CN1871008A - 用于治疗神经病变性疼痛的***并－哒嗪化合物和它们的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用***并－哒嗪化合物来治疗神经病变性疼痛的方法。本发明还涉及***并－哒嗪化合物来治疗精神病和心境障碍中的用途，例如在精神***症、焦虑症、抑郁症、躁郁症和恐慌症，以及治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍例如轮班作业引起的睡眠障碍和时差反应、药瘾、药物滥用、药物戒断(停药)及其它疾病中的用途。本发明还涉及与Ca通道的α2δ－1亚单元选择性结合的新型***并－哒嗪化合物。

Description

用于治疗神经病变性疼痛的***并-哒嗪化合物和它们的衍生物
发明背景
发明领域
本发明涉及***并-哒嗪化合物和它们的使用方法。特别是，本发明涉及使用***并-哒嗪化合物来治疗神经病变性疼痛的方法。
相关背景
在许多生理学过程中，包括哺乳动物神经***中的神经传递，主要的机理是电压门控钙通道(“VGCC”)，亦称电压敏感性钙通道(“VSCC”)的开放和关闭。这种VGCC是由亚单元类例如α1和α2的组合形成的。α2类中的一种亚单元是α2δ亚单元。钙通道的活性可以由组分亚单元的活性来调节。例如，已知加巴喷丁与α2δ亚单元具有高亲合的结合性。这种α2δ蛋白质的四种异构体是已知的，并且加巴喷丁与这些中的2个(α2δ-1和α2δ-2)进行高亲合性的结合。在解释加巴喷丁的效果和不利影响中，这两种活性的相对重要性不为人们所知。那些与电压门控钙通道的α2δ亚单元显示高亲合性结合的化合物已经证明有效用于治疗例如神经病变性疼痛。参见，J.Biol.Chem.，271(10)：5768-5776(1996)和J.Med.Chem.，41：1838-1845(1998)。尽管如此，如果一种异构体更多地控制通道调节，而其它的较少，那么可选择性控制该异构体的化合物可能是更有效的，并且显示较少的副作用。
因此，为了给治疗神经病变性疼痛提供新的药物，对于那些与电压门控钙通道的α2δ亚单元显示高亲合性结合的其它化合物加以鉴别就成为人们所希望的。进一步的，这种化合物可用于治疗精神病和心境障碍，例如，精神***症、焦虑症、抑郁症、躁郁症和恐慌症，以及用于治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍-例如轮班作业引起的睡眠障碍和时差反应、药瘾、药物滥用、药物戒断及其它疾病。
国际专利公开说明书No.WO01/88101描述了一种用于表达α2δ2钙通道亚单元的细胞系。
6-甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在MM.J.Duflos等人，Tetrahedron Lett.，3453-3454(1973)中。1，4，5，7-四甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4，5-三甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、5，7-二甲基-1，4，6-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、5-甲基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-6，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪和1，4-二乙基-5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在R.Rips等人，J.Org.Chem.，24：551-554(1959)中。1，4，5，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、N-(1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基)-苯甲酰胺、1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基胺苦味酸盐和1，4，5，7-四甲基-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-基胺描述在W.L.Mosby，J.Chem.Soc.，3997-4003(1957)中。5，7-二甲基-6-苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在R.Rips等人，J.Org.Chem.，24：372-374(1959)中。
溴化5，7-二甲基-2-苯甲酰甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪(亦称溴化5，7-二甲基-2-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪-2-)和四氟硼酸2-(2-甲氧羰基乙烯基)-5，7-二甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在F.Fuentes-Rodriguez等人，J.Chem.Res.Miniprint，11：2901-2914(1987)中。5，7-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在T.Hernandez等人J.Chem.Soc.，Perkins Trans.，1：899-902(1985)，和F.F.Rodriguez等人，J.Chem.Res.Miniprint，11：3001-3001(1987)中。5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在T.Hernandez等人J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1：899-902(1985)，F.Fuentes-Rodriguez等人J.Chem.Res.Miniprint，11：2901-2914(1987)，和R.von Kreher等人AgnewChem.，82：958(1970)中。
1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢-哒嗪并[4，5-α]中氮茚(亦称1，4-二苯基-5，6，7，8-四氢-2，3，8a-三氮杂-芴)和5-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢-哒嗪并[4，5-a]中氮茚(亦称9-甲基-1，4-二苯基-5，6，7，8-四氢-2，3，8a-三氮杂-芴)描述在T.Uchida等人J.Heterocycl.Chem.，15：1303-1307(1978)中。6-苄基-1，4-二苯基-5-对-甲苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、6-苄基-5-(2-氯-苯基)-1，4-二苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、1，4，5，6，7-五苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、6，7，10，11-四苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[1，2-α]喹喔啉(亦称6，7，10，11-四苯基-5，8，9，11a-四氮杂-苯并[a]芴)、11-(4-硝基-苯基)-6，7，10-三苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[1，2-α]喹喔啉(亦称11-(4-硝基-苯基)6，7，10-三苯基-5，8，9，11a-四氮杂-苯并[a]芴)和6-苄基-1，4，5-三苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在T.Uchida等人J.Heterocycl.Chem.，15：241-248(1978)中。
9，12-二苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[2，1-α]异喹啉、5-甲基硫烷基-1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪和1，4，6，7-四苯基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪-5-羧酸乙酯描述在K.T.Potts等人J.Org.Chem.，42：1639-1644(1977)中，7，10-二苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[1，2-α]喹啉和11，14-二苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[1，2-f]菲啶(亦称9，12-二苯基-10，11，13a-三氮杂-茚并[1，2-l]菲)描述在K.T.Potts等人J.Org.Chem.，44：977-979(1979)中。
1-氧代-7-氧-6b，11b-二氢(哒嗪并[4’，5’-c]-吡咯并)[2.1-c]苯并嗪-1，4(亦称11-羟基-5-氧杂-8，9，11a-三氮杂-苯并[α]芴-6-酮)描述在Kumashiro等人Nippon Kagaku Zasshi.，82：1072-1074(1961)中，10-甲基-1，4-二苯基-8，9-二氢-7H-苯并(ef)哒嗪并[4，5-a]环[3.3.2]吖嗪和11-甲基-1，4-二苯基-7，8，9，10-四氢环庚烷并(ef)哒嗪并[4，5-a]环[3.3.2]吖嗪描述在M.Noguchi等人J.Heterocycl.Chem.，22：1049-1053(1985)中。
1，4-二氯-5，6，7-三甲基-6H-比咯并[3，4-d]哒嗪、1-氯-4-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、氯化1-氯-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、四氟硼酸1-乙氧基-2，5，6，7-四甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、四氟硼酸1-乙氧基-5，6，7-三甲基-2H，6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪、四氟硼酸1-乙氧基-3-乙基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪和1-乙氧基-5，6，7-三甲基-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪描述在S.Inel等人Tetrahedron，40：3979-3986(1984)中。
5-氰基-1，4-二甲基哒嗪并[4，5-α]中氮茚(亦称1，4-二甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈)、1，4-二甲基-6-苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苄基(benzolyl)-1，4-二甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苄基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和1，4，6-三甲基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，25：1793-1801(1988)中，5-氰基-1，4-二苯基哒嗪并[4，5-α]中氮茚(亦称1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈)描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，25：1793-1801(1988)和K.Matsumoto等人Heterocycles，20：1525-1529(1983)中，6-甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈、6-苯甲酰基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和1，4，6-三苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈描述在K.Matsumoto等人J.Heterocycl.Chem.，25：1793-1801(1988)、K.Matsumoto等人Heterocycles，34：2239-2242(1992)、K.Matsumoto等人Heterocycles，20：1525-1529(1983)和K.Matsumoto等人Can.J.Chem.，71：529-533(1993)中，5，7-二甲基-1，4-二苯基-2，3，8a-三氮杂-芴-9-腈和9，12-二苯基-哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[2，1-α]异喹啉-8-腈描述在K.Matsumoto等人Heterocycles，34：2239-2242(1992)和K.Matsumoto等人Can.J.Chem.，71：529-533(1993)中。
3，12，13，17-四甲基-72，73-二氮杂苯并[g]卟啉-2，18-二丙酸二甲酯描述在I.A.Chaudhry等人Aust.J.Chem.，35：1185-11201(1982)中，5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[2，1-α]异喹啉(isochinolin)-9-醇、5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[2，1-α]异喹啉(isochinolin)-9-醇-盐酸盐和3-甲基-6，9-二苯基噻唑并[3’，2’：1，2]吡咯并[3，4-d]吡啶(亦称1-甲基-4，7-二苯基-3-硫杂-5，6，8a-三氮杂-环戊烷并[α]茚)描述在W.Losel等人Chem.Ber.，118：413-427(1985)中，1，4-二苯基哒嗪并[4’，5’：3，4]吡咯并[2，1-b]苯并噻唑(亦称1，4-二苯基-5-硫杂-2，3，9b-三氮杂-茚并[2，1-α]茚)描述在N.Abe等人Bull.Chem.Soc.Japan，55：200-203(1982)中。
尽管如此，仍然需要鉴别那些与电压门控钙通道的α2δ亚单元显示高亲合性结合-特别是选择性结合的6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪化合物，以提供治疗神经病变性疼痛，以及精神病和心境障碍例如精神***症、焦虑症、抑郁症、躁郁症和恐慌症，以及治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍-例如轮班作业引起的睡眠障碍和时差反应、药瘾、药物滥用，药物戒断及其它疾病的新药。
发明概述
本发明涉及使用***并-哒嗪化合物来治疗神经病变性疼痛的方法。本发明还涉及***并-哒嗪化合物在治疗精神病和心境障碍中的用途，例如精神***症、焦虑症、抑郁症、躁郁症和恐慌症，以及在治疗疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、昼夜节律和睡眠障碍例如轮班作业引起的睡眠障碍和时差反应、药瘾、药物滥用、药物戒断及其它疾病中的用途。本发明还涉及与Ca通道的α2δ-1亚单元选择性结合的新型***并-哒嗪化合物。
发明的详细说明：
在一方面，本发明涉及式(I)和式II的化合物：
Figure A20048003065000191
和其药学可接受的盐，其中，
A和B各自独立地选自CH2、N和O；
D和E各自独立地选自CH2、N和O；
F选自苯基和杂芳基；
G是键或亚甲基，其中亚甲基任选被一或两个选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R选自：
(a)H，
(b)CF3，
(c)CH3；
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-6烷基，
(e)-C3-6环烷基，
(f)-C2-6链烯基，
(g)-C2-6炔基，
(h)-O-C1-6烷基，
(i)-O-C2-6链烯基，
(j)-S-C1-6烷基，和
(k)5或6元杂环烷基或杂芳香环，其中杂环烷基或杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，其中杂芳基任选被一或两个选自甲基、甲氧基、羟基或卤素的取代基取代；
(l)
R2选自
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)5或6元杂芳香环，其中杂环烷基或杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，
(d)芳基，和
(e)-NR5R6；
R3选自
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)5或6元杂芳香环，其中杂环烷基或杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，
(d)芳基，和
(e)-NR5R6；
其中R2和R3选项(b)、(c)、(d)和(e)各自任选被一或两个选自甲基、甲氧基、羟基或卤素的取代基取代，
或R2和R3相连接，以使与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环；
R4是-NH(C1-3烷基芳基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R7选自：
(a)羟基，
(b)C1-3烷氧基，
(c)N(CH3)2，
(d)芳基，
(e)5或6元杂芳香环，其中杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，其中R7选项(b)、(c)、(d)和(e)任选被一或两个选自甲基、甲氧基、羟基和卤素的取代基取代。
在此方面内，存在一类式(I)化合物，
Figure A20048003065000211
或其药学可接受的盐。
在此类内，存在一个亚类，其中：
D和E是N。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-3烷基。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
R2和R3相连接，与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
R2和R3中的至少一个是苯基。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
R4是-NHCH2CH2苯基，任选被一或两个选自卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；
在此类内，存在另一个亚类，其中：
A和B各自独立地选自CH2和N；
D和E各自独立地选自N和O；
F选自苯基和吡啶基；
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R选自：
(a)H，
(b)CF3，
(c)CH3；
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-3烷基，
R2和R3相连接，与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环；
R4是-NHCH2CH2苯基，任选被一或两个选自卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；
在此方面内，还存在一类式II的化合物：
Figure A20048003065000221
和其药学可接受的盐。
在此类内，存在一个亚类，其中：
D和E是N。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代。
R4是-NHCH2CH2苯基，任选被一或两个选自卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；
在此类内，存在另一个亚类，其中：R7是任选被甲基、甲氧基、羟基或卤素取代的吡咯、吡啶和咪唑。
在此类内，存在另一个亚类，其中：
D和E是N；
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R4是-NHCH2CH2苯基，任选被一或两个选自卤素、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；
R7是任选被甲基、甲氧基、羟基或卤素取代的吡咯、吡啶和咪唑。
本文中使用的“烷基”以及其它具有前缀“alk”的基团，例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等等，是指可以是直链或支链或其组合形式的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。“链烯基”、“炔基”及其它类似的术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不包含杂原子的碳环，并且包括单、二和三环的饱和碳环以及稠环***。这种稠环***可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，形成稠环***，例如苯并稠合碳环。环烷基包括例如螺稠环***这样的稠环***。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘(naphalene)等等。同样，术语“环烯基”是指不包含杂原子并且包括至少一个非芳香C-C双键的碳环，包括单、二和三环的部分饱和碳环以及苯并稠合环烯。环烯基的例子包括环己烯基、茚基等等。
术语“芳基”是指芳香取代基，其是单环或稠合在一起的多环。当形成多环时，构成环中的至少一个是芳香环。优选的芳基取代基是苯基和萘基。
术语“环烷基氧基”，除非明确陈述，否则也包括通过短的C1-2烷基与氧基连接原子相连接的环烷基。
术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1个碳原子或没有碳原子的烷基。当烷基是端基时，没有碳原子的烷基是氢原子取代基，当烷基是桥基时，没有碳原子的烷基是直接的键。
术语“杂”，除非明确陈述，否则包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S或N原子的环系，包括所述原子的混合。杂原子取代了环碳原子。由此，例如杂环C5烷基是含有从4个至没有碳原子的五元环。杂芳基的例子包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、***基和四唑基。杂环烷基的例子包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”是指含有3、2、1或没有碳原子的杂烷基。然而，必须至少存在一个杂原子。由此，举例来说，没有碳原子只有一个N原子的杂C0-4烷基，如果是桥基，将是-NH-，如果是端基，将是-NH2。对于O或S杂原子，类似的桥或端基是很清楚的。
术语“胺”，除非明确陈述，否则包括被C0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。
术语“羰基”，除非明确陈述，否则当羰基是端基时，包括C0-6烷基取代基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选被取代的”包括取代和未取代两种。由此例如，任选被取代的芳基可以被表示为五氟苯基或苯基环。进一步的，任选被取代的多个部分例如烷基芳基是指芳基和烷基都是任选被取代的。如果多个部分中只有一个是任选被取代的，那么将明确地列举出来，例如“烷基芳基，芳基任选被卤素或羟基取代”。
本文中描述的化合物含有一个或多个双键，并可以由此导致顺式/反式异构体以及其它构象异构体。本发明包括所有这类可能的异构体以及这种异构体的混合物。
本文中描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并可以由此导致非对映体和旋光异构体。本发明包括使用所有这类可能的非对映体以及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体和其药学可接受的盐。上述式I在某些位置没有由确定的立体化学方式表示。本发明包括使用式I的所有立体异构体和其药学可接受的盐。进一步的，还包括立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在制备这种化合物所用的合成过程期间，或在使用本领域技术人员已知的消旋或差向异构过程中，所述过程的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒性的碱或酸制备的盐。当本发明中所使用的化合物是酸性时，其相应的盐可以由药学可接受的无毒性的碱包括无机碱和有机碱来适宜地制备。衍生自这样的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(三价和二价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受的有机无毒性的碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，以及环胺和取代胺例如天然存在的与合成的取代胺的盐。可以形成盐的其它药学可接受的有机无毒性的碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
