KR20230129017A - 호흡기 병을 갖는 환자를 다루기 위한 적어도 하나의병원균에 활성인 낮은 pH 및 낮은 독성을 갖는 치료 물질 - Google Patents
호흡기 병을 갖는 환자를 다루기 위한 적어도 하나의병원균에 활성인 낮은 pH 및 낮은 독성을 갖는 치료 물질 Download PDFInfo
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Abstract
호흡기 병을 치료하거나 예방하기 위한 방법 및 조성물. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 존재하는 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 3.0 미만의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 호흡기 병은 COVID-19를 포함한다.
Description
계류 중인 출원의 상호 참조
본 개시내용은 모두 계류 중인 2020년 12월 4일에 출원된 미국 출원 번호 제63/121,856호; 2021년 2월 1일에 출원된 미국 출원 번호 제63/144,305호; 2021년 3월 9일에 출원된 미국 출원 번호 제63/158,864호 및 2021년 7월 9일에 출원된 미국 출원 번호 제63/220,441호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 명세서는 본원에 그 전체가 포함된다. 본 출원은 또한 현재 계류 중인 2021년 5월 3일에 출원된 PCT/US2021/030429호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 명세서는 본원에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 호흡기 병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 개시내용은 적어도 부분적으로 감염성 병원균에 의해 야기된 호흡기 병을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 병원균의 비제한적인 예는 박테리아 병원균, 진균 병원균 및/또는 바이러스 병원균이다. 바이러스 병원균의 비제한적인 예는 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스 및 리노바이러스 중 하나 이상에 의해 야기된 것을 포함한다.
감염성 호흡기 질환은 모든 연령의 사람의 건강, 안전성 및 웰빙에 도전한다. 다양한 바이러스 및/또는 박테리아 및/또는 진균 병원균은 여럿을 감염시키는 집단을 통해 용이하게 퍼질 수 있다. 이는 특히 이환된 집단에서의 많은 수의 개체가 소정의 병원균에 대한 자연 면역 또는 획득 면역이 결여될 때 특히 도전적이다. 이는 또한 선진 의학 치료에 대한 접근이 제한되거나 접근이 없는 집단에서 도전적이다. 따라서, 미국과 같은 선진국에서의 시골 지역뿐만 아니라 아프리카, 남아메리카 및 아시아에서의 국가에서의 많은 지역은 신규의 감염성 병원균의 도달을 발견할 수 있는데, 이는 특히 재앙적이지 않으면 어렵다.
SARS-CoV-2를 포함하는 박테리아, 진균 및 바이러스와 같은 호흡기 병원균은 매년 500만명이 넘는 사람을 사망시킨다. (Forum of International Respiratory Societies. The Global Impact of Respiratory Disease - Second Edition. Sheffield, European Respiratory Society, 2017 참조). 출현하는 유행병 병원균, 예컨대 SARS-CoV-2의 경우에, 질환 특정 치료제는 개발하는 데 시간이 걸린다. 또한, 많은 풍토성 병원균은 진화하여 다중 약물 내성이 될 수 있고, 다수의 유전자형을 나타낼 수 있고, 기하급수적인 질환 전염이 생길 때까지 이용 가능한 특정 진단 플랫폼 없이 신속히 존재할 수 있다. 이용 가능한 치료제는 대개 병원균 특이적이다. 병원균 규명, 표적 확인, 소분자 설계에서 임상 시험까지 치료제 개발에 대한 시간표는 비용이 많이 들고 달성하는 데 수년이 걸릴 수 있다. 예를 들면, SARS-CoV-2 바이러스는 이의 전염 및 증식성 감염을 증가시키기 위해 다수의 변이체로 돌연변이되고, 아마도 백신접종된 집단 내에 생성된 항체 인식을 피하도록 추가로 돌연변이할 것이다.
많은 바이러스, 박테리아 및 진균 호흡기 병원균에 걸쳐 효능을 제공하는 광범위 스펙트럼 항균 치료가 고도로 바람직하다. 현재의 및 출현하는 SARS-CoV-2 변이체뿐만 아니라 현재의 및 출현하는 항생제 내성 박테리아 균주에 대한 효능을 제공하는 것이 또한 바람직하다. 추가적으로, 치료제를 투여하는 것이 용이하고, 최소 전신 효과를 나타내고, 모든 환자 접근에 대해 광범위하게 이용 가능한 것이 바람직하고, 이는 병원균 특이적 약물 물질 및/또는 치료 방법 전의 또는 이들 이외의 넓은 범위의 호흡기 감염에 대한 제1선 치료 옵션으로서 사용이 가능하게 할 수 있다.
기도의 하나 이상의 영역에서 증식할 수 있는 감염성 병원균에 효과적인 흡입된 폐 항균 화합물에 대한 의학 조사는 감염 질환, 예컨대 결핵 및 또한 일반 감기 인플루엔자 및 기타에 대한 잠재적 치료제로서 1세기 전에 시작하였다. 조사는 성공적이지 않았고, 이의 노력은 페니실린과 같은 항생제의 발견에 의해 무색해지는 것으로 보인다. 그러나, 안전하고 효과적인 폐 항균 화합물 및 조성물에 대한 수요는 COVID-19 유행병으로 인해 계속해서 더 긴급해지고 있다. 추가적으로, 항생제 및 치료제 내성 병원균의 증식뿐만 아니라 넓은 범위의 바이러스, 박테리아 및 진균 호흡기 병원균에 대한 이의 감수성을 증가시킬 수 있는 기존의 호흡기 질환을 갖는 증가하는 환자 집단은 또한 효과적인 폐 항균 화합물 및 치료에 대한 수요를 분명히 보여준다.
추가적으로, 상부 기도 감염 및 하부 기도 감염은 흔히 항생제에 의해 치료되고, 산업화된 선진국에서 절반이 넘는 항생제 처방의 이유일 수 있다. 이는 비용이 많이 들 수 있고, 시간에 걸쳐 병원균의 항생제 내성 균주의 출현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 항생제 치료에 대한 어느 하나 및 대안으로서 또는 최소로 이에 대한 보조로서 기도 감염에서의 치료로서 사용될 수 있는 조성물 및 치료를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
약학적으로 허용 가능하고, 효과적이고, 환자 투여 관용성 수준 내에 있고, 숙주 조직에 해롭지 않은 폐 소독 화합물에 대한 수요가 아직 충족되지 않았다.
따라서, 호흡기 감염과 연관된 하나 이상의 병원균을 감소시키거나 제거하기 위해 환자에서 인시츄로 하나 이상의 병원균에 대해 작용할 수 있는 제제 또는 제제들을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 감염을 예방하거나 하나 이상의 병원균에 의해 야기된 감염을 제시하거나 약학적으로 허용 가능하고, 효과적이고, 관용적이고, 숙주 조직에 해롭지 않은 병원균에 양성 시험인 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이 또한 바람직하다.
이를 필요로 하는 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 3.0 미만의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 병을 치료하거나 예방하는 방법이 개시되어 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
이를 필요로 하는 환자에서 호흡기 병을 다루는 데 사용하기 위한, 유체 담체 및 3.0 미만의 pH를 생성하기에 충분한 양으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 산성 성분을 포함하는 산성 성분을 포함하는 치료학적 조성물이 또한 개시되어 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 성분은 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 및 이들의 혼합물일 수 있다.
치료학적 흡입제 조성물로서 사용되는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 산으로 구성된 3.0 미만의 pH를 갖는 조성물이 또한 개시되어 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 산은 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
액체 담체 및 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 유체(여기서 약학적으로 허용 가능한 유체는 3.0 미만의 pH를 가짐) 및 이를 필요로 하는 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 컨테이너를 포함하는 호흡기 병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 키트가 또한 개시되어 있다.
본 방법 및/또는 조성물의 다양한 특징, 이점 및 다른 용도는 하기 상세한 설명 및 도면을 참조하여 더 자명해질 것이고, 여기서
도 1은 묽은 황산과 400 ppm의 CaSO4(A), 묽은 황산(B), 실시예 LXXII(C) 및 역삼투압수(D)에서 개략된 공정에 따라 제조된 본원에 개시된 것과 같은 실시형태에 대한 양성 이온화 모드에서 수집된 질량 스펙트럼이고;
도 2는 묽은 황산과 400 ppm의 CaSO4(A), 묽은 황산(B) 및 실시예 LXXII(C) 및 역삼투압수(D)에서 개략된 공정에 따라 제조된 본원에 개시된 것과 같은 실시형태에 대한 음성 이온화 모드에서 수집된 질량 스펙트럼이다.
도 1은 묽은 황산과 400 ppm의 CaSO4(A), 묽은 황산(B), 실시예 LXXII(C) 및 역삼투압수(D)에서 개략된 공정에 따라 제조된 본원에 개시된 것과 같은 실시형태에 대한 양성 이온화 모드에서 수집된 질량 스펙트럼이고;
도 2는 묽은 황산과 400 ppm의 CaSO4(A), 묽은 황산(B) 및 실시예 LXXII(C) 및 역삼투압수(D)에서 개략된 공정에 따라 제조된 본원에 개시된 것과 같은 실시형태에 대한 음성 이온화 모드에서 수집된 질량 스펙트럼이다.
이를 필요로 하는 환자에 존재하는 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 3.0 미만의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 호흡기 병을 치료하거나 예방하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 개시되어 있다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 호흡기 병은 인간 또는 동물 또는 둘 다에 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 여러 가지의 감염성 병원균에 의해 야기된 기도 감염을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 것과 같은 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 호흡기 병은 하나 이상의 만성 호흡기 병태를 포함할 수 있다. 치료되거나 예방될 수 있는 호흡기 병은 하나 이상의 만성 호흡기 병태와 하나 이상의 호흡기 감염의 조합일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 기도 감염은 급성 감염 또는 만성 감염 중 어느 하나일 수 있고, 하나 이상의 병원균에 의해 야기될 수 있다. 호흡기 병이 만성 호흡기 병(들)과 기도 감염(들)의 조합일 수 있는 것으로 또한 고려된다.
미국 질병 통제 센터(United States Center for Disease Control)에 의해 정의된 것과 같은 만성 호흡기 병태는 광범위하게는 1년 이상 지속하고 진행 중인 의학 관심을 요하거나 일상 생활의 활동을 축소시키거나 둘 다인 병태로서 정의된다. 본원에 개시된 방법 및/또는 조성물에 의해 다뤄질 수 있는 만성 호흡기 병의 비제한적인 예는 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식 또는 호흡기 알레르기를 포함한다.
기도 감염은, 그 용어가 본 개시내용에 사용되면서, 광범위하게는 상부 기도 또는 하부 기도의 임의의 감염성 질환으로서 정의된다. 상부 기도 감염은 일반 감기, 후두염, 인후염/편도염, 비염, 비부비동염 및 기타를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하부 기도 감염은 기관지염, 세기관지염, 폐렴, 기관염 및 기타를 포함한다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 기도 감염의 원인인 병원균은 하나 이상의 바이러스 병원균, 하나 이상의 박테리아 병원균, 하나 이상의 진균 병원균뿐만 아니라 기술된 종류 중 2종 이상으로부터 생기는 혼합 병원균 감염을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 소정의 실시형태에서, 바이러스 병원균은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스(RSV: respiratory syncytial virus), 리노바이러스, 아데노바이러스 중 적어도 하나뿐만 아니라 상기의 2종 이상의 조합일 수 있다. 환자에서 감염을 야기하는 다양한 바이러스 균주가 순수한 균주일 수 있거나, 다양한 균주, 유형, 하위유형 및/또는 돌연변이의 혼합일 수 있는 것으로 또한 고려된다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 코로나바이러스는 알파 코로나바이러스, 베타 코로나바이러스뿐만 아니라 다른 출현 유형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 코로나바이러스는, 그 용어가 본 개시내용에 사용되면서, 다양한 포유류 및 조류 종에서 질환, 특히 기도 감염을 야기하는 관련된 RNA 바이러스의 군인 것으로 이해된다. 본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 코로나바이러스는 코로나비리데아(Coronaviridea) 과에서의 오르토코로나비리나에(Orthocoronavirinae) 아과의 구성원을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물은 질환 야기 병원균이 SARS-CoV-1(2003), HCoV NL63(2004), HCoV HKU1(2004), MERS-CoV(2013) SARS-CoV-2(2019) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 코로나비리데아 과의 구성원인 인간 코로나바이러스인 호흡기 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물은 질환 야기 병원균이 언급된 것 이외의 봉입된, 양성-센스, 단일 가닥 RNA 바이러스인 호흡기 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
기도 감염을 야기할 수 있고, 본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 인플루엔자 바이러스의 비제한적인 예는 음성-센스 RNA 바이러스, 예컨대 오르토믹소비리다에, 예컨대 알파인플루엔자, 베타인플루엔자, 델타인플루엔자, 감마인플루엔자, 토고토바이러스 및 쿠아라자바이러스 속으로부터의 것일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 인플루엔자 바이러스는 H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N4, N7N7, H7N9, H9N2, H10N7과 같은 혈청형으로서 발현하는 알파인플루엔자일 수 있다. 다른 표현이 또한 고려된다.
파라인플루엔자 바이러스의 비제한적인 예는 파라믹소비리다에 과의 단일 가닥, 봉입된 RNA 바이러스일 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스의 비제한적인 예는 레스피로바이러스(Respirovirus) 속 및 루불라바이러스(Rubulavirus) 속에서의 것을 포함한다.
호흡기 융합 바이러스(RSV)의 비제한적인 예는 늄비다에(Pneumvidae) 과로부터의 다양한 중간 크기(약 150 nm)의 봉입된 바이러스, 예컨대 오르토뉴모바이러스(Orthopneumovirus) 속에서의 것이다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 리노바이러스의 비제한적인 예는 바이러스 단백질(들)을 함유하는 캡시드로 구성된 단일 가닥 양성 센스 RNA 게놈을 갖는 것을 포함한다. 리노바이러스는 피코바이러스(Picovirus) 과 및 엔테로바이러스(Enterovirus) 속 유래일 수 있다.
아데노바이러스의 비제한적인 예는 비봉입된 바이러스, 예컨대 이중 가닥 DNA와 같은 핵산을 함유하는 이십면체 뉴클레오캡시드를 갖는 것을 포함한다. 바이러스는 아데노비리다에(Adenoviridae) 과 및 아타데노바이러스(Atadenovirus), 마스타덴바이러스(Mastadenvirus), 시아데노바이러스(Siadenovirus) 및 기타와 같은 속 유래일 수 있다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물이 박테리아 병원균에 의해 야기된 호흡기 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 이러한 박테리아 병원균의 비제한적인 예는 스트렙토코커스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 클레브시엘라 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 스타필로코커스 아우레우스, 모락셀라 카타르할리스, 스트렙토코커스 피오게네스, 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 마이코박테륨 아비움 - 인트라셀룰랄레(MAI), 마이코박테륨 테라에 및 이들의 혼합을 포함한다.
본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물은 단일-병원균 진균 감염, 다중-병원균 진균 감염 또는 호흡기 관여를 갖는 일반 사상균병으로서 제시하는 진균 병원균에 의해 야기된 호흡기 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 호흡기 병 및 감염에 연루된 진균 병원균의 비제한적인 예는 아스페르길루스 속으로부터의 소정의 종을 포함하고, 에이. 푸미가투스, 에이. 플라부스 및 에이. 클라바투스가 비제한적인 예이다. 본원에 개시된 방법 및/또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 진균 병원균에 의해 야기된 호흡기 감염의 다른 예는 크립토코커스, 리조푸스, 무코르, 뉴모시스티스, 칸디다 및 기타의 감염성 종을 수반하는 호흡기 감염이다.
소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같은 방법 및/또는 조성물은 2.8 미만; 2.5 미만; 2.4 미만; 2.0 미만; 1.8 미만; 1.7 미만; 1.6 미만; 1.5 미만; 1.0 미만의 pH를 가질 수 있고, 더 낮은 범위는 환자의 폐 병태 및 건강에 의해 결정된다. 소정의 실시형태에서, 조성물은 1.4 내지 3.0; 1.5 내지 3.0; 1.6 내지 3.0; 1.7 내지 3.0; 1.8 내지 3.0; 1.9 내지 3.0; 2.0 내지 3.0; 2.2 내지 3.0; 2.4 내지 3.0; 1.4 내지 2.5; 1.5 내지 2.5; 1.6 내지 2.5; 1.7 내지 2.5; 1.8 내지 2.5; 1.9 내지 2.5; 2.0 내지 2.5; 2.2 내지 2.5; 2.4 내지 2.5; 1.4 내지 2.4; 1.5 내지 2.4; 1.6 내지 2.4; 1.7 내지 2.4; 1.8 내지 2.4; 1.9 내지 2.4; 2.0 내지 2.4; 2.2 내지 2.4; 1.4 내지 2.4; 1.5 내지 2.2; 1.6 내지 2.2; 1.7 내지 2.2; 1.8 내지 2.2; 1.9 내지 2.2; 2.0 내지 2.2; 1.4 내지 2.0; 1.5 내지 2.0; 1.6 내지 2.0; 1.7 내지 2.0; 1.8 내지 2.0; 1.9 내지 2.0, 1.4 내지 1.9; 1.4 내지 1.9; 1.4 내지 1.8; 1.4 내지 1.7; 1.4 내지 1.6; 1.4 내지 1.5의 pH를 가질 수 있다.
