ES2218595T3 - Composicion de monensina. - Google Patents
Composicion de monensina.Info
- Publication number
- ES2218595T3 ES2218595T3 ES96923112T ES96923112T ES2218595T3 ES 2218595 T3 ES2218595 T3 ES 2218595T3 ES 96923112 T ES96923112 T ES 96923112T ES 96923112 T ES96923112 T ES 96923112T ES 2218595 T3 ES2218595 T3 ES 2218595T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- monensin
- formulation
- agent
- approximately
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
CONCENTRADO QUE TIENE UNA SUSPENSION ACUOSA COMO BASE O USO DE ANTIBIOTICOS IONOFOROS CAPACES DE FORMAR UNA DISOLUCION ACUOSA (SI SE DESEA) Y CAPACES DE SER ADMINISTRADOS POR VIA ORAL (CON O SIN DICHA SOLUCION ACUOSA) A UN ANIMAL (P. EJ., MEDIANTE ADMINISTRACION ORAL) PARA PREVENIR O TRATAR ENFERMEDADES TRATABLES CON UN ANTIBIOTICO IONOFORO COMO MONENSINA (P. EJ., HINCHAZON, COCCIDIOSIS, ETC.), ESTANDO DICHO CONCENTRADO FORMADO POR: I) UN ANTIBIOTICO IONOFORO COMO MINIMO EN II) UN SISTEMA ACUOSO FORMADO POR: I) UN AGENTE DESECANTE Y/O SURFACTANTE OPCIONAL, II) UN AGENTE O AGENTES ANTICONGELANTES OPCIONALES EN LOS QUE EL ANTIBIOTICO O ANTIBIOTICOS IONOFOROS TIENE UNA SOLUBILIDAD ESCASA (PREFERENTEMENTE EN SOLVENTES ORGANICOS, COMO EL GLICOL), III) UN AGENTE DE SUSPENSION (OPCIONALMENTE GOMA XANTHAN), IV) UN AGENTE O SISTEMA ANTIESPUMANTE OPCIONAL (OPCIONALMENTE SIMETICONA Y UN SISTEMA TRANSPORTADOR PARTICULADO), V) UN CONSERVANTE OPCIONAL, VI) UN AGENTE DESAMARGANTE OPCIONAL, VII) UN SISTEMATAMPON DE PH OPCIONAL, Y VIII) AGUA; EN EL QUE III) ES GOMA XANTHAN Y QUE COMO MINIMO DOS DE I), II) Y III) ESTAN PRESENTES EN II).
Description
Composición de monensina.
La presente invención se refiere a una
formulación de una suspensión de base acuosa del antibiótico
ionóforo monensina capaz de administrarse a un animal.
La administración de antibióticos ionóforos tales
como monensina a animales (preferiblemente rumiantes) se conoce por
conseguir en dosificaciones adecuadas ventajas para un número de
propósitos diferentes. Esto incluye el tratamiento de prevención de
cetosis y/o hinchazón del vientre de los rumiantes por acumulación
de gases, la mejora de la producción de leche, la mejora del
contenido de proteínas de la leche en la leche, la mejora del aporte
mineral, mejora de la ganancia de peso, y/o mejora de la eficacia de
conversión del alimento (en rumiantes), ventajas deseables en la
reproducción y como un sustituto de la leche. Véase la patente de
los Estados Unidos 3.829.557.
A este respecto nos referimos a la memoria
descriptiva de patente europea 0.139.595 A2 de KOFFOLK (1949) LTD la
cual se refiere a una composición líquida de antibiótico ionóforo
para rumiantes y aves de corral donde el antibiótico se disuelve en
un disolvente orgánico soluble en agua no tóxico y al usarse la
disolución resultante se mezcla con un alimento líquido, un
concentrado líquido de vitaminas o agua para beber. Hay
reivindicaciones de estabilidad o permanencia incluso durante largos
periodos.
La composición del documento EP 0.139.595 indica
que debido a que la monensina o su sal sódica son sólo ligeramente
solubles en agua sólo se administran generalmente en forma seca en
un alimento para animales y/o en composiciones secas que reemplazan
a la leche líquida. También se indica lo mismo como cierto para otro
antibiótico ionóforo, lasalócido, del cual se publicó en la patente
de los Estados Unidos 3.715.372 que es totalmente insoluble en
agua.