当本发明中所使用的化合物是碱性时，其相应的盐可以由药学可接受的无毒性的酸包括无机酸和有机酸来适宜地制备。这样的酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
使用本发明的2H-吡咯并[3，4-c]哒嗪化合物的药物组合物包括由式I表示的化合物(或其药学可接受的盐)作为活性组分、药学可接受的载体和任选的其它治疗组分或助剂。这种附加治疗组分包括，例如，i)阿片类激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环类抗抑郁药，xiv)去甲肾上腺素调节剂，xv)L-DOPA，xvi)丁螺环酮，xvii)锂，xviii)丙戊酸盐，ixx)加巴喷丁(加巴喷丁)，xx)奥氮平，xxi)包括烟碱的烟碱激动剂或拮抗剂，xxii)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxiii)***替代药例如***、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙诺啡和纳曲酮，和xxiv)双硫仑和阿坎酸。组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给予的组合物，尽管在任何所给予的病例中的最合适途径将取决于活性组分所给予的具体宿主和情况的性质和严重度。药物组合物可以适宜地以单位剂型(单位剂量形式(unit dosageform))存在，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。
对于局部使用，可以采用含有式I化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液。口洗剂和含漱液包括在本发明目的的局部使用范围内。
每天约0.01mg/kg至约140mg/kg体重的剂量水平可用于治疗精神病和心境障碍，例如精神***症、焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁郁症和昼夜节律紊乱，以及可用于治疗对钙通道调节起反应的疼痛，或者每个患者每天约0.5mg至约7g。例如，精神***症、焦虑症、抑郁症和恐慌症可以通过每公斤体重每天给予化合物约0.01mg至75mg来有效地治疗，或者每个患者每天给予约0.5mg至约3.5g。可以通过每公斤体重每天给予约0.01mg至125mg的化合物来有效地治疗疼痛，或者每个患者每天给予约0.5mg至约5.5g。进一步的，很清楚，本发明的钙通道调节化合物可以以预防有效的剂量水平给予，以预防上述列举的情况。
可以与载体材料结合以制备单一剂型的活性组分的量可根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。例如，为人类口服设计的制剂可以适宜地含有约0.5mg至约5g的活性剂，其可以与合适和适宜数量的载体材料混合，所述载体材料可以从全部组合物的约5至约95％之间变化。单元剂型通常含有约1mg至约1000mg之间的活性组分，一般含有25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
然而，应当理解对于任何具体患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给予时间、给药途径、***速度、药品组合及所治疗具体疾病的严重度。
在实践中，所使用的、本发明的由式I表示的化合物或其药学可接受的盐，可以作为活性组分、按照常规的药物混合技术与药物载体以紧密混合物的形式混合。根据所希望给予的剂型，载体可以采用多种形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。由此，在本发明中使用的药物组合物可以以适合于口服的分散单位形式提供，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分。进一步的，组合物可以以粉剂、颗粒剂、溶液、含水液体中的悬浮液、非水液体、水包油型乳剂或油包水液体乳剂的形式提供。除了上面罗列的普通剂型之外，由式I表示的化合物或其药学可接受的盐，还可以通过控制释放的方法和/或输送装置给予。组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括使活性组分与构成一或多种必要组分的载体结合的步骤。通常，组合物是通过将活性组分与液体载体或细碎固体载体或这两种载体均匀且紧密地混合来制备的。然后可以将产品适宜地形成所需要的外观形状。
由此，在本发明中使用的药物组合物可以包括药学可接受的载体和式I的化合物或药学可接受的盐。
还可以在与一或多种其它治疗活性化合物的组合中，将式I的化合物或其药学可接受的盐归入到药物组合物中。
采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型组合物中，可以采用任何适宜的药物介质。例如，水、乙二醇、油类、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等等可以用来形成口服的液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等可以用来形成口服的固体制剂，例如粉剂、胶囊和片剂。由于容易给予，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，由此采用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的含水或非水技术进行包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过任选与一或多种辅助组分或助剂一起挤压或模制来制备。压制片可以如下制备：将自由流动形式的活性组分例如粉剂或颗粒剂在合适的机器中挤压，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中、将粉末状的湿润化合物与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制备。每个片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性组分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.1mg至约500mg的活性组分。由此，片剂、扁囊剂或胶囊适宜地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性组分，每天一次、两次或三次摄取一或两个片剂、扁囊剂或胶囊。
在本发明中使用的适合于肠胃外给药的药物组合物，可以在水中以活性化合物的溶液或悬浮液的形式制备。可以包括合适的表面活性剂例如羟丙基纤维素。悬浮液还可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中来制备。进一步的，可以包括防腐剂，以防止微生物的有害繁殖。
在本发明中使用的、适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或悬浮液。此外，对于这种无菌可注射溶液或悬浮液的临时制剂，组合物可以是无菌粉末的形式。在任何场合，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须是容易注射的有效液体。
药物组合物在制备和贮存条件下必须稳定；由此，优选针对微生物例如细菌和真菌的污染作用来加以保护。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其合适的混合物。
在本发明中使用的药物组合物可以是适合于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、油膏、洗剂、撒粉等等。进一步的，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用由本发明式I表示的化合物、或其药学可接受的盐，通过常规加工方法来制备。举例来说，乳膏或油膏是将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物一起混合、产生具有所需要稠性的乳膏或油膏来制备的。
本发明中使用的药物组合物可以是适合于直肠给予的形式，其中载体是固体。优选，混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂及其它本领域通常使用的物质。可以首先将组合物与软化或熔化载体混合、而后冷却并在塑模中成型来适宜地形成栓剂。
除了上述的载体组分之外，如上所述的药物制剂可以包括，视情况而定，一或多种附加载体组分例如稀释剂、缓冲液、增香剂、粘结剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其它助剂，以使制剂与预定接受者的血液等渗。含有式I描述的化合物或其药学可接受的盐的组合物，还可以以粉剂或液体浓缩物形式制备。
已经发现，本发明中使用的化合物和药物组合物作为钙通道配体显示出生物活性。相应地，本发明的另一个方面是通过给予有效量的本发明的化合物，治疗哺乳动物的例如精神***症、焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁郁症、昼夜节律和睡眠障碍、疼痛、帕金森病、认知功能障碍、癫痫、药瘾、药物滥用和药物戒断(停药)，这些病症是通过钙通道的调节来改善的。术语“哺乳动物”包括人类以及其它动物例如狗、猫、马、猪和牛。因此应理解，治疗除人类以外的哺乳动物是治疗与上面列举的人类痛苦例子临床相关的痛苦。
进一步的，如上所述，本发明使用的化合物可以在与其它治疗化合物的组合中使用。特别是，本发明使用的钙通道调节化合物的结合物可以在与下列的组合中使用：i)阿片类激动剂或拮抗剂，ii)mGluR5拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)，ix)GABA-A受体调节剂，x)多巴胺激动剂或拮抗剂，xi)选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)，xii)三环类抗抑郁药，xiii)去甲肾上腺素调节剂，xiv)L-DOPA，xv)丁螺环酮，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐，xviii)加巴喷丁(加巴喷丁)，xix)奥氮平，xx)包括烟碱的烟碱激动剂或拮抗剂，xxi)毒蕈碱激动剂或拮抗剂，xxii)***替代药例如***、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙诺啡和纳曲酮，和xxiii)双硫仑和阿坎酸。
本文中使用的缩写具有下面列表中的含义。除非明确陈述，否则没有列在下面表中的缩写具有它们通常使用的含义。
 Ac   乙酰基
 AIBN   2，2’-偶氮二(异丁腈)
 BINAP   1，1’-联-2-萘酚
 Bn   苄基
 CAMP   环腺苷酸
 DAST   (二乙氨基)三氟化硫
 DEAD   偶氮二羧酸乙酯
 DBU   1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
 DIBAL   氢化二异丁基铝
 DMAP   4-(二甲基氨基)吡啶
 DMF   N，N-二甲基甲酰胺
 Dppf   1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁
 EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
 Et3N   三乙胺
 GST   谷胱甘肽转移酶
 HMDS   六甲基二硅胺烷(hexamethyldisilazide)
 LDA   二异丙基氨基化锂
 m-CPBA   偏氯过苯甲酸
 MMPP   单过氧邻苯二甲酸
 MPPM   单过氧邻苯二甲酸，镁盐，6H2O
 Ms   甲磺酰基＝甲磺酰基＝SO2Me
 MsO   甲磺酸酯＝甲磺酸酯
 NBS   N-溴琥珀酰亚胺
 NSAID   非甾体抗炎药
 o-Tol   邻甲苯基
 OXONE   2KHSO5.KHSO4.K2SO4
 PCC   氯铬酸吡啶盐
 Pd2(dba)3   双(二亚苄基丙酮)钯(0)
 PDC   重铬酸吡啶嗡
 PDE   磷酸二酯酶
  Ph   苯基
  Phe   苯二基
  PMB   对甲氧苯甲基
  Pye   吡啶二基
  r.t.   室温
  Rac.   外消旋的
  SAM   氨基磺酰基或磺酰胺或SO2NH2
  SEM   2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
  SPA   亲合闪烁测定法
  TBAF   氟化四-正丁基铵
  Th   2-或3-噻吩基
  TFA   三氟乙酸
  TFAA   三氟乙酸酐
  THF   四氢呋喃
  Thi   噻吩二基
  TLC   薄层色谱法
  TMS-CN   氰化三甲基甲硅烷
  TMSI   三甲基碘硅烷
  Tz   1H(或2H)-四唑-5-基
  XANTPHOS   4，5-双-二苯基膦酰基(diphenylphosphanyl)-9，9-二甲基-9H-呫吨
  C3H5   烯丙基
烷基缩写
  Me    ＝   甲基
  Et    ＝   乙基
  n-Pr  ＝   正丙基
  i-Pr  ＝   异丙基
  n-Bu  ＝   正丁基
  i-Bu  ＝   异丁基
  s-Bu  ＝   仲丁基
  t-Bu  ＝   叔丁基
  c-P   ＝   环丙基
  c-Bu  ＝   环丁基
  c-Pen ＝   环戊基
  c-Hex ＝   环己基
证明生物活性的试验
通过下面的试验来检验本发明的化合物。
膜制备：
收集T250烧瓶中培养的A710(共同表达□1b、□2□、□3的HEK293)，并用缓冲液A(20mM HEPES，10mM EDTA，pH值＝7.4)洗涤一次。使用Polytron在缓冲液A中将小丸均化20秒。离心分离10min之后，将得到的小丸用相同缓冲液洗涤一次、用缓冲液B(20mMHEPES，0.1mM EDTA，pH值＝7.4)洗涤两次。将最终得到的小丸再悬浮在相同缓冲液中，并等分，储藏在-70℃。通过Biorad D C方法、用作为标准的牛血清白蛋白测定蛋白质含量。
[3H]-加巴喷丁结合：
解冻之后，将膜用缓冲液C(50mM TRIS，pH值＝7.1)洗涤一次，并且再悬浮在冰冷的试验缓冲液(20mM HEPES，pH值＝7.4)中，至50□g蛋白质/孔的最终蛋白质浓度。为了竞争性结合实验，将膜在室温下、在不存在或存在至少11浓度的所检验化合物的条件下，用7nM[3H]-加巴喷丁培养1小时。在存在100□M加巴喷丁的条件下，测定非特异性结合。在培养结束时，将悬浮液过滤到96孔WhatmannGF/B滤板(Packard)上，并用冰冷试验缓冲液洗涤3次。将滤板干燥，并在每个孔中加入50□L的微闪烁液(microscint)20(Packard)。将滤板密封，并使用Packard Topcount计数。将滤板以正常的cpm计数方式进行计数(2min)，并在DPM中用恒定猝灭校正进行转化。
在上述模型中本发明的化合物显示IC50值小于10μM的效果。然而下面表中的化合物给出的IC50值超过10μM：
脊神经结扎模型(Chung模型)：
神经病变性疼痛的脊神经结扎模型是用来评估所检验化合物对于神经损伤引起的触觉异常性疼痛tactile allodynia的效果(S.H.Kim和J.M.Chung，Pain 50：355-363(1992))。使用4-0丝缝线，将雄性SpragueDawley大鼠(175-200g)左侧L5/L6脊神经远端单侧紧扎到背根神经节。通过将大鼠放置在金属丝网上的室中，脊神经结扎之后7-14天，进行行为感受伤害的检验。通过对神经损伤部位同侧的左后爪的跖面施加一系列标准化von Frey纤维，检验大鼠的触觉异常性疼痛(对于非有害点状刺激作用，后爪收缩阈值减小)。使用Dixon“上-下”非参数检验，来测定平均50％后爪收缩阈值(g.)。(Chaplan等人J.Neurosci.Methods，53：55-63(1994))，显示给药前收缩阈值＞4g的大鼠，不认为是异常性疼痛，并且从研究中排除。在测定给药前收缩阈值之后，大鼠接受试验化合物的i.p.或p.o.注射。通过测定注射30、60、90、120分钟后的后爪收缩阈值，来测定试验化合物随时间对于触觉异常性疼痛的效果。
在上述模型中，i.p.给药30mg/kg之后，实施例23产生65％的效果，i.p.给药30mg/kg之后，实施例58产生100％效果。
α-芳氨基酸作为加巴喷丁的拮抗剂
在此试验中，通过模仿加巴喷丁的作用机理来对化合物进行检验，以评价是否它们可以减少疼痛。一般来说，单独和在与苯基甘氨酸的组合中给予所检验化合物。通过加入苯基甘氨酸而使化合物的疼痛减少能力削弱的该化合物被认为是加巴喷丁模拟物。
材料和方法
在检验时实验中使用重200-250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan，San Diego，CA)。每个笼中放置3个大鼠。将所有的大鼠在标准12小时照明/黑暗周期下安置，并且自由接触食物和水。本研究中描述的实验方法，是由Merck Institutional Animal Care and UseCommittee批准的，并且按照The Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals进行。
L5/L6脊神经结扎损伤
用异氟烷(4-5％引起，2-3％保持)将大鼠麻醉。使用无菌技术，从L4-S2水平处的棘突切开左脊旁肌肉，并且分离左侧L5和L6脊神经。用4-0丝缝线将每个脊神经紧密结扎至背根神经节的远端(Kim和Chung，1992)。在脊神经结扎之后，缝合伤口，并使用兽医级氰基丙烯酸酯封闭皮肤。使大鼠恢复7天。
机械性异常性疼痛的评价
用一系列标准化von Frey纤维，测定对探针反应引起的爪收缩，以此测定机械性异常性疼痛。在脊神经结扎7-14天之后，将大鼠放置在升高的金属丝网上的单独的有机玻璃室中，允许它们在其中适应1小时。适应期间之后，通过对神经损伤部位同侧的左后爪的跖面施加一系列von Frey纤维，来检测大鼠对于触觉异常性疼痛。von Frey刺激的强度在0.4至15g的范围。使用Dixon“上-下(up-down)”方法，来测定平均50％收缩阈值(g)(Chaplan等人1994；Dixon，1968)，显示给药前收缩阈值＞4g的大鼠，不认为是异常性疼痛，并且从研究中排除。在测定给药前收缩阈值之后，使大鼠接受皮下注射加巴喷丁(GBP，100mg/kg)或赋形剂。通过测定注射30、60、90、120分钟后的后爪收缩阈值，来随时间测定触觉异常性疼痛的效果。对于检验苯基甘氨酸对于GBP的抗异常性疼痛作用的效果的实验，在注射GBP或赋形剂之后30分钟，i.p.注射苯基甘氨酸(20mg/kg)或赋形剂。
数据分析和统计
所有的行为实验组包括5-7只大鼠。对于所有的实验，将数据表示为反应的平均±SEM。使用用于事后比较的Dunnett′s测试的单向ANOVA和Student-Newman-Keuls Method的双向ANOVA，通过比较给药后反应与给药前反应来进行药效的统计分析。通过下式将数据转变为％抗异常性疼痛：％抗异常性疼痛＝100×(测试值-对照值)/(15g-对照值)。使用计算机程序来计算在最大效果时产生50％抑制异常性疼痛反应所需的剂量。
试剂
在本实验中使用的试剂是(S)苯基甘氨酸、(D)苯基甘氨酸(MerckResearch Laboratories)和加巴喷丁(Sigma Chemical Co.，St.Lous，MO)，将加巴喷丁溶于0.9％盐水(pH值～7)中，(S)和(D)两种苯基甘氨酸溶于盐水(pH值～5)中。
随后的实施例是作为本发明某些优选实施方案的例证说明，没有限制本发明的意思。
除非明确陈述，否则实验过程是在下面的条件中进行的。所有的操作是在室温或环境温度下进行的，即在18-25℃范围内。使用旋转蒸发器、在减压(600-4000帕：4.5-30mmHg)下进行溶剂的蒸发，浴温高达60℃。反应过程后，进行薄层色谱法(TLC)，并且反应时间仅供说明之用。未校正熔点，并且‘d’表示分解。给出的熔点是按照描述制备的物质所得到的熔点。多晶型现象可以导致一些制剂中的不同熔点物质的分离。所有最终产品的结构和纯度是通过下面技术中的至少一种来确定的：TLC，质谱，核磁共振(NMR)光谱测定法或微量分析的数据。当给出产率时，其仅供说明之用。当给出时，NMR数据是以主要特征质子的δ(□)的形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，在300MHz、400MHz或500MHz处测定，使用所指明的溶剂。用于信号形状的常规缩写是：s：单峰；d：双峰；t：三重峰；m：多重峰；br：宽峰；等等。另外，“Ar”表示芳烃信号。化学符号具有它们的常用含义；使用下面的缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法
本发明的化合物可以按照下面的方法制备。除了其中所定义的之外，否则取代基与式I的相同。
实施例1-58：
实施例1
(S)-苯乙基-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
Figure A20048003065000361
步骤1：6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛的合成
将Dess-Martin过碘烷(J.Org.Chem.1983，48，4155)(2.0g，4.7mmol)加入到[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(1.0g，4.3mmol)和CH2Cl2(20mL)溶液中。1小时之后，将反应物在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→30∶70乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛，无色油：
                                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.87(t，1H)，7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，4.91(s，2H)，0.96(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 252(C13H22NO2Si的计算值：252，M+H)。
步骤2：(rac)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的合成
在-78℃，将甲基溴化镁(3.1毫升，1.4M)的THF溶液滴加至6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(1.0克，3.9mmol)和THF(30ml)中。2小时后，使得到的溶液于30分钟内升温到0℃。将反应物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和Et2O(20mL)之间分配。分离各层，用Et2O(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→30∶70乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(rac)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，无色油：
                                                                      1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，1H)，7.42(d，1H)，7.12(d，1H)，4.88-4.84(m，3H)，4.45(br d，1H)，1.50(d，3H)，0.98(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 268(C14H26NO2Si的计算值：268，M+H)。
步骤3：1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮的合成
将Dess-Martin过碘烷(J.Org.Chem.1983，48，4155)(1.9克，4.4mmol)加入到1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(1.0克，3.9mmol)和CH2Cl2(30ml)的溶液中，1小时之后，将反应物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶3乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到1-[6-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮，无色油：
                                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.82(t，1H)，7.66(d，1H)，4.87(s，2H)，2.68(s，3H)，0.97(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 266(C14H24NO2Si的计算值：266，M+H)。
步骤4：(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]-乙醇的合成