본원에 개시된 것과 같은 방법에서, 3.0 미만의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체는 이를 필요로 하는 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 투여될 수 있고, 임의의 치료학적으로 허용 가능한 방식에 의해 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 환자 흡입에 의한 조성물의 적어도 일부의 흡수를 허용하거나 촉진하는 방식으로 투여될 것이다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 소정의 실시형태에서 압력 하에 도입될 수 있다.
본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체는 가스, 유체 또는 둘의 혼합의 형태로 환자의 기도에서의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 도입될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 또한 하나 이상의 분말 또는 미분화된 고체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 증기, 에어로졸, 스프레이, 미분화된 미스트, 가스 또는 기타의 형태로 환자의 기도의 적어도 일부와 접촉되도록 도입될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체가 가스로서, 가스에 분산된 나노입자로서, 가스에 미분화된 입자로서, 가스에 분산된 나노입자로서 또는 기타로서 투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 도입되는 약학적으로 허용 가능한 유체로 구성된 크기 미립자 또는 액적 재료는 원하는 기도 영역과의 접촉을 증가시키도록 조정되거나 조율될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체가 접촉할 수 있는 각각의 기도 영역은 코, 부비강, 목, 인두, 후두, 후두개, 부비강, 기관, 기관지, 폐포 또는 임의의 상기의 조합을 포함할 수 있다. 입자/액적의 크기 분포는 가장 큰 병원균 집단의 위치를 다루도록 조율될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량은 그 영역에서 국재화된 감염을 다루기 위해 하부 기도, 예컨대 기관지, 폐포 및 기타와 접촉되도록 전달될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량은 그 영역에서 국재화된 감염을 다루기 위해 상부 기도, 예컨대 코 또는 콧구멍, 비강, 입, 인두, 후두 및 기타와 접촉되도록 전달될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 투여되는 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체는 0.1 내지 20.0 마이크론의 평균 질량 공기역학 직경(MMAD)의 입자 크기를 가질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 입자 크기는 0.5 내지 20.0; 0.75 내지 20.0; 1.0 내지 20.0; 2.0 내지 20.0; 3.0 내지 20.0; 4.0 내지 20.0; 5.0 내지 20.0; 7.0 내지 20.0; 10.0 내지 20.0; 12.0 내지 20.0; 15.0 내지 20.0; 16.0 내지 20.0; 17.0 내지 20.0; 18.0 내지 20.0; 0.1 내지 15.0; 0.5 내지 15.0; 0.75 내지 15.0; 1.0 내지 15.0; 2.0 내지 15.0; 3.0 내지 15.0; 4.0 내지 15.0; 5.0 내지 15.0; 7.0 내지 15.0; 10.0 내지 15.0; 12.0 내지 15.0; 14.0 내지 15.0; 0.1 내지 10.0; 0.5 내지 10.0; 0.75 내지 10.0; 1.0 내지 10.0; 2.0 내지 10.0; 3.0 내지 10.0; 4.0 내지 10.0; 5.0 내지 10.0; 7.0 내지 10.0; 8.0 내지 10.0; 9.0 내지 10.0; 0.1 내지 5.0; 0.5 내지 5.0; 0.75 내지 5.0; 1.0 내지 5.0; 2.0 내지 5.0; 3.0 내지 5.0; 4.0 내지 5.0; 0.1 내지 4.0; 0.5 내지 4.0; 0.75 내지 4.0; 1.0 내지 4.0; 2.0 내지 4.0; 3.0 내지 4.0; 0.1 내지 3.0; 0.5 내지 3.0; 0.75 내지 3.0; 1.0 내지 3.0; 1.5 내지 3.0; 2.0 내지 3.0; 0.1 내지 2.0; 0.5 내지 2.0; 0.75 내지 2.0; 1.0 내지 2.0; 1.5 내지 2.0; 0.1 내지 1.0; 0.3 내지 1.0; 0.5 내지 1.0; 0.75 내지 1.0 마이크론일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 유체는 기도에 존재하는 병원균 부하를 감소시키기에 충분한 농도로 그리고 충분한 양으로 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 도입될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체가 분, 시간 또는 심지어 일의 한정된 간격에 걸쳐 계속해서 도입될 수 있다는 것이 본 개시내용의 견지 내에 있다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 적어도 24시간의 간격 동안 지속적으로 도입될 수 있다. 호흡기 감염을 제시하는 환자에서, 연속 투여는 직접적으로 측정되는 것처럼 또는 혈중 산소 포화 또는 기타와 같은 증상의 개선에 의해 간접적으로 확인되는 것처럼 병원균 부하의 감소 시 중단될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 유체가 한정된 간격으로 도입된 적어도 2가지 용량의 시리즈로 투여될 수 있다는 것이 또한 본 개시내용의 견지 내에 있다. 투약 간격 및 투여되는 용량의 수는 직접적으로 측정되는 것처럼 또는 혈중 산소 포화 또는 기타와 같은 증상의 개선에 의해 간접적으로 확인되는 것처럼 환자의 기도에 존재하는 병원균 부하를 감소시키기에 충분한 것일 것이다.
소정의 실시형태에서, 병원균 부하의 감소는 약학적으로 허용 가능한 유체가 투여되는 환자의 기도에서의 병원균 수의 부분 감소 또는 완전한 감소일 수 있다. 기도 병원균 수의 완전하지 못한 감소가 달성되는 경우, 기도 병원균 수 감소는 적어도 일부 경우에 단독으로 또는 추가의 지지 치료 또는 보강 치료에 의해 감염성 병원균을 다루거나 극복하기 위해 환자 자체의 면역계 반응을 허용하기에 충분할 수 있다고 여겨진다.
약학적으로 허용 가능한 유체가 복수의 별개의 용량으로 투여되는 경우, 약학적으로 허용 가능한 유체가 24시간 기간에 2 내지 10 용량에 걸쳐 투여될 수 있다는 것이 고려되고, 3 내지 4 용량이 소정의 실시형태에서 고려된다. 각각의 투약 간격은 1초 내지 120분의 기간 동안일 수 있고, 1분 내지 60분; 1분 내지 30분; 1분 내지 20분; 1분 내지 10분의 투여 간격이 소정의 실시형태에서 고려된다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체가 투약 간격에 걸쳐 투여되는 경우, 약학적으로 허용 가능한 유체의 추가 부분은 투약 간격에 걸쳐 도입되고, 이환된 부분 기도와 접촉하여서 계속되는 첨가에 의해 병원균 부하를 감소시킨다.
환자의 기도에서의 병원균 부하의 감소의 직접적인 측정은 임의의 적합한 기전에 의해, 예컨대 스와빙, 샘플링 또는 기타에 의해 달성될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 병원균 부하의 감소가 투여의 시작 후 1분 내지 24시간의 시간에 측정된 것처럼 환자의 기도의 적어도 하나의 영역에서 병원균 집단의 적어도 1% 감소로서 정의될 수 있는 것으로 고려된다. 소정의 실시형태에서, 병원균 부하의 감소는 투여의 시작 후 1분 내지 24시간의 시간에 측정된 것처럼 적어도 10%; 적어도 25%; 적어도 50%; 적어도 75%일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 유체가 특정 환자의 생리학 및 건강 병력에 따라 예방적으로 또는 치료학적으로 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 예방적 투여의 비제한적인 예는 기도 감염 또는 기도 감염으로 인한 합병증에 대한 위험이 증가된 만성 병태를 제시하는 개체에 대한 적합한 투약 요법에서의 약학적으로 허용 가능한 유체의 일상적 투여를 포함할 수 있다. 예방적 투여의 또 다른 비제한적인 예는 전염성 병원균에 대한 노출 후 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체의 하나 이상의 용량의 투여이다.
약학적으로 허용 가능한 유체의 투여가 비제한적인 예로서 네뷸라이저, 차가운 미스트 기화장치, 양압 흡입기, CPAP 유닛 및 기타를 포함하는 하나 이상의 적합한 장치에 의해 달성될 수 있는 것으로 고려된다.
약학적으로 허용 가능한 유체는 3.0 미만이고 본 개시내용에서 인용된 범위 내인 유체 pH를 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 적어도 하나의 산 화합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 원해지거나 필요한 바대로 적합한 담체에 존재하는 적어도 하나의 산을 포함할 수 있다. 사용된 산은 약학적으로 허용 가능하고, 효과적이고, 관용적이고, 치료되는 환자의 기도에 존재하는 둘러싼 조직에 해롭지 않은 것일 수 있다. 적합한 산 화합물은 브뢴스테드 산, 루이스 산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 치료 물질이 전신 효과가 거의 없거나 전신 효과 없이 기도의 조직의 표면에서 주로 활성이도록 적합한 약동학 및 약역학을 갖는 것으로서 정의된다. 이상적으로는, 사용된 물질은 신속하게 흡수되고 대사되는 흔한 대사물질로서 신체에 의해 인식된 잔류 생성물을 생성한다. 본원에 사용된 것과 같이 "효과적인"은 신체의 자연 방어를 보조하고 증강시키기 위해 병원균 부하를 상당히 감소시킬 목표로 생체내 표적화된 병원균에 효과적인 물질로서 정의된다. 본원에 정의된 것과 같이 "관용성"은 그 물질이 비제한적인 예로서 자극, 질식, 기침 또는 기타를 포함하는 원치 않는 반응 없이 효과적인 치료 농도에서 환자에 의해 관용될 수 있다는 것이다. 본원에 사용된 것과 같이 "해롭지 않은"은 치료 농도 수준으로 존재하는 물질과 직접 접촉하는 기도의 조직에서 부정적인 효과가 거의 없거나 부정적인 효과 없이 표적화된 병원균을 사멸하는 데 있어서 효과적인 물질로서 정의된다.
사용된 산 화합물은 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 또는 적어도 하나의 무기 산과 적어도 하나의 유기 산의 혼합물일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 본원에 정의된 수준에서의 pH를 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 적어도 하나의 무기 산을 포함할 것이고 적어도 하나의 무기 산일 수 있다. 2종 이상의 무기 산이 사용되는 경우, 다양한 무기 산은 본 개시내용에서 정의된 매개변수 내의 pH 수준을 제공하기에 충분한 비로 존재할 것이다. 각각의 산의 비는 관용성과 같은 매개변수를 충족시키기 위해 변형되거나 변경될 수 있다. 적합한 무기 산의 비제한적인 예는 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 산을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 황산, 염산, 브롬화수소산 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 약학적으로 허용 가능한 유체에서의 적어도 하나의 무기 산이 전체적으로 또는 부분적으로 각각의 무기 산의 염 또는 염들로 존재할 수 있다는 것을 고려한다. 적어도 하나의 무기 산은 원하는 pH 범위를 얻기 위해 단독으로 또는 다른 유기 또는 무기 약산 또는 강산 또는 이들의 염과 조합되어 사용될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 본원에 정의된 수준에서의 pH를 제공하기에 충분한 농도로 존재하는 적어도 하나의 유기 산을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 적어도 하나의 유기 산은 단독으로 또는 하나 이상의 무기 산과 조합되어 존재할 수 있다. 2종 이상의 유기 산이 사용되는 경우, 다양한 유기 산은 본 개시내용에서 정의된 매개변수 내의 pH 수준을 제공하기에 충분한 비로 존재할 수 있다. 각각의 산의 비는 관용성과 같은 매개변수를 충족시키기 위해 변형되거나 변경될 수 있다. 유기 산의 비제한적인 예는 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 산을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 유기 산은 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산 및 이들의 혼합물 중 적어도 하나일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 상기 열거된 적어도 하나의 유기 산과 조합되어 적어도 하나의 무기 산을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 유기 산 또는 적어도 하나의 무기 산이 적어도 하나의 아미노산과 조합되어 존재할 수 있는 것으로 또한 고려된다. 이러한 조합의 비제한적인 예는 예를 들면 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산 및 적절한 pH 범위를 제공하기 위해 필요한 적어도 하나의 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 및 황산을 포함한다.
3 미만의 또는 본원에 기술된 범위 중 하나의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체를 제공하기에 충분한 농도로 2종 이상의 산 화합물을 포함할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 유체에 존재하는 산 성분을 제공하는 것이 본 개시내용의 견지 내에 있다. 따라서, 2종 이상의 산 화합물이 약학적으로 허용 가능한 유체에 존재하는 경우, 조성물이 최종 조성물에 대해 개략된 범위 수준 밖의 pH를 갖는 소정의 유기 산 및/또는 무기 산을 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 산 화합물이 필요한 바대로 관용적이게 하고/하거나 효과적으로 대사되게 하는 수준에서 소량의 산 화합물을 포함하는 것이 또한 본 개시내용의 견지 내에 여겨진다.
약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체는 원해지거나 필요한 경우 유체 담체를 포함할 수 있다. 유체 담체 성분은 인간에 대한 투여에 적합한 액체 가스 재료일 수 있고, 더 구체적으로는, 유체 담체는 흡입 가능한 재료 또는 도입 가능한 재료로서 투여되고 환자의 기도의 적어도 하나의 영역에 존재하는 하나 이상의 표면과 접촉할 수 있는 것일 수 있다. 유체 담체 성분은 적합한 양성자성 용매, 적합한 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 담체는 가스일 수 있는 유체일 수 있거나, 적합한 수단에 의해 기화되거나 에어로졸화되거나 기타일 수 있는 유체일 수 있다. 적합한 담체의 비제한적인 예는 단독으로 또는 적합한 혼합물에 존재하는 물, 유기 용매 및 기타를 포함한다. 유기 용매의 비제한적인 예는 C2 내지 C6 알코올, 약학적으로 허용 가능한 불소 화합물, 약학적으로 허용 가능한 실록산 화합물, 약학적으로 허용 가능한 탄화수소, 약학적으로 허용 가능한 할로겐화된 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함한다.
어떠한 이론에 구속됨이 없이, 약학적으로 허용 가능한 유체 조성물에 존재하는 유리 수소가 전체적으로 또는 부분적으로 해리된 상태로 존재하는 하나 이상의 적합한 산을 포함할 수 있다고 여겨진다. 소정의 실시형태에서, 전체적으로 또는 부분적으로 해리된 상태로 존재하는 적합한 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 탄산산, 옥살산, 피로인산, 인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
산 성분은 환자의 기도에 존재하는 병원균에 작용하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 산 성분은 10,000 ppm 이하; 1000 내지 10,000 ppm; 2000 내지 10,000 ppm; 3000 내지 10,000 ppm; 4000 내지 10,000 ppm; 5000 내지 10,000 ppm; 6000 내지 10,000 ppm; 7000 내지 10,000 ppm; 8000 내지 10,000 ppm; 9000 내지 10,000 ppm의 양으로 존재할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 산 성분은 100 ppm 내지 2000 ppm의 양으로 약학적으로 허용 가능한 재료 용액에 존재할 수 있고; 소정의 실시형태에서 무기 산은 100 ppm 내지 1700 ppm; 100 내지 1500 ppm; 100 내지 1200 ppm; 100 내지 1000 ppm; 100 내지 900 ppm; 100 ppm 내지 800 ppm; 100 ppm 내지 700 ppm; 및 100 ppm 내지 600 ppm. 500 ppm 내지 1700 ppm; 500 내지 1500 ppm; 500 내지 1200 ppm; 500 내지 1000 ppm; 500 내지 900 ppm; 500 ppm 내지 800 ppm; 500 ppm 내지 700 ppm; 및 500 ppm 내지 600 ppm; 1000 ppm 내지 1700 ppm; 1000 내지 1500 ppm; 1000 내지 1200 ppm의 양으로 존재할 수 있다.
어떠한 이론에 구속됨이 없이, 약학적으로 허용 가능한 유체에서의 산 화합물(들)이 환자의 기도의 적어도 하나의 영역에 존재하는 병원균(들)에 영향을 미치고 여기에서의 병원균 부하를 감소시킬 수 있는 양성자 도너로서 작용할 수 있다고 여겨진다. 예를 들면, 황산이 사용될 때, 이것은 적어도 부분적으로 낮은 농도에서 주로 수소 이온 및 황산수소(HSO4 -)로 해리한다. 황산은 이의 해리된 상태에서 양성자를 공여하여서 병원균에 영향을 미칠 수 있다. 이 작용 방식이 언급되어 있지만, 다른 작용 방식이 본 설명에 의해 배제되지 않는다.
