CN1761455A - 采用氢-氟-烷作为推进剂的计量剂量吸入器制剂 - Google Patents
采用氢-氟-烷作为推进剂的计量剂量吸入器制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种改善的悬浮剂制剂,其用于具有氢-氟-烷推进剂的计量剂量吸入器,其中改善之处在于控制添加少量的水。
Description
申请数据
本申请要求于2003年3月20日提交的美国临时申请号60/456,113的权益。
发明背景
非水基质(non-aqueous based)悬浮计量剂量吸入器(MDI)制剂的物理稳定性(粒径增长、絮凝速率、沉降/乳化行为)是影响药品药学行为特征的关键性因素。对于悬浮MDI,制剂的关键药学行为特征包括重现性剂量给药、悬浮药剂良好的分散性、和经时最小粒径的改变。
曾经长期认为水对非水悬浮剂物理稳定性的有负面的影响。在本申请中,建立了如下两个方面:
a)太多的水会导致沉降性质改变,导致快速沉降并因此引起悬浮活性成分剂量的变化,以及
b)太多的水通过促进单个药物颗粒絮凝物和聚集物的形成,可以改变粒径分布,或者能引起药物颗粒的增溶和再结晶。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种制剂,其中水的含量为制剂产品的约0.13-约0.18%(w/w)。
本发明的另一个目的在于提供含有本发明制剂的计量剂量吸入器。
本发明的另一个目的在于提供本发明制剂的制备方法。
发明详述
本发明确定出,水的最小量应确保悬浮活性成分的充分再分散。术语“制剂产品”应该理解为在计量剂量吸入器中含有的所有文中所述组分。技术人员应该赞同的是,制剂产品中水的量(w/w)为最终体积,并且组分中的一种或多种组分可以已经包含有水。为达到制剂产品所需量而加入的水的量,可以通过本申请的介绍和本领域已知的方法,不通过过度的实验,由本领域的普通技术人员测定。优选水的量为制剂产品的0.16%w/w。在这种情况下,本发明的发明者发现,向下表所示的其它组分中加入约0.13%或0.14%的水,可达到该优选量。
如果活性成分不容易再分散,在病人不用一段时期之后,每次发射出的活性成分的量将不再是目标量(或者超过有效量或者不足有效量)。添加特定量的水,能够使计量室中的活性成分具有良好的再分散性。此发现已在使用氢-氟-烷(HFA)作为推进剂的计量剂量吸入器的悬浮剂/溶液剂制剂中得到确认。特别的,描述有包括硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵、同时包括多种其它赋形剂(excipients)和载体的制剂,该制剂应用在工业中叫做134a的HFA。
合适的赋形剂对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。这些包括但不限于:有机酸例如柠檬酸,润滑剂比如油酸,乙醇和载体。
合适的载体对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。这些包括但不限于:大豆卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、有机聚合物、磷脂。
在文献中有多种MDI出版物,其包括US公开2003/0066525、2003/0089368、US2001031244、US2003089369、US2003190287、US2003206870、US专利号5,225,183、5,919,435、6,306,368、5,836,299、6,092,696、6,234,362、6,036,942、5,682,875、6,305,371、以及PCT公开WO95/02651、WO97/01611、WO03/002169、WO00/30607、WO00/30608和WO98/56349和EP 1 241 113,其中很多涉及了HFA制剂的所有方面。发明者们没发现关于要求或推荐在制剂中加入水来提高性能的悬浮剂MDI的任何制剂专利的公开。
因此,提供一个具体实施方案:
制剂包括
水,其含量为制剂产品的约0.13-约0.18%(w/w),
至少一种HFA作为推进剂,
一种或多种活性成分,以及
一种或多种赋形剂。
另一个具体实施方案:
制剂包括
水,其含量为制剂产品的约0.13-约0.18%(w/w),
至少一种HFA作为推进剂,
硫酸沙丁胺醇,
异丙托溴铵,以及
一种或多种赋形剂。
下面3个表显示本发明制剂,即向应用于至少用一种HFA作为推进剂的MDI的制剂中谨慎地加水。前两个表提供具有硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵作为活性成分的制剂的具体细节。表1提供在没有过量填注的罐中的制剂。
表1
组分 | 质量/罐 | 百分数 |
硫酸沙丁胺醇(微粉化的) | 0.0240g | 0.208 |
异丙托溴铵(一水合物) | 0.0042g | 0.036 |
乙醇(脱水的,USP) | 1.153g | 10 |
水 | 0.0150g | 0.13 |
聚乙烯吡咯烷酮(PVP,K-25) | 0.0058g | 0.050 |
柠檬酸(无水的) | 0.0005g | 0.004 |
HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷) | 10.3285g | 89.542 |