在室温，将(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼戊烷(oxazaborole)(3ml，1M)的甲苯溶液滴加至BH3·THF(4.1毫升，1M)和THF(10ml)溶液中，并搅拌30分钟。将该溶液冷却至-25℃，由此通过注射泵用20分钟加入1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮(1.0克，3.7mmol)和THF(20ml)溶液。在-25℃保持2小时后，用1小时使溶液升温至0℃。将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(30mL)和Et2O(30mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×40mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶3乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，无色油：
                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，1H)，7.42(d，1H)，7.12(d，1H)，4.88-4.84(m，3H)，4.45(br d，1H)，1.50(d，3H)，0.98(s，9H)，0.14(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 268(C14H26NO2Si的计算值：268，M+H)，
在步骤9中测定(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的对映体过量。
步骤5：(S)-2-(1-叠氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶的合成
Figure A20048003065000382
在室温，将偶氮二羧酸乙酯(1.1ml，6.7mmol)和THF(2毫升)的溶液滴加至(R)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(0.9克，3.3mmol)(对映体富集的醇的另一种制备方法，见：J.Org.Chem.1998，63，2481)、三苯基膦(1.8克，6.7mmol)、二苯基膦酰基叠氮化物(1.9克，6.7mmol)和THF(30ml)中。12小时后，将溶液浓缩，并将残余物在硅胶(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(S)-2-(1-叠氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶，无色油：
   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(t，1H)，7.43(d，1H)，7.17(d，1H)，4.81(s，2H)，4.59(q，1H)，1.55(d，3H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 293(C14H25N4OSi的计算值：293，M+H)。
步骤6：(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺的合成
Figure A20048003065000391
将(S)-2-(1-叠氮基乙基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(527毫克，1.80mmol)、Pd/C(50毫克，10wt％)和MeOH(10ml)的混合物在氢气气氛下搅拌。12小时后，将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(100ml)洗涤滤饼，浓缩，得到(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]乙胺，澄清油：
                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(t，1H)，7.34(d，1H)，7.13(d，1H)，4.81(s，2H)，4.11(q，1H)，1.40(d，3H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 267(C14H27N2OSi的计算值：267，M+H)。
步骤7：(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺的合成
Figure A20048003065000392
向(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(513克，1.93mmol)、苯乙醛(231毫克，1.93mmol)和二氯乙烷(20ml)的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(817毫克，3.86mmol)。36小时之后，将反应物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶4甲醇-CH2Cl2)上纯化，得到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺，无色油：
          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，1H)，7.35-7.08(m，7H)，4.78(s，2H)，3.84(q，1H)，2.83-2.63(m，4H)，1.33(d，3H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 371(C22H35N2OSi的计算值：371，M+H)。
步骤8：(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
将一份的二碳酸二-叔丁酯(Boc2O)加入到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-胺(739毫克，1.99mmol)、三乙胺(0.57毫升，3.98mmol)和THF(15ml)中。12小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(15mL)和Et2O(20mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(无色油)的特征数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ复杂，由于在NMR时标上存在多重构象；
LRMS(ESI)m/z 371(C22H35N2OSi的计算值：371，MH-O2CC(CH3)3)。
步骤9：(S)-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20048003065000411
将氟化四丁铵(2.0毫升，1M)的THF溶液滴加到(S)-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(0.9克，2.0mmol)和THF(20ml)中。2小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和Et2O(30mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(S)-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，＞95％ee(手性分析HPLC：Regis Whelk O，98∶1∶1己烷-异丙醇-三乙胺，1毫升/分钟，在254nm处进行UV检测)，无色油：
      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(t，1H)，7.27-7.01(m，7H)，4.73(s，2H)，3.37-2.30(m，4H)，1.6-1.45(m，12H)；LRMS(ESI)m/z 257(C21H29N2O3的计算值：257，MH-O2CC(CH3)3)。
步骤10：(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
在-78℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(1.20ml，1M)滴加至(S)-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(380毫克，1.07mmol)、6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4，-α]酞嗪(319毫克，1.17mmol)和DMF(15ml)的混合物中。1小时之后，使混合物于15分钟内升温到0℃。1小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和Et2O(60mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×60mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(5∶95→1∶1乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，黄色油：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ复杂，由于在NMR时标上存在多重构象；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的计算值：493，MH-O2CC(CH3)3)。
步骤11：(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成
将HCl的二烷溶液(9.0毫升，4M)加入到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5克，0.9mmol)中。2小时之后，浓缩混合物，并将残余物在0.5N NaOH水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶4MeOH-CH2Cl2)上纯化，得到(S)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，澄清油：
                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(t，1H)，7.85(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.28(d，1H)，7.27-7.14(m，5H)，5.61(s，2H)，4.02(q，1H)，2.90-2.71(m，4H)，1.44(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的计算值：493，M+H)。
还可以制备实施例1的三酯(Triated)类似物。这些包括在实施例1的烷基苯基的3位处的三酯化(triated)的类似物。
实施例2
(R)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
Figure A20048003065000431
利用实施例1列出的一般方法，在步骤4中用(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼戊烷替换(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼戊烷，形成(R)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，无色油：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.65(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98(t，1H)，7.85(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.28(d，1H)，7.27-7.14(m，5H)，5.61(s，2H)，4.02(q，1H)，2.90-2.71(m，4H)，1.44(d，3H)；LRMS(ESI)m/z493(C26H24F3N6O的计算值：493，M+H)。
实施例3
(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
Figure A20048003065000441
步骤1：(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成
Figure A20048003065000442
向(S)-1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙胺(合成参见实施例1)(600毫克，2.26mmol)、3-溴-苯乙醛(PCT Int.Appl.WO 9846605A1，1998)(447毫克，2.26mmol)和二氯乙烷(20毫升)的溶液中加入NaBH(OAc)3(957毫克，4.52mmol)。36小时之后，将反应物在饱和NaHCO3水溶液(20ml)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶4甲醇-CH2Cl2)上纯化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，无色油：
                                                                                    1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(t，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.14-7.07(m，3H)，4.79(s，2H)，3.85-3.81(m，1H)，2.78-2.63(m，4H)，1.33(d，3H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)；LRMS(ESI)m/z 449(C22H34BrN2OSi的计算值：449，M+H)。
步骤2：(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20048003065000451
将一份二碳酸二-叔丁酯(Boc2O)(455毫克，2.08mmol)加入到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺(623毫克，1.39mmol)、三乙胺(0.40毫升，2.78mmol)和THF(13ml)中。12小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(15ml)和Et2O(20mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(无色油)的特征数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ复杂，由于在NMR时标上存在多重构象；LRMS(ESI)m/z449(C22H34BrN2OSi的计算值：449，MH2-O2CC(CH3)3)。
步骤3：(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将氟化四丁铵的THF溶液(1.40ml，1M)滴加到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}氨基甲酸叔丁酯(650毫克，1.18mmol)和THF(12ml)中。2小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(20ml)和Et2O(30mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶2乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，＞95％ee(手性分析HPLC：Regis Whelk O，98∶1∶1己烷-异丙醇-三乙胺，1毫升/分钟，在254nm处进行UV检测)，无色油：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ复杂，由于在NMR时标上存在多重构象；LRMS(ESI)m/z 435(C21H28BrN2O3的计算值：435，M+H)。
步骤4：(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
在-78℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(1.20ml，1M)滴加到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-[1-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(390毫克，0.89mmol)、6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4，-a]酞嗪(269毫克，0.99mmol)和DMF(10毫升)的混合物中。1小时之后，使混合物于15分钟内升温到0℃。1小时之后，将得到的溶液在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和Et2O(60mL)之间分配。分离各层，用Et2O(2×60mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(5∶95→1∶1乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，黄色油：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ复杂，由于在NMR时标上存在多重构象；LRMS(ESI)m/z 571(C26H23BrF3N6O的计算值：571，MH2-O2CC(CH3)3)。
步骤5：(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成
将HCl的二烷溶液(9.0毫升，4M)加入到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.43克，0.64mmol)中。2小时之后，浓缩混合物，并将残余物在0.5N NaOH水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶99→1∶4MeOH-CH2Cl2)上纯化，得到(S)-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-{1-[6-(3-三氟甲基-3H-[1，2，4]***并[3，4-(α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，澄清油：
                                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，8.32(d，1H)，7.99(t，1H)，7.87(t，1H)，7.74(t，1H)，7.46(d，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.14-7.07(m，2H)，5.65(s，2H)，3.95-3.91(m，1H)，2.83-2.67(m，4H)，1.39(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 571(C26H23BrF3N6O的计算值：571，M+H)。
实施例4
2-苯基-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)-苄基]乙胺。
将1，4-二氯酞嗪(1.0克，5.0mmol)和2，2，2-三氟乙酰肼(0.64克，5.0mmol)溶于二烷(10毫升)中，并加热到回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，得到所需要的6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪。将6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪(300毫克，1.1mmol)和[3-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett 12，2002，137)(280mg，1.1mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(1.1ml，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(5毫升)中，用TBAF(1.0ml，1M、在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利用快速柱色谱(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇。将该醇(224毫克，0.6mmol)溶于CH2Cl2(2毫升)中，并用三乙胺(0.17毫升，1.2mmol)和甲磺酰氯(0.07毫升，0.9mmol)处理。将反应物在环境温度搅拌1小时，用CH2Cl2(5毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯，褐色固体。将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(2ml)中，并在环境温度用苯乙胺(360mg，3.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-苯基-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]乙胺，无色油：
                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.29(d，1H)，8.00(dt，1H)，7.86(dt，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，3H)，7.21(m，3H)，5.59(s，2H)，3.87(s，2H)，2.95(t，2H)，2.86(t，2H)；LCMS(ESI)m/z 477(C26H22F3N5O的计算值：477，M+H)。
实施例5
(2-间-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000491
步骤1：6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛的合成：
Figure A20048003065000492
向在CH2Cl2(18毫升)中的[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(见实施例4)(1.0克，2.66mmol)中加入Dess-Martin过碘烷(1.4克，3.2mmol)(J.Org.Chem.1993，58，4389)，2小时之后，将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并用1M NaOH(2×75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛，白色固体：
                                                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.70(d，1H)，8.36(d，1H)，8.03(t，1H)，8.00(m，2H)，7.93(t，1H)，7.87(m，1H)，5.82(s，2H)。
步骤2：(2-间-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺的合成：
在室温，将一份三乙酰氧基硼氢化钠(NaHB(OAc)3)(0.18克，0.86mmol)加入到在二氯乙烷(4ml)中的6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.536mmol)和3-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)。在室温搅拌混合物20小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，并用1M NaOH(1×20mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(1∶24MeOH-CH2Cl2)上进行纯化，得到(2-间-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，7.20(t，1H)，7.04(m，3H)，5.66(s，2H)，4.01(s，2H)，2.98(m，2H)，2.86(m，2H)，2.33(s，3H)。
还可以制备实施例5的三酯类似物。这些包括在实施例5的3-甲基苯基的2或4位处的三酯化的类似物。
实施例6
(2-邻-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-铵
Figure A20048003065000511
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、2-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4ml)反应，得到(2-邻-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-铵，白色固体：
