ES2304616T3 - Formulacion para un inhalador con dosis medida utilizando hidro-fluoro-alcanos como propulsores. - Google Patents
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Abstract
Una formulación que comprende agua en una cantidad de aproximadamente 0,13 a aproximadamente 0,18 por ciento (peso/peso) de la formulación de producto, al menos un HFA como propulsor, uno o más excipientes, e ingredientes activos sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio, en donde los ingredientes activos de la formulación están suspendidos.
Description
Formulación para un inhalador con dosis medida
utilizando hidro-fluoro-alcanos como
propulsores.
Esta solicitud reivindica los derechos de la
solicitud provisional de EE.UU. número 60/456,113, presentada el
03/20/2003.
La estabilidad física (crecimiento del
tamaño de partícula, velocidad de floculación,
comportamientos de sedimentación/formación de crema) de una
formulación en suspensión de base no acuosa para inhalador con
dosis medida (en inglés metered dose inhaler, MDI) es un factor
crítico que afecta a las características de comportamiento
farmacéutico del medicamento. En un MDI para suspensiones, las
características claves de comportamiento farmacéutico de la
formulación incluyen la dosificación reproducible, fácil
dispersabilidad del medicamento suspendido, y mínimo cambio de
tamaño de partícula a lo largo del tiempo.
Se ha considerado durante mucho tiempo que el
agua tiene un impacto negativo sobre la estabilidad física de las
suspensiones no acuosas. En la bibliografía se encuentran bien
establecidos los dos aspectos siguientes:
- a)
- demasiada agua da como resultado características de sedimentación alteradas que conducen a una sedimentación rápida y, por tanto, a variabilidad en la dosis del ingrediente activo suspendido, y
- b)
- demasiada agua puede alterar la distribución de tamaño de partícula al contribuir a la formación de floculados y agregados de las partículas individuales del fármaco, o bien puede originar la solubilización y recristalización de las partículas del fármaco.
Es un objeto de la invención, por tanto,
proporcionar una formulación en la cual la cantidad de agua sea
aproximadamente 0,13 a aproximadamente 0,18 por ciento (peso/peso)
de la formulación de producto.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
inhalador con dosis medida que contenga la formulación de acuerdo
con la invención.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar
un procedimiento para preparar una formulación de acuerdo con la
invención.
Los inventores han determinado que se necesita
una cantidad mínima de agua para asegurar la adecuada
re-dispersión del ingrediente activo suspendido.
Se debe entender que la expresión "formulación de producto"
significa todos los componentes, tal como se describen en la
presente memoria, contenidos en el inhalador con dosis medida. El
técnico especialista debe apreciar que esta cantidad de agua
(peso/peso) de la formulación de producto es el volumen final, y
que uno o más de los componentes puede contener de antemano agua. La
cantidad de agua que se ha de añadir para conseguir la cantidad
deseada en la formulación de producto puede ser determinada por los
especialistas en la técnica, sin excesiva experimentación, a partir
de las enseñanzas de esta solicitud y de los métodos conocidos en
la técnica. Preferiblemente, la cantidad de agua es 0,16% peso/peso
de la formulación de producto. En este caso, los inventores de esta
solicitud han encontrado que añadir aproximadamente 0,13% o 0,14%
de agua a los otros componentes, tal como se muestra en las tablas
que figuran a continuación, procura la cantidad preferida.
Si el ingrediente activo no es fácilmente
redispersable, la cantidad de ingrediente activo por actuación,
tras un período en el cual el paciente no lo haya utilizado, no se
encontrará dentro del objetivo (será, o bien superpotente, o bien
subpotente). La adición de cantidades específicas de agua puede
ayudar a conseguir una fácil redispersabilidad del ingrediente
activo en la cámara de medida. Este hallazgo ha sido establecido
para una formulación en suspensión/solución para uso en un inhalador
con dosis medida que emplee un hidrofluoroalcano (HFA) como
propulsor. Se describe específicamente una formulación que
comprende sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio, junto con
otros diversos excipientes y vehículos, empleando el HFA denominado
en la industria 134a.
Los excipientes adecuados serán evidentes para
los especialistas ordinarios en la técnica. Incluyen, pero sin
estar limitados a éstos: ácidos orgánicos tales como ácido cítrico,
lubricantes tales como ácido oleico, etanol y vehículos.
Los vehículos adecuados serán evidentes para los
especialistas ordinarios en la técnica. Incluyen, pero sin estar
limitados a éstos: lecitina de soja, polivinilpirrolidonas,
polímeros orgánicos, fosfolípidos.
Existen en la bibliografía diversas
publicaciones que se refieren a los MDI, e incluyen los documentos
US 2003/00
66525, 2003/0089368, US2001031244, US2003089369, US2003190287, US2003206870, las patentes de EE.UU. números 5,225,183, 5,919,435, 6,306,368, 5,836,299, 6,092,696, 6,234,362, 6,036,942, 5,682,875, 6,305,371, y los documentos PCT WO 95/02651, WO 97/01611,WO 03/002169, WO 00/30607, WO 00/30608, WO 98/56349 y EP 1 241 113, de los cuales muchos tratan todos los aspectos de las formulaciones con HFA. Los inventores no conocen ninguna publicación de patente de formulación referente a MDIs para suspensiones que requiera o recomiende añadir agua a la formulación para mejorar su comportamiento.