상기 언급된 화합물은 적합한 액체 재료에 존재할 수 있다. 적합한 재료의 비제한적인 예는 성분 재료의 이용가능성 및 최종 사용 분야에 대한 적합성을 용이하게 하기에 충분한 순도 수준의 물을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 액체 재료의 물 성분은 ASTM D1193-06 일차 등급으로 분류된 재료일 수 있다. 원해지거나 필요한 경우, 물인 물 성분은 비제한적인 예로서 증류, 이중 증류, 탈이온화, 탈미네랄화, 역삼투, 탄소 여과, 한외여과, 자외선 산화, 마이크로다공성 여과, 전기투석 및 기타를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 0.05 내지 2.00 마이크로 지멘스의 전도도를 갖는 물을 사용할 수 있다. 액체 재료의 물 성분이 원해지거나 필요하면 일차 등급보다 큰 순도를 갖는 물로 구성될 수 있다는 것이 또한 본 개시내용의 견지 내에 있다. ASTM1193-96 정제된, ASTM1193-96 초순수 또는 더 고차로서 분류된 물은 원해지거나 필요하면 사용될 수 있다
원해지거나 필요한 경우, 조성물은 또한 5 내지 2000 ppm의 약학적으로 허용 가능한 I족 이온, 약학적으로 허용 가능한 II족 이온 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 이온은 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 무기 이온의 농도는 5 내지 900 ppm; 5 내지 800 ppm; 5 내지 700 ppm; 5 내지 600 ppm; 5 내지 500 ppm; 5 내지 400 ppm; 5 내지 300 ppm; 5 및 200 ppm; 5 내지 100 ppm; 5 내지 50 ppm; 5 내지 30 ppm; 5 내지 20 ppm; 10 내지 900 ppm; 10 내지 800 ppm; 10 내지 700 ppm; 10 내지 600 ppm; 10 내지 500 ppm; 10 내지 400 ppm; 10 내지 300 ppm; 10 및 200 ppm; 10 내지 100 ppm; 10 내지 50 ppm; 10 내지 30 ppm; 100 내지 900 ppm; 100 내지 800 ppm; 100 내지 700 ppm; 100 내지 600 ppm; 100 내지 500 ppm; 100 내지 400 ppm; 100 내지 300 ppm; 200 내지 900 ppm; 200 내지 800 ppm; 200 내지 700 ppm; 200 내지 600 ppm; 200 내지 500 ppm; 200 내지 400 ppm; 200 내지 300 ppm; 300 내지 900 ppm; 300 내지 800 ppm; 300 내지 700 ppm; 300 내지 600 ppm; 300 내지 500 ppm; 300 내지 400 ppm일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 칼슘 이온은 Ca2+, CaSO4 -1 및 이들의 혼합으로서 존재할 수 있다.
혼합되는 산 화합물 또는 산 화합물들이 환자의 기도에 존재하는 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 도입될 때 제한된 상호작용 내지는 해롭지 않은 상호작용을 갖는 재료를 생성시키는 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있는 것으로 고려된다.
약학적으로 허용 가능한 유체는 또한 적합한 치료 농도로 존재하는 적어도 하나의 활성 약학 성분을 포함할 수 있다. 적합한 활성 약학 성분은 이것이 접촉하는 기도의 영역에 국재화된 활성을 갖는 것일 수 있다. 적합한 활성 약학 성분이 더 큰 호흡기계에 대한 효과 및/또는 환자에 대한 일반 전신 효과를 갖는 것일 수 있다는 것이 또한 본 개시내용의 견지 내에 있다. 소정의 실시형태에서, 사용된 활성 약학 성분(들)은 흡입 또는 기타에 의해 폐기관계를 통해 투여될 수 있는 것일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 활성 약학 성분이 흡입 이외의 투여 경로를 사용하여, 예컨대 경구로 또는 정맥내로 용법 또는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 것과 같이 "활성 약학 성분"은 또한 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 복합체, 다형, 프로드럭, 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이체, 활성 대사물질 및 기타와 같은 활성 약학 성분의 "유도체"를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 유도체는 프로드럭 및 활성 대사물질을 포함한다. 더욱이, 다양한 "활성 약학 성분 및 이의 유도체"는 다양한 문헌 논문, 특허 및 공개 특허 출원에 기재되어 있고, 당업자에게 잘 알려져 있다.
소정의 실시형태에서, 적어도 하나의 활성 약학 성분은 항미생물제, 예컨대 항바이러스제 또는 항생제, 아드레날린성 β2 수용체 효능제, 스테로이드, 비스테로이드성 소염 화합물, 무스카린성 길항제 및 기타와 같은 종류로부터의 하나 이상의 적합한 화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체는 특정 병원균성 감염을 다루고 치료하기 위해 코로나바이러스, 인플루엔자 및 기타에 대한 특정 효능 또는 일반 효능을 갖는 항바이러스 화합물을 포함할 수 있다. 항바이러스 활성 약학 성분(들)의 비제한적인 예는 아만타딘, 로피나비르, 라인배커 및 에퀴비르, 아르비돌, 나노비리시드, 렘데시비르, 파비피라비르, 오셀타미비르, 리바비린, 몰누피라비르 및 이들의 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물뿐만 아니라 상기의 조합을 포함한다. 소정의 상황에서, 항바이러스 활성 약학 성분(들)은 환자의 기도의 적어도 일부와 직접 접촉 또는 즉시 접촉이 되게 하는 흡입을 통한 투여 또는 다른 적합한 투여를 허용하는 형태로 존재할 수 있다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이 몰누피라비르와 같은 재료가 폐에서의 에스터라제에 의해 이의 활성 대사물질로 전환될 수 있는 프로드럭으로서 존재할 수 있다고 여겨진다. 이를 필요로 하는 환자의 기도의 적어도 하나의 부분과 접촉되도록 투여되는 약학적으로 허용 가능한 유체와의 조합은 이로써 다른 방법에 의해 투여되는 재료의 생체이용률을 향상시키고/시키거나 하나 이상의 부작용을 제거한다.
원해지거나 필요한 경우, 항바이러스 약물이 사용 또는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있는 것이 또한 고려된다. 경구로 또는 정맥내로 투여되는 항바이러스제, 예컨대 뉴라미니다제 억제제, Cap 의존적 엔도뉴클레아제 억제제 및 기타는 사용 또는 치료 요법에 포함될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체는 특정 병원균성 감염을 다루고 치료하기 위해 코로나바이러스, 인플루엔자 및 기타에 대한 특정 효능 또는 일반 효능을 갖는 항바이러스 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 항바이러스 화합물의 비제한적인 예는 렘데시비르, 몰누피라비르 및 기타를 포함한다. 본 개시내용은 위험에 있는 환자 집단, 예컨대 만성 병 또는 인식된 동반이환을 갖는 환자 집단에서처럼 노출 시 또는 일상적으로 예방적으로 사용된 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 유체와 적합한 조합에서의 이러한 재료의 사용을 고려한다. 본 개시내용은 또한 증후성 개체 또는 무증후성 개체에 대한 확인된 진단 후 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 유체와의 적합한 조합의 이러한 재료의 투여 또는 사용을 고려한다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이, 개시된 것과 같은 조합에 의한 치료 또는 조합의 사용이 비제한적인 예로서 SARS-CoV-2, 인플루엔자 및 기타를 포함하는 호흡기 병을 다루기 위한 효과적인 치료 요법을 제공할 수 있다고 여겨진다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 적어도 하나의 아드레날린성 β2 수용체 효능제 활성 약학 성분을 포함할 수 있다. 적합한 아드레날린성 β2 수용체 효능제는 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되게 하는 흡입 또는 다른 도입 방법에 의해 투여될 수 있는 것일 수 있다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이, 사용된 아드레날린성 β2 수용체 효능제가 기관지 통로를 확장시킬 수 있는 국재화된 평활근 확장을 야기하도록 작용할 수 있다고 여겨진다. 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체에 사용될 수 있는 아드레날린성 β2 수용체 효능제의 비제한적인 예는 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 이속수프린, 마부테롤, 질파테롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다.
소정의 상황에서, 아드레날린성 β2 수용체 효능제가 약학적으로 허용 가능한 유체와 조합되어 조성물에서 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 아드레날린성 β2 수용체 효능제가 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 유체와 공동투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 베클로메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 모메타손 및 이들의 조합과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스테로이드 약제를 포함할 수 있다. 소정의 상황에서, 스테로이드가 약학적으로 허용 가능한 유체와 조합되어 조성물에서 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 스테로이드가 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 유체와 공동투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 적어도 하나의 흡입 가능한 비스테로이드성 약제, 예컨대 메타바이설파이트, 아데노신, L-아스피린, 인도메타신 및 이들의 조합과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함할 수 있다.
소정의 상황에서, 비스테로이드성 약제가 약학적으로 허용 가능한 유체와 조합되어 조성물에서 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 비스테로이드성 약제가 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 유체와 공동투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
소정의 실시형태에서, 무스카린성 길항제는 아트로핀, 스코폴라민, 글리코피롤레이트 및 이프라트로피움 브로마이드 및 기타로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물일 수 있다.
본원에 개시된 것과 같은 방법은 독립형 치료 요법으로서 사용될 수 있거나, 특정 호흡기 감염을 다루고 치료하기에 적합한 다른 치료 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한 단독으로 또는 노출에 후속하지만 증상의 발병 전에 개체에 대한 위험 또는 증상을 감소시키거나 최소화하기 위해 예방적으로 사용될 수 있는 하나 이상의 절차와 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 개시된 것과 같은 방법이 호흡기 감염으로부터의 합병증 또는 준최적 결과에 대한 위험에 있는 개체에 대한 사용을 위해 독립형 치료 요법으로서 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 이러한 개체의 비제한적인 예는 손상된 면역계, 손상된 폐 기능, 심장 도전뿐만 아니라 동반이환, 예컨대 연령, 체중(비만) 및 기타를 갖는 개체를 포함한다.
본원에 개시된 것과 같은 방법은 또한 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물의 투여는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉하는 단계 전에 또는 이와 동시에 발생할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물이 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체 재료와 공동투여될 수 있는 것으로 고려된다. 원해지거나 필요한 경우, 분산된 것과 같은 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 유체 재료와 기도의 동일한 영역과 접촉하거나 상이한 영역과 접촉하도록 구성되거나 크기화될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된 화합물을 포함할 수 있다:
반응 용기에서 적어도 7의 몰농도, 22° 내지 70° 보메의 밀도 및 1.18 내지 1.93의 비중을 갖는 액체 형태의 진한 무기 산의 부피를 침전물, 현탁된 고체, 콜로이드성 현탁액 중 적어도 하나로서 생성된 조성물에 존재하는 고체 재료를 제조하기에 충분한 밀도로 존재하는 무기 하이드록사이드와 접촉시키는 단계; 및
생성된 액체 재료로부터 고체 재료를 제거하는 단계로서, 생성된 재료는 200 내지 150 M의 몰농도를 갖는 점성 재료인 단계.
본원에 개시된 것과 같은 방법에 의해 제조된 조성물은 적합한 무기 하이드록사이드의 적합한 무기 산에 대한 첨가에 의해 형성될 수 있다. 무기 산은 22° 내지 70° 보메의 밀도를 가질 수 있고; 비중은 약 1.18 내지 1.93이다. 소정의 실시형태에서, 무기 산이 50° 내지 67° 보메의 밀도를 갖고; 비중이 1.53 내지 1.85인 것으로 고려된다. 무기 산은 단일원자 산 또는 다중원자 산 중 어느 것일 수 있다.
기재된 공정에 사용된 무기 산은 균일할 수 있거나, 한정된 매개변수 내에 해당하는 다양한 산 화합물의 혼합물일 수 있다. 산이 고려된 매개변수 밖에 해당하지만 다른 재료와 조합되어 규정된 범위에서 평균 산 조성 값을 제공하는 하나 이상의 산 화합물을 포함하는 혼합물일 수 있는 것으로 또한 고려된다. 사용된 무기 산 또는 무기 산들은 임의의 적합한 등급 또는 순도를 가질 수 있다. 소정의 경우에, 기술 등급 재료 및/또는 식품 등급 재료는 다양한 분야에서 성공적으로 사용될 수 있다.
본원에서의 생성물을 제조하는 데 있어서, 무기 산은 임의의 적합한 부피에서 액체 형태로 임의의 적합한 반응 용기에 함유될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 반응 용기가 적합한 부피의 비반응성 비이커일 수 있는 것으로 고려된다. 사용된 산의 부피는 50 ㎖만큼 작을 수 있다. 5000 갤론 또는 초과까지를 포함하는 더 큰 부피가 본 개시내용의 견지 내에 있는 것으로 또한 여겨진다.
사용된 무기 산은 적합한 온도, 예컨대 주위에서의 온도 또는 주위 근처의 온도에서 반응 용기에서 유지될 수 있다. 초기 무기 산을 대략 23℃ 내지 약 70℃의 범위에서 유지시키는 것이 본 개시내용의 견지 내에 있다. 그러나, 15℃ 내지 약 40℃의 범위에서의 더 낮은 온도가 또한 사용될 수 있다.
무기 산은 대략 0.5 HP 내지 3 HP의 범위의 기계적 에너지를 부여하는 적합한 수단에 의해 아지테이션되고, 1 HP 내지 2.5 HP의 기계적 에너지를 부여하는 아지테이션 수준은 소정의 공정 분야에서 사용된다. 아지테이션은 비제한적인 예로서 DC 서보 드라이브, 전기 임펠러, 자기 교반기, 화학 인덕터 및 기타를 포함하는 여러 가지의 적합한 수단에 의해 부여될 수 있다.
아지테이션은 하이드록사이드 첨가 직전에 일정 간격으로 시작할 수 있고, 하이드록사이드 도입 단계의 적어도 일부 동안 일정 간격 동안 지속할 수 있다.
본원에 개시된 것과 같은 공정에서, 선택 산 재료는 적어도 7 또는 초과의 평균 몰농도(M)를 갖는 진한 산일 수 있다. 소정의 절차에서, 평균 몰농도는 적어도 10 또는 초과일 것이고; 7 내지 10의 평균 몰농도는 소정의 분야에서 유용하다. 사용된 선택 산 재료는 순수한 액체, 액체 슬러리로서 또는 본질적으로 농축된 형태의 용해된 산의 수성 용액으로서 존재할 수 있다.
적합한 산 재료는 수성 재료 또는 비수성 재료 중 어느 것일 수 있다. 적합한 산 재료의 비제한적인 예는 염산, 질산, 인산, 염소산, 과염소산, 크롬산, 황산, 과망간산, 브롬산, 브롬화수소산, 불화수소산, 요오드산, 풀루오로붕산, 플루오로규산, 플루오로티탄산 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 사용된 액체 진한 강산의 한정된 부피는 55° 내지 67° 보메의 비중을 갖는 황산일 수 있다. 이 재료는 반응 용기에 배치되고 16℃ 내지 70℃의 온도에서 기계적으로 아지테이션될 수 있다.
개시된 방법의 소정의 특정 분야에서, 적합한 하이드록사이드 재료의 측정된, 한정된 분량은 측정된, 한정된 양으로 비반응성 용기에 존재하는 진한 황산과 같은 아지테이팅 산에 첨가될 수 있다. 첨가되는 하이드록사이드의 양은 침전물 및/또는 현탁된 고체 또는 콜로이드성 현탁액으로서 조성물에 존재하는 고체 재료를 제조하기에 충분한 것일 것이다. 사용된 하이드록사이드 재료는 수용성 또는 부분적으로 수용성인 무기 하이드록사이드일 수 있다. 본원에 개시된 것과 같은 공정에 사용된 부분적으로 수용성인 하이드록사이드는 일반적으로 이것이 첨가되는 산 재료와의 혼화성을 나타내는 것일 것이다. 적합한 부분적으로 수용성인 무기 하이드록사이드의 비제한적인 예는 회합된 산에서 적어도 50% 혼화성을 나타내는 것일 것이다. 무기 하이드록사이드는 무수이거나 수화될 수 있다.