                                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，8.33(d，1H)，8.02(t，1H)，7.87(t，1H)，7.75(t，1H)，7.50(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(t，1H)，7.13(m，3H)，5.66(s，2H)，4.01(s，2H)，2.94(m，2H)，2.89(m，2H)，2.32(s，3H)。
实施例7
(2-对-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000521
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、4-甲基苯乙基胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4ml)反应，得到(2-对-甲苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固体：
                                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.03(t，1H)，7.88(t，1H)，7.74(t，1H)，7.48(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(t，1H)，7.13(m，4H)，5.67(s，2H)，3.97(s，2H)，2.95(m，2H)，2.84(m，2H)，2.32(s，3H)。
实施例8
[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-2-基甲基]-胺
利用实施例5列出的-般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、2-甲氧基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.5mmol)和DCE(2ml)反应，得到[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-1，2-二氢-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固体：
                                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14(d，2H)，6.84(d，2H)，5.67(s，2H)，3.99(s，2H)，3.78(s，3H)，2.94(t，2H)，2.82(t，2H)。
实施例9
[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000531
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、3-甲氧基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.5mmol)和二氯乙烷(2ml)反应，得到[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.33(d，1H)，8.01(t，1H)，7.88(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.23(t，1H)，6.82(d，1H)，6.77(m，2H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3，79(s，3H)，2.99(t，2H)，2.86(t，2H)。
实施例10
[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000541
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、4-甲氧基苯乙基胺(0.1g，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.5mmol)和二氯乙烷(2毫升)反应，得到[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.34(d，1H)，8.00(t，1H)，7.89(t，1H)，7.75(t，1H)，7.49(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，7.17(d，1H)，6.89(m，2H)，5.66(s，2H)，4.02(s，2H)，3.82(s，3H)，2.95(m，2H)，2.91(t，2H)。
实施例11
[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、2-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2ml)反应，得到[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，褐色固体：
                                                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，7.91(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，7.19(t，1H)，7.23(m，2H)，7.07(m，2H)，5.69(s，2H)，4.02(s，2H)，2.98(t，2H)，2.93(t，2H)。
实施例12
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000552
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、3-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2毫升)反应，得到[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，无色油：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，8.02(t，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.32(d，1H)，7.25(m，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，1H)，5.68(s，2H)，3.99(s，2H)，2.97(t，2H)，2.87(t，2H)。
实施例13
[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000561
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.1克，0.3mmol)、4-氟苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.6mmol)和二氯乙烷(2毫升)反应，得到[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(t，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.51(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，2H)，6.99(t，2H)，5.69(s，2H)，3.99(s，2H)，2.95(t，2H)，2.85(t，2H)。
实施例14
(rac)-(2-苯基-丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000571
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛、2-苯基-丙胺、三乙酰氧基硼氢化钠和二氯乙烷(2ml)反应，得到(rac)-(2-苯基-丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
     1H NMR(DMSO-d6，500MHz)8.74(d，1H)，8.31(d，1H)，8.05(m，1H)，7.95(t，1H)，7.81(t，1H)，7.51(d，1H)，7.37(m，1H)，7.28(m，5H)，5.46(m，2H)，4.28(m，1H)，4.20(d，1H)，3.21(m，2H)，2.8(m，1H)，2.8(m，1H)；LCMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的计算值：493M+H)。
实施例15
(rac)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
该化合物是按照实施例5、用dl-□甲基苯乙基胺替代3-甲基苯乙基胺制备得到(rac)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，无色油；
                                                                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，8.30(d，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.71(t，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.16(m，6H)，5.60(s，2H)，4.00(d，1H)，3.93(d，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.30(br s，1H)，1.11(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的计算值：493，M+H)。
实施例16
(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
该化合物是按照实施例5、用d-(+)-□甲基苯乙基胺替代3-甲基苯乙基胺制备形成(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，无色油；
                                                                                      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，8.30(d，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.71(t，1H)，7.46(d，1H)，7.28-7.16(m，6H)，5.60(s，2H)，4.00(d，1H)，3.93(d，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.30(br s，1H)，1.11(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 493(C26H24F3N6O的计算值：493，M+H)。
实施例17
(rac)-(反式-2-苯基-环丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
Figure A20048003065000591
该化合物是按照实施例5、用反式-2-苯基-环丙基胺替代3-甲基苯乙基胺制备得到(rac)-(反式-2-苯基-环丙基)-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，无色油；
        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，8.32(d，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.74(t，1H)，7.51(d，1H)，7.29(d，1H)，7.23-7.08(m，3H)，6.99-6.97(m，2H)，5.67(s，2H)，4.06(s，2H)，2.53(br s，1H)，2.43-2.40(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.16-1.12(m，1H)，1.00-0.97(m，1H)；LRMS(ESI)m/z491(C26H22F3N6O的计算值：491，M+H)。
实施例18
(rac)-(2-间-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺
步骤1：(rac)-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇的合成
Figure A20048003065000602
在0℃，将甲基溴化镁的THF溶液(0.8ml，1.0M)滴加到[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-甲醇(0.3克，0.8mmol)和THF(0.5毫升)中。搅拌混合物10分钟，升温至室温，然后加热到60℃。15小时之后，用NaHCO3(1mL)淬灭反应混合物，浓缩并溶于EtOAc(30mL)中。将有机层用水(1×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶1乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到(rac)-1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇，白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.34(d，1H)，8.00(t，1H)，7.90(t，1H)，7.81(t，1H)，7.51(d，1H)，7.30(d，1H)，5.71(s，2H)，4.93(m，1H)，1.53(d，3H)。
步骤2：1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮的合成
向在二氯甲烷(18ml)中的1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙醇(0.15克，0.37mmol)中加入Dess-Martin过碘烷(0.24克，0.56mmol)。(J.Org.Chem.1983，48，4155)，将混合物搅拌3小时，同时通过TLC监测。将反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，并用1M NaOH(2×20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮，白色固体：LCMS(ESI)m/z 388(C18H12F3N5O2的计算值：388M+H)。
步骤3：(rac)-(2-间-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺的合成
利用实施例5的步骤2列出的一般方法，1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙酮(0.1克，0.3mmol)、3-甲基苯乙基胺(0.1克，0.6mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.1克，0.6mmol)和THF(3.2ml)反应得到(rac)-(2-间-甲苯基-乙基)-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-胺，白色固体：
                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(d，1H)，8.30(d，1H)，8.03(t，1H)，7.9(m，2H)，7.63(m，2H)，7.21(t，1H)，7.05(d，2H)，6.96(d，1H)，5.54(s，2H)，4.61(s，1H)，3.13(m，3H)，3.0(s，1H)，2.25(s，3H)，1.91(bs，3H)。
实施例19
(rac)-2-甲基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-苯乙基-胺
该化合物是按照实施例18、在步骤1中用异丙基溴化镁替代甲基溴化镁制备得到(rac)-2-甲基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-苯乙基-胺，无色油：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8，64(d，1H)，8.31(d，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.43(d，1H)，7.24-7.10(m，6H)，5.65(s，2H)，3.50(d，1H)，2.76-2.63(m，4H)，1.98-1.94(M，1H)，0.90(d，3H)，0.73(d，3H)；LRMS(ESI)m/z 521(C28H28F3N6O的计算值：521，M+H)。
实施例20
(rac)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-胺
该化合物是按照实施例18、在步骤1中用乙基溴化镁替代甲基溴化镁制备得到(rac)-苯乙基-{1-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-丙基}-胺，无色油：
                                                                                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.25(d，1H)，7.92(t，1H)，7.80(t，1H)，7.70(t，1H)，7.45(d，1H)，7.23(d，1H)，7.20-7.07(m，5H)，5.61(s，2H)，3.67(t，1H)，2.77-2.62(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)，0.77(t，3H)；LRMS(ESI)m/z 507(C27H26F3N6O的计算值：507，M+H)。
实施例21
苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺
步骤1：5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛的合成
Figure A20048003065000641
在-78℃，将正丁基锂的己烷溶液(0.9毫升，1.6M)慢慢地加入到在THF(6ml)中的3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(J.Med.Chem.1997，40，2866)(0.4克，1.4mmol)中。1小时之后，加入无水DMF(0.45mL)，并将混合物升温至0℃，搅拌90分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上(己烷-乙酸乙酯1∶1)进行纯化，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛，无色油：
                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.13(s，1H)，4.75(s，2H)，0.97(s，9H)，0.15(s，6H)。
步骤2：5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺的合成：
向在二氯乙烷(5毫升)中的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-甲醛(0.19克，0.756mmol)和苯乙胺(0.18克，1.51mmol)中加入一份三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(0.32克，1.51mmol)。在室温搅拌混合物15小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，并用1M NaOH(1×20mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(1∶19MeOH-CH2Cl2)上进行纯化，形成5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺，无色油：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，2H)，7.60(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，3H)，4.75(s，2H)，3.85(s，2H)，2.90(m，2H)，2.8(m，2H)，0.95(s，9H)，0.15(s，6H)。
步骤3：(5-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure A20048003065000651
向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-苯乙基-胺(0.16克，0.43mmol)的CH2Cl2(4.5ml)溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(0.19克，0.870mmol)。在室温搅拌18小时之后，将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，并用NaHCO3分配。分离各层，将有机层用水(1×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在室温，将得到的粗品残余物(0.17克)溶于THF(2.3ml)中，而后加入氟化四丁铵(0.57ml，1M，在THF中)。1小时之后，加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，而后在真空中除去THF。将浓缩的混合物用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机层用水(2×5毫升)、盐水(1×5毫升)萃取，用MgSO4干燥，形成(5-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯，其不用进-步纯化就可以使用：LCMS(ESI)m/z 343(C20H26N2O3的计算值：343，M+H)。
步骤4：苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺的合成：
Figure A20048003065000661
将6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪(0.10克，0.36mmol)和(5-羟甲基-吡啶-3-基甲基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(0.10克，0.29mmol)投入到DMF(2ml)中，并冷却至-78℃。将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(0.33ml，1M)滴加至该混合物中。30分钟之后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭，并用CH2Cl2(10mL)稀释。分离各层，将有机层用水(5×5mL)和盐水(1×5mL)萃取。将得到的溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(3-7％MeOH-CH2Cl2)上纯化，形成白色泡沫。使用4N HCl/二烷、通过标准条件除去Boc基团，得到苯乙基-[5-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基甲基]-胺，以盐酸盐形式：
                      1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，9.13(d，2H)，8.64(d，1H)，8.54(d，1H)，8.16(t，1H)，8.05(t，1H)，7.35(m，4H)，7.27(t，1H)，5.91(s，2H)，4.60，(s，2H)，3.45(m，2H)，3.12(t，2H)。
实施例22
(rac)-2-({[6-({(3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基}甲基)-吡啶-2-基)甲基}氨基)-1-苯基乙醇。