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Por tanto, se proporciona:
una formulación que comprende
agua en una cantidad de aproximadamente 0,13 a
aproximadamente 0,18 por ciento (peso/peso) de la formulación de
producto,
al menos un HFA como propulsor,
sulfato de albuterol,
bromuro de ipratropio, y
uno o más excipientes.
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A continuación figuran tres tablas que muestran
formulaciones que incorporan la invención, es decir, la adición
deliberada de agua a una formulación que va a ser utilizada en un
MDI empleando al menos un HFA como propulsor. Las dos primeras
tablas proporcionan detalles específicos acerca de tales
formulaciones que contienen sulfato de albuterol y bromuro de
ipratropio como ingredientes activos. La primera tabla proporciona
la formulación sin rebosamiento del envase.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La segunda tabla proporciona la misma
formulación de sulfato de albuterol y bromuro de ipratropio, que
incluye el rebosamiento deliberado del envase.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La tercera tabla proporciona intervalos
esperados para una formulación de sulfato de albuterol/bromuro de
ipratropio de acuerdo con la presente invención.
Esta invención proporcionará una solución al
problema de la variabilidad de actuación en formulaciones empleadas
en MDIs que tengan al menos un HFA como propulsor, en donde:
- a)
- la formulación contiene un medicamento sólido suspendido, y
- b)
- la válvula está diseñada para incluir una cámara de medida, es decir, una zona en la cual reside, entre las actuaciones o dosificaciones, la formulación que ha de ser dosificada o dispensada.
Siempre que se cumplan estas dos condiciones,
existe la posibilidad de que la adición de una pequeña y controlada
cantidad de agua pueda mejorar la redispersabilidad de la
formulación en la cámara de medida. Esta posibilidad existe con
independencia de que la formulación sea o no una suspensión
"pura", es decir, que en la formulación no se encuentre
disuelto nada de fármaco o ingrediente activo. Esta posibilidad es
independiente también del medicamento sólido, del agente
estabilizante (en caso de que se emplee alguno), de los propulsores
utilizados, o del tipo de co-solvente, en caso de
que se emplee.
Por tanto, en otra realización de la invención,
se proporciona un inhalador con dosis medida que comprende
- una formulación tal como se ha descrito antes en la cual el sulfato de albuterol y el bromuro de ipratropio de la formulación están suspendidos;
una válvula que contiene una cámara de medida
que es una zona en la cual reside, entre las actuaciones o
dosificaciones, la formulación que ha de ser dosificada o
dispensada.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En aún otra realización de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar una formulación tal como
se ha descrito antes, que comprende:
preparar un concentrado añadiendo:
etanol, ácido cítrico, bromuro de ipratropio
monohidrato, polivinilpirrolidona y sulfato de albuterol;
preparar una mezcla de propulsor, etanol y agua,
en donde dicha mezcla contiene:
- propulsor HFA 134a,
- una mezcla de etanol y agua;
- añadir el concentrado a la mezcla de propulsor-etanol-agua para proporcionar la formulación.
Se puede preparar una formulación de acuerdo con
la presente invención de la manera siguiente:
Prepárese un concentrado con:
Etanol
Ácido cítrico
Bromuro de ipratropio monohidrato
PVP
Sulfato de albuterol
No se añada agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Cárguese el recipiente de formulación con:
Propulsor HFA 134a,
Mezcla de etanol/agua
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración de la formulación en este paso de
procedimiento:
- Propulsor
- 95,45%
- Etanol
- 4,38%
- Agua
- 0,17%
\vskip1.000000\baselineskip
Añádase el concentrado (del Paso 1) a la mezcla
de propulsor-etanol-agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración de la formulación en este paso de
procedimiento:
- Propulsor
- 89,84%
- Etanol
- 10,00%
- Agua
- 0,16%
- Activos
- desdeñable
- PVP
- desdeñable
- Ácido cítrico
- desdeñable
Claims (7)
1. Una formulación que comprende
agua en una cantidad de aproximadamente 0,13 a
aproximadamente 0,18 por ciento (peso/peso) de la formulación de
producto,
al menos un HFA como propulsor,
uno o más excipientes, e
ingredientes activos sulfato de albuterol y
bromuro de ipratropio, en donde los ingredientes activos de la
formulación están suspendidos.
2. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la cual la cantidad de agua es 0,13 a 0,16%
peso/peso de la formulación de producto.
3. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el propulsor HFA es HFA 134a.
4. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual los excipientes son etanol, ácido
cítrico y polivinilpirrolidona.
5. La formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual la formulación está en un inhalador
con dosis medida que comprende una válvula que contiene una cámara
de medida que es una zona en la cual reside, entre las actuaciones
o dosificaciones, la formulación que ha de ser dosificada o
dispensada.
6. Un inhalador con dosis medida que
comprende
una formulación de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5;
una válvula que contiene una cámara de medida
que es una zona en la cual reside, entre las actuaciones o
dosificaciones, la formulación que ha de ser dosificada o
dispensada.
7. Un procedimiento para preparar una
formulación de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende:
preparar un concentrado añadiendo:
etanol, ácido cítrico, bromuro de ipratropio
monohidrato, polivinilpirrolidona y sulfato de albuterol;
\vskip1.000000\baselineskip
preparar una mezcla de propulsor, etanol y agua,
en donde dicha mezcla contiene:
propulsor HFA 134a,
una mezcla de etanol y agua;
añadir el concentrado a la mezcla de
propulsor-etanol-agua para
proporcionar la formulación.
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