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg, 12%). MS (ISP) 406,2 [(M+H)^{+}];
pf 162ºC.
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Ejemplo 209 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20 paso 3) (804 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (307 mg, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (160 mg, 20%). MS (ISP) 393,1 [(M+H)^{+}]; pf 239-240ºC.
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Ejemplo 210 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-yodo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21 paso 2) (737 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (307 mg, 2,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (240 mg, 33%). MS (ISP) 359,0 [(M+H)^{+}], 361,0 [(M+2+H)^{+}]; pf 231-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21) (267 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (158 mg, 44%). MS (ISP) 427,9 [(M+H)^{+}], 429,9 [(M+2+H)^{+}]; pf 265-266ºC.
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Ejemplo 212 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (200 mg, 50%). MS (ISP) 462 [(M+H)^{+}]; pf 270ºC.
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Ejemplo 213 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (337 g; 1,0 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (287 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 12%). MS (ISP) 431,3 [(M+H)^{+}]; pf 242-243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (117 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (80 mg, 35%). MS (ISP) 473,1 [(M+H)^{+}]; pf 267-269ºC.
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Ejemplo 215 N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida
A una solución de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (183 mg, 0,41 mmol) en 10 mL de THF se añadió anhídrico metanosulfónico (0,16 g; 0,92 mmol) y trietilamina (0,20 mL; 1 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 4 h, entonces se vertió en una solución acuosa de NaHCO_{3}, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para suministrar una mezcla de sólido amarillo crudo, que fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (120 mg, 48%). MS [ISN] 662,0 [(M-H+OAc)^{-}], 524,2[(M-SO_{2}Me-H)^{-}]; pf 250-251ºC.
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Ejemplo 216 N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida
A una solución de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (182 mg, 0,41 mmol) en 2 mL de piridina se añadió anhídrico metanosulfónico (128 mg, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h, entonces se añadió dioxano (4 mL) y se agitó a 76ºC durante 3 h. Se añadió más anhídrico metanosulfónico (50 mg) y se continuó a 80ºC durante 3 h. Una vez enfriada hasta 23ºC, se vertió en una solución de 1N HCl, se sometió a extracción con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró al vacío para suministrar una mezcla de sólido amarillo crudo, que fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (112 mg, 52%). MS [ISN] 524,2[(M-H)^{-}]; pf 261-263ºC.
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Ejemplo 217 5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24) (400 mg, 1,3 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (338 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (90 mg, 14%). MS (ISP) 448,1 [(M+H)^{+}]; pf 206-210ºC.
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Ejemplo 218 2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (340 g; 1,0 mmol) y 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 paso 1) (200 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (240 mg, 52%). MS (ISP) 455,3 [(M+H)^{+}]; pf 255ºC.
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Ejemplo 219 2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y 2-amino-5-bromo-nicotinonitrilo (ejemplo C.23 paso 1) (200 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (280 mg, 59%). MS (ISP) 473,2 [(M+H)^{+}]; pf 264ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (221 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (110 mg, 28%). MS (ISP) 394,1 [(M+H)^{+}]; pf 236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21) (267 mg, 1 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (221 mg, 1 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (60 mg, 17%). MS (ISP) 360,1 [(M+H)^{+}], 362 [(M+2+H)^{+}]; pf 263ºC.
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Ejemplo 222 3-Trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y 5-yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo B.48) (288 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (370 mg, 72%). MS (ISP) 516,2 [(M+H)^{+}]; pf 230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 g; 1,0 mmol) y 5-yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (ejemplo B.48) (288 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (290 mg, 60%). MS (ISP) 482,3 [(M+H)^{+}],
484 [(M+2+H)^{+}]; pf 209ºC.
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Ejemplo 224 5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 8-ciclopropil-3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridina (ejemplo C.25) (450 mg, 1,3 mmol) y con 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (334 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (200 mg, 29%). MS (ISP) 488,2 [(M+H)^{+}]; pf 261ºC.
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Ejemplo 225 N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida
Una mezcla de 5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina (ejemplo 55) (2,00 g; 4,47 mmol) en anhídrido acético (15 mL) se agitó a 120ºC durante 1 h. Una vez enfriada hasta 60ºC, se concentró al vacío hasta secarse (temperatura de baño de agua a 60ºC) y se secó en HV para suministrar un sólido naranja (2,465 g; 113%, mezcla del compuesto mono- y diacetilado). Se suspendió en THF (30 mL) a 23ºC, añadió a NH_{4}OH (25%, 13,3 M, 1,0 mL; 13,4 mmol) y se agitó a 23ºC durante 1,5 h resultando en una solución rojo claro, se ajustó el pH con 1N HCl hasta pH 1, se añadió H_{2}O (volumen total de 200 mL), se eliminó por filtración el precipitado, se lavó con H_{2}O y se secó en HV, seguida de trituración con éter y se secó en HV para suministrar el compuesto del título como un sólido naranja (2,130 g; 97%). MS [ISN] 488,1[(M-H)^{-}]; pf 266ºC.