将1，4-二氯酞嗪(5.6克，28mmol)和5-甲基异唑-3-碳酰肼(J.Heterocycl.Chem.1992，29，1101)(4.0克，28mmol)溶于二烷(100毫升)中，并加热至回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(570毫克，2.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(506毫克，2.0mmol)溶于DMF(4.0毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.0mL，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(2.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，从溶液中沉淀出产物，过滤并干燥，得到所需要的醇。将醇(170毫克，0.44mmol)溶于CH2Cl2(2毫升)中，并用三乙胺(0.092毫升，0.66mmol)和甲磺酰氯(0.044毫升，0.57mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度，将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(2mL)中，用2-氨基-1-苯基乙醇(110mg，0.8mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2中)纯化，得到(rac)-2-({[6-({(3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基}甲基)吡啶-2-基)甲基}氨基)-1-苯基乙醇：
                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H)，8.31(d，1H)，7.96(dt，1H)，7.81(dt，1H)，7.76(t，1H)，7.65(d，1H)，7.33(m，6H)，6.86(m，1H)，5.75(s，2H)，5.32(s，1H)，4.80(dd，1H)，4.06(s，2H)，3.00(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.58(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 507(C28H25N7O3的计算值：507，M+H)。
实施例23
N-[(6-{[(3-甲基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000681
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.5克，2.6mmol)、三乙胺(0.43毫升，3.1mmol)和乙酰氯(0.22毫升，3.1mmol)溶于二烷(9毫升)中，并加热至回流12小时，将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2中)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(300毫克，1.4mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(230毫克，1.4mmol)溶于DMF(1.5ml)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(1.4mL，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(1.4ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩并利用快速柱色谱(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2中)纯化，得到所需要的醇。将该醇(90毫克，0.28mmol)溶于CH2Cl2(1毫升)中，并用三乙胺(0.078mL，0.56mmol)和甲磺酰氯(0.034毫升，0.42mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，并在环境温度用苯乙胺(170mg，1.4mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-甲基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                             1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.27(d，1H)，7.93(dt，1H)，7.77(dt，1H)，7.75(t，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，3H)，7.21(m，3H)，5.67(s，2H)，4.01(s，2H)，3.01(s，2H)，2.89(t，2H)，2.74(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 424(C25H24N6O的计算值：424，M+H)。
实施例24
N-[(6-{[(3-乙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(1.0克，4.3mmol)、三乙胺(0.72毫升，5.2mmol)和丙酰氯(0.45毫升，5.2mmol)溶于二烷(10ml)中，并加热至回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％，MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.6克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(654毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.6毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(1毫升)中，用TBAF(2.6ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利用快速柱色谱(SiO2，1至9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(335毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-乙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                                                       1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.27(d，1H)，7.92(dt，1H)，7.77(dt，1H)，7.77(t，1H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3.15(q，2H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)，1.45(t，3H)；LCMS(ESI)m/z 439(C26H26N6O的计算值：439，M+H)。
实施例25
N-[(6-{[(3-异丙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000701
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和异丁酰氯(0.41毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加热至回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.5g，2.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(510毫克，2.0mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.0mL，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(349毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-异丙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                                                      1HNMR(500MHz，(CDCl3)δ8.63(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(t，1H)，7.77(t，1H)，7.74(t，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，4.00(s，2H)，3.56(septet，1H)，2.98(t，2H)，2.89(t，2H)，1.51(d，6H)；LCMS(ESI)m/z 453(C27H28N6O的计算值：453，M+H)。
实施例26
N-[(6-{[(3-环丙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.35克，3.9mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和环丙烷羰基氯(0.35ml，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10ml)中，并加热至回流12小时，将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.75克，3.1mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(780毫克，3.1mmol)溶于DMF(10毫升)中，并冷却至-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(3.1ml，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(347毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-环丙基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.76(m，1H)，7.75(m，1H)，7.48(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.67(s，2H)，3.99(s，2H)，2.99(t，2H)，2.88(m，2H)，2.42(m，1H)，1.37(m，2H)，1.57(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 450(C27H26N6O的计算值：450，M+H)。
实施例27
N-[(6-{[(3-环丁基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(1.0克，4.3mmol)、三乙胺(0.72毫升，5.2mmol)和环丁烷羰基氯(0.59毫升，5.2mmol)溶于二烷(10毫升)中，并加热至回流12小时，将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.68克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(670毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.6毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(361毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-环丁基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                                                     1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，7.90(t，1H)，7.75(t，1H)，7.73(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.64(s，2H)，4.04(pentet，1H)，3.99(s，2H)，2.96(m，2H)，2.89(m，2H)，2.67(m，2H)，2.47(m，2H)，2.16(m，1H)，2.09(m，1H)；LCMS(ESI)m/z 464(C28H28N6O的计算值：464，M+H)。
实施例28
N-[(6-{[(3-环戊基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和环戊烷羰基氯(0.47毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加热至回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.75克，2.8mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(700毫克，2.8mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.8毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(375毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2毫升，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。
在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-环戊基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，7.91(t，1H)，7.74(q，2H)，7.45(d，1H)，7.31(m，3H)，7.21(d，3H)，5.64(s，2H)，3.99(s，2H)，3.61(pentet，1H)，2.97(m，2H)，3.88(m，2H)，2.18(m，2H)，2.07(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 478(C29H30N6O的计算值：478，M+H)。
实施例29
N-[(6-{[(3-环己基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000751
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和环己烷羰基氯(0.52毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加热至回流12小时，将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.70克，2.4mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(620毫克，2.4mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.4毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(389毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-环己基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                                                     1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91(t，1H)，7.76(t，1H)，7.73(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.66(s，2H)，3.99(s，2H)，3.26(m，1H)，2.98(t，2H)，2.88(m，2H)，2.06(m，2H)，1.80(m，5H)，1.46(m，3H)；LCMS(ESI)m/z 492(C30H32N6O的计算值：492，M+H)。
实施例30
N-[(6-{[(3-苯基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000761
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54ml，3.9mmol)和苯甲酰氯(0.45毫升，3.9mmol)溶于甘醇二甲醚(10毫升)中，并加热至回流12小时。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.75克，2.7mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(680毫克，2.7mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.7毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(4.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(383毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.2ml，1.5mmol)和甲磺酰氯(0.1毫升，1.25mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-苯基[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                                                                                     1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，8.42(d，2H)，8.28(d，1H)，7.95(t，1H)，7.79(t，1H)，7.74(t，1H)，7.54(m，3H)，7.47(m，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.68(s，2H)，4.02(m，2H)，2.99(m，2H)，2.89(m，2H)；LCMS(ESI)m/z 486(C30H26N6O的计算值：486，M+H)。
实施例31
N-[(6-{[(3-(甲硫基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧代-甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000771
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、氢氧化钾(0.37毫克，6.5mmol)和二硫化碳(0.39毫升，6.5mmol)溶于乙醇(5毫升)和水(5毫升)中，并搅拌12小时，将反应混合物浓缩，溶于氢氧化钠(1M)中，过滤。用盐酸(1M)将滤液酸化，从溶液中沉淀出产物，过滤收集，并真空干燥。将硫醚(500毫克，2.1mmol)溶于氢氧化钠(2毫升，1M)中，并在环境温度用碘甲烷(1毫升)处理12小时。将产物萃取到CH2Cl2中，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.25克，1.0mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(250毫克，1.1mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(1.1毫升，1M，在THF中)处理，使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(4毫升)中，用TBAF(1.5ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(340毫克，0.68mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，并用三乙胺(0.19毫升，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.08毫升，1.0mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并用苯乙胺(0.43毫升，3.4mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-(甲硫基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H)，8.24(d，2H)，7.94(dt，1H)，7.79(m，1H)，7.52(d，1H)，7.32(m，3H)，7.25(m，3H)，5.59(s，2H)，4.10(s，2H)，3.11(t，2H)，3.01(m，2H)，2.84(s，3H)；LCMS(ESI)m/z 456(C25H24N6OS的计算值：456，M+H)。
实施例32
N-[(6-{[(3-(甲氧基甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺。
Figure A20048003065000781
将1-氯-4-肼基酞嗪盐酸盐(Helv.Chim.Acta.1951，34，195)(0.75克，3.3mmol)、三乙胺(0.54毫升，3.9mmol)和甲氧基乙酰氯(0.36毫升，3.9mmol)溶于二烷(10ml)中，并加热至回流12小时，将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并利用快速柱色谱(SiO2，1％-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的***并酞嗪。将***并酞嗪(0.65克，2.6mmol)和[6-({叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(J.Org.Chem.1993，58，4389)(660毫克，2.6mmol)溶于DMF(10毫升)中，冷却至-78℃，并用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(2.6毫升，1M，在THF中)处理。使反应物在12小时内升至室温，浓缩，并将粗产品溶于THF(3毫升)中，用TBAF(3.0ml，1M，在THF中)处理。在环境温度搅拌反应物2小时之后，将反应物浓缩，并利纯化快速柱色谱(SiO2，1％-9％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需要的醇。将该醇(351毫克，1.0mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并用三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和甲磺酰氯(0.11毫升，1.5mmol)处理。在环境温度搅拌反应物1小时，用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到甲磺酸酯。在环境温度将粗品甲磺酸酯残余物溶于二氯甲烷(4ml)中，并用苯乙胺(0.6毫升，5.0mmol)处理20小时。将反应物浓缩，并将残余物利用快速柱色谱(SiO2，1％-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到N-[(6-{[(3-(甲氧基甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺：
                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H)，8.29(d，1H)，7.95(t，1H)，7.81(t，1H)，7.74(t，1H)，7.49(t，1H)，7.30(m，3H)，7.22(m，3H)，5.69(s，2H)，4.97(s，2H)，4.00(s，2H)，3.49(s，3H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)；LCMS(ESI)m/z 454(C26H26N6O2的计算值：454，M+H)。
实施例33
[6-(3-甲基-7-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-苯乙胺
Figure A20048003065000791
利用实施例23列出的一般方法，将6-氯-3-甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪换为6-氯-3-甲基-7-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪(Monatsheftefuer Chemie1974，105，834)，形成[6-(3-甲基-7-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-苯乙基-胺，白色固体：
                                                                                  1HNMR(500MHz，DMSO-d6)7.97(s，1H)，7.63(m，3H)，7.52(m，3H)，7.30-7.07(m，7H)，5.63(s，2H)，4.03(s，2H)，3.14-2.81(m，4H)，2.74(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 451(C27H27N6O的计算值：451，M+H)。
实施例34