수용성 무기 하이드록사이드의 비제한적인 예는 단독으로 또는 서로와의 조합으로 수용성 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드 및 희토 하이드록사이드를 포함한다. 다른 하이드록사이드는 본 개시내용의 견지 내에 있는 것으로 또한 여겨진다. "수용해도"는, 그 용어가 사용되는 하이드록사이드 재료와 함께 정의되면서, 표준 온도 및 표준 압력에서 물 중의 75% 이상의 용해 특징을 나타내는 재료로서 정의된다. 통상적으로 사용되는 하이드록사이드는 산 재료로 도입될 수 있는 액체 재료이다. 하이드록사이드는 참용액, 현탁액 또는 과포화된 슬러리로서 도입될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 수성 용액 중의 무기 하이드록사이드의 농도가 이것이 도입된 회합된 산의 농도에 따라 달라질 수 있는 것으로 고려된다. 하이드록사이드 재료에 대한 적합한 농도의 비제한적인 예는 5 몰 재료의 5% 초과 내지 50%의 하이드록사이드 농도이다.
적합한 하이드록사이드 재료는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 수산화바륨, 수산화마그네슘 및/또는 수산화은을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 무기 하이드록사이드 용액은 사용될 때 5 몰 재료의 5% 내지 50%의 무기 하이드록사이드의 농도를 가질 수 있고, 5% 내지 20%의 농도는 소정의 분야에서 사용된다. 무기 하이드록사이드 재료는 소정의 공정에서 적합한 수성 용액 중의 수산화칼슘일 수 있고, 예컨대 소석회로서 존재한다.
개시된 것과 같은 공정에서, 액체 또는 유체 형태의 무기 하이드록사이드는 한정된 공명 시간을 제공하기 위해 한정된 간격에 걸쳐 하나 이상의 계량된 부피에서 아지테이팅 산 재료로 도입된다. 개략된 것과 같은 이 공정에서의 공명 시간은 본원에 개시된 것과 같은 하이드로늄 이온 재료가 발생하는 환경을 촉진하고 제공하기에 필요한 시간 간격인 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 것과 같은 공정에서 사용된 것과 같은 공명 시간 간격은 통상적으로 12시간 내지 120시간이고, 24시간 내지 72시간 및 이것 내의 증분의 공명 시간 간격이 소정의 분야에서 사용된다.
상기 공정의 다양한 분야에서, 무기 하이드록사이드는 복수의 계량된 부피에서 아지테이팅 부피의 상부 표면에서 산으로 도입된다. 통상적으로, 무기 하이드록사이드 재료의 총 양은 공명 시간 간격에 걸쳐 복수의 측정된 부분으로서 도입될 것이다. 전방 로딩된 계량된 첨가가 많은 경우에 사용된다. "전방 로딩된 계량된 첨가"는, 그 용어가 본원에 사용되면서, 총 하이드록사이드 부피의 첨가를 의미하는 것으로 취해지고, 더 큰 부분은 공명 시간의 초기 부분 동안 첨가된다. 원하는 공명 시간의 초기 백분율은 총 공명 시간의 처음의 25% 내지 50%인 것으로 여겨진다.
첨가되는 각각의 계량된 부피의 비율이 동일할 수 있거나 외부 공정 조건, 인시츄 공정 조건, 특정 재료 특징 및 기타로서 이러한 비제한적인 인자에 기초하여 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 계량된 부피의 수가 3 내지 12일 수 있는 것으로 고려된다. 각각의 계량된 부피의 첨가 사이의 간격은 개시된 것과 같은 공정의 소정의 분야에서 5분 내지 60분일 수 있다. 실제 첨가 간격은 소정의 분야에서 60분 내지 5시간일 수 있다.
상기 공정의 소정의 분야에서, 수산화칼슘 재료의 부피당 5% 중량의 100 ㎖ 부피는 첨가와 함께 또는 첨가 없이 분당 2 ㎖의 5가지의 계량된 증분으로 50 ㎖의 66° 보메 진한 황산에 첨가된다. 하이드록사이드 재료의 황산에 대한 첨가는 증가하는 액체 혼탁도를 갖는 재료를 생성시킨다. 증가하는 액체 혼탁도는 침전물로서 형성하는 황산칼슘 고체를 나타낸다. 제조된 황산칼슘은 현탁되고 용해된 고체의 조정 농도를 제공하도록 계속된 하이드록사이드 첨가에 의해 조정된 방식으로 제거될 수 있다.
어떠한 이론에 구속됨이 없이, 본원에 정의된 방식에서의 수산화칼슘의 황산에 대한 첨가가 황산과 회합된 초기 수소 양성자 또는 양성자들의 소비를 발생시켜 수소 양성자 옥시게네이션을 생성시켜서 해당 양성자가 하이드록사이드 첨가 시 일반적으로 예상되는 것처럼 오프개싱되지 않는 것으로 여겨진다. 대신에, 양성자 또는 양성자들은 액체 재료에 존재하는 이온성 물 분자 성분과 재조합된다.
원해지거나 필요한 경우, 정의된 것과 같은 적합한 공명 시간이 지나간 후, 생성된 재료는 2000 가우스 초과의 값으로 비이극성 자기장으로 처리되고; 2,000,000 가우스 초과의 자기장이 소정의 분야에서 사용된다. 10,000 내지 2,000,000 가우스의 자기장이 소정의 상황에서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 다양한 적합한 수단에 의해 자기장이 생성될 수 있다. 적합한 자기장 생성자의 하나의 비제한적인 예는 Wurzburger의 US 제7,122,269호에서 발견될 수 있고, 이의 명세서는 본원에 참고로 포함된다.
공정 동안 생성되고 침전물 또는 현탁된 고체로서 존재하는 고체 재료는 임의의 적합한 수단에 의해 제거될 수 있다. 이러한 제거는 무게측정, 강제 여과, 원심분리, 역삼투 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
개시된 것과 같은 공정에 의해 제조된 재료는 주위 온도 및 50% 내지 75% 상대 습도에서 저장될 때 적어도 1년 동안 안정한 것으로 여겨지는 상온 안정한 점성 액체로서 존재할 수 있다. 재료의 안정한 전해질 조성물은 다양한 최종 사용 분야에서 미처리로 사용될 수 있다. 재료의 안정한 전해질 조성물은 전하 균형화되지 않은 산 양성자의 8% 내지 9%의 총 몰을 함유하는 1.87 내지 1.78 몰 재료를 가질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 액체 재료는 전하 균형화된 산 양성자의 4% 내지 9%의 총 몰; 전하 균형화된 산의 5% 내지 9%의 총 몰; 전하 균형화된 산의 6% 내지 9%의 총 몰; 전하 균형화된 산의 7% 내지 9%의 총 몰; 전하 균형화된 산의 8% 내지 9%의 총 몰을 함유할 수 있다.
생성된 재료가 적합한 대로 추가로 정제될 수 있고, 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 재료 용액 중의 액체 재료로서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 원해지거나 필요한 바대로 생성된 재료를 추가 가공으로 처리하는 것이 또한 본 개시내용의 견지 내에 있다. 이러한 가공의 비제한적인 예는 생성된 유체를 적합한 자기장 또는 자기장들로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 생성된 액체 재료는 2000 가우스 초과의 값으로 비이극성 자기장으로 처리될 수 있고; 2,000,000 가우스 초과의 자기장이 소정의 분야에서 사용된다. 10,000 가우스 내지 2,000,000 가우스의 자기장이 소정의 상황에서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 다른 적합한 범위는 10,000 가우스 내지 20,000 가우스; 10,000 가우스 내지 30,000 가우스; 10,000 가우스 내지 40,000 가우스; 10,000 가우스 내지 50,000 가우스; 10,000 가우스 내지 60,000 가우스; 10,000 가우스 내지 70,000 가우스; 10,000 가우스 내지 80,000 가우스; 10,000 가우스 내지 90,000 가우스; 10,000 가우스 내지 100,000 가우스; 50,000 가우스 내지 100,000 가우스; 50,000 가우스 내지 150,000 가우스; 50,000 가우스 내지 200,000 가우스; 50,000 가우스 내지 250,000 가우스; 100,000 가우스 내지 200,000 가우스; 100,000 가우스 내지 250,000 가우스; 100,000 가우스 내지 300,000 가우스; 100,000 가우스 내지 350,000 가우스; 100,000 가우스 내지 400,000 가우스; 100,000 가우스 내지 450,000 가우스; 100,000 가우스 내지 500,000 가우스; 250,000 가우스 내지 300,000 가우스; 250,000 가우스 내지 400,000 가우스; 250,000 가우스 내지 500,000 가우스; 500,000 가우스 내지 600,000 가우스; 500,000 가우스 내지 700,000 가우스; 500,000 가우스 내지 800,000 가우스; 500,000 가우스 내지 900,000 가우스; 500,000 가우스 내지 1,000,000 가우스; 750,000 가우스 내지 1,100,000 가우스; 750,000 가우스 내지 1,200,000 가우스; 750,000 가우스 내지 1,250,000 가우스; 1,000,000 가우스 내지 1,100,000 가우스; 1,100,000 가우스 내지 1,200,000 가우스; 1,200,000 가우스 내지 1,300,000 가우스; 1,300,000 가우스 내지 1,400,000 가우스; 1,400,000 가우스 내지 1,500,000 가우스; 1,500,000 가우스 내지 1,600,000 가우스; 1,600,000 가우스 내지 1,700,000 가우스; 1,800,000 가우스 내지 1,900,000 가우스; 1,900,000 가우스 내지 2,000,000 가우스를 포함한다. 다양한 적합한 수단에 의해 자기장이 생성될 수 있다. 적합한 자기장 생성자의 하나의 비제한적인 예는 Wurzburger의 US 제7,122,269호에서 발견될 수 있고, 이의 명세서는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 공정에 의해 제조된 재료는 수소 쿨롱법을 통해 적정법으로 측정될 때 그라고 FTIR 스펙트럼 분석을 통해 측정될 때 200 내지 150 M 농도의 몰농도 및 소정의 경우에 187 내지 178 M 농도의 몰농도를 갖는다. 재료는 1.15 초과의 무게측정 범위를 갖고; 그 범위는 소정의 경우에 1.9 초과이다. 재료는 분석될 때 1 몰의 물에 함유된 수소에 대한 평방 ㎖당 오르토수소의 1300 부피측정 배수 이하를 생성시키는 것으로 나타난다.
이 공정에 의해 제조된 재료는 본원에 사용된 조성물을 제조하기 위해 물로 도입될 수 있다. 제조된 사용 용액이 소정의 실시형태에서 제조된 생성물의 0.5 부피% 내지 10 부피%를 함유할 것으로 고려된다. 소정의 실시형태에서, 치료 물질은 0.5 내지 8 부피%; 0.5 내지 7 부피%; 0.5 내지 6 부피%; 0.5 내지 5 부피%; 0.5 부피%; 0.5 내지 4 부피%; 0.5 내지 3 부피%; 0.5 내지 2 부피%; 0.5 내지 1 부피%; 1 내지 10 부피%; 1 내지 8 부피%; 1 내지 7 부피%; 1 내지 6 부피%; 1 내지 5 부피%; 1 부피%; 1 내지 4 부피%; 1 내지 3 부피%; 1 내지 2 부피%; 2 내지 10 부피%; 2 내지 8 부피%; 2 내지 7 부피%; 2 내지 6 부피%; 2 내지 5 부피%; 2 내지 4 부피%; 2 내지 3 부피%; 2 내지 10 부피%; 2 내지 8 부피%; 2 내지 7 부피%; 2 내지 6 부피%; 2 내지 5 부피%; 2 내지 4 부피%; 2 내지 3 부피%를 함유할 것이다.
어떠한 이론에 구속됨이 없이, 본원에 개시된 공정이 하기 일반식을 갖는 것과 같은 성분을 생성할 수 있다고 여겨진다:
상기 식 중, x는 3 이상의 홀수 정수이고;
y는 1 내지 20의 정수이고;
Z는 -1 내지 -3의 전하를 갖는 14족 내지 17족의 단일원자 이온 또는 -1 내지 -3의 전하를 갖는 다중원자 이온 중 어느 것이다.
본원에 개시된 것과 같은 성분에서 Z로서 사용될 수 있는 단일원자 구성성분은 17족 할라이드, 예컨대 플루오라이드, 클로라이드, 요오다이드 및 브로마이드; 15족 재료, 예컨대 니트라이드 및 포스타이드 및 16족 재료, 예컨대 옥사이드 및 설파이드를 포함한다. 다중원자 구성성분은 카보네이트, 탄산수소, 크로메이트, 니트라이드, 니트레이트, 퍼망가네이트, 포스페이트, 설페이트, 설파이트, 클로라이트, 퍼클로레이트, 하이드로브로마이트, 브로마이트, 브로메이트, 요오다이드, 황산수소, 아황산수소를 포함한다. 재료의 조성이 상기 열거된 재료에 대한 단일 재료로 구성될 수 있거나, 열거된 화합물 중 하나 이상의 조합일 수 있는 것으로 고려된다.
소정의 실시형태에서, x가 3 내지 9의 정수이고, 일부 실시형태에서 x가 3 내지 6의 정수인 것으로 또한 고려된다.
소정의 실시형태에서, y는 1 내지 10의 정수인 한편; 다른 실시형태에서 y는 1 내지 5의 정수이다.
소정의 실시형태에서, x는 3 내지 12의 홀수 정수이고; y는 1 내지 20의 정수이고; Z는 상기 개략된 것과 같이 -1 내지 -3의 전하를 갖는 14족 내지 17족의 단일원자 이온 또는 -1 내지 -3의 전하를 갖는 다중원자 이온 중 하나이고, 일부 실시형태는 3 내지 9의 x를 갖고 y는 1 내지 5의 정수이다.
본원에 개시된 것과 같은 이온 복합체는 존재하는 경우 안정한 것으로 여겨지고, 이를 생성하기 위해 생성된 환경의 존재 하에 산소 공여자로서 기능할 수 있다. 재료는 일반적으로 안정하고 산소 공여자로서 기능할 수 있는 임의의 적합한 구조 및 용매화를 가질 수 있다. 생성된 용액의 특정한 실시형태는 하기 식에 의해 도시된 것과 같은 이온의 농도를 포함할 것이다:
상기 식 중, x는 3 이상의 홀수 정수이다.
본원에 개시된 것과 같은 화합물의 이온 버전이 본 개시내용에서 하이드로늄 이온 복합체로 지칭되는 각각의 개별 이온 복합체에서 7개 초과의 수소 원자를 갖는 고유한 이온 복합체로 존재하는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 것과 같이, 용어 "하이드로늄 이온 복합체"는 광범히하게는 의 양이온을 둘러싸는 분자의 클러스터로서 정의될 수 있고, 여기서 x는 3 이상의 정수이다. 하이드로늄 이온 복합체는 적어도 4개의 추가 수소 분자 및 물 분자로서 이것과 복합체화된 산소 분자의 화학량론적 비율을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에서의 공정에 사용될 수 있는 하이드로늄 이온 복합체의 비제한적인 예의 정형화된 표현은 하기 화학식에 의해 도시될 수 있다:
상기 식 중, x는 3 이상의 홀수 정수이고;
y는 1 내지 20의 정수이고, 소정의 실시형태에서 y는 3 내지 9의 정수이다.
본원에 개시된 다양한 실시형태에서, 하이드로늄 이온 복합체의 적어도 일부가 하기 화학식을 갖는 하이드로늄 이온의 용매화된 구조로서 존재하는 것으로 고려된다:
상기 식 중, x는 1 내지 4의 정수이고;
y는 0 내지 2의 정수이다.
이러한 구조에서, 코어는 다수의 H2O 분자에 의해 양성자화된다. 본원에 개시된 것과 같은 물질의 조성물에 존재하는 하이드로늄 복합체가 에이겐(Eigen) 복합체 양이온, 준델(Zundel) 복합체 양이온 또는 둘의 혼합으로서 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 에이겐 용매화 구조는 H9O4+ 구조의 중앙에서 하이드로늄 이온을 가질 수 있고, 하이드로늄 복합체는 3개의 이웃하는 물 분자에 강하게 결합된다. 준델 용매화 복합체는 양성자가 2개의 물 분자에 의해 동등하게 공유된 H5O2+ 복합체일 수 있다. 용매화 복합체는 통상적으로 에이겐 용매화 구조와 준델 용매화 구조 사이에 평형으로 존재한다. 이전에는, 각각의 용매화 구조 복합체는 일반적으로 준델 용매화 구조를 선호하는 평형 상태로 존재하였다.
개략된 것과 같은 공정에 의해 제조된 재료의 포함은, 적어도 부분적으로, 하이드로늄 이온이 에이겐 복합체를 선호하는 평형 상태로 존재하는 안정한 재료가 제조될 수 있다는 예상치 못한 발견에 기초한다. 본 개시내용은 또한 공정 스트림에서의 에이겐 복합체의 농도의 증가가 신규의 향상된 산소-공여자 옥소늄 재료의 종류를 제공할 수 있다는 예상치 못한 발견에 입각한다.