总量 | 11.5310g | 100 |
表2提供同样的硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵制剂,但在过量填充的喷射罐中。
表2
组分 | 质量/罐 | 百分数 |
硫酸沙丁胺醇(微粉化的) | 0.0309g | 0.208 |
异丙托溴铵(一水合物) | 0.0054g | 0.036 |
乙醇(脱水的,USP) | 1.482g | 10 |
水 | 0.0193g | 0.13 |
聚乙烯吡咯烷酮(PVP,K-25) | 0.0074g | 0.050 |
柠檬酸(无水的) | 0.0006g | 0.004 |
HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷) | 13.2744g | 89.542 |
总量 | 14.82g | 100 |
表3根据本发明提供硫酸沙丁胺醇/异丙托溴铵制剂的期望范围。
表3
组分 | 质量/罐 | 百分数 |
硫酸沙丁胺醇(微粉化的) | 0.0240g0.0216-0.0264(+/-10%) | 0.208 |
异丙托溴铵(一水合物) | 0.0042g0.0038-0.0046(+/-10%) | 0.036 |
乙醇(脱水的,USP) | 1.153g | 10 |
聚乙烯吡咯烷酮(PVP,K-25) | 0.0058g0.0049g-0.0067g(+/-15%) | 0.050 |
柠檬酸(无水的) | 0.0005g | 0.004 |
HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和/或HFA227 | 10.325g | 89.542 |
总量 | 11.5125g | 100 |
本发明提供一种制剂中驱动变化(actuation variability)问题的解决方法,其中所述制剂用于以至少一种HFA作为推进剂的MDI中,其中:
a)制剂具有悬浮的固体药剂,并且
b)阀被设计为包括计量室,该计量室是被给药或被分配的该制剂在驱动或给药之间停留的区域。
如果满足这两个条件,即可以通过添加少量、可控量的水提高计量室中制剂再分散的可能性。不管该制剂是否为“纯”悬浮剂,即没有药物或活性成分溶解在该制剂中,这个可能性都存在。这个可能性也独立于该固体药剂、稳定剂(如果需要)、所用的推进剂或如果使用的助溶剂的型号。
因此,在本发明的另一个具体实施方案中,提供了计量剂量吸入器包括
如上所述的制剂,其中制剂中的硫酸沙丁胺醇、和异丙托溴铵是悬浮的;
具有计量室的阀,该计量室是被给药或被分配的该制剂在驱动或给药之间停留的区域。
在本发明的另一个具体实施方案中,提供了如上所述制剂的制备方法,其包括:
通过加入乙醇、柠檬酸、异丙托溴铵一水合物、聚乙烯吡咯烷酮和硫酸沙丁胺醇制备浓缩物(concentrate);
制备推进剂、乙醇和水的混合物,所述混合物含有:推进剂HFA 134a、乙醇和水的混合物;
将所述浓缩物加入到所述推进剂-乙醇-水的混合物中以形成所述制剂。
根据本发明的制剂可以如下所述进行制备:
1.浓缩物的制备
用乙醇、柠檬酸、异丙托溴铵一水合物、PVP、硫酸沙丁胺醇来制备浓缩物,不加水。
2.推进剂、乙醇和水的配制
向制剂容器中加入:
推进剂 HFA 134a
乙醇/水的混合物
在该步骤中制剂的浓度为:
推进剂 95.45%
乙醇 4.38%
水 0.17%。
3.最终制剂产品
将所述浓缩物(由步骤1得到)加入到所述推进剂-乙醇-水的混合物中
在该步骤中制剂的浓度为:
推进剂 89.84%
乙醇 10.00%
水 0.16%
活性物质 可忽略不计
PVP 可忽略不计
柠檬酸 可忽略不计
本申请中引用的所有公开,以其整体在此引入作为参考。
Claims (7)
1.一种制剂,其包括
水,其含量为制剂产品的约0.13-约0.18%(w/w)、
至少一种HFA作为推进剂、
一种或多种活性成分、和
一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中水的含量为制剂产品的0.13-0.16%w/w。
3.根据权利要求1所述的制剂,其中活性成分为硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵。
4.根据权利要求3所述的制剂,其中HFA推进剂为HFA 134a。
5.根据权利要求4所述的制剂,其中赋形剂为乙醇、柠檬酸和聚乙烯吡咯烷酮。
6.一种计量剂量吸入器,其包括:
根据权利要求3所述的制剂,其中该制剂中的硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵是悬浮的;
具有计量室的阀,该计量室是被给药或分配的该制剂在驱动或给药之间停留的区域。
7.一种制备根据权利要求5所述制剂的方法,其包括:
通过加入乙醇、柠檬酸、异丙托溴铵一水合物、聚乙烯吡咯烷酮和硫酸沙丁胺醇来制备浓缩物;
制备推进剂、乙醇和水的混合物,所述混合物含有:推进剂HFA134a、乙醇和水的混合物;
将所述浓缩物加入到所述推进剂-乙醇-水的混合物中以形成所述制剂。
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