2-(4-溴-3-甲基苯基)-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]乙胺
利用实施例4列出的一般方法，[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯(150毫克，0.30mmol)和2-(4-溴-3-甲基苯基)乙胺(300毫克，1.40mmol)在DMF(1ml)中得到2-(4-溴-3-甲基苯基)-N-[3-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]乙胺固体：
                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88-8.87(d，1H)，8.32-8.31(d，1H)，8.01-7.98(dt，1H)，7.89-7.85(dt，1H)，7.75-7.72(t，1H)，7.49-7.47(d，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.07(m，1H)，6.89-6.87(m，1H)，5.66(s，2H)，3.98(s，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 572(C26H22BrF3N6的计算值：572，M+H)。
实施例35.
N-[3-({[3-(5-甲基异唑-3-基)-7，8，9，10-四氢[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺
利用实施例22列出的一般方法，1，4-二氯酞嗪换为1，4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(J.Org.Chem.1980，45，2320)，形成N-[3-({[3-(5-甲基异唑-3-基)-7，8，9，10-四氢[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺，以HCl盐的形式：
                                                        1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-7.93(m，1H)，7.77-7.76(d，1H)，7.47-7.46(d，1H)，7.34-7.25(m，5H)，6.98(s，1H)，5.72(s，1H)，4.43(s，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.11-3.07(m，4H)，2.85(m，2H)，2.61(s，2H)，2.02-1.99(m，4H)，2.96-2.92(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 496(C28H29N7O2的计算值：496，M+H)。
实施例36
N-[3-({[3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺
Figure A20048003065000812
利用实施例22列出的一般方法，1，4-二氯酞嗪换为3，6-二氯哒嗪，形成N-[3-({[3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺，以HCl盐的形式：
                                                                          1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29-8.28(d，1H)，7.96-7.93(t，1H)，7.76-7.75(d，1H)，7.44-7.73(d，1H)，7.45-7.44(d，1H)，7.39-7.38(d，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.33-7.30(m，4H)，6.92(m，1H)，5.62(s，2H)，4.97(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.60(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 442(C24H23N7O2的计算值：442，M+H)。
实施例37
3-(5-甲基异唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}苄基)氧基][1，2，4]***并[4，3b]哒嗪-7-甲酰胺
利用实施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪换成3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(J.Heterocyclic Chem.1970，7，465)，形成3-(5-甲基异唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}苄基)氧基][1，2，4]-***并[4，3-b]哒嗪-7-甲酰胺，以HCl盐的形式：
                                             1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，7.95-7.92(t，1H)，7.77-7.76(d，1H)，7.42-7.41(d，1H)，7.36-7.22(m，5H)，6.91(s，1H)，5.76(s，2H)，4.48(s，2H)，3.39-3.35(m，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.59(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 485(C25H24N8O3的计算值：485，M+H)。
实施例38
3-(5-甲基异唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}苄基)氧基][1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-8-甲酰胺
Figure A20048003065000822
利用实施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪换成3，6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(J.Heterocyclic Chem.1970，7，465)，得到3-(5-甲基异唑-3-基)-6-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}苄基)氧基][1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-8-甲酰胺，以HCl盐的形式：
                                               1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97-7.94(t，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.45-7.44(d，1H)，7.36-7.23(m，6H)，6.94(s，1H)，5.70(s，2H)，4.56(s，2H)，3.41-3.37(m，2H)，3.01-3.03(m，2H)，2.59(s，3H)；LRMS(ESI)m/z 485(C25H24N8O3的计算值：485，M+H)。
实施例39
N-[3-({[8-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b1哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺和N-[3-({[7-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺
利用实施例22列出的一般方法，把1，4-二氯酞嗪换成3，6-二氯-4-甲基哒嗪，得到N-[3-({[8-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺和N-[3-({[7-甲基-3-(5-甲基异唑-3-基)[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}甲基)苄基]-2-苯基乙胺，其是硅胶色谱不能分离的异构体混合物，黄色油：
                                                                        1H NMR(500MHz，CD3OD，2∶1异构体混合物).δ8.46(br，2H)，8.13-8.11(m，3H)，7.93-7.89(m，3H)，7.68-7.66(m，3H)，7.60(m，1H)，7.35-7.31(m，12H)，7.27-7.23(m，3H)，7.06-7.04(m，3H)，5.84(s，4H)，5.79(s，2H)，4.56(s，6H)，3.42-3.40(m，6H)，3.14-3.10(m，6H)，2.63-2.61(m，16H)；LRMS(ESI)m/z 456(C25H25N7O2的计算值：456，M+H)。
实施例40
2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
Figure A20048003065000841
步骤1：1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪的合成
在-78℃，在N2存在下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的THF溶液(7.1毫升，1.0m)通过注射泵滴加到装有1，4-二氯酞嗪(1.4克，7.1mmol)和[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇(1.8克，7.1mmol)(J.Org.Chem.1993，58，4389)(在THF∶DMF(30毫升，2∶1)中)的烧瓶中。将混合物慢慢地温热至室温，继续搅拌过夜。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×60mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(20∶1己烷-乙酸乙酯)上纯化，得到1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}4-氯酞嗪，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 416(C21H26ClN3O2Si的计算值416，M+H)。
步骤2：(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure A20048003065000851
将TBAF的THF溶液(1.2毫升，1.0M)滴加到在THF(10毫升)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(480毫克，1.15mmol)中。30分钟之后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶2己烷-乙酸乙酯)上纯化，得到(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z303(C15H12ClN3O2的计算值：303，M+H)。
步骤3：(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成
将CH2Cl2(5ml)和(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇(480毫克，1.60mmol)的溶液用三乙胺(0.12毫升，1.75mmol)、而后用甲磺酰氯(0.24毫升，1.75mmol)处理。1小时之后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各相，用CH2Cl2(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 380(C16H14ClN3O4S的计算值：380，M+H)。
步骤4：N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺的合成
Figure A20048003065000861
在室温，将(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(200毫克，0.53mmol)和DMF(5毫升)的溶液用苯乙胺(1毫升，8.5mmol)处理。12小时之后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上(9∶1二氯甲烷-甲醇)纯化，产生黄色固体。将游离碱溶于HCl(5ml，1N，在***中)中，过滤溶液，得到N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺，黄色固体：
                                                                       1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.42-8.40(m，1H)，8.37-8.36(m，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.70(m，1H)，7.43-7.13(m，1H)，7.36-7.20(m，4H)，5.8(s，2H)，4.45(s，2H)，3.39-3.60(m，2H)，3.07-3.06(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 405(C23H21ClN4O的计算值：405，M+H)。
步骤5：2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺的合成
Figure A20048003065000871
将N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(300毫克，0.74mmol)和DMF∶H2O(6ml，2∶1混合物)的溶液通过氩气进行10分钟脱气。然后在室温将K2CO3(256毫克，1.85mmol)、Pd(Ph3P)4(86毫克，0.074mmol)和2-吡啶基硼酸(136mg，1.11mmol)加入到溶液中，然后将得到的混合物在75℃下加热。1小时之后，将反应混合物冷却至22℃，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并在硅胶(9∶1二氯甲烷-甲醇)上纯化，得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-3-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黄色油：
        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H)，8.71-8.70(dd，1H)，8.35-8.31(d，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.64-7.61(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.23-7.11(m，6H)，5.81(s，2H)，3.94(s，2H)，3.05-2.91(m，2H)，2.84-2.81(m，2H)，2.26(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的计算值：448，M+H)。
实施例41
2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-4-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
利用实施例40的步骤5列出的一般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和4-吡啶基硼酸得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-4-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黄色油：
                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78-8.72(m，2H)，8.36-8.33(d，1H)，7.88-7.79(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，7.44-7.42(d，1H)，7.23-7.12(m，6H)，5.78(s，2H)，3.94(s，2H)，2.94-2.92(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.80(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的计算值：448，M+H)。
实施例42
2-苯基-N-[(6-{[(4-嘧啶-5-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
Figure A20048003065000881
利用实施例40的步骤5列出的-般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和嘧啶-5-基硼酸得到2-苯基-N-[(6-{[(4-嘧啶-5-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，黄色固体：
                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，9.08(s，2H)，8.39-8.33(d，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.44-7.42(d，1H)，7.23-7.12(m，6H)，5.82(s，2H)，3.96(s，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.40(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 449(C27H24N6O的计算值：449，M+H)。
实施例43
N-{[6-({[4-(2，3-二氯苯基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺
利用实施例40的步骤5列出的一般方法，利用N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺和2，3-二氯苯硼酸得到N-{[6-({[4-(2，3-二氯苯基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺，黄色固体：
                                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41-8.40(s，1H)，7.91-7.88(t，1H)，7.87-7.82(t，1H)，7.73-7.02(t，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.55-7.52(t，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.32-7.22(m，6H)，5.89(s，2H)，4.00(s，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.91-2.88(m2H)，2.06(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 515(C29H24Cl2N4O的计算值：515，M+H)。
实施例44
2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-2-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺
向经过脱气的THF溶液(10ml)中加入N-[(6-{[(4-氯酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(300毫克，0.74mmol)、2-吡啶基溴化锌(2.2毫升，0.5M溶液，在THF中，3.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(86毫克，1.85mmol)。将混合物用氩气进一步脱气30分钟，并在氩气氛下加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(9∶1二氯甲烷-甲醇)上纯化，得到2-苯基-N-[(6-{[(4-吡啶-2-基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]乙胺，无色油：
                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(d，1H)，8.66-8.60(d，1H)，8.25-8.23(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.60-7.57(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.19-7.10(m，6H)，5.66(s，2H)，4.0(s，2H)，2.99-2.93(m，2H)，2.90-2.86(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 448(C28H25N5O的计算值：448，M+H)。
实施例45
N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺
步骤1：4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺的合成
Figure A20048003065000902
在密封压力管中，将在正丁醇(5毫升)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(250毫克，0.6mmol)、二甲胺(3ml，2.0M，在THF中)、三乙胺(83ul，0.6mmol)和催化数量的碘化钾的混合物在110℃下加热过夜。浓缩并在硅胶(1∶2己烷-乙酸乙酯)上纯化，形成4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺，白色固体：LRMS(ESI)m/z 425(C23H32SiN4O2的计算值：425，M+H)。
步骤2：[6-({[4-(二甲基氨基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成
Figure A20048003065000911
利用实施例40的步骤2列出的-般方法，由4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-N，N-二甲基酞嗪-1-胺和TBAF得到[6-({[4-(二甲基氨基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，无色油：
LRMS(ESI)m/z 311(C17H18N4O2的计算值：311，M+H)。
步骤3：N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺的合成
Figure A20048003065000912
利用实施例40的步骤3和4列出的一般方法，合成N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺得到HCl盐形式的N，N-二甲基-4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-胺：
         1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.87-8.83(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，78.15-8.11(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.76-7.74(d，1H)，7.51-7.50(d，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.25(m，3H)，5.68(s，2H)，4.48(s，2H)，3.51(s，6H)，3.39-3.36(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 414(C25H27N5O的计算值：414，M+H)。
实施例46
2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
步骤1：1-氯-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪的合成：