본원에 개시된 것과 같은 공정 스트림은 소정의 실시형태에서 1.2 대 1 내지 15 대 1의 에이겐 용매화 상태 대 준델 용매화 상태 비를 가질 수 있고; 그 비는 다른 실시형태에서 1.2 대 1 내지 5 대 1이다.
본원에 개시된 것과 같은 신규의 향상된 산소-공여자 옥소늄 재료는 일반적으로 과량의 양성자 이온에 의해 완충된 열역학적으로 안정한 수성 산 용액으로서 기재될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 과량의 양성자 이온은 유리 수소 함량에 의해 측정된 것과 같이 10% 내지 50% 과량의 수소 이온의 양일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 재료의 조성은 하기 화학 구조를 가질 수 있다:
상기 식 중, x는 3 내지 11의 홀수 정수이고;
y는 1 내지 10의 정수이고;
Z는 다중원자 이온 또는 단일원자 이온이다.
다중원자 이온은 하나 이상의 양성자를 공여하는 능력을 갖는 산으로부터 유래된 이온으로부터 유래될 수 있다. 회합된 산은 23℃에서 1.7 이상의 pKa 값을 갖는 것일 수 있다. 사용된 이온은 +2 이상의 전하를 갖는 것일 수 있다. 이러한 이온의 비제한적인 예는 설페이트, 카보네이트, 포스페이트, 옥살레이트, 크로메이트, 디크로메이트, 피로포스페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 다중원자 이온이 1.7 이하의 pKa 값을 갖는 산으로부터 유래된 이온을 포함하는 다중원자 이온 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 유래될 수 있는 것으로 고려된다.
소정의 실시형태에서, 재료의 조성은 물과의 혼합물로 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 설페이트(1:1); 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 카보네이트(1:1), 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 포스페이트,(1:1); 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 옥살레이트(1:1); 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 크로메이트(1:1) 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 디크로메이트(1:1), 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 피로포스페이트(1:1) 및 이들의 혼합물 중 적어도 하나의 화학량론적으로 균형화된 화학 조성으로 구성된다.
약학적으로 허용 가능한 유체 재료는 원해지거나 필요한 경우 투여를 수월하게 하도록 분무화되거나 에어로졸화되거나 미립자로 제조될 수 있다. 유체 재료의 투여는 스와빙, 분무, 세정, 에멀션 및 기타로서 직접 도포에 의해 달성될 수 있다. 에어로졸화되거나 네뷸라이징된 재료가 원해지거나 필요하면 흡입에 의해 투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
약학적으로 허용 가능한 유체를 구성하는 다양한 재료가 에어로졸화되거나 네뷸라이징되는 경우, 약학적으로 허용 가능한 유체 재료(들)는 흡입 섭취에 적합한 크기를 갖는 액적으로 가공될 수 있다. 적합한 액적 크기의 비제한적인 예는 0.1 내지 20 ㎛; 0.1 내지 18 ㎛; 0.1 내지 17 ㎛; 0.1 내지 16 ㎛; 0.1 내지 15 ㎛; 0.1 내지 14 ㎛; 0.1 내지 13 ㎛; 0.1 내지 12 ㎛; 0.1 내지 12 ㎛; 0.1 내지 11 ㎛; 0.1 내지 10 ㎛; 0.1 내지 9 ㎛; 0.1 내지 8 ㎛; 0.1 내지 7 ㎛; 0.1 내지 6 ㎛; 0.1 내지 5 ㎛; 0.1 내지 4 ㎛; O.1 내지 3 ㎛; 0.1 내지 2 ㎛; 0.1 내지 1 ㎛; 0.1 내지 0.5 ㎛; 0.5 내지 20 ㎛; 0.5 내지 18 ㎛; 0.5 내지 17 ㎛; 0.5 내지 16 ㎛; 0.5 내지 15 ㎛; 0.5 내지 14 ㎛; 0.5 내지 13 ㎛; 0.5 내지 12 ㎛; 0.5 내지 12 ㎛; 0.5 내지 11 ㎛; 0.5 내지 10 ㎛; 0.5 내지 9 ㎛; 0.5 내지 8 ㎛; 0.5 내지 7 ㎛; 0.5 내지 6 ㎛; 0.5 내지 5 ㎛; 0.5 내지 4 ㎛; 0.5 내지 3 ㎛; 0.5 내지 2 ㎛; 0.5 내지 1 ㎛; 1 내지 20 ㎛; 1 내지 18 ㎛; 1 내지 17 ㎛; 1 내지 16 ㎛; 1 내지 15 ㎛; 1 내지 14 ㎛; 1 내지 13 ㎛; 1 내지 12 ㎛; 1 내지 11 ㎛; 1 내지 10 ㎛; 1 내지 9 ㎛; 1 내지 8 ㎛; 1 내지 7 ㎛; 1 내지 6 ㎛; 1 내지 5 ㎛; 1 내지 4 ㎛; 1 내지 3 ㎛; 1 내지 2 ㎛; 2 내지 20 ㎛; 2 내지 18 ㎛; 2 내지 17 ㎛; 2 내지 16 ㎛; 2 내지 15 ㎛; 2 내지 14 ㎛; 2 내지 13 ㎛; 2 내지 12 ㎛; 2 내지 11 ㎛; 2 내지 10 ㎛; 2 내지 9 ㎛; 2 내지 8 ㎛; 2 내지 7 ㎛; 2 내지 6 ㎛; 2 내지 5 ㎛; 2 내지 4 ㎛; 2 내지 3 ㎛의 크기를 갖는 액적을 포함한다.
사용된 산 화합물(들)은 원해지거나 필요한 경우 산 화합물(들)의 약동학 및/또는 약역학에 기초하여 선택될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 유체 재료를 구성하는 저 pH 항균 흡입제의 소정의 실시형태에서 이의 바람직한 약동학 및 약역학으로 인해 묽은 황산 제제를 포함할 수 있다. 황산 재료가 점막에서 흡수되는 양성자(H+)를 생성하도록 레독스 반응을 겪는 한편 설페이트 음이온이 즉각적인 제거를 위해 둘러싼 조직으로 비특이적으로 생물분포될 것이라고 여겨진다. 신체의 전해질 풀에 대한 음이온 분포는 노출이 과도하지 않으면 무시할 수 있는 것으로 여겨진다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이, 황산의 효과가 설페이트 이온의 효과보다는 H+ 이온(H+의 국소 침착, pH 변화)의 결과인 것으로 여겨진다. 황산은 특히 신체에 걸쳐 흡수되거나 분포되는 것으로 예상되지 않는다. 산은 신속히 해리할 것이고, 음이온은 신체 전해질 풀로 들어갈 것이고, 특정 독성학적 역할을 하지 않을 것이다. (OECD SIDS Sulfuric Acid, 2001, UNEP Publications, p102 참조). 그 결과 묽은 흡입된 황산 에어로졸로부터 아주 적은 전신 효과가 예상되거나 전신 효과가 예상되지 않고, 유일한 효과는 호흡기계의 표면에 국소일 것이다.
방출된 양성자의 국소 효과는 폐 상피 및 내피의 점막 내벽을 표적화하는 바이러스 및 다른 병원균을 불활화할 수 있다. 치료 농도의 묽은 황산(약 1.7 pH)은 시험관내 현탁 시험에 기초하여 1분 내에 인간 코로나바이러스를 불활화하고/하거나 이의 농도를 감소시키는 데 있어서 효능을 제공한다.
제안된 노출 농도에서, 생성된 양성자 수준은 아마도 공간간 pH의 이 단기간 변화에 튼튼한 고도로 완충된 조직 미세환경으로 인해 인간 세포 및 폐 맥관구조에 대한 독성을 나타내지 않았다. 이는 우수 실험실 규칙(Good Laboratory Practice)(GLP) 가이드라인 내에 수행된 급성 조직 독성 및 세포독성 연구에 의해 나타났다.
본 개시내용에서 고려되는 농도의 황산과 같은 흡입된 무기 산은 근위 폐 구조 내에 신속히 해리하여서 혈류로 설페이트 이온을 흡수한다. Dahl은 래트, 기니아 피그 및 개에서의 35S 방사선표지된 황산의 흡수를 연구하여서, 래트 및 기니아 피그 동물 모델이 170초 및 230초 35S 반감기로 매우 유사한 PK/PD 매개변수를 갖는다는 것을 밝혀냈다. 개 연구에서의 35S 방사선표지된 황산의 반감기는 특정 호흡기계 투여 부위에 따라 상당히 변했다. 심부 폐 황산 투여는 래트 및 기니아 피그와 유사한 2분 내지 3분 반감기를 나타냈다. 반감기는 기관지 및 부비강 내에 더 상부 영역에 대한 투여에 상당히 더 길었다. (Dahl, Clearance of Sulfuric Acid-Introduced 35S from the Respiratory Tracks of Rats, Guinea Pigs and Dogs Following Inhalation or Instillation, Fundamental and Applied Toxicology 3:293-297 (1983) 참조).
치료학적 흡입제는 흡수까지 약 2분 내지 3분의 반감기로 말초 폐 조직에서 항바이러스 치료제 가능성을 입증한다. 황산 중화가 호흡기계 내에 직접적으로 측정될 수 없더라도, 이전의 시험관내 연구는 1분 내에 바이러스, 박테리아 및 진균 복제 억제를 예측한다.
적어도 하나의 챔버를 갖는 호흡기 전달 장치에 연결 가능한, 이를 필요로 하는 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한, 적어도 하나의 컨테이너를 포함하는 호흡기 병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 키트가 또한 본원에 개시되어 있다. 적어도 하나의 챔버는 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 함유한다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 액체 담체 및 적어도 하나의 산 화합물을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 유체는 3.0 미만의 pH 및 이를 필요로 하는 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 컨테이너를 갖는다.
키트는 또한 이를 필요로 하는 환자의 기도의 적어도 일부에 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이를 필요로 하는 환자의 기도의 적어도 일부에 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 적합한 수단의 비제한적인 예는 흡입기, 계량 용량 흡입기, 네뷸라이저, 예컨대 PARI 네뷸라이저 및 기타와 같은 장치를 포함할 수 있다. 투여 수단은 기화된, 무화된 또는 네뷸라이징된 상태로 유체를 전달하는 적어도 하나의 기전을 포함할 수 있다. "네뷸라이저"는, 그 용어가 본원에 사용되면서, 용액을 작은 에어로졸 액적으로 파괴하도록 산소, 압축 공기, 초음파 파워 또는 기타를 사용하여 폐로 흡입될 수 있는 형태로 약제를 투여하기 위해 사용된 약물 전달 장치이다. 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체를 분배하기 위해 사용될 수 있는 네뷸라이저의 비제한적인 예는 제트 네뷸라이저, 소프트 미스트 흡입기, 초음파 네뷸라이저 또는 기타일 수 있다. PARI 네뷸라이저는 상업적으로 입수 가능한 PARI Respiratory Equipment, Inc.(버지니아주 미들로디언)이다.
키트는 또한 환자의 구강 및/또는 비강으로 재료를 지시하기 위해 적합한 마스크 또는 구강 인서트를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 내부 챔버를 갖는 저장소 및 저장소와 유체 연통하는 디스펜서를 포함하는 호흡기 흡입제 장치가 본원에 또한 개시되어 있다. 컨테이너는 적어도 하나의 내부 챔버에 함유된 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체를 포함한다.
호흡기 흡입제 장치는 또한 호흡기 병을 갖는 환자의 기도의 적어도 하나의 부분과 호흡 가능한 접촉이 되도록 저장소로부터의 약학적으로 허용 가능한 유체의 측정된 부분을 분배하도록 구성된 저장소와 유체 연통하는 디스펜서를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유체는 0.5 내지 5.0 마이크론의 평균 질량 직경의 액적 크기로 분배된다. 소정의 실시형태에서, 디스펜서는 적합한 배관 및 출구 부재를 포함할 수 있다. 출구 부재는 환자에게 제거 가능하게 장착될 수 있는 마스크로서 또는 소정의 실시형태에서 환자의 입으로 제거 가능하게 삽일될 수 있는 파이프 유사 부재로서 구성될 수 있다. 다른 전달 부재는 비강 캐뉼라 또는 기타를 포함할 수 있다.
호흡기 병은 바이러스 병원균, 박테리아 병원균, 진균 병원균, 예컨대 바이러스 병원균 중 적어도 하나, 예컨대 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 리노바이러스 중 하나일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 바이러스 병원균은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스일 수 있다.
본 개시내용을 추가로 예시하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 실시예는 예시 목적을 위한 것이고, 본 개시내용을 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다.
실시예 1
항균 흡입 치료제에서의 사용을 위한 다양한 성분의 안전성 평가
하기한 것처럼 실시예에 표시된 다양한 값에서의 pH를 제공하기 위해 황산의 약학적으로 허용 가능한 등급을 물과 혼합함으로써 본 개시내용에 따른 약학적으로 허용 가능한 유체로 구성된 항균 호흡기 흡입제를 제조하였다.
1. 목적 : 동물에서의 및 나중에는 인간에서의 급성 독성 연구를 사용하여 생체내 안전성에 대해 묽은 황산 및 적은 농도의 칼슘의 약학적으로 허용 가능한 유체 제제를 사용한 저 pH 항균 호흡기 흡입제를 시험하였다. 시험관내 세포독성 시험을 또한 수행하였다.
1분에 시험관내 효능을 입증하기 위해 필요한 최소 농도를 결정하는 것을 보조하도록 인간 코로나바이러스에 대한 묽은 황산을 사용한 시험관내 현탁 시험을 사용하였다. 1분 현탁 시험은 이전에 기술된 약동학에 기초하여 생체내 효능을 모의하기 위한 가장 대표적인 시험관내 시험인 것으로 여겨진다. 1 log 또는 90% 효능 목표는 효과적인 농도 및 잠재적인 환자 위험을 최소화하면서 환자 회복의 고려에 의해 선택되었다. 본 개시내용에 기재된 것과 같은 하나의 고려된 투여 방법에서, 네뷸라이저에 의한 흡입에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 재료를 투여한다. 흡입 방법, 예컨대 네뷸라이저 투여를 사용하여 환자가 잠재적으로 다수의 일자에 걸쳐 잠재적으로 1일당 다회로 지속적으로 또는 별개의 투여 간격의 시리즈로 특정 농도로 몇분 동안 지속적으로 본원에 개시된 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 유체를 포함하는 치료 물질을 흡입할 것으로 고려된다. 그 결과, 임의의 시험관내 병원균 부하 감소는 치료 기간에 걸쳐 더 높은 효능을 달성하기 위해 생체내 컴파운딩될 수 있다. 따라서, 1 log보다 낮은 본원에 기술된 시험에서 입증된 것과 같은 시험관내 효능이 본원에 개략된 것과 같이 투여될 때 생체내 허용 가능한 효능을 제공할 수 있다고 여겨진다.
1.61 pH에서 황산이 1분에 0.75 log(82.11%) 시험관내 현탁 효능을 입증하는 것으로 나타났다. 약간 더 약하고 더 보존적인 1.72 pH(0.12%) 황산 제제는 바이러스 부하를 감소시키고 COVID-19로부터 환자 회복을 보조하도록 선택되었다.
2. 생체내 급성 독성: GLP(우수 실험실 규칙)는 급성 독성 연구가 본 개시내용에 따라 제조된 흡입 치료제보다 50배 더 진한 황산 용액의 제제에 의해 수행되었다고 보고하였다. 이 연구는 급성 흡입 독성, 급성 경구 독성, 급성 진피 독성, 피부 민감도, 눈 민감도 및 국소 림프절 검정(LLNA: Local Lymph Node Assay)을 포함하였다.
모든 6개의 급성 독성 연구는 치료학적 흡입 제제의 50X 농도 버전으로 아주 적은 독성을 나타내거나 독성을 나타내지 않았다. 이것이 호흡기 흡입제이므로, 급성 흡입 독성 연구는 특히 중요하다. 5마리의 수컷 및 5마리의 암컷 래트에 의한 이 연구는 투약 후 불규칙한 호흡을 나타냈지만, 모든 10마리의 래트는 회복되었다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
5.2% 황산을 갖는 50배 농도 제제는 급성 흡입 독성을 나타내지 않는 한편, 0.12%의 더 희석된 농도는 인간 코로나바이러스에 대한 시험관내 효능을 나타내어서 이러한 재료가 비제한적인 예로서 베타 코로나바이러스, 예컨대 SARS-CoV-2를 포함하는 인간 코로나바이러스에 의해 야기된 호흡기 감염에 대한 효능을 나타낼 것이라는 것을 나타냈고, 이는 잠재적인 항균 호흡기 흡입제로서의 사용 및 인간 우선 임상 실험에 대한 추가 조사를 장려한 였다.