La composición de la memoria descriptiva de
patente europea EP 0.139.595 usa un disolvente orgánico para el
antibiótico ionóforo como un disolvente seleccionado del grupo que
comprende propilenglicol, etanolglicerol, e isopropanol y mezclas de
los mismos.
El ejemplo 1 de la memoria descriptiva de patente
europea EP 0.139.595 indica que 250 g de un micelio que contiene un
10% de monensina se mezcló a temperatura ambiente con 1250 cc de
propilenglicol durante 2 horas exponiendo la mezcla a ultrasonidos.
Hay una indicación de que el 50% de la monensina se halló en
disolución en el propilenglicol.
La monensina está usualmente disponible
comercialmente como la sal sódica del ácido. La monensina sódica
está disponible en dos formas, concretamente una forma cristalina o
una forma micelial. La forma micelial tiene sólo aproximadamente un
20% de actividad mientras que la cristalina tienen más del 90% de la
monensina sódica activa.
La referencia en el presente documento a
"monensina" donde el contexto lo permita comprender todas las
formas del mismo, incluyendo monensina, sales de metales alcalinos y
ésteres de monensina. También para los otros antibióticos
ionóforos.
Hemos encontrado que el monopropilenglicol es un
pobre disolvente de monensina y por lo tanto mientras nos referimos
al monopropilenglicol como que es un agente anticongelante en el
cual el antibiótico ionóforo es soluble en pequeñas cantidades
apreciamos que la solubilidad al límite referido en el ejemplo 1 de
EP 0.139.595 se puede lograr cuando se induce con ultrasonidos o
calentando.
Hemos encontrado, sin embargo, que es posible
incluir en una suspensión acuosa un sistema monopropilenglicol como
un agente anticongelante sin ningún incremento significativo de la
monensina suspendida de forma estable del sistema acuoso en el
agente orgánico anticongelante. Esto es a pesar del hecho de que de
que un disolvente orgánico, tal como metanol, permite a la monensina
salir rápidamente de la solución si se añade algo de agua.
Un agente orgánico anticongelante se considera
deseable en cualquier concentrado de base acuosa en suspensión tal,
dado que frecuentemente tales concentrados se almacenan en naves que
están sujetas a variaciones extremas de temperatura incluyendo
temperaturas por debajo del punto de congelación del sistema acuoso
a no ser que éste esté mejorado con un agente anticongelante.
Cualquier congelación y descongelación de la
mezcla se considera indeseable en la medida en que puede afectar la
uniformidad de la monensina u otra distribución de antibiótico
ionóforo en el sistema acuoso. Por eso se desea la inclusión de un
agente anticongelante.
La presente invención por lo tanto al menos en un
aspecto se dirige a una formulación de una suspensión de base acuosa
que puede dar soporte establemente al antibiótico ionóforo,
monensina, con al menos la mayoría de la monensina estando en el
sistema acuoso y no en cualquier inclusión orgánica que se ha
añadido como un agente anticongelante.
Hemos encontrado también (sin tener en cuenta si
está presente o no cualquier agente anticongelante) que la monensina
puede suspenderse establemente en una suspensión acuosa por medio de
goma xantán que (i) mantiene la suspensión estable cuando no está
sometida a cizallamiento salvo que se trate de capas finas cortadas,
(ii) no está significativamente espesada por la edad, (iii) es capaz
de servir de soporte a un amplio rango de elementos traza de
importancia biológica (especialmente en una forma quelada) y (iv) es
microbiológicamente estable.
La presente invención, por lo tanto, prevé un
concentrado de una base acuosa en suspensión que sirve de soporte de
forma estable al antibiótico ionóforo, monensina, al menos en parte
con goma xantán.
Hemos encontrado también que un agente humectante
para permitir la mezcla de la monensina fue mucho más fácil al usar
un poliglucósido alquilo mejor que otros agentes humectantes.
La presente invención, por lo tanto, prevé una
formulación de suspensión de base acuosa que sirve de soporte de
forma estable al antibiótico ionóforo, monensina, donde al menos
algo del antibiótico se mezcló con agua en presencia de
poliglucósido de alquilo.
Se cree que una formulación de suspensión de base
acuosa en concordancia con la presente invención conjuntamente con
su forma diluida y su uso proporcionará el público con una elección
útil.