在0℃，将在DMF中的1，4-二氯酞嗪(1克，5.0mmol)和1，2，4-***(0.35克，5.0mmol)的混合物用氢化钠(0.13克，5.0mmol)处理。10分钟后，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×60mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(2∶1己烷-乙酸乙酯)上纯化，形成1-氯-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪，白色固体：
LRMS(ESI)m/z 232(C10H6ClN5的计算值：232，M+H)。
步骤2：1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪的合成
Figure A20048003065000931
利用实施例40的步骤1列出的一般方法，由1-氯-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪得到1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪，无色油：
LRMS(ESI)m/z 449(C23H28N6O2Si的计算值：449，M+H)。
步骤3：[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成
利用实施例40的步骤2列出的一般方法，由1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪得到[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，无色油：
LRMS(ESI)m/z 335(C17H14N6O2的计算值：335，M+H)。
步骤4：[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯的合成
Figure A20048003065000941
利用实施例40的步骤3列出的一般方法，由[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇得到[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯，无色油：
LRMS(ESI)m/z 412(C18H16N6O4S的计算值：412，M+H)。
步骤5：2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成
利用实施例40的步骤4列出的一般方法，由[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸和苯乙胺得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，4-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，无色油：
                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.27(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.71-7.68(t，1H)，7.50-7.49(d，1H)，7.30-7.27(m，3H)，7.22-7.20(m，3H)，5.85(s，2H)，3.98(s，2H)，2.97-2.95(m，2H)，2.88-2.85(m 2H)，2.20(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 438(C25H23N7O的计算值：438，M+H)。
实施例47
2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
Figure A20048003065000951
利用实施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和吡唑得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，无色油：
                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.92-8.88(m，1H)，8.42(m，1H)，8.30-8.29(m，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.65-7.62(t，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.23-7.20(m，3H)，7.20-7.16(m，3H)，6.50-6.48(m，1H)，5.71(s，2H)，4.00(s，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.90-2.88(m 2H)；LRMS(ESI)m/z 437(C26H24N6O的计算值：437，M+H)。
实施例48
2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡咯-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
Figure A20048003065000961
利用实施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和吡咯得到2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-吡咯-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，无色油：
                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31-8.30(m，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.65-7.63(t，1H)，7.43-7.42(d，1H)，7.24-7.01(m，9H)，6.40-6.38(m，2H)，5.70(s，2H)，4.01(s，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.91-2.90(m 2H)；LRMS(ESI)m/z 436(C27H25N5O的计算值：436，M+H)。
实施例49
N-{[6-({[4-(1H-咪唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺
利用实施例46列出的-般方法，由1，4-二氯酞嗪和咪唑得到N-{[6-({[4-(1H-咪唑-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}-2-苯基乙胺，无色油：
                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36-8.31(m，1H)，8.00(s，1H)，7.93-7.85(m，3H)，7.65-7.62(t，1H)，7.44(m，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.26(s，1H)，7.24-7.20(m，3H)，7.16-7.12(m，3H)，5.75(s，2H)，3.96(s，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.85-2.83(m 2H)，2.46(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 437(C26H24N6O的计算值：437，M+H)。
实施例50
2-苯基-N-{[6-({[4-(2H-1，2，3-***-2-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺和2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，3-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
Figure A20048003065000971
利用实施例46列出的一般方法，由1，4-二氯酞嗪和1，2，3-1H-***得到2-苯基-N-{[6-({[4-(2H-1，2，3-***-2-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺和2-苯基-N-{[6-({[4-(1H-1，2，3-***-1-基)酞嗪-1-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，其是硅胶色谱不能分离的异构体的混合物：
                               1H NMR(500MHz，CDCl3，2∶1 mixture of isomers)δ8.78-8.77(m，0.3H)，8.51-8.50(d，0.3H)，8.34-8.32(m，0.6H)，8.27-8.25(m，0.6H)，7.80(s，1H)，7.93-7.85(m，4H)，7.63-7.60(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.22-7.11(m，6H).5.78(m，2H)，3.93(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.54(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 438(C25H23N7O的计算值：438，M+H)。
实施例51
4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇
Figure A20048003065000981
步骤1：(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇的合成
将在甲醇(2ml)中的1-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-4-氯酞嗪(250毫克，0.6mmol)和甲醇钠(1.8ml，0.5M在甲醇中)的混合物在密封压力管中加热至100℃。12小时之后，浓缩反应混合物，并将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇，无色油：
LRMS(ESI)m/z 298(C16H15N3O3的计算值：298，M+H)。
步骤2：(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成
Figure A20048003065000991
利用实施例46的步骤4列出的一般方法，由(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲醇得到(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 376(C17H17N3O5S的计算值：376，M+H)。
步骤3：N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺的合成
Figure A20048003065000992
利用实施例46的步骤5列出的一般方法，由(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯形成N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺，无色油：
                                                                                    1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.23-8.21(m，1H)，8.16-8.15(m，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.70-7.67(t，1H)，7.45-7.44(d，1H)，7.31-7.07(m，4H)，5.70(s，2H)，4.21(s，3H)，4.03(s，2H)，3.03-3.01(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.83(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 401(C24H24N4O2的计算值：401，M+H)。
步骤4：4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇的合成
将N-[(6-{[(4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)甲基]-2-苯基乙胺(20毫克，mmol)和CH2Cl2(0.5毫升)的溶液用HCl(1ml，1N，在Et2O中)处理。收集产生的沉淀，并在真空中干燥，得到4-[(6-{[(2-苯乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]酞嗪-1-醇，黄色固体：
                                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.12(br，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.70-7.67(t，1H)，7.42-7.41(d，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.23-7.20(m，3H)，5.51(s，2H)，4.21(s，3H)，4.03(s，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.33(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 387(C23H22N4O2的计算值：387，M+H)。
实施例52
2-苯基-N-({6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺
Figure A20048003065001002
步骤1：6-氯[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪的合成
将1-氯-4-肼基酞嗪(0.5克，3.2mmol)(PCT Int.Appl.WO 02/42305A1，2001)和原甲酸三乙酯(10毫升)的溶液回流4小时。将溶液浓缩，并将得到的固体用乙醇洗涤，得到6-氯[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 205(C9H5N4Cl的计算值：205，M+H)。
步骤2：6-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪的合成
Figure A20048003065001011
利用实施例46的步骤2列出的一般方法，由6-氯[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪形成6-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪，白色固体：
LRMS(ESI)m/z 421(C22H27N5O2Si的计算值：421，M+H)。
步骤3：{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇的合成
Figure A20048003065001012
利用实施例46的步骤3列出的一般方法，由6-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪得到{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇，白色固体：
LRMS(ESI)m/z 308(C16H13N5O2的计算值：308，M+H)。
步骤4：{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯的合成
Figure A20048003065001021
利用实施例46的步骤4列出的一般方法，由{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲醇形成{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯，白色固体：
LRMS(ESI)m/z386(C17H15N5O4S的计算值：386，M+H)。
步骤5：2-苯基-N-({6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺的合成
利用实施例46的步骤5列出的一般方法，由{6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯得到2-苯基-N-({6-[([1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)乙胺，以HCl盐的形式：
        1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.96(br，1H).8.61-8.60(d，1H)，8.54-8.52(d，1H)，8.23(t，1H)，8.15(t，1H)，8.02-7.99(t，1H)，7.80-7.78(d，1H)，7.51-7.49(d，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.27(m，3H)，5.81(s，2H)，4.85(s，2H)，3.40-3.67(m，2H)，3.30-3.04(m，2H)；LRMS(ESI)m/z 411(C24H22N6O的计算值：411，M+H)。
实施例53
2-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
步骤1：6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成
将4-氯酞嗪-1-胺(0.5克，2.8mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)和3-溴-1，1，1-三氟丙酮(0.5克，2.8mmol)在乙醇(10ml)中的混合物加热至回流，12小时之后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(5∶1己烷-乙酸乙酯)上纯化，得到6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪，白色固体：
LRMS(ESI)m/z 272(C11H5ClN3O3的计算值：272，M+H)。
步骤2：2-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成
利用实施例46列出的一般方法，由6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪得到2-苯基-N-{[6-({[2-(三氟甲基)咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，白色固体：
                                                                                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57-8.55(d，1H)，8.27-8.25(d，1H)，7.97(s，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.42-7.41(d，1H)，7.29-7.26(m，3H)，7.22-7.13(m，3H)，5.66(s，2H)，3.93(s，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.88-2.84(m，2H)，1.76(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 478(C26H22F3N5O的计算值：478，M+H)。
实施例54
N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基)甲基}苄基)-2-苯基乙胺
步骤1：(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亚基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮的合成
Figure A20048003065001051
在100℃，将在乙酸酐(50毫升)中的邻苯二酸酐(10g，67.5mmol)、马尿酸(12克，67.5mmol)和乙酸钠(5.5克，67.5mmol)混合物大力搅拌。2小时之后，在热的时候，过滤混合物，用热水洗涤固体，用丙酮洗涤，直至滤液变成无色。将橙黄色固体进一步用***洗涤，并在真空中干燥，得到(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亚基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮，橙黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 292(C17H9O4N的计算值：292，M+H)。
步骤2：N-[2-联氨基-2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺的合成
Figure A20048003065001052
在0℃，用10分钟将(4E)-4-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)-亚基)-2-苯基-1，3-唑-5(4H)-酮(5.3克，8.9mmol)分为几部分加入到搅拌的水合肼(14ml)中。10分钟之后，除去低温浴，并将混合物加热至110℃。5分钟后，将反应混合物冷却至室温，并将得到的固体过滤。将固体用乙醇、而后***洗涤，然后干燥，得到N-[2-联氨基2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺，白色固体：
LRMS(ESI)m/z 338(C17H15N5O3的计算值：338，M+H)。
步骤3：4-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮的合成
Figure A20048003065001061
将N-[2-联氨基-2-氧代-1-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺(3.0克，17mmol)用浓HCl(36毫升，12N)处理，并加热到105℃。12小时之后，将反应混合物冷却，并用固体NaOH碱化至pH值10。将水溶液用CH2Cl2(4×50毫升)萃取，得到4-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 176(C9H9N3O的计算值：176，M+H)。
步骤4：6-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪的合成
Figure A20048003065001062
将DMF(7毫升)和4-(氨甲基)酞嗪-1(2H)-酮(0.6克，3.4mmol)的溶液用三乙胺(0.5毫升，3.4mmol)和乙酰氯(0.24ml，3.4mmol)处理。2小时之后，滤出固体，并将滤液真空浓缩。将得到的褐色固体N-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]乙酰胺用POCl3(5毫升)处理，并加热至回流。12小时之后，浓缩反应混合物，并将其在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。分离各相，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶2己烷-乙酸乙酯)上纯化，形成6-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪，褐色固体：
LRMS(ESI)m/z 218(C11H8ClN3的计算值：218，M+H)。
步骤5：N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}苄基)-2-苯基乙胺的合成
Figure A20048003065001071
利用实施例46列出的一般方法，由6-氯-3-甲基-咪唑并[5，1-α]酞嗪得到N-(3-{[(3-甲基咪唑并[5，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}苄基)-2-苯基乙胺，白色固体：
                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.8.11-8.10(d，1H)，8.88-8.87(d，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.58(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.21-7.20(m，3H)，5.62(s，2H)，4.02(s，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.62(s，3H)。
实施例55.