3. 시험관내 세포독성: 4가지 상이한 농도를 사용한 L929 마우스 세포주에 대한 GLP Cytotoxic Assay를 ISO 10993-5에 따라 수행하였고, 결과는 표 2에 요약되어 있다. 치료 농도의 250%에서의 것을 포함하는 모든 4가지 농도는 생물학적 반응성 등급 0의 징후를 나타내지 않았다 -- 시편 주위에 또는 시편 아래에 검출 가능한 구역 없음.
실시예 2 내지 실시예 17
다양한 산 화합물 및 조합의 항균 효능을 평가하기 위해, 본 개시내용의 범위 내의 여러 가지의 잠재적인 약학적으로 허용 가능한 유체 제제는 일반 바이러스, 박테리아 및 진균 병원균에 대한 항균 효능을 결정하기 위해 평가되었다. 이 연구는 모두 ISO 17025 인증 및 GLP 준수 실험실(Accredited and GLP Compliant Laboratory)에 의해 수행되었다. 이 시험관내 시험은 항균 효능에 대한 ASTM(미국 시험 및 재료 협회) 표준 현탁 시험을 따랐다. 시험은 모두 이전에 기재된 약동학에 기초하여 1분 접촉 시간에 의해 수행되었다.
항생제 내성 미생물에 대한 다양한 제안된 항균 흡입 치료제의 효능
목적: 시험관내 효능 시험의 제1 세트는 항생제 내성 스타필로코커스 아우레우스 및 슈도모나스 아에루기노사 박테리아에서 수행되었다. 이들 2개의 항생제 내성 박테리아 균주가 박테리아의 2개의 넓은 종류를 나타내므로 이들 병원균이 초기에 선택되었다. 에스. 아우레우스는 그람 양성이고, 피. 아에루기노사는 그람 음성이다. 각각의 병원균의 항생제 내성 균주는 제한된 치료 옵션으로 가장 치명적인 호흡기 박테리아 균주의 일부로 여겨진다.
결과: 이 시험의 결과는 표 3에 기재되어 있다.
수취된 대로의 pH 측정은 시험 실험실에 의해 수취된 것과 같은 시험 재료의 것이었다. ASTM 항균 시험 절차는 9부의 시험 재료를 1부의 병원균을 함유하는 배지와 혼합한다. 적용된 대로의 pH는 병원균에 의해 보인 것인 혼합 후 pH이다. 이 시험에 대해 1분인, 시험 기간 후, 시험 재료는 중화되고, 병원균은 계수되고 대조군과 비교된다.
결론: 1.9 또는 3.1 pH에서의 제제의 어떤 것도 이 평가에 대해 채택된 1 log 감소 목표에 대하여 에스. 아우레우스에 대한 주목할만한 효과를 입증하지 않았다. 1.9 pH에서의 모든 제제는 항생제 내성 피. 아에루기노사에 대해 효과적이지만, 3.1 pH 제제의 어떤 것도 한정된 목표 수준에서 유효성을 입증하지 않았다.
본원에 개시된 것과 같은 조성물로 제제화할 때 알려진 API의 항균 효과를 연구하기 위해, 시험 조성물의 샘플은 0.0063 M 알부테롤의 표준 치료 농도에서의 확립된 호흡기 API인 알부테롤로 제제화되었다. 결과는 표 3에 요약되어 있고, 확립된 API가 조성물의 항균 효능에 상당히 영향을 미치지 않는다는 것을 나타냈다.
실시예 18
항생제 내성 미생물에 대한 재제제화된 알부테롤 흡입 치료제의 효능
목적: 이 비교예는 새로운 항균 특성을 제공하기 위해 알부테롤 설페이트인 세상의 가장 흔한 호흡기 흡입제 중 하나를 재제제화하는 가능성을 기술한다. 알부테롤은 통상적으로 활성 알부테롤 성분의 안정성 및 유통기한을 향상시키기 위해 부가물로서 황산에 의해 제제화된다. 알부테롤 설페이트는 호흡기 자극제에 대한 더 큰 민감도를 갖는 환자 집단인 천식 환자에 의해 규칙적으로 포함하여 해로운 효과 없이 수십 년간 사용되었다. 알부테롤의 pH는 통상적으로 3.5이다.
조성물은 이 잘 확립된 치료제에 의해 pH 범위의 낮은 말단에서 상업용 알부테롤 설페이트 제제와 밀접하게 일치하는 시험된 3.1 pH에서의 황산과 알부테롤 제제로 구성되었다.
결과: 이용 가능한 대로의 투여된 알부테롤 설페이트는 임의의 항균 특성을 갖는 것으로 인정되지 않는다. 수행된 알부테롤 설페이트 시험은 3.1의 이의 가장 낮은 치료학적으로 허가된 pH에서의 알부테롤 설페이트가 1분에 1 log 병원균 수 감소에 의해 결정된 것과 같이 에스. 아우레우스 또는 피. 아에루기노사 박테리아에 대한 효능을 입증하지 않았다는 것을 확인시켜 준다.
시험은 또한 알부테롤 설페이트 치료제 중의 황산의 농도를 증가시킴으로써 새로운 항균 효능이 실시예 16 및 실시예 17에 개략된 것과 같이 슈도모나스 아에루기노사의 항생제 내성 균주에 대해 달성된다는 것을 입증한다.
결론: 다중약물 내성 슈도모나스 아에루기노사는 특히 만성 호흡기 질환, 예컨대 낭성 섬유증 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 갖는 환자에서 임의의 호흡기 박테리아 감염의 더 높은 사망률 중 하나를 갖는다. 이 시험은 널리 사용된 알부테롤 설페이트 치료제가 추가 황산에 의해 재제제화될 때 이 병원균에 대한 잠재적인 치료제로서 기능할 수 있고, 기존의 만성 호흡기 질환을 갖는 집단에 대해 특정한 유용성을 가질 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 19 내지 실시예 46
스트렙토코커스 뉴모니아에에 대한 다양한 산 항균 흡입 치료제의 효능
목적: 스트렙토코커스 뉴모니아에는 박테리아 폐렴, 뇌수막염 및 패혈증의 주요 원인이고, 세계적으로 2015년에 5세 미만의 아동에서 대략 335,000건(240,000건 내지 460,000건)의 사망을 야기하는 것으로 추정된다. 에스. 뉴모니아에의 유병률 및 사망률로 인해 넓은 범위의 산 제제는 어떤 변수가 효능에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해 이 흔한 병원균에 대해 시험되었다. 수행된 시험의 목적은 다양한 산 제제를 사용하여 에스. 뉴모니아에에 대해 1분에 1 log(90%) 효능을 달성하기 위해 어떤 pH가 필요한지를 결정하는 것이었다.
결과: 이 시험의 결과는 표 4 및 표 5에 기재되어 있다.
결론: 호흡기 API, 예컨대 기관지확장제, 스테로이드 및 비스테로이드성 소염제는 효능을 유의미하게 변경하지 않았다. 이는 특히 이들 병원균에 감수성일 수 있는 환자 집단에 대한 새로운 항균 특성을 제공하는 이 확립된 API의 새로운 제제가 제조될 수 있다는 것을 제안한다.
몇몇 무기 산은 1 log 효능 목표를 충족시키는 효과적인 pH를 결정하도록 시험되었다. 황산에 대한 1.91 pH 값(실시예 24)은 이 목표를 충족시키는 것으로 발견되었다. 유사하게, 브롬화수소산에 대한 1.90 pH 값(실시예 36); 염산에 대한 대략 1.87 pH의 값(실시예 35) 및 폴리인산에 대한 대략 1.85 pH 값(실시예 41)은 이 목표를 달성하였다.
벤젠설폰산, 트리클로로아세트산, 하이드록시아세트산, 모노클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함하는 더 강한 유기 산은 1.9 pH의 범위의 무기 산보다 더 높은 효능을 나타낸다(실시예 39 및 실시예 42 내지 실시예 44).
더 약한 유기 산은 단독으로 사용될 때 일반적으로 효능에 필요한 2.0 미만의 pH의 필요한 pH 범위에 도달할 수 없다. 그러나, 이 더 약한 유기 산은 2.0 미만의 원하는 pH 범위를 충족하기 위해 무기 산과 혼합될 수 있고, 약한 유기 산 및 무기 산의 이 혼합된 산 용액은 동일한 pH 수준에서 단독의 무기 산보다 더 양호한 효능을 나타낼 수 있다.
아미노산은 약학적으로 허용 가능한 약한 유기 산이고, 개선된 효능을 제공하기 위해 더 강한 무기 산으로 제제화될 수 있다. 2종 이상의 산성 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산이다. 1.98 pH에서의 아스파르트산 또는 글루탐산 및 염산의 제제는 0.62 내지 0.66 log 효능을 나타내는 한편, 동일한 pH 수준에서의 염산은 효능을 거의 나타내지 않는다(실시예 45, 실시예 42 및 실시예 31). 아스파르트산 또는 글루탐산을 무기 산, 예컨대 황산, 염산 및 브롬화수소산에 첨가하는 것은 덜 해로운 효과를 갖는 더 높은 pH 제제에서 더 양호한 효능을 제공할 수 있다.
비교예 1- 아세트산
아세트산 흡입은 심각하지 않은 COVID-19에 대한 잠재적인 보조 치료로서 제한되었다. (L. Pianta, Acetic acid disinfection as a potential adjunctive therapy for non-severe COVID-19, European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, May 2020 참조). 아세트산이 산성 항균 흡입제 치료제로서 사용되는지를 결정하도록 효능 및 관용성 연구의 결과가 기술되어 있다. 연구는 아세트산이 2.68 pH로 4% 농도를 사용하여 1분에 4 log 효능으로 SARS-CoV-2 바이러스에 대해 딱딱한 표면에 대한 소독제로서의 효능을 입증한다는 것을 나타낸다. (J. Yoshimoto, Virucidal effect of acetic acid and vinegar on SARS-CoV-2 참조).
Pianta 연구에서, 29명의 환자는 하이드록시클로로퀸에 의한 보조 치료로서 0.35% 아세트산을 흡입하였다. 스티밍 산 용액 위에 환자 얼굴을 배치하고 머리와 그릇을 천으로 덮어 흡입제를 전달하였다. 스팀 미스트 에어로졸 크기 및 농도는 제어되지 않았다. 0.35% 아세트산 농도는 대략 2.98의 pH를 갖는 것으로 측정되었다. 3.0 pH 이상에서의 0.35%의 아세트산 농도는 어떠한 항균 이익을 갖지 않을 것이다.
아세트산 흡입 관용성 연구는 5명의 남성 및 5명의 여성 건강한 지원자에 의해 수행되었다. 코의 불편함, 화상, 자극된 코 또는 콧물이 흐르는 코는 118분 노출로 10 ppm(0.001%)에서만큼 낮은 수준에서 주목된다. (L. Ernstgard, Acute effects of exposure to vapors of acetic acid human, Toxicology Letters 165 (2006) 22-30 참조).
결론: 소독제 효능 연구, 치료학적 흡입 연구 및 흡입 관용성 연구는 모두 표 6에 요약된 것처럼 상이한 pH 값을 갖는 상이한 농도의 아세트산을 사용하였다.
0.35% 아세트산 농도는 대략 2.98의 pH를 갖는 것으로 측정되었고, 0.01% 농도는 3.77의 pH를 갖는 것으로 측정되었다.
2.68에서의 pH를 갖는 고농도의 아세트산은 SARS-CoV-2 바이러스를 불활화하는 효과적인 소독제일 수 있다. 매우 낮은 농도에서, 3.77의 pH로, 아세트산은 환자 자극성 문제를 나타낸다. 항균 치료 연구에서 사용된 2.98 pH 농도 아세트산에서 이것은 어떠한 항균 이익을 갖지 않을 것이다. 추가적으로, 이 농도에서의 아세트산이 상당한 미스트 밀도(무게측정 농도)와 지속적으로 적용되면 이것은 환자 자극성을 야기하는 것으로 예상된다.
그 재료는 효과적인 산성 항균 제제이도록 치료 농도에서 환자 관용성 문제를 야기하지 않아야 한다. 아세트산은 환자 관용성 기준을 통과하지 못한다.
많은 인자가 환자 관용성에 영향을 미칠 수 있지만, 불량한 환자 관용성 프로파일을 갖는 다양한 약학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 아세트산과 같은 유기 산이 이것이 투여되는 환자에 더 관용성인 약학적으로 허용 가능한 유체 또는 조성물에서 또는 이를 제공하기 위해 더 허용 가능한 프로파일을 갖는 하나 이상의 산 또는 보조제와 조합되어 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 47 내지 실시예 58
일반 박테리아 및 진균 호흡기 병원균에 대한 효능
목적: 이 연구의 목적은 효과적인 황산이 일련의 일반 그람 음성 박테리아 및 진균 호흡기 병원균에 대항하는지를 결정하는 것이었다. 황산은 피. 아에루기노사 및 에스. 뉴모니아에 그람 음성 박테리아를 나타냈지만, 이것이 다른 호흡기 병원균에 얼마나 효과적으로 대항할 수 있는지 및 1분에 1 log 효능을 달성하기 위해 어떤 농도(pH)가 필요한지를 이해하는 것이 바람직하다. 넓은 각종 호흡기 병원균을 나타내는 3개의 다른 박테리아 및 3개의 진균이 선택되었다.
결과: 결과는 표 7에 요약되어 있다.
결론: 1.99 pH 황산이 클레브시엘라 뉴모니아에 및 헤모필루스 인플루엔자 둘 다에 고도로 효과적인 것이 주목된다. 이전의 연구에서 1.9 pH 황산이 에스. 뉴모니아에 및 항생제 내성 피. 아에루기노사에 효과적인 것으로 입증되었다. 이들 4개의 박테리아는 때때로 가장 흔한 그람 음성 박테리아 호흡기 병원균인 것으로 여겨진다. 이는 1.9 pH 이하에서의 황산의 제제가 항생제 민감성 및 항생제 내성 둘 다인 모든 그람 음성 호흡기 박테리아에 대해 효과적이라는 결론을 지지한다.
상기에 개략된 황산 제제는 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대한 대리물로서 사용된 마이코박테륨 테라에에 대한 제한된 효능(0.12 log/25%)을 입증한다.
1.9 pH 황산 제제는 아스페르길루스 푸미가투스 및 리조푸스 마이크로스포루스에 효과적이어서 진균의 일부 형태에 대해 효능을 입증한다. 알. 마이크로스포루스가 진균을 생성시키는 포자인 것이 또한 주목되고, 이 결과는 진균 포자뿐만 아니라 진균의 활성 형태를 사멸하는 데 있어서 효능의 결론을 뒷받침하는 것으로 보인다.
실시예 59
마이코박테륨 테라에에 대한 황산 및 아스파르트산 조합 흡입 치료제의 효능
목적: 마이코박테륨 테라에는 세계의 가장 치명적인 병원균 중 하나인 마이코박테륨 투베르쿨로시스에 대한 대리물로서 인정된다. 2015년에 엠. 투베르쿨로시스는 140만명의 사람을 사망시켜서, 이것이 세계에서 가장 큰 단일 감염성 제제 사망 원인으로 만든다(COVID-19 이전에). 투베르쿨로시스의 1000만개 초과의 새로운 사례는 다중 약물 내성 감염을 갖는 증가하는 백분율로 매년 진단된다. (Forum of International Respiratory Societies. The Global Impact of Respiratory Disease - Second Edition. Sheffield, European Respiratory Society, 2017 참조)
결과: 1.99 pH 황산 제제는 엠. 테라에에 대한 보통의 효능(0.12 log 24.56%)을 입증하였다. 심지어 보통의 시험관내 효능에서 이 제제는 지속적 투여로부터의 컴파운딩 효능으로 인해 치료 효능을 가질 수 있다. 이는 투베르쿨로시스 환자 및 특히 항생제 내성 균주로 고통 받는 환자에 유리할 수 있다.
아스파르트산이 첨가되거나 첨가되지 않은 1.6의 pH를 갖는 더 진한 황산 제제는 1분에 엠. 테라에에 대한 1 log 효능을 입증한다.
결론: 산성 항균 흡입 치료제는 투베르쿨로시스의 세계적 관심에 대한 유망한 새로운 치료학적 접근법이다. 아스파르트산이 있거나 없는 1.6의 pH를 갖는 황산 제제는 유망한 것으로 보이고, 단독으로 또는 확립된 항생제에 의한 보조 치료제로서 사용될 수 있다. 황산 제제는 M 엠. 투베르쿨로시스에 대한 항생제 민감성 및 항생제 내성 균주에 대해 동등하게 효과적인 것으로 기대된다.