En un primer aspecto la invención consiste en una
formulación de suspensión de base acuosa del antibiótico ionóforo,
monensina, capaz de administrarse oralmente a un animal rumiante
(por ejemplo, administrándoselo por la boca con una jeringa), dicha
formulación comprende
Monensina;
Un poliglucósido de alquilo;
Monopropilenglicol;
Goma xantán; y
Agua.
La formulación de la presente invención puede
comprender adicionalmente uno o más de
(i) un agente o sistema antiespumante
(ii) un conservante
(iii) un agente anti-amargor;
o
(iv) un agente tamponador del pH.
Preferiblemente uno o más (preferiblemente todos)
de (i), (ii), (iii), (iv) están presentes.
Preferiblemente dicha monensina está presente en
una cantidad efectiva
(A) en carne y productos lácteos del ganado, en
el tratamiento o prevención de la cetosis y/o hinchazón del estómago
por gases en rumiantes, en la mejora de la producción de la leche,
mejora del contenido de proteínas de la leche en la leche, mejora
del aporte mineral, mejora de la ganancia de peso, y/o mejora de la
eficacia de conversión del alimento en el tratamiento y prevención
de la coccidiosis, y/o en efectuar ventajas deseables en la
reproducción y/o
(B) en becerros para cualquiera de los propósitos
de (A) y/o como, al menos en parte, un sustituto o aditivo de la
leche, y/o en el tratamiento o prevención de la coccidiosis, y/o
(C) en un rumiante, para la combinación con y/o
coadministración sustancialmente simultánea con otros compuestos
para administrar por la boca con una jeringa (por ejemplo, elementos
traza, MgO, sales de magnesio, sales de cinc, plurónicos, etoxilados
de alcohol, y otros aditivos metabólicos) mientras que muestra un
papel suficientemente efectivo seleccionado de (A) y/o (B).
Preferiblemente la monensina es monensina
sódica.
Preferiblemente la cantidad de monensina es del
3% en p/v (abreviatura de peso/volumen) al 50% p/v (preferiblemente
3-20% p/v y más preferiblemente aproximadamente 6%
p/v).
Preferiblemente la monensina está en una forma
cristalina y/o micelial.
Preferiblemente dicho monopropilenglicol no se
introduce en el concentrado durante su formulación hasta después de
que se haya establecido una estabilidad sustancial de la monensina
en el agua o al menos en algo del agua.
Preferiblemente la formulación de la presente
invención incluye un agente antiespumante simeticón (y vehículo del
mismo).
Preferiblemente el sistema agente antiespumante
es simeticona y dióxido de silicio (premezclados conjuntamente).
Preferiblemente la formulación de la presente
invención incluye un sistema de tamponado del pH.
Preferiblemente el sistema de tamponado es un
sistema de tamponado basado en fosfato.
Preferiblemente el sistema de tamponado es un
anhídrido fosfato disódico y dihidrato de monopotasio fosfato.
Preferiblemente la formulación de la presente
invención incluye un conservante (preferiblemente con propiedades
humectantes, por ejemplo: bromuro de dialquildimetilamonio).
Preferiblemente se añade al agua previamente a la
adición del poliglucósido de alquilo a la monensina.
Preferiblemente la formulación comprende:
| Monensina sódica (QA33 1Z) | 3%-50% p/v Antibiótico ionóforo |
| Monopropilenglicol | 1-20% p/v Anticongelante |
| Anhídrido fosfato de disodio | 0%-1% p/v Tampón |
| Dihidrato fosfato de monopotasio | 0%-0,5% p/v Tampón |
| Bromuro de dialquildimetilamonio | 0%-0,1% p/v Conservante |
| Sorbitol | 0%-10% p/v Agente desamargante |
| Goma xantán | 0,05%-5% p/v Agente de suspensión |
| Poliglucósido de alquilo | 0,05%-2% p/v Tensioactivo/agente humectante |
| Simeticona | 0,05%-2% p/v Antiespumante |
| Dióxido de silicio | 0,01%-1% p/v Vehículo para la simeticona |
| Agua hasta el 100% y, más preferiblemente, | aproximadamente 6% p/v Antibiótico ionóforo |
| es Monensina sódica | |
| Monopropilenglicol | aprox. 10% p/v Anticongelante |
| Anhídrido fosfato de disodio | aprox. 0,355% p/v Tampón |
| Dihidrato fosfato de monopotasio | aprox. 0,04% p/v Tampón |
| Bromuro de dialquildimetilamonio | aprox. 0,0064% p/v Conservante |
| Sorbitol | aprox. 3,5% p/v Agente desamargante |
| Goma xantán | aprox. 0,4% p/v Agente de suspensión |
| Poliglucósido de alquilo | aprox. 0,5% p/v Tensioactivo/agente humectante |
| Simeticona | aprox. 0,333% p/v Antiespumante |
| Dióxido de silicio | aprox. 0,167% p/v Vehículo para la simeticona |
| Agua hasta el 100% |
Dependiendo de la pureza del lote de monensina
sódica las cantidades requeridas para proporcionar un 6% p/v
efectivo han sido 6,24% p/v y 6,33% p/v.
Un agente antiespumante alternativo al sistema
simeticona/dióxido de silicio es un sistema
dimetilpolisiloxano/polioxialquileno [glicoles de silicona]. Donde
se usa tal alternativa las cantidades utilizadas son sustancialmente
como se expresó previamente.
Incluso un aspecto adicional de la invención
consiste en un procedimiento de preparar una formulación de
suspensión de base acuosa del antibiótico ionóforo, monensina, capaz
de administrarse oralmente a un animal rumiante (por ejemplo,
administrándoselo por la boca con una jeringa), dicha formulación
comprende:
(I) monensina en (II) un sistema acuoso que
contiene
- (i)
- un poliglucósido de alquilo;
- (ii)
- un monopropilenglicol;
- (iii)
- goma xantán;
- (iv)
- opcionalmente un agente o sistema antiespuma;
- (v)
- opcionalmente un conservante;
- (vi)
- opcionalmente un agente desamargante;
- (vii)
- opcionalmente un sistema de tamponado de pH; y
- (viii)
- agua,
lo cual incluye
mezclar la monensina con un sistema acuoso que
contiene ya contiene al menos algo de monopropilenglicol, el
conservante opcional (si está presente y tiene un efecto
humectante), y el agente o sistema antiespumante, y
mezclar subsiguientemente en el equilibrio de
componentes (opcionalmente con alguna medida de premezclado).
Preferiblemente el procedimiento de preparación
es sustancialmente como se describe después en el presente
documento.
La formulación de la presente invención es de uso
en un procedimiento para tratar un animal rumiante por una
cualquiera o más de las condiciones previamente expuestas o por
cualquiera de los propósitos anteriormente expuestos y/o como se
describe más adelante en este documento, lo cual comprende
administrar al animal oralmente, o permitir que se lo administre
oralmente por sí mismo, o una formulación de suspensión de base
acuosa de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente dicha administración es por medio
de administrar líquido a un animal por medio de una jeringa por vía
oral, por ejemplo; usando preferiblemente un aparato de
administración de líquido a un animal por medio de una jeringa por
vía oral.
Preferiblemente dicha administración es de
monensina sódica en una tasa diaria por animal rumiante de 0,4
miligramos por kg de peso del animal hasta 2 miligramos por kg de
peso del animal.
La referencia en el presente documento a
formulaciones no descartan la inclusión en esto de otras inclusiones
compatibles tales como minerales esenciales, etc., que pueden
administrarse de forma útil simultáneamente con la monensina. Véase
por ejemplo la memoria descriptiva de patente australiana Nº 270639,
presentada el 6 de marzo de 1995.
Las formas preferidas de la presente invención se
describirán con referencia (cuando sea apropiado) a los dibujos
acompañantes en los cuales la figura 1 es un diagrama de flujo que
muestra mediante referencia a los números una secuencia de adición
de componentes específicos dentro de uno u otro de dos contenedores
de mezclado, siendo la secuencia numérica el orden de adición.
Las formas preferidas de la presente invención se
describirán con referencia a monensina. Con referencia particular se
refiere la inclusión cristalina de monensina sódica de
aproximadamente el 6% p/v. Esto equivale a aproximadamente un 6,33%
de monensina sódica comercialmente disponible por las impurezas.
Se ha tenido principalmente la intención, sin
embargo, de utilizar monensina sódica, y la solubilización de la
monensina se rechazó, como lo fue la formación de una formulación de
polvo humedecible en favor de una suspensión de base acuosa muy
estable.
En el desarrollo de las formulaciones de la
presente invención, se probó un gran número de diferentes agentes
humectantes para asegurar una humidificación adecuada de la
monensina cuando se mezclaron con agua. A este respecto, se probaron
lecitinas, sulfato de lauril sodio, sulfato de dodecil sodio y
marlon. Las lecitinas no actuaron bien, el sulfato de lauril sodio y
el marlon sí actuaron pero se halló que no eran igual de efectivos
que los agentes humectantes como poliglucósido de alquilo.
Los intentos de solubilizar monensina en un
disolvente orgánico tal como alcoholes metilados antes de la
introducción en agua se rechazaron debido al efecto que los
alcoholes tuvieron sobre al menos algunos agentes de suspensión, por
ejemplo goma guar cuando se añadieron precipitaron por la presencia
de un disolvente orgánico. Aún cuando la monensina en alcoholes
metilados se añadió al agua sola, la propia monensina precipitó.
Se hicieron intentos para utilizar
Mg(OH)_{2} + Al(OH)_{3} pero se
encontró que el uso de los mismos en conjunción con monensina
condujo a una suspensión inadecuada de la monensina en la fase
acuosa.
A pesar de las referencias anteriores en este
documento a intentos de usar lecitinas y agentes humectantes, los
compuestos tipo lecitina tales como emulfuid E, blendmax 322 y
yelkinol P se usaron como agentes humectantes para la monensina.
Algunos eran compuestos modificados mediante enzimas utilizados con
vistas a modificar el balance hidrofílico/lipofílico (es decir, el
HLB) de los compuestos. A pesar de tales intentos como se indicó
anteriormente las lecitinas no permitieron una humidificación óptima
de monensina cuando se comparan con, a modo de ejemplo,
poliglucósido de alquilo. Además, las lecitinas tendieron a ser
aceitosas y las lecitinas en polvo eran ca-
ras.
ras.
Los compuestos tipo celulosa tales como metocel y
celogen se utilizaron también como posibles espesantes en un intento
de captar monensina en una suspensión acuosa. Se halló alguna
separación con tales compuestos de tipo celulosa con la monensina
situándose fuera.
Tales compuestos de tipo celulosa son propensos
también a envejecer espesándose, como también es el caso con la goma
guar.
Otros agentes de suspensión y agentes humectantes
utilizaron, por ejemplo, liposorb. Sin embargo no se localizó nada
que fuera tan efectivo como agente humectante como el poliglucósido
de alquilo ni tan efectivo como agente de suspensión como la goma
xantán.
La presente invención se refiere a una
formulación de suspensión de base acuosa capaz de administrarse
mediante una pistola para administrar líquido a un animal por medio
de una jeringa por vía oral, tal como por ejemplo, la DRENCHMATIC™
de Instrument Supplies de Corner Bryant Road y Vickery Street, Te
Rapa, Private Bag 3126, Hamilton, Nueva Zelanda o la pistola de
sistema de administración oral de líquido a un animal por medio de
una jeringa PNEUMEDIC™ de Engineering Dynamics Ltd. de PO Box
30-812, Lower Hutt, Nueva Zelanda.
En cada uno de estos sistemas es posible
administrar la formulación de suspensión de base acuosa de la
presente invención. La presente invención se refiere a una
suspensión estable que tiene una vida media suficiente para permitir
la dilución y después la administración durante un periodo
prolongado con un mínimo de dificultades de mezclado al tiempo de la
dilución y un poco en lo referente a la medición de dificultades
para asegurar que se da una dosificación efectiva del antibiótico
ionóforo.
La suspensión preferida en concordancia con la
presente invención es como sigue
| Monensina sódica | 6,33% (aproximadamente 6%) p/v Antibiótico ionóforo |
| Monopropilenglicol | 10% p/v Anticongelante |
| Anhídrido fosfato de disodio | 0,355% p/v Tampón |
| Dihidrato fosfato de monopotasio | 0,04% p/v Tampón |
| Bromuro de dialquildimetilamonio | 0,0064% p/v Conservante |
| Sorbitol | 3,5% p/v Agente desamargante |
| Goma xantán | 0,4% p/v Agente de suspensión |
| Poliglucósido de alquilo | 0,5% p/v Tensioactivo/agente humectante |
| Simeticona | 0,333% p/v Antiespumante |
| Dióxido de silicio | 0,167% p/v Vehículo para la simeticona |
| Agua hasta el 100% |
La forma preferida de la presente invención sin
embargo administra la monensina y específicamente la monensina
sódica en su forma cristalina.
La monensina cristalina se puede preparar en un
número de formas diferentes. Tal como un producto está disponible a
partir de Eli Lilly & Co., Indianápolis, USA o puede prepararse
por medio de los procedimientos expuestos, por medio de ejemplos, en
la patente de los Estados Unidos 4.213.966 (E.R. Squibb & Sons
Inc.).
Para la estabilidad del antibiótico ionóforo se
desea un pH alcalino y preferiblemente uno entre
8-8,2. El sistema disolvente de fosfato
preferiblemente funciona como tampón en ese intervalo de pH.
Los componentes:
Monopropilenglicol (abreviadamente MPG). Se halló
que funcionó adecuadamente como un anticongelante.
Fue útil disolver como una "premezcla" con
DDAB (abreviatura en inglés de bromuro de dialquildimetilamonio -un
conservante con algunas características de agente humectante-) y
goma xantán (el agente de suspensión acuosa preferido por la
monensina).
La monensina fue soluble sólo en muy pequeñas
cantidades en MPG sin mezclado por ultrasonidos y/o
calentamiento.
Dado que el MPG trabaja bien y es seguro y bien
conocido y usado en la industria de la salud animal, éste es el
anticongelante de elección.
La suspensión de elección es goma xantán, (un
hidrocoloide) que tiene la ventaja de bloquear la suspensión cuando
no se moviliza pero tan pronto como se requiere movimiento se corta
en láminas. A diferencia de otras gomas, no se espesa al
envejecer.
Se encontró que la goma xantán es mucho más
efectiva que la goma guar y otras gomas tales que tendieron a
producir un grumo sólido en el fondo del contenedor después de un
periodo de tiempo.
La goma xantán también fue muy estable con
respecto a iones tales como MGO, ZNO. También la goma xantán es
estable microbiológicamente.
La monensina en forma de monensina sódica fue el
antibiótico ionóforo preferido.
Los tampones son de algún sistema tamponante
efectivo compatible de un tipo expuesto.
El DDAB conservante se añadió preferiblemente
pronto en la formulación de tal forma que se hace mejor uso de su
efecto humectante además de su efecto conservante deseado. Su
presencia proporciona un amplio espectro de actividad desde el punto
de vista conservante mientras que al mismo tiempo proporciona en
alguna medida actividad contra la hinchazón del vientre de los
rumiantes por acumulación de gases debida a su efecto
humectante.
El agente humectante preferido fue claramente
poliglucósido de alquilo. Su estructura molecular fue la más
compatible con monensina y permitió a la monensina entrar en la fase
acuosa más fácilmente que otros agentes intentados. De nuevo es un
componente para añadirse pronto en el proceso de preparación.
El agente antiespumante preferido es
preferiblemente gensil, una emulsión de simeticona y dióxido de
silicio.
En los ejemplos expuestos más adelante en el
presente documento de varias formulaciones producidas, todos los
porcentajes están en una base p/v y en cada ejemplo las
formulaciones fueron de un tipo deseado para proporcionar un
contenido en monensina de aproximadamente el 3% p/v y en cada
instante las formulaciones fueron de una clase deseada para
proporcionar aproximadamente un 3% p/v o aproximadamente un 6% p/v
de contenido en monensina sódica.
Ingredientes: como en cada ejemplo.
Equipamiento: agua desionizada
\hskip2cmbomba sanitaria y manga conectada
\hskip2cmtanque de mezclado SS de 2.250 litros (agitador de alta velocidad)
\hskip2cmrecipiente SS de 50 litros
1. Pesar previamente todos los materiales en
bruto, excepto el agua, como se especifica en la hoja de
trabajo.
2. Añadir aproximadamente el 90% de agua
desionizada al tanque inoxidable de mezclado y poner en marcha un
agitador de alta velocidad.
3. Añadir gensil (antiespumante), aclarar el
contenedor con agua desionizada.
4. Añadir agrimul 2067. Aclarar el contenedor con
una pequeña cantidad de agua desionizada.
5. Premezclar, en el recipiente SS de 50 litros,
el DDAB a aproximadamente 1:9 con monopropilenglicol y añadir al
mezclador.
6. Añadir lentamente monexina sódica permitiendo
"humedecerse" al polvo antes de añadir más. Una vez humedecido,
aclarar los laterales y el agitador para eliminar cualquier
polvo.
Nota: si se añadió monensina sódica demasiado
rápidamente puede ocurrir formación de grumos.
7. Añadir fosfato disódico y fosfato monopotásico
y agitar hasta que se disuelve.
8. Añadir sorbitol y agitar hasta que esté bien
añadido (5 minutos).
9. Añadir 50% del monopropilenglicol.
10. Premezclar, en el recipiente SS de 50 litros,
rhodigel supra a aproximadamente 1:3 de monopropilenglicol y añadir
al mezclador con los restos de MPG.
11. Añadir tinción verde.
12. Aclarar los lados y el agitador con agua
desionizada y añadir agua en equilibrio hasta alcanzar el nivel
necesario.
13. Continuar agitando hasta que el producto se
ha espesado y se libera de grumos (aproximadamente
15-30 minutos). Apagar el agitador. Nota: el
producto se habrá espesado adecuadamente de tal forma que cuando se
apaga el agitador, el producto retornará por resorte a su posición
primitiva.
La secuencia de mezclado es tal que
preferiblemente
(a) Cuando DDAB está presente se añade pronto
pero se mezcla con monopropilenglicol para añadir al tanque
grande.
(b) La suspensión antiespumante (preferiblemente
gensil) se añadió pronto en la secuencia para minimizar la espuma
excesiva generándose por la mezcla vigorosa requerida para humedecer
la monensina.
La adición de monensina más tarde en la secuencia
de mezcla debe evitarse, dado que la concentración de monensina
lograda con tales adiciones tardías es mucho más variable
especialmente cuando tratamos con concentraciones mayores del 5%
p/v. Con concentraciones de monensina sódica de aproximadamente 10
p/v se llegó a incrementarse la dificultad para incorporar monensina
en la formulación.
La secuencia preferida para una composición como
previamente se indicó o explicó, por ejemplo, en el ejemplo 3 como
se describe en la figura 1.
| Monensina sódica | 6,24% |
| Sulfato de lauril sodio | 0,10% |
| Monopropilenglicol F1 | 8,00% |
| Sorbitol al 70% USP FI | 1,00% |
| Solución de goma xantán al 2% | 0,2% |
| Poliglucósidos de alquilo | 0,20% |
| Polvo antiespumante | 0,20% |
| Agua | 79,876% |
| Monensina sódica | 6,5% |
| Monopropilenglicol FI | 7,5% |
| Anhídrido fosfato disódico FI | 0,355% |
| Sulfato de monopotasio DI FI | 0,04% |
| Bromosept (DDAB 80) | 0,0064% |
| Sorbitol al 70% USP FI | 5% |
| Xantán (Rhodigel supra) F1 | 0,4% |
| Poliglucósidos de alquilo | 0,5% |
| Polvo antiespumante | 0,5% |
| Agua | 79,5586% |
| Monensina sódica | 6,32% |
| Monopropilenglicol FI | 10,0% |
| Anhídrido fosfato disódico FI | 0,255% |
| Sulfato de monopotasio DI FI | 0,040% |
| Bromosept (DDAB 80) | 0,0064% |
| Sorbitol al 70% USP FI | 5,0% |
| Xantam (Rhodigel supra) F1 | 0,40% |
| Agrimul APG 600 | 0,50% |
| Polvo antiespumante | 0,50% |
| Agua | 76,8786% |
En todas las pruebas in vivo se añadió 1
litro de una composición de monensina al 6% (como en el ejemplo 3) a
19 litros de agua en el reservorio de polvo del sistema de
administración de líquidos a animales por vía oral mediante una
jeringa. Esto equivale a una tasa de administración de líquidos a
animales por vía oral mediante una jeringa de 100 ml administrados a
animales por vía oral mediante una jeringa, proporcionando 300 mg de
monensina, por día. La suspensión de monensina se dispersó
fácilmente con un nivel bajo de