N-(16-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺
步骤1：6-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成
Figure A20048003065001073
将4-氯酞嗪-1-胺(0.5克，2.8mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)、溴化钠(86毫克，0.8mmol)和氯乙醛(0.4毫升，2.8mmol，50％在水中)在乙醇(5ml)中的混合物加热至70℃。12小时之后，将反应混合物浓缩并在硅胶(1∶2乙酸乙酯-己烷)上纯化，得到6-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z 204(C10H6ClN3的计算值：204，M+H)。
步骤2：N-({6-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺的合成
利用实施例46列出的一般方法，由6-氯咪唑并[2，1-α]酞嗪形成N-({6-[(咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-2-苯基乙胺，无色油：
                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49-8.48(d，1H)，8.21-8.20(d，1H)，7.85-7.82(t，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.65-7.62(t，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.42(d，1H)。7.30-7.20(m，6H)，5.61(s，2H)，3.98(s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.84(br，2H)；LRMS(ESI)m/z411(C25H23N5O的计算值：411，M+H)。
实施例56.
2-苯基-N-{[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺
Figure A20048003065001082
步骤1：4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯异喹啉的合成
在室温下，将1-氯异喹啉-4-醇(0.5克，2.8mmol)和[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯(0.9克，2.8mmol)在无水DMF(15毫升)中的混合物用氢氧化钾(0.16克，2.8mmol)处理。12小时之后，将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(20∶1己烷-乙酸乙酯)上纯化，形成4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯异喹啉，橙色油：
LRMS(ESI)m/z 416(C22H27ClN2O2Si的计算值：416，M+H)。
步骤2：[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇的合成
将4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-1-氯异喹啉(170毫克，0.41mmol)、2，2，2-三氟乙酰肼(0.64ml，0.45mmol)和HCl(5毫升，4N，在二烷中)在1-丁醇(3ml)中的溶液加热至110℃。5小时之后，浓缩反应混合物，并将其在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在硅胶(1∶2己烷-乙酸乙酯)上纯化，得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇，黄色固体：
LRMS(ESI)m/z375(C18H13F3N4O2的计算值：375，M+H)。
步骤3：[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯的合成
Figure A20048003065001101
利用实施例46列出的一般方法，由[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲醇得到[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯，黄色油：
LRMS(ESI)m/z 453(C19H15F3N4O4S的计算值：453，M+H)。
步骤4：2-苯基-N-{[6-{[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺的合成
Figure A20048003065001102
利用实施例46列出的一般方法，由[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基甲磺酸酯得到2-苯基-N-{[6-({[3-(三氟甲基)[1，2，4]***并[3，4-α]异喹啉-6-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]甲基}乙胺，黄色油：
                                        1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80-8.78(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.83-7.81(m，2H)，7.76-7.25(m，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.45(d，1H)，7.31-7.21(m，6H)，5.31(s，2H)，3.93(s，2H)，2.998-2.96(m，2H)，2.88-2.86(m，2H)，1.88(br，2H)；LRMS(ESI)m/z 478(C26H22F3N5O的计算值：478，M+H)。
实施例57
N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}苄基)-2-苯基乙胺
Figure A20048003065001111
步骤1：6-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪的合成
Figure A20048003065001112
将4-氯酞嗪-1-胺(1.0克，5.6mmol)(Tetrahedron Lett.1996，37，4065)、2-氯丙醛(1.5ml，11.2mmol)、NaHCO3(2.1克，2.5mmol)和HBr(0.5ml，48％，在水中)在1，4-二烷(15ml)中的混合物在回流条件下大力搅拌，2小时之后，将反应物冷却至室温，并将混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各相，用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到6-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪，橙色固体：
LRMS(ESI)m/z 218(C11H8ClN3的计算值：218，M+H)。
步骤2：N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}苄基)-2-苯基乙胺的合成
Figure A20048003065001121
利用实施例46列出的一般方法，由6-氯-3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪得到N-(3-{[(3-甲基咪唑并[2，1-α]酞嗪-6-基)氧基]甲基}苄基)-2-苯基乙胺，白色固体：
                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45-8.44(d，1H)，8.17-8.16(d，1H)，7.81-7.78(t，1H)，7.71-7.69(t，1H)，7.49-7.47(d，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.18(m，3H)，5.66(s，2H)，3.97(s，2H)，2.96-2.94(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.47(s，3H)，2.11(br，2H)；LRMS(ESI)m/z424(C26H25N5O的计算值：424，M+H)。
实施例58
苯乙基-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺
利用实施例5列出的一般方法，6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-甲醛(0.20克，0.54mmol)、苯乙胺(0.14克，1.07mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.18克，0.86mmol)和二氯乙烷(4毫升)反应，得到苯乙基-[6-(3-三氟甲基-[1，2，4]***并[3，4-α]酞嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基甲基]-胺，白色固体：
                                                                                    1H NMR(500MHZ，CD3OD)δ8.65-8.64(d，1H)，8.44-8.43(d，1H)，8.16-8.12(t，1H)，8.04-7.93(m，2H)，7.79-7.77(d，1H)，7.47-7.46(d，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.27-7.24(m，3H)，5.74(s，2H)，4.47(s，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.06-3.03(m，2H).LRMS(ESI)m/z 479(C25H21N6O的计算值：479，M+H)。
对本领域技术人员明显的其它变化或改进在本发明的范围和教导之内。除了如下面提出的权利要求之外，本发明不受到限制。

Claims (37)

1.式(I)或式(II)的化合物或其药学可接受的盐，
Figure A2004800306500002C1
或
Figure A2004800306500002C2
其中：
A和B各自独立地选自CH2、N和O；
D和E各自独立地选自N和O；
F选自苯基和杂芳基(吡啶基)；
G是键或亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R选自：
(a)H，
(b)CF3，
(c)CH3；
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-6烷基，
(e)-C3-6环烷基，
(f)-C2-6链烯基，
(g)-C2-6炔基，
(h)-O-C1-6烷基，
(i)-O-C2-6链烯基，
(j)-S-C1-6烷基，和
(k)5或6元杂芳香环，其中杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，其中杂芳基任选被甲基、甲氧基、羟基或卤素取代；
R2选自
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)5或6元杂芳香环，其中杂环烷基或杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，
(d)芳基，和
(e)-NR5R6；
R3选自
(a)氢，
(b)-C1-6烷基，
(c)5或6元杂芳香环，其中杂环烷基或杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，
(d)芳基，和
(e)-NR5R6；
其中R2和R3选项(a)、(b)、(c)、(d)和(e)各自任选被一或两个选自甲基、甲氧基、卤素和羟基的取代基取代，
或R2和R3相连接，以使与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环；
R4是-NH(C1-3烷基芳基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R7选自：
(a)羟基，
(b)N(CH3)2，
(c)芳基，
(d)5或6元杂芳香环，其中杂芳香环包括1、2或3个独立地选自N和O的杂原子，
其中R7选项(b)、(c)和(d)任选被甲基、甲氧基、羟基或卤素取代。
2.按照权利要求1的化合物，其为式(I)
Figure A2004800306500004C1
或其药学可接受的盐。
3.按照权利要求2的化合物，其中：D和E是N。
4.按照权利要求2的化合物，其中：
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代。
5.按照权利要求2的化合物，其中：
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-3烷基，
(e)-C3-6环烷基。
6.按照权利要求2的化合物，其中：
R2和R3相连接，以使与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环。
7.按照权利要求2的化合物，其中：
R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
8.按照权利要求2的化合物，其中，R2和R3中的至少一个是苯基。
9.按照权利要求2的化合物，其中：
A和B各自独立地选自CH2和N；
D和E各自独立地选自N；
F选自苯基和吡啶基；
G是键或亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R选自：
(a)H，
(b)CF3，
(c)CH3；
R1选自：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)苯基，
(d)-C1-3烷基；
R2和R3相连接，以使与它们所连接的原子一起形成选自苯基和环己基的环；
R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
10.按照权利要求1的化合物，其中：
在此方面内，还存在一类式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐。
11.按照权利要求10的化合物，其中：D和E是N。
12.按照权利要求10的化合物，其中：
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代。
13.按照权利要求10的化合物，其中：
R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代。
14.按照权利要求10的化合物，其中：
R7是任选被一或两个选自甲基、甲氧基、羟基和卤素的取代基取代的呲咯、呲啶或咪唑。
15.按照权利要求10的化合物，其中：
D和E是N；
G是亚甲基，其中亚甲基任选被选自甲基、乙基、异丙基和羰基的取代基取代；
R4是-NH(C1-3烷基苯基)，任选被一或两个选自卤素、羟基、-C1-6烷基和-O-C1-6烷基的取代基取代；
R7是任选被一或两个选自甲基、甲氧基、羟基和卤素的取代基取代的呲咯、呲啶或咪唑。
16.按照权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2004800306500007C1
Figure A2004800306500008C1
Figure A2004800306500010C1
或其药学可接受的盐。
17.用于治疗由结合电压门控钙通道的α2δ亚单元所介导的适应症的药物组合物，包括治疗有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
18.按照权利要求16的组合物，所述组合物进一步包括i)阿片激动剂，ii)阿片拮抗剂，iii)mGluR5拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)GABA-A受体调节剂，xiii)多巴胺激动剂，xiv)多巴胺拮抗剂，xv)选择性血清素再摄取抑制剂，xvi)三环类抗抑郁药，xvii)去甲肾上腺素调节剂，xviii)L-DOPA，xix)丁螺环酮，xx)锂盐，xxi)丙戊酸盐，xxii)加巴喷丁，xxiii)奥氮平，xxiv)烟碱激动剂，xxv)烟碱拮抗剂，xxvi)毒蕈碱激动剂，xxvii)毒蕈碱拮抗剂，xxviii)选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，(SSNRI)，xxix)***替代药，xxx)双硫仑，或xxxi)阿坎酸。
19.按照权利要求17的组合物，其中，所述***替代药是***、左旋-α-乙酰美沙醇、丁丙诺啡或纳曲酮。
20.一种治疗神经病变性疼痛的方法，包括给予有效量的按照权利要求1的化合物的步骤。
21.一种治疗或预防疼痛的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
22.一种治疗或预防疼痛病症的方法，其中所述疼痛病症是急性痛、持续性痛、慢性痛、炎性疼痛或神经病变性疼痛，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
23.一种治疗或预防焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、药物戒断、烟草戒断、记忆丧失、认识缺损、痴呆、阿尔茨海默氏病、精神***症或恐慌症的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
24.一种治疗或预防锥体束外运动功能病症的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
25.权利要求24的方法，其中所述锥体束外运动功能病症是帕金森病、进行性肌肉上麻痹、亨廷顿病、吉勒德拉图雷综合症或迟发性运动障碍。
26.一种治疗或预防焦虑症的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
27.权利要求26的方法，其中所述焦虑症是惊恐发作、广场恐怖症或特定恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、进食障碍、物质-引起的焦虑症、或非特定性焦虑症。
28.一种治疗或预防神经病变性疼痛的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
29.一种治疗或预防帕金森病的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
30.一种治疗或预防抑郁症的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
31.一种治疗或预防癫痫的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
32.一种治疗或预防炎性疼痛的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
33.一种治疗或预防认知功能障碍的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
34.一种治疗或预防药瘾、药物滥用和药物戒断的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
35.一种治疗或预防躁郁症的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
36.一种治疗或预防昼夜节律和睡眠障碍的方法，包括给予治疗有效量或预防有效量的按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的步骤。
37.权利要求36的方法，其中昼夜节律和睡眠障碍是轮班作业引起的睡眠障碍或时差反应。
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