일부 투베르쿨로시스 환자에서 상당한 부작용을 갖는 것으로 알려진 항생제 치료제와 달리, 본원에 개시된 것과 같은 산성 항균 흡입제 치료제는 최소 부작용을 갖거나 갖지 않을 수 있고 큰 환자 집단에게 투여하기 쉬울 수 있다.
실시예 60 내지 실시예 67
인간 코로나바이러스에 대한 무기 산 항균 흡입제 치료제의 효능
목적: COVID-19는 SARS-CoV-2 코로나바이러스에 의해 야기된 세계적 유행병이다. 이 연구의 목적은 인간 코로나바이러스에 대한 몇몇 무기 산의 효능을 결정하고 1분에 1 log 효능을 달성하기 위해 필요한 pH를 확인하는 것이었다.
SARS-CoV-2는 베타 코로나바이러스이다. 알파 코로나바이러스는 시험 실험실에서 이용 가능한 가장 가까운 바이러스이므로 이 연구에 사용되었다. 알파 코로나바이러스는 이 조사의 목적을 위해 SARS-CoV-2에 대한 효능을 대표하는 것으로 여겨진다.
결과: 이 연구의 시험 결과는 표 8에 기재되어 있다.
사용된 바이러스 배지는 박테리아 배지에 의해 나타난 것보다 수치된 대로의 pH와 적용된 대로의 pH 사이에 pH를 증가시키는 데 있어서 더 큰 효과를 갖는 EMEM(이글 최소 필수 배지)였다. pH의 더 큰 증가로 인해, 산의 어떤 것도 1 log 효능 목표를 달성하지 않았다.
EMEM은 상당한 완충제 능력을 갖는 생 MRC-5 세포를 포함한다. 인간 코로나바이러스에 대한 효능 시험을 반복하기 위해 사용된 더 낮은 pH 황산 제제는 1 log 효능을 입증한다.
결론: 더 낮은 수치된 대로의 pH에 의해 추가 바이러스 시험이 필요한 것으로 결정되었다.
실시예 68 내지 실시예 79
선택된 호흡기 바이러스에 대한 황산 항균 흡입제 치료제의 효능
목적: 황산의 항균 흡입제 농도는 이 재료가 치료학적 흡입제로서 얼마나 효과적인지 결정하기 위해 인간 코로나바이러스, 알파 인플루엔자바이러스 및 리노바이러스에 대한 효능에 대해 시험되었다.
결과: 이 연구의 결과는 표 9에 기재되어 있다.
결론: 1.62 pH를 갖는 황산 제제는 인간 코로나바이러스 병원균에 대한 1 log 효능 목표를 거의 충족하시키는 1분에 0.75 log 또는 82.11% 효능을 입증하고, 유사한 효능은 SARS-CoV-2 코로나바이러스에 대해 예측된다. 네뷸라이저 치료의 지속적 흡입으로 인해 이전에 기술된 것과 같이, 치료 기간에 걸친 치료 효능은 시험관내 효능 결과로부터 컴파운딩된다.
더 낮은 1.72 pH 황산 제제는 환자 위험을 추가로 감소시키기 위해 인간 우선 임상 실험에 대해 선택되었다.
1.60 황산 제제는 알파 인플루엔자 바이러스에 대한 4 log 초과의 효능을 입증하였다. 인플루엔자 A는 계절 독감의 원인이고, 이 바이러스에 대한 효능은 이 심각한 병원균에 대한 효능을 나타낼 수 있다.
1.66 및 1.90 pH 황산 제제는 리노바이러스에 대한 2 log 초과의 효능을 입증하였다. 리노바이러스는 인간에서 가장 흔한 바이러스 감염성 제제이고, 일반 감기의 주요 원인이다. 이 바이러스에 대한 효능은 이 흔한 병원균에 대한 효능을 나타낼 수 있다.
코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 리노바이러스는 모두 봉입된 호흡기 바이러스이다. 이 시험은 1.6 pH 이하의 황산 제제를 사용하여 시험된 모든 흔한 봉입된 호흡기 바이러스에 대한 효능을 입증한다. 이 결과에 기초하여 이 제제가 흡입 환경에서 모든 봉입된 호흡기 바이러스에 효과적일 것이라는 것이 추정될 수 있다.
실시예 74
본원에 개시된 것과 같은 문단 0069 내지 0108에 개략된 공정에 따라 제조된 생성물을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 유체 조성물의 효능을 시험하기 위해, 비반응성 용기에서 98%의 몰 비율 H2SO4, 7 초과의 평균 몰농도(M) 및 66° 보메의 비중을 갖는 진한 액체 황산의 50 ㎖의 부분을 배치하고 1 HP의 기계적 에너지를 액체에 부여하기 위해 자석 교반기에 위해 아지테이션에 의해 25℃에서 이들의 각각을 유지시킴으로써 재료를 제조한다.
아지테이션이 시작되면, 수산화칼슘의 측정된 분량은 아지테이션하는 산 재료의 각각의 부분의 상부 표면에 첨가된다. 사용된 수산화칼슘은 5 M 수산화칼슘의 20% 수성 용액이고, 24시간의 공명 시간을 제공하도록 5시간의 간격에 걸쳐 1분당 2 ㎖의 속도로 도입된 5가지 측정된 부피에서 도입된다. 각각의 계량된 부피에 대한 도입 간격은 30분이다.
혼탁도는 황산칼슘 고체의 형성을 나타내는 황산에 대한 수산화칼슘의 첨가에 의해 제조된다. 고체는 공정 동안 주기적으로 침전하도록 허용되고, 침전물은 반응하는 용액과의 접촉으로부터 제거된다.
24시간 공명 시간의 완료 시, 생성된 생성물은 2400 가우스의 비이극성 자기장에 노출되어 2시간의 간격 동안 관찰 가능한 침전물 및 현탁된 고체를 생성시킨다. 생성된 재료를 원심분리하고 힘 여과시켜 침전물 및 현탁된 고체를 단리한다.
미래의 사용을 위해 샘플을 수집한다. 시험 샘플은 FTIR 스펙트럼 분석으로 처리되고, 수소 쿨롱법에 의해 적정된다. 샘플 재료는 200 내지 150 M 농도 및 187 내지 178 M 농도의 범위의 몰농도를 갖는다. 재료는 1.15 초과의 무게측정 범위를 갖고; 그 범위는 소정의 경우에 1.9 초과이다. 조성물은 안정하고, 전하 균형화되지 않은 산 양성자의 8% 내지 9%의 총 몰을 함유하는 1.87 내지 1.78 몰 재료를 갖는다. FTIR 분석은 재료가 식 하이드로겐(1+), 트리아쿠아-μ3-옥소트리 설페이트(1:1)를 갖는다는 것을 나타낸다.
각각의 샘플을 물 중의 5 부피%의 생성물을 생성하도록 희석하고, 적어도 12개월 내지 18개월 동안 저장 안정한 것으로 발견된다. 과량의 수소 이온 농도는 15% 초과인 것으로 측정되고, 재료의 pH는 1인 것으로 결정된다.
5 부피%의 재료를 4부의 물 대 1부의 재료의 비로 증류된 탈이온수로 희석하고, 드롭퍼를 갖는 2 oz/60 ㎖의 유리병에 패키징한다.
4 ㎖의 각각의 재료 샘플의 분취액을 10분 용량 간격 동안 적합한 네뷸라이저 마스크로서 흡입을 통해 각각의 대상체에게 투여될 수 있는 2.5 ㎛의 입자 크기를 생성하도록 설정된 각각의 PARI 네뷸라이저로 도입한다. 재료가 투여되는 대상체의 일부는 비충혈 또는 급성 성질의 그러나 불명 기원의 폐에서의 충혈을 자가보고한다.
모든 대상체는 재료의 흡입에 관용적이다. 추가 재료를 72시간 기간에 걸쳐 10분의 간격 동안 비충혈 또는 폐에서의 충혈을 보고하는 개체에게 투여하고, 각각의 24시간 일자에 4회 이하의 투여가 발생한다. 개체의 대략 2/3은 초기 24시간 간격 후 주목할만한 충혈의 감소를 보고하고, 72시간 후 몇몇 개체에서 출혈 증상의 해소가 발생한다.
실시예 75
PCR 시험에 의해 확인된 것과 같은 COVID 19의 사례가 확인되고 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함하여 다양한 호흡기 증상을 제시하는 100명의 개체는 각각 7일 동안 매일 4회(각각 10분 치료) 3시간 내지 4시간마다 네뷸라이저를 통해 2 ㎖의 용량을 받는다. 본원에 개시된 것과 같은 재료의 효능을 평가하기 위해, 대상체는 실시예 76의 조성물을 받는 아암 A로 무작위화되는 한편(67명의 개체), 33명의 병태 및 연령 일치된 대상체는 노르말 식염수 용액의 위약을 받을 것이다. 치료는 COVID 19의 확인 직후, 치료 후 14일 동안, 치료 완료 후 제3주 및 제4주에 및 치료 후 제3개월에 추적관찰 방문으로, 시작할 것이다.
실시예 74의 조성물로 치료된 개체는 제7일에 평가되고, 개체의 적어도 50%는 호흡기 증상을 나타내지 않고, COVID-19에 음성이다. 제14일에, 이들 개체는 표준 PCR 시험에 기초하여 COVID-19에 대해 시험 음성이다.
실시예 76
본원에 개시된 것과 같은 실시예 74에 기술된 액체 재료의 제2 실시형태는 비반응성 용기로 98%의 몰 비율 H2SO4, 7 초과의 평균 몰농도(M) 및 66° 보메의 비중을 갖는 진한 액체 황산의 50 ㎖의 단위를 도입하고 1 HP의 기계적 에너지를 각각의 액체 단위에 부여하기 위해 자석 교반기에 위해 아지테이션에 의해 25℃에서 각각을 유지시킴으로써 준비한다.
아지테이션이 시작되면, 수산화나트륨의 측정된 분량은 각각의 액체 단위의 아지테이션하는 산 재료의 상부 표면에 첨가된다. 사용된 수산화나트륨은 5 M 수산화칼슘의 20% 수성 용액이고, 24시간의 공명 시간을 제공하도록 5시간의 간격에 걸쳐 1분당 2 ㎖의 속도로 도입된 5가지 측정된 부피에서 도입된다. 각각의 계량된 부피에 대한 도입 간격은 30분이다.
혼탁도는 황산칼슘 고체의 형성을 나타내는 황산에 대한 수산화칼슘의 첨가에 의해 제조된다. 각각의 단위에서의 고체는 공정 동안 주기적으로 침전하도록 허용되고, 침전물은 반응하는 용액과의 접촉으로부터 제거된다.
24시간 공명 시간의 완료 시, 생성된 재료를 원심분리하고 힘 여과시켜 액체 재료로부터 침전물 및 현탁된 고체를 단리하고, 추가 사용 및 분석을 위해 각각의 생성된 재료 단위를 수집한다.
개략된 이 방법에 따라 제조된 재료의 5 ㎖의 부분을 표준 온도 및 표준 압력에서 탈이온수 및 증류수의 5 ㎖의 부분에서 혼합한다. 과량의 수소 이온 농도는 15 부피% 초과로 측정되고, 재료의 pH는 1인 것으로 결정된다.
이 방법에 의해 제조된 재료를 추가로 평가하기 위해, 재료의 샘플을 물 중의 각각의 재료의 1 부피%를 함유하는 재료를 제공하기 위해 탈이온수로 희석한다. 희석된 황산 용액, 300 ppm을 생성하도록 황산칼슘이 첨가된 묽은 황산 용액 및 400 ppm 황산칼슘을 갖는 묽은 황산 성분뿐만 아니라 역삼투압수 대조군에 대해 이들 샘플을 평가한다.
모든 샘플을 분석을 위해 질산 매트릭스에서 희석한다. EPA 방법 200.7에 따라 칼슘 및 황 함량에 대해 Thermo iCAP 6300 Duo ICP-OES를 사용하여 시험을 완료한다.
5% 질산 매트릭스에서 단순한 희석에 의해 초기에 각각의 시험 재료를 준비한다. 샘플을 일치시키도록 동일한 산 매트릭스에서 보정 표준품을 준비한다. 그러나, 이 준비는 칼슘에 대한 높은 회수로 이어지는데, 이는 샘플에 존재하지만 보정 표준품에는 존재하지 않는 황산의 결과인 것으로 여겨진다. 보정 표준품은 샘플을 일치시키기 위해 소량의 황산으로 재준비되고, 100%에 도달하는 더 우수한 QC 회수를 제공하기 위해 분석이 반복된다.
전도성에 대해 시험하기 위해, 샘플을 각각 분석을 위해 탈이온수로 희석한다. EPA 방법 120.1에 따라 전도성 프로브로 Mettler Toledo Seven Excellence Meter를 사용하여 시험을 완료한다. 예측된 전도성 결과는 표 11에 제시되어 있다.
어는점을 평가하기 위해, USP <891>에 따라 RCS-90 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 DSC를 사용하여 샘플을 분석한다. 예측된 결과는 표 12에 제시되어 있다.
EPA 방법 830.7300에 따라 Anton Paar 디지털 밀도 미터를 사용하여 20℃에서 샘플의 밀도 및 비중을 결정한다. 예측된 결과는 표 13에 제시되어 있다.
수소 이온 함량에 대해 샘플을 또한 적정하고, 산도는 ASTM D1067 - 시험 방법 A에 따라 8.6의 pH로 결정된다. pH 프로브가 장착된 Metrohm 826 Titrando를 사용하여 시험을 완료한다. 예측된 결과는 표 14에 제시되어 있다.
양성 모드 및 음성 모드에서 직접 주입(칼럼 무) 및 전기분무 이온화를 사용하여 Agilent 1290/G6530 Q-TOF LC-MS에 의해 용액을 분석한다. 양성 이온화 모드 및 음성 이온화 모드에서 수집된 대표적인 질량 스펙트럼은 묽은 황산과 400 ppm CaSO4(A), 묽은 황산(B), 실시예 76(C) 및 역삼투압수(D)에 대해 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
제조된 것과 같은 각각의 샘플을 물 중의 5 부피%의 생성물을 생성하도록 희석하고, 적어도 12개월 내지 18개월 동안 저장 안정한 것으로 발견된다. 과량의 수소 이온 농도는 15% 초과인 것으로 측정되고, 재료의 pH는 1인 것으로 결정된다.
실시예 77
5 부피%의 재료를 4부의 물 대 1부의 재료의 비로 증류된 탈이온수로 희석하고, 드롭퍼를 갖는 2 oz/60 ㎖의 유리병에 패키징한다.
실시예 76에 개략된 것과 같은 4 ㎖의 각각의 재료의 분취액을 적합한 네뷸라이저 마스크를 통해 흡입을 통해 각각의 각자의 대상체에게 투여될 수 있는 2.9 ㎛의 입자 크기를 생성하도록 PARI 네뷸라이저로 도입한다.
실시예 78
PCR 시험에 의해 확인된 것과 같은 COVID 19의 사례가 확인되고 급성 호흡 곤란을 포함하여 다양한 호흡기 증상을 제시하는 100명의 개체는 각각 7일 동안 매일 4회(각각 10분 치료) 3시간 내지 4시간마다 네뷸라이저를 통해 2 ㎖의 용량을 받는다. 본원에 개시된 것과 같은 재료의 효능을 평가하기 위해, 대상체는 실시예 79의 조성물을 받는 아암 A로 무작위화되는 한편(67명의 개체), 33명의 병태 및 연령 일치된 대상체는 노르말 식염수 용액의 위약을 받을 것이다. 치료는 COVID 19의 확인 직후 시작할 것이다. 치료 후 14일 동안, 치료 완료 후 제3주 및 제4주에 및 치료 후 제3개월에 추적관찰 방문에 의해.
실시예 79의 조성물로 치료된 개체는 제7일에 평가되고, 개체의 적어도 50%는 호흡기 증상을 나타내지 않는다. 제14일에, 이들 개체는 표준 PCR 시험에 기초하여 COVID-19에 대해 시험 음성이다.
실시예 79
COVID-19를 제시하는 개체에 대한 흡입 치료에 대한 단순화된 치료 과정 및 준비
1. 치료학적 패키지 재료: 각각 단독의 황산, 단독의 염산 또는 황산과 염산의 50-50 혼합물의 약학적으로 허용 가능한 등급의 다양한 5 부피% 용액을 준비하고, 4부의 물 대 1부의 재료의 비로 탈이온수로 희석하고, 드롭퍼를 갖는 2 oz/60 ㎖의 유리병에 패키징한다.