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Ejemplo 226 3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmol) y con 2-amino-5-yodopiridina (106 mg, 0,5 mmol) disponibles a nivel comercial de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (15 mg, 7%). MS (ISP) 404,3 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo 227 3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo (ejemplo C.23) (150 mg, 0,5 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (107 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón oscuro (5 mg, 2%). MS (ISP) 405,3 [(M+H)^{+}]; pf 290ºC.
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Ejemplo 228 Ácido 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.2) (278 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (60 mg, 11%). MS (ISP) 529,1 [(M+H)^{+}]; pf 189ºC.
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Ejemplo 229 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.20) (300 mg, 1 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.1) (278 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (290 mg, 63%). MS(ISP) 457,1 [(M+H)^{+}]; pf 294ºC.
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Ejemplo 230 Ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21) (270 mg, 1 mmol) y ácido 5-bromo-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida (ejemplo B.2) (282 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (180 mg, 35%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)^{+}], 497 [(M+2+H)^{+}]; pf 215-217ºC.
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Ejemplo 231 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-3-etinil-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.21) (270 mg, 1 mmol) y 5-bromo-piridina-3-sulfonamida (ejemplo B.1) (216 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (20 mg, 5%). MS (ISP) 495,0 [(M+H)^{+}], 497 [(M+2+H)^{+}];
pf 282ºC.
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Ejemplo 232 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina (ejemplo C.26 paso 11) (229 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (101 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja fuerte (180 mg, 80%). MS (ISP) 448,2 [(M+H)^{+}]; pf 267ºC.
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Ejemplo 233 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]-piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.27 paso 5) (592 mg, 2 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (230 mg, 2 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (128 mg, 22%). MS (ISP) 385,2 [(M+H)^{+}], 387 [(M+2+H)^{+}];
pf 246ºC.
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Ejemplo 234 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]piridina (ejemplo C.28 paso 7) (204 mg, 0,48 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (101 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (40 mg, 20%). MS (ISP) 419,1 [(M+H)^{+}].
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Ejemplo 235 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina (ejemplo C.22 paso 9) (300 mg, 0,7 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (93 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 78%). MS (ISP) 447,2 [(M+H)^{+}];
pf 243-245ºC.
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Ejemplo 236 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina (ejemplo C.26 paso 11) (457 mg, 1 mmol) y 5-etinil-tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo D,3) (243 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (210 mg, 41%). MS (ISP) 517,1 [(M+H)^{+}]; pf 261-263ºC.
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Ejemplo 237 5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmol) y con 2-amino-5-yodopiridina (230 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido blanco (210 mg, 53%). MS (ISP) 379,2 [(M+H)^{+}]; pf 241-244ºC.
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Ejemplo 238 5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.24) (300 mg, 1,0 mmol) y con 2-amino-5-yodopirimidina (230 mg, 1,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (270 mg, 67%). MS (ISP) 380,3 [(M+H)^{+}];
pf 244-246ºC.
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Ejemplo 239 5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.29 paso 6) (350 mg, 0,85 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (122 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (130 mg, 38%). MS (ISP) 397,2 [(M+H)^{+}]; pf 281-282ºC.
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Ejemplo 240 5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-3-yodo-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.29 paso 6) (350 mg, 0,85 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (122 mg, 0,85 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (116 mg, 29%). MS (ISP) 398,2 [(M+H)^{+}]; pf 286ºC.
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Ejemplo 241 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.30 paso 2) (300 mg, 0,8 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (114 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (170 mg, 58%). MS (ISP) 363,2 [(M+H)^{+}], 365 [(M+2+H)^{+}]; pf 259ºC.
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Ejemplo 242 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (ejemplo C.30 paso 2) (300 mg, 0,8 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (115 mg, 0,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido color hueso (101 mg, 34%). MS (ISP) 364,1 [(M+H)^{+}], 366 [(M+2+H)^{+}]; pf 279-280ºC.
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Ejemplo 243 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacina (ejemplo C.26 paso 11) (457 mg, 1 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (155 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo claro (50 mg, 11%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)^{+}]; pf 220-221ºC.
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Ejemplo 244 N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-aceta-mida
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina (ejemplo
205) (250 mg, 0,5 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (200 mL) y se agitó durante 30 minutos a 23ºC. El precipitado se recubrió en gel de sílice, entonces se purificó mediante cromatografía flash con n-heptano y acetato de etilo para suministrar el compuesto del título como un sólido amarillo (145 mg, 49%). MS (ISP) 533,2 [(M+H)^{+}]; pf 253-254ºC.
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Ejemplo 245 N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida
N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-
acetamida (ejemplo 244) (56 mg, 0,1 mmol) se disolvió en amoniaco (200 uL) y THF (5 mL), se agitó durante 15 minutos a 23ºC, se añadieron entonces 1N HCl y agua hasta el pH = 1. El producto fue eliminado por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para suministrar el compuesto del título como un sólido amarillo (49 mg, 95%). MS (ISP) 491,2 [(M+H)^{+}]; pf 293ºC.
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Ejemplo 246 6-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 g; 1,0 mmol) y con 6-bromo-3-piridacinamina (226 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (270 mg, 60%). MS (ISP) 449,2 [(M+H)^{+}]; pf 214-216ºC.
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Ejemplo 247 6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1 mmol) y con 6-bromo-3-piridacinamina (226 mg, 1,3 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (210 mg, 51%). MS (ISP) 415,1 [(M+H)^{+}],
417 [(M+2+H)^{+}]; pf 247-248ºC.
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Ejemplo 248 7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%). MS (EI) 581,1 [(M)^{+}]; pf 214ºC.
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Ejemplo 249 3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (210 mg, 70%). MS (EI) 599,1 [(M)^{+}]; pf 191ºC.
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Ejemplo 250 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 63%). MS (ISN) 568,2 [(M-H)^{-}]; pf 170ºC.
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Ejemplo 251 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 71%). MS (ISN) 586,1 [(M-H)^{-}]; pf 197ºC.
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Ejemplo 252 7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 69%). MS (EI) 581,1 [(M)^{+}]; pf 226ºC.
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Ejemplo 253 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (170 mg, 60%). MS (ISP) 570,2 [(M+H)^{+}]; pf 132ºC.
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Ejemplo 254 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (48 mg, 22%). MS (EI) 429,1 [(M)^{+}]; pf 164ºC.
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Ejemplo 255 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 71%). MS (ISP) 562,3 [(M+H)^{+}]; pf 191ºC.
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Ejemplo 256 Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-diifluorometil-3-etinil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.16) (159 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 73%). MS (ISN) 548,1 [(M-H)^{-}]; pf 149ºC.
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Ejemplo 257 Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (157 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 70%). MS (ISN) 566,2 [(M-H)^{-}]; pf 179ºC.
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Ejemplo 258 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.11) (168 mg, 0,5 mmol) y 1-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-4-metil-piperacina (ejemplo B.50) (163 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%). MS (ISP) 580,0 [(M+H)^{+}]; pf 229ºC.
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Ejemplo 259 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (87 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (19 mg, 9%). MS (ISP) 447,9 [(M+H)^{+}]; pf 177ºC.
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Ejemplo 260 3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y 4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperacina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido naranja (145 mg, 50%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)^{+}]; pf 223ºC.
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Ejemplo 261 3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y 4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperacina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo B.52) (206 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido naranja (96 mg, 33%). MS (ISP) 586,1 [(M+H)^{+}]; pf 160ºC.
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Ejemplo 262 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-amino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y [2-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbamato de terc-butilo (ejemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido amarillo (89 mg, 32%). MS (ISN) 558,0 [(M-H)^{-}]; pf 196ºC.
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Ejemplo 263 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-amino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y [2-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbamato de terc-butilo (ejemplo B.51) (193 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido naranja (158 mg, 56%). MS (ISN) 558,0 [(M-H)^{-}]; pf 161ºC.
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Ejemplo 264 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (210 mg, 72%). MS (ISP) 587,1 [(M+H)^{+}]; pf 174ºC.
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Ejemplo 265 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.15) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil)-amida (ejemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 80%). MS (ISN) 571,0 [(M-H)^{-}]; pf 153ºC.
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Ejemplo 266 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (61 mg, 20%). MS (EI) 604,1 [(M)^{+}]; pf 129ºC.
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Ejemplo 267 Ácido 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.18) (130 mg, 0,37 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida (ejemplo B.49) (115 mg, 0,37 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (150 mg, 70%). MS (ISN) 586,0 [(M-H)^{-}]; pf 178ºC.
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Ejemplo 268 8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.18) (130 mg, 0,37 mmol) y con 3-bromo-piridina (58 mg, 0,37 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (54 mg, 34%). MS (ISP) 433,0 [(M+H)^{+}]; pf 199ºC.
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Ejemplo 269 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.53) (165 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (78 mg, 27%). MS (ISP) 587,1 [(M+H)^{+}]; pf 122ºC.
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Ejemplo 270 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil)-amida (ejemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón claro (53 mg, 18%). MS (ISN) 571,0 [(M-H)^{-}]; pf 152ºC.
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Ejemplo 271 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.10) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil)-amida (ejemplo B.54) (158 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (117 mg, 40%). MS (ISN) 589,3 [(M-H)^{-}]; pf 210ºC.
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Ejemplo 272 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida (ejemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (115 mg, 38%). MS (ISN) 606,2 [(M-H)^{-}]; pf 170ºC.
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Ejemplo 273 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida (ejemplo B.x) (ejemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido naranja (132 mg, 43%). MS (ISN) 606,2 [(M-H)^{-}]; pf 177ºC.
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Ejemplo 274 5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmol) y con 5-bromo-2,4-difluoro-bencenosulfonamida (153 mg, 0,56 mmol) disponibles a nivel comercial de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (192 mg, 64%). MS (ISN) 527,1 [(M-H)^{-}]; pf 149ºC.
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Ejemplo 275 5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmol) y con 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (136 mg, 0,56 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (236 mg, 84%). MS (ISN) 497,1 [(M-H)^{-}]; pf 223ºC.
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Ejemplo 276 4-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-difluorometil-8-etinil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.31) (190 mg, 0,56 mmol) y con 4-bromo-bencenosulfonamida (133 mg, 0,56 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido marrón (184 mg, 66%). MS (ISN) 491,2 [(M-H)^{-}]; pf 282ºC.
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Ejemplo 277 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida (ejemplo B.55) (167 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (96 mg, 33%). MS (ISN) 588,2 [(M-H)^{-}]; pf 141ºC.
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Ejemplo 278 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida (ejemplo B.56) (167 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (139 mg, 47%). MS (ISN) 588,0 [(M-H)^{-}]; pf 152ºC.
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Ejemplo 279 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y con ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida [CAS-Núm. 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido amarillo (200 mg, 67%). MS (ISN) 592,1 [(M-H)^{-}]; pf 248ºC.
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Ejemplo 280 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida (ejemplo B.57) (160 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II y a continuación se dividió el grupo de protección con TFA en diclorometano a 0ºC. Obtenido como un sólido naranja (160 mg, 54%). MS (ISN) 592,1 [(M-H)^{-}]; pf 209ºC.
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Ejemplo 281 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y con ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida [CAS-Núm. 439934-18-6] (160 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (220 mg, 76%). MS (ISN) 574,1 [(M-H)^{-}]; pf 226ºC.
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Ejemplo 282 Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida (ejemplo B.57) (160 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (140 mg, 49%). MS (ISN) 574,1 [(M-H)^{-}]; pf 215ºC.
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Ejemplo 283 Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida (ejemplo B.58) (181 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (120 mg, 38%). MS (ISN) 634,0 [(M-H)^{-}]; pf 200ºC.
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Ejemplo 284 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a de partir 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.x) (178 mg, 0,5 mmol) y con 6-amino-3-bromo-piridina (86 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (70 mg, 31%). MS (EI) 448,1 [(M^{+})]; pf 225ºC.
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Ejemplo 285 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-etinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.18) (178 mg, 0,5 mmol) y con 2-amino-5-bromo-pirimidina (87 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un oscuro sólido rojo (92 mg, 41%). MS (EI) 447,1 [(M^{+})]; pf 294ºC.
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Ejemplo 286 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (178 mg, 0,5 mmol) y con 2-amino-5-bromo-piracina (87 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (63 mg, 28%). MS (EI) 448,0 [(M)^{+}]; pf 200ºC.
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Ejemplo 287 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-difluorometil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.2) (169 mg, 0,5 mmol) y con 2-amino-5-bromo-piracina (87 mg, 0,5 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (53 mg, 25%). MS (ISP) 431,2 [(M+H)^{+}]; pf 233ºC.
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Ejemplo 288 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (710 mg, 2,0 mmol) y con 5-bromo-2-ciano-piridina (366 mg, 2,0 mmol) disponible a nivel comercial, de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (730 mg, 80%). MS (EI) 457,1 [(M)^{+}]; pf 212ºC.
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Ejemplo 289 5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.32) (236 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (59 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido rojo (165 mg, 71%). MS (EI) 461,1 [(M)^{+}]; pf 201ºC.
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Ejemplo 290 5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.32) (236 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2) (60 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (139 mg, 60%). MS (EI) 462,1 [(M)^{+}]; pf 240ºC.
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Ejemplo 291 N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.1) (355 mg, 1,0 mmol) y N-(5-yodo-tiazol-2-il)-acetamida [CAS-Núm. 252662-43-4] (268 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (240 mg, 48%). MS (EI) 495,1 [(M)^{+}]; pf 302ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (92 mg, 0,25 mmol) y 4-etinil-bencenosulfonamida (45 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (52 mg, 49%). MS (ISP) 423,3 [(M+H)^{+}]; pf 230-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.12 paso 1-2, pero en el paso 1, el etil 7-cloro-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina se sustituyó por 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5 paso 2). Sólido amarillo. MS (ISP) 370,0 [(M+H)^{+}]; pf 147-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7) (82 mg, 0,25 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (9 mg, 9%). MS (ISP) 420,2 [(M+H)^{+}]; pf 228-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (73 mg, 0,25 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (43 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (14 mg, 15%). MS (ISP) 386,3 [(M+H)^{+}]; pf 233-235ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 295 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (59 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (113 mg, 63%). MS (ISP) 360,0 [(M+H)^{+}]; pf 244-246ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (ejemplo C.13) (78 mg, 0,25 mmol) y alcohol de 4-bromobencilo (47 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (16 mg, 15%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo D,3) (94 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg, 44%). MS (ISP) 429,5 [(M+H)^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 298 [3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol
El compuesto del título se preparó a partir de [5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (ejemplo C.14 paso 2) (193 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (59 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (111 mg, 59%). MS (ISP) 376,4 [(M+H)^{+}]; pf 215-217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 299 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de [5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol (ejemplo C.14 paso 2) (193 mg, 0,5 mmol) y 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (97 mg, 46%). MS (ISP) 418,1 [(M+H)^{+}]; pf 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5 paso 4) (198 mg, 0,5 mmol) y 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (143 mg, 67%). MS (ISP) 428,3 [(M+H)^{+}]; pf 148-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0,5 mmol) y 2-(4-etinil-fenil)-propan-2-ol (ejemplo D,4) (80 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg, 47%). MS (ISP) 402,3 [(M+H)^{+}]; pf 112-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (151 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (87 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (37 mg, 19%). MS (ISP) 394,0 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.6) (37 mg, 0,17 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (35 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (45 mg, 74%). MS (ISP) 415,0 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (96 mg, 0,25 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (30 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (41 mg, 44%). MS (ISP) 374,3 [(M+H)^{+}]; pf 205-206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5, pasos 3-4, pero en el paso 3, el bromuro magnésico de ciclopropil se sustituyó por cloruro de etilmagnesio. Sólido amarillo. MS (ISP) 383,9 [(M+H)^{+}]; pf 150-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (99 mg, 0,25 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (30 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (48 mg, 50%). MS (ISP) 388,4 [(M+H)^{+}]; pf 215-217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5, pasos 3-4, pero en el paso 3, el bromuro magnésico de ciclopropil se sustituyó por cloruro de magnesio. Sólido amarillo. MS (ISP) 398,0 [(M+H)^{+}]; pf 108-110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzamida
El compuesto del título se preparó mediante la reacción de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo-[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5 paso 4) (792 mg, 2,0 mmol) y etil 4-etinil-benzoato (350 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II, y a continuación, se calentó la suspensión del producto obtenido en 1 M NH_{3}/THF-MeOH (1:1) hasta 60ºC durante 75 h. Obtenido como un sólido amarillo (6 mg, 14%). MS (ISP) 427,3 [(M+H)^{+}]; pf 214-216ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 5-[7-terc-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 7-terc-butil-5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (70 mg, 0,17 mmol) y 5-etinil-tiofeno-2-sulfonamida (ejemplo D,3) (32 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (28 mg, 28%). MS (ISP) 471,1 [(M+H)^{+}]; pf 253-255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 7-terc-butil-5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (S668)
Se obtuvo mediante la aplicación de manera análoga de los procedimientos descritos en el ejemplo C.5 pasos 3-4, pero en el paso 3, bromuro/THF magnésico de ciclopropil se sustituyó por cloruro/Et_{2}O de terc-butilmagnesio. Sólido amarillo. MS (ISP) 412,1 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida (ejemplo B.53) (79 mg, 0,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (99 mg, 74%). MS (ISP) 537,3 [(M+H)^{+}]; pf 148-152ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12) (75 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-etil)-amida (ejemplo B.59) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (87 mg, 68%). MS (ISP) 503,3 [(M+H)^{+}]; pf 162-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.33 paso 1) (195 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-piridin-2-ilamina (ejemplo D,1) (59 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (101 mg, 53%). MS (ISP) 380,0 [(M+H)^{+}]; pf 213-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-etinil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.33) (144 mg, 0,5 mmol) y 5-bromo-tiofeno-2-sulfonamida (121 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (153 mg, 68%). MS (ISP) 449,3 [(M+H)^{+}]; pf 224-226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (322 mg, 1,0 mmol) y 2-amino-5-bromopiridina (173 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (71 mg, 17%). MS (ISP) 414,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-yodo-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5 paso 4) (198 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2 paso 2) (60 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (88 mg, 46%). MS (ISP) 387,1 [(M+H)^{+}];
pf 243-246ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-ciclopropil-3-yodo-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.7 paso 4) (215 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2 paso 2) (60 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (59 mg, 28%). MS (ISP) 421,1
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 3-yodo-7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.12 paso 2) (202 g; 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2, paso 2) (60 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 46%). MS (ISP) 395,0 [(M+H)^{+}]; pf 246-248ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-yodo-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo 292) (185 mg, 0,5 mmol) y 5-etinil-pirimidin-2-ilamina (ejemplo D,2 paso 2) (60 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (80 mg, 44%). MS (ISP) 361,4 [(M+H)^{+}]; pf 280-282ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-3-etinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.4) (161 mg, 0,5 mmol) y 2-amino-5-yodopiridina (111 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido naranja (77 mg, 37%). MS (ISP) 415,1 [(M+H)^{+}]; pf 303-305ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-piridin-4-il-etil)-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-3-etinil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (ejemplo C.5) (147 mg, 0,5 mmol) y ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (2-piridin-4-il-etil)-amida (ejemplo B.60) (174 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general II. Obtenido como un sólido amarillo (112 mg, 40%). MS (ISP) 560,2 [(M+H)^{+}]; pf 172-174ºC.
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Preparación de compuestos farmacéuticos que comprenden compuestos de la invención Ejemplo I
Los comprimidos de los siguientes compuestos se fabrican de la forma habitual:
23 
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Ejemplo II
Los comprimidos de los siguientes compuestos se fabrican de la forma habitual:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III
Las cápsulas del siguiente compuesto se fabrican:
26
El ingrediente activo tiene un tamaño de partículas adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan de forma homogénea entre ellas, se tamizan y entonces se mezclan el talco y el estarato magnésico. La mezcla final se mete en cápsulas de gelatina dura con un tamaño adecuado.

Claims (61)

1. Un compuesto de la fórmula general (I):
27
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH;
o L y G son N, E es C, y J y M son CH;
o J, G y L son N, E es C y M es CH;
o E y L son N,J y M son CH y G es C;
R^{1}
es H, halo, CF_{3}, CHF_{2}, o C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es H, halo, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, CF_{3} o CHF_{2};
R^{3}
es H; -C(CH_{3})_{2}OH; C_{1-4}-alquilo lineal o C_{3-4}-cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por 1 a 6 F y 1 a 2 OH;
A
se selecciona del grupo formado por arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a};
R^{a}
es halo; hidroxi; ciano; CF_{3}; NR^{e}R^{f}; C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por amino o por hidroxi; C_{1-6}-alcoxi; C_{3-4}-cicloalquilo; CO-NR^{b}R^{c}, SO_{2}-NR^{b}R^{c}; o SO_{2}-R^{d};
R^{b} y R^{c} pueden ser lo mismo o diferentes y son seleccionados del grupo formado por:
\quad
H;
\quad
C_{1-6}-alquilo recto o ramificado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por:
\quad
F, ciano, hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, -NH-C(O)-O-C_{1-6}-alquilo, amino, (C_{1-6}-alquil)amino, di(C_{1-6}-alquil)amino, C_{3-6}-cicloalquilo, heterocicloalquilo con átomos de 5 o 6 anillos, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
\quad
C_{3-6}-cicloalquilo;
\quad
arilo; o
\quad
heteroarilo;
o R^{b} y R^{c} pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 hasta 6 miembros que se puedes sustituir por hidroxi o por C_{1-6}-alquilo;
R^{d}
es OH o C_{1-6}-alquilo;
R^{e} y R^{f} son H, C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, -C(O)-C_{1-6}-alquilo; S(O)_{2}-C_{1-6}-alquilo;
además de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
tanto E como J son N, G es C y uno de L o M es N y el otro es CH;
o L y G son N, E es C, y J y M son CH;
R^{1}
es H, halo, CF_{3}, CHF_{2}, o C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es H, halo, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, CF_{3} o CHF_{2};
R^{3}
es H, -C(CH_{3})_{2}OH, C_{1-4}-alquilo lineal o C_{3-4}-cicloalquilo, que son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por 1 a 6 F y 1 a 2 OH;
A
se selecciona del grupo formado por arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por uno a cuatro R^{a};
R^{a}
es F, hidroxi, amino, C_{1-6}-alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, C_{3-4}-cicloalquilo, -CO-R^{b}, SO_{2}-R^{c}, o SO_{2}-NR^{d}R^{e};
R^{b}
es amino;
R^{c}
es OH o C_{1-6}-alquilo;
R^{d} y R^{e} pueden ser lo mismo o diferentes y son seleccionados de un grupo formado por:
\quad
H;
\quad
C_{1-6}-alquilo recto o ramificado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por: F, ciano, hidroxi, di(C_{1-6}-alquil)amino, C_{3-6}-cicloalquilo, heterocicloalquilo con átomos de 5 o 6 anillos, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
\quad
C_{3-6}-cicloalquilo;
\quad
arilo; o
\quad
heteroarilo;
o R^{d} y R^{e} pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que se puede sustituir por hidroxi y C_{1-6}-alquilo;
además de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la fórmula general (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2:
28
donde
uno de L o M es N y el otro es CH;
y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se ha definido en la reivindicación 1.
\newpage
4. Un compuesto de la fórmula general (Ia1) de acuerdo con la reivindicación 3:
29
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde A es seleccionado del grupo formado por fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridacin-2-ilo, piridacin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo, y tiofen-2-ilo que son sustituidos opcionalmente por uno a cuatro R^{a}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es fenilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que es seleccionado de un grupo formado por:
3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-
bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-
iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
N-terc-Butil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-
metil-etil)-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-2-metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-(3-Metanosulfonil-feniletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-
metoxi-bencenosulfonamida;
3-Fluoro-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Ciano-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfo-
namida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-fluoro-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-Fluoro-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etanol;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-fluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2-metil-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-2-metil-bencenosulfonamida;
3-Feniletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfona-
mida;
4-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida;
3-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-
bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N,N-Dimetil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
3-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-Metil-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
N-Metil-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Metoxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Hidroxi-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
N-(2-Dimetilamino-etil)-3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-2,4-
difluoro-bencenosulfonamida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etil)-
bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N,N-dimetil-bencenosulfonami-
da;
7-Difluorometil-3-[4-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
4-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
4-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
7-Difluorometil-3-[3-(morfolina-4-sulfonil)-feniletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-bencenosulfonamida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfo-
namida;
3-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-(2-dimetilamino-etil)-bencenosulfonamida;
4-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonami-
da;
3-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida; y
4-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
(2-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfoni-
lamino}-etil)-carbamato de terc-butilo;
1-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-etilamina;
4-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-benzamida;
3-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-metanol;
N-{4-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-acetamida;
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2-[5-(4-cloro-fenil)-3-(4-hidroximetil-feniletinil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol;
2-{4-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-fenil}-propan-2-ol; y
4-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-N-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es piridin-2-ilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde este es 3-Piridin-2-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es piridin-3-ilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que se selecciona de un grupo formado por:
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
3-(2-Ciclopropil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(6-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Ciclopropil-piridin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
3-(2-Metil-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico bis-
(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico terc-butilamida;
Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-(4-cloro-fenil)-3-piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 6-Metoxi-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico;
3-(5-Metanosulfonil-piridin-3-iletinil)-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(5-Metoxi-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ol
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-
amida;
Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-amida;
3-Piridin-3-iletinil-7-trifluorometil-5-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-Metil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-metil-piridin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-6-metil-piridin-2-ilamina;
3-(6-Fluoro-piridin-3-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-3-ilamina;
Metil-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-amina;
2-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamino}-etanol;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carboxiamida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
N-(Metilsulfonil)-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-
il}-metanosulfonamida;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-metanosulfona-
mida;
2-Amino-5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo;
2-Amino-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-nicotinonitrilo;
3-Trifluorometil-5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-il}-acetamida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridina-2-carbonitrilo;
5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
[3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-metanol;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es piridin-4-ilo.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde este es 3-(2-Metil-piridin-4-iletinil)-7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina o 3-Piridin-4-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluoro-metil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es tiazol-2-ilo o tiazol-5-ilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se selecciona de un grupo formado por:
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico;
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
2-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
Ácido 2-[5-(3-Etoxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 4-Metil-2-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 2-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
2-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfonamida;
Ácido 2-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiazol-2-il}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es tiofen-2-ilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que se selecciona de un grupo formado por:
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Ciclopropil-5-(3,4-dicloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-hidroximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
morfolin-4-il-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-
butilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
\newpage
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico terc-butilamida;
5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hi-
droxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-[7-Difluorometil-5-(3-etoxi-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(4-Metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
7-Difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-di-
metilamino-etil)-amida;
Ácido 5-[5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida;
5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-[5-(4-metil-piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-[5-(Piperacina-1-sulfonil)-tiofen-2-iletinil]-7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
amino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-
amino-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
\newpage
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico bis-(2-hidroxi-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-4-ilmetil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piridin-3-ilmetil)-amida;
5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-2,4-difluoro-bencenosulfonami-
da;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piri-
din-3-ilmetil)-amida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piri-
din-3-ilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piri-
din-4-ilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-3-ilamida;
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico piridin-4-ilamida;
Ácido 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-amida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[7-tert.-Butil-5-(4-cloro-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida;
Ácido 5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-hidroxi-
etil)-amida;
5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
Ácido 5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-piridin-4-il-
etil)-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es pirimidin-4-ilo o pirimidin-5-ilo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que se selecciona de un grupo formado por:
3-Pirimidin-5-iletinil-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Cloro-pirimidin-5-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
3-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
N-Acetil-N-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-ace-
tamida;
N-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-il}-acetamida;
5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; y
5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es piridacin-3-ilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, que se selecciona de un grupo formado por:
6-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina; y
6-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piridacin-3-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es piridacin-2-ilo.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, que se selecciona de un grupo formado por:
5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina; y
5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-piracin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de la fórmula general (Ia2) de acuerdo con la reivindicación 1:
30
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde A es fenilo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, que se selecciona del grupo formado por:
2,4-Difluoro-5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonami-
da;
4-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida;
5-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
Ácido 5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (piri-
din-4-ilmetil)-amida.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde A es tiofen-2-ilo.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, que se selecciona del grupo formado por:
5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
Ácido 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-tiofeno-2-sulfónico (2-dimetilamino-etil)-amida; y
4-[4-Difluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde A es piridin-3-ilo.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, que se selecciona del grupo formado por:
8-Piridin-3-iletinil-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina; y
5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde A es pirimidin-5-ilo.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, donde este es 5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
33. Un compuesto de la fórmula general (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1:
31
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde A es fenilo.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, que se selecciona del grupo formado por:
4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
2,4-Difluoro-5-[8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
3-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-bencenosulfonamida;
1-{4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-fenil}-etanol; y
4-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde A es piridina-3-ilo.
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, que se selecciona del grupo formado por:
3-Piridin-3-iletinil-8-trifluorometil-6-(4-trifluoro-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina;
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
3-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo;
Ácido 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
Ácido 5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-
etil)-amida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridina-3-sulfonamida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina;
5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; y
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde A es tiofen-2-ilo.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, donde es seleccionado del grupo formado por:
5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[8-Ciano-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida; y
5-[8-Ciclopropil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde A es tiazol-2-ilo.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, donde este es ácido 2-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-tiazol-5-sulfónico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde A es pirimidin-5-ilo.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, donde este es 5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
3-(2-Amino-pirimidin-5-iletinil)-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrilo;
5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina;
5-[8-Fluoro-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina; y
5-[6-(4-cloro-fenil)-8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto de la fórmula general (Ic) de acuerdo con la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde A es piridin-3-ilo.
46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, donde este es 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde A es tiofen-2-ilo.
48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, donde este es 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-tiofeno-2-sulfonamida.
49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, donde A es pirimidin-5-ilo.
50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, donde este es 5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridacin-3-iletinil]-pirimidin-2-ilamina.
51. Un compuesto de la fórmula general (Id) de acuerdo con la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, donde A es piridin-3-ilo.
53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, donde este es 5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina; o 5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-iletinil]-piridin-2-ilamina.
\newpage
54. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ia1) según cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 23, dicho proceso formado por los pasos de reaccionar un compuesto de la fórmula (VIIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
35
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
para obtener el compuesto de la fórmula (Ia1), y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (Ia1) en su sal de adición aceptada farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
55. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ia1) según cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 23, dicho proceso formado por los pasos de reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
37
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1,
R^{iv} es I o Br;
para obtener el compuesto de la fórmula (Ia1), y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (Ia1) en su sal de adición aceptable farmacéuticamente.
\newpage
56. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones de la 33 a la 43, dicho proceso formado por los pasos de reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI)
38
con un compuesto de la fórmula (XV)
39
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
para obtener el compuesto de la fórmula (Ib), y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (Ib) en su sal de adición aceptable farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
57. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (Ia2) según cualquiera de las reivindicaciones de la 24 a la 32, dicho proceso formado por los pasos de reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXIV)
40
con un compuesto de la fórmula (XV)
41
donde,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son los definidos en la reivindicación 1 y Z es o bien bromuro, yoduro o trifluorometilsulfonato;
para obtener el compuesto de la fórmula (Ia2), y si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (Ia2) en su sal de adición aceptable farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 53 para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o una condición en la que la activación de mGluR2 juega un papel o está implicada.
59. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58 para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteraciones cognitivas, déficit de memoria y glioma.
60. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 53 para la fabricación del medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de mGluR2 juega un papel o está implicada.
61. La utilización de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o prevención de alteraciones neurológicas agudas y/o crónicas tales comprendiendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteraciones cognitivas, déficit de memoria y glioma.
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