2. 치료학적 투여: 4 ㎖의 치료학적 패키징된 재료의 분취액을 적합한 네뷸라이저 마스크를 통해 흡입을 통해 각각의 대상체에게 각각 투여될 수 있는 2.9 ㎛의 평균 질량 공기역학 직경(MMAD)의 입자 크기를 생성하도록 PARI 네뷸라이저로 도입한다. 4 ㎖의 용량은 약 10분 동안 에어로졸화된 황산을 생성하는 것으로 기대되고, 이것은 하나의 치료이다.
3. 인간 임상 연구: PCR 시험에 의해 확인된 것과 같은 COVID 19의 사례가 확인되고 급성 호흡 곤란을 포함하여 다양한 호흡기 증상을 제시하는 20명의 개체는 치료의 시작 후 14일 동안 매일의 관찰 및 이후 3주, 4주 및 3개월 후 추적관찰 관찰로 각각 7일 동안 매일 4회(각각 10분 치료) 3시간 내지 4시간마다 네뷸라이저를 통해 4 ㎖의 용량을 받는다. 투여는 대부분의 환자에서 24시간 후 신체 증상의 감소에서 잘 관용되는 결과이고, 환자의 일부는 72시간 후 COVID에 대해 시험 음성이다.
각각의 조성물에 대해, PCR 시험에 의해 확인된 것과 같은 COVID 19의 사례가 확인되고 급성 호흡 곤란을 포함하여 다양한 호흡기 증상을 제시하는 추가 100명의 개체는 각각 7일 동안 매일 4회(각각 10분 치료) 3시간 내지 4시간마다 네뷸라이저를 통해 4 ㎖의 용량을 받는다. 본원에 개시된 것과 같은 재료의 효능을 평가하기 위해, 대상체는 치료학적 조성물을 받는 아암 A로 무작위화되는 한편(67명의 개체), 33명의 병태 및 연령 일치된 대상체는 노르말 식염수 용액의 위약을 받는다. 치료는 COVID 19의 확인 직후, 치료 후 14일 동안, 치료 완료 후 제3주 및 제4주에 및 치료 후 제3개월에 추적관찰 방문으로, 시작한다.
치료학적 조성물의 하나를 받는 소정의 개체는 혈중 산소화 수준 및/또는 흉부 충혈의 감소에 의해 측정된 것과 같이 제1 용량 또는 제2 용량의 수취에 후속하여 시작하는 증상의 감소를 경험한다. 이 결과는 대조군 그룹에서 반영되지 않는다. 치료학적 조성물의 하나를 받는 대상체의 상당수는 PCR에 의해 측정된 것과 같이 치료의 3일 내지 7일 후 COVID-19에 시험 음성이다.
본 발명이 가장 실행적이고 바람직한 실시형태인 것으로 현재 여겨지는 것과 연결되어 기재되어 있지만, 본 발명이 개시된 실시형태로 제한되지 않고, 반대로 첨부된 청구항의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 변형 및 균등한 배열을 다루는 것으로 의도되고, 그 범위는 법 하에 허용되는 것처럼 모든 이러한 변형 및 균등한 구조를 포함하도록 가장 넓은 해석을 따라야 하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (114)
- 호흡기 병을 치료하거나 예방하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 환자에 존재하는 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 3.0 미만의 pH를 갖는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 병을 치료하거나 예방하는 방법. - 제1항에 있어서, 호흡기 병은 만성 병태인 방법.
- 제2항에 있어서, 호흡기 병은 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식 또는 호흡기 알레르기 중 하나인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병은 바이러스 병원균, 박테리아 병원균, 진균 병원균 및 이들의 혼합 중 적어도 하나에 의해 야기된 기도 감염인 호흡기 병.
- 제4항에 있어서, 바이러스 병원균은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스(RSV: respiratory syncytial virus), 리노바이러스, 아데노바이러스 및 이들의 혼합 중 적어도 하나인 호흡기 병.
- 제5항에 있어서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스인 호흡기 병.
- 제4항에 있어서, 박테리아 병원균은 스트렙토코커스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 클레브시엘라 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 스타필로코커스 아우레우스, 모락셀라 카타르할리스, 스트렙토코커스 피오게네스, 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 마이코박테륨 아비움 - 인트라셀룰랄레(MAI: Mycobacterium avium - intracellulare), 마이코박테륨 테라에 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 진균 병원균은 아스페르길루스, 크립토코커스, 뉴모시스티스, 리조푸스, 칸디디아, 풍토병 진균 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 담체 및, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 무기 산 화합물을 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체에서의 무기 산은 황산, 염산, 브롬화수소산 및 이들의 혼합물인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.5 미만의 pH를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.2 미만의 pH를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.0 미만의 pH를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1.8 미만의 pH를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1.4 내지 3.0의 pH를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자의 호흡기 조직과 접촉되도록 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물의 투여는 환자의 기도에서의 조직과 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량의 투여 직전에 또는 투여와 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 유체와 공동흡입되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 산을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 아스파르트산 또는 글루탐산 및, 염산, 브롬화수소산 및 황산 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 하기 일반식을 갖는 화합물을 포함하는 것인 방법:
상기 식 중, x는 3 이상의 홀수 정수이고;
y는 1 내지 20의 정수이고;
Z는 다중원자 이온 또는 단일원자 이온이다. - 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1족 양이온, 2족 양이온 및 이들의 혼합을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 적어도 하나의 항진균 억제제를 추가로 포함하고, 적어도 하나의 항진균 억제제는 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 접촉하는 기도의 영역은 비강 통로, 부비강, 목, 인두, 후두, 후두개, 부비강, 기관, 기관지 또는 폐포 중 적어도 하나에 위치하는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 접촉하는 기도의 부분은 기관지 및 폐포에 위치하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 동물인 방법.
- 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 환자의 기도에 존재하는 병원균 부하를 감소시키기에 충분한 시간 간격 동안 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 도입을 포함하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 투여는 1초 내지 120분의 간격 동안 진행되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 환자의 기도와 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 투여는 적어도 24시간의 간격 동안 지속적으로 진행되는 것인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 증기, 에어로졸, 스프레이, 미분화된 미스트, 가스, 분산된 나노입자 또는 가스에 분산된 미분화된 입자 중 적어도 하나로서 기도의 적어도 하나의 부분과 접촉되도록 도입되는 것인 방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 0.1 내지 5.0 마이크론의 평균 질량 공기역학 직경의 입자 크기를 갖는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 24시간 기간에 적어도 하나의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병의 발병 전에 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 환자는 바이러스 병원균, 박테리아 병원균, 진균 병원균 및 이들의 혼합 중 적어도 하나에 대한 확인된 노출을 갖는 것인 방법.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 환자는 만성 병 또는 동반이환을 제시하고, 만성 병은 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 단기간 또는 장기간 면역결핍 또는 호흡기 알레르기 중 하나이고, 동반이환은 의학 병태, 연령 또는 체중 중 적어도 하나인 방법.
- 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물로서,
유체 담체; 및
환자에서 호흡기 병을 다루는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 산성 성분으로서, 약학적으로 허용 가능한 산성 성분은 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 및 이들의 혼합물을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 산성 성분은 3.0 미만의 pH를 생성하기에 충분한 양으로 담체에 존재하는 것인 약학적으로 허용 가능한 산성 성분
을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물. - 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체로서. 약학적으로 허용 가능한 산성 성분은 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체.
- 제36항에 있어서, pH는 2.5 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항에 있어서, pH는 2.2 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항에 있어서, pH는 2.0 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항에 있어서, pH는 1.8 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항에 있어서, pH는 1.4 내지 3.0인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 황산 및, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 중 적어도 하나인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 황산 또는 염산인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제42항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 유기 산을 추가로 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제45항에 있어서, 유기 산은 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제42항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 황산 및, 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 산인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제42항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 성분은 염산 및, 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 산인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병은 바이러스 감염, 박테리아 감염 또는 진균 감염 중 적어도 하나에 의해 야기된 감염인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 리노바이러스 중 적어도 하나에 의해 야기된 바이러스 감염에 의해 야기되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제50항에 있어서, 바이러스 감염은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스에 의해 야기되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병은 스트렙토코커스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 클레브시엘라 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 스타필로코커스 아우레우스, 모락셀라 카타르할리스, 스트렙토코커스 피오게네스, 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 마이코박테륨 아비움 - 인트라셀룰랄레(MAI) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 병원균 중 적어도 하나에 의해 야기된 박테리아 감염인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병은 아스페르길루스, 크립토코커스, 리조푸스 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 진균 병원균에 의해 야기된 진균 감염인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 흡입을 통해 증기, 에어로졸, 스프레이 또는 미분화된 미스트로서 투여되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
아만타딘, 로피나비르, 라인배커 및 에퀴비르, 아르비돌, 나노비리시드, 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 오셀타미비르, 리바비린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항바이러스 약제를 추가로 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물. - 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 알부테롤, 시클레소나이드, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 이속수프린, 마부테롤, 질파테롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아드레날린성 β2 수용체 효능제를 추가로 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물. - 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
베클로메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 모메타손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 스테로이드 약제를 추가로 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물. - 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
아데노신, 메타바이설파이트, L-아스피린, 인도메타신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비스테로이드성 소염 약제를 추가로 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물. - 치료학적 유체 조성물로서,
유체 담체;
산성 성분으로서, 산성 성분은 적어도 하나의 무기 산, 적어도 하나의 유기 산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 산성 성분은 3.0 미만의 pH를 생성하기에 충분한 양으로 조성물에 존재하는 것인 산성 성분; 및
적어도 하나의 항바이러스 화합물, 적어도 하나의 아드레날린성 β2 수용체 효능제, 적어도 하나의 스테로이드, 적어도 하나의 소염제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약학 제제
를 포함하는, 치료학적 유체 조성물. - 제59항에 있어서, 산성 산 성분의 적어도 하나의 무기 산은 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제60항에 있어서, 산성 산 성분의 적어도 하나의 무기 산은 황산, 염산 및 이들의 혼합물인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 산성 산 성분의 적어도 하나의 유기 산은 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 2.5 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 2.2 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 2.0 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 1.8 미만인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 1.4 내지 3.0인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항바이러스 약제는 아만타딘, 로피나비르, 라인배커 및 에퀴비르, 아르비돌, 나노비리시드, 렘데시비르, 몰누피라비르, 파비피라비르, 오셀타미비르, 리바비린 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 아드레날린성 β2 수용체 효능제는 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰, 테르부탈린, 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 아베디테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 이속수프린, 마부테롤, 질파테롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 스테로이드 약제는 베클로메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손, 모메타손 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적으로 허용 가능한 치료학적 유체 조성물.
- 제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 소염 약제는 메타바이설파이트, 아데노신, L-아스피린, 인도메타신 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료학적 유체 조성물.
- 호흡기 병을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체로서, 용도는 이를 필요로 하는 환자의 기도에 존재하는 호흡막의 적어도 일부와 접촉되게 하는 상기 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 투여하는 것을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 유체는 3.0 미만의 pH를 갖는, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항에 있어서, 호흡기 병은 만성 병태인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제73항에 있어서, 호흡기 병은 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식 또는 호흡기 알레르기 중 하나인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항에 있어서, 호흡기 병은 급성 병태인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항에 있어서, 호흡기 병은 바이러스 병원균, 박테리아 병원균, 진균 병원균 및 이들의 혼합 중 적어도 하나에 의해 야기된 기도 감염인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제76항에 있어서, 바이러스 병원균은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스(RSV), 리노바이러스, 아데노바이러스 및 이들의 혼합 중 적어도 하나인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제77항에 있어서, 코로나바이러스는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제75항에 있어서, 박테리아 병원균은 스트렙토코커스 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 클레브시엘라 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자에, 스타필로코커스 아우레우스, 모락셀라 카타르할리스, 스트렙토코커스 피오게네스, 마이코박테륨 투베르쿨로시스, 마이코박테륨 아비움 - 인트라셀룰랄레(MAI) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제75항에 있어서, 진균 병원균은 아스페르길루스, 크립토코커스, 뉴모시스티스, 리조푸스, 풍토병 진균 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 담체 및, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 폴리인산, 차아염소산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 무기 산 화합물을 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제81항에 있어서, 무기 산은 황산인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.5 미만의 pH를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.2 미만의 pH를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 2.0 미만의 pH를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1.8 미만의 pH를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1.4 내지 3.0의 pH를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물을 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되도록 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 차아염소산, 과산화수소 및 이들의 혼합물의 투여는 환자의 기도의 적어도 하나의 영역과 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량의 투여 직전에 또는 투여와 동시에 투여되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠설폰산, 시트르산, 프로피온산, 포름산, 글루콘산, 락트산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 산을 추가로 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제88항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 염산 및 아스파르트산을 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 하기 일반식을 갖는 화합물을 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체:
상기 식 중, x는 3 이상의 홀수 정수이고;
Y는 1 내지 20의 정수이고; Z는 다중원자 이온 또는 단일원자 이온이다. - 제72항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 1족 양이온, 2족 양이온 및 이들의 혼합을 추가로 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 항진균 억제제를 추가로 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 접촉하는 기도의 부분은 호흡기 점막에 존재하는 상피를 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 접촉하는 기도의 부분은 비강 통로, 목, 인두, 후두, 후두개, 부비강, 기관, 기관지 또는 폐포 중 적어도 하나에 위치하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제94항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량이 접촉하는 호흡막의 부분은 기관지 및 폐포에 위치하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제71항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제71항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 동물인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제72항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 환자의 기도에 존재하는 병원균 부하의 적어도 1% 감소를 제공하기에 충분한 시간 간격 동안 환자의 기도와 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 도입을 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제99항에 있어서, 환자의 기도와 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 도입은 5초의 간격 동안 그리고 적어도 24시간의 간격 동안 지속적으로 진행되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제100항에 있어서, 환자의 기도와 접촉되게 하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 도입은 적어도 24시간의 간격 동안 지속적으로 진행되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 증기, 에어로졸, 스프레이, 미분화된 미스트, 가스, 미분화된 고체 입자 또는 나노사이즈의 고체 입자로서 기도로 도입되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제99항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 0.1 내지 5.0 마이크론의 평균 질량 공기역학 직경의 입자 크기를 갖는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제99항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체는 24시간 기간에 적어도 하나의 용량으로 투여되는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 제99항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 병의 발병 전에 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 용도를 위한 약학적으로 허용 가능한 유체.
- 호흡기 병의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 키트로서,
이를 필요로 하는 환자의 기도로 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 호흡기 전달 장치에 연결 가능한 컨테이너로서, 컨테이너는 적어도 하나의 챔버 및 컨테이너로부터의 약학적으로 허용 가능한 유체를 이를 필요로 하는 환자의 기도로 운반하기 위한 적어도 하나의 장치를 갖고, 챔버는 액체 담체 및 적어도 하나의 산 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 유체의 적어도 하나의 용량을 함유하고, 약학적으로 허용 가능한 유체는 3.0 미만의 pH를 갖는 것인 컨테이너
를 포함하는, 키트. - 제106항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것인 키트.
- 제107항에 있어서, 환자의 기도의 적어도 일부와 접촉되도록 약학적으로 허용 가능한 유체를 투여하기 위한 수단은 기화된, 무화된 또는 네뷸라이징된 상태로 유체를 전달하는 적어도 하나의 기전을 포함하는 것인 키트.
- 제106항에 있어서, 컨테이너는 흡입기 또는 네뷸라이저인 키트.
- 제109항에 있어서, 네뷸라이저는 PARI 네뷸라이저인 키트.
- 호흡기 흡입제 장치로서,
적어도 하나의 내부 챔버를 갖는 저장소;
내부 챔버에 함유된 약학적으로 허용 가능한 유체로서, 약학적으로 허용 가능한 유체는
적어도 하나의 유기 산, 적어도 하나의 무기 산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산 화합물; 및
담체를 포함하고, 산 화합물은 3.0 미만의 pH를 제공하기에 충분한 양으로 존재하는, 약학적으로 허용 가능한 유체; 및
저장소와 유체 연통하는 디스펜서로서, 디스펜서는 호흡기 병을 갖는 환자의 기도의 적어도 하나의 부분과 호흡 가능한 접촉이 되도록 저장소로부터의 약학적으로 허용 가능한 유체의 측정된 부분을 분배하도록 구성되고, 약학적으로 허용 가능한 유체는 0.5 내지 5.0 마이크론의 평균 질량 직경의 액적 크기에 있는 것인 디스펜서
를 포함하는, 호흡기 흡입제 장치. - 제111항에 있어서, 호흡기 병은 바이러스 병원균, 박테리아 병원균, 진균 병원균 중 적어도 하나에 의해 야기된 급성 호흡기 병인 호흡기 흡입제 장치.
- 제112항에 있어서, 바이러스 병원균은 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 리노바이러스 중 하나인 호흡기 흡입제 장치.
- 제113항에 있어서, 바이러스 병원균은 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 베타 코로나바이러스인 호흡기 흡입제 장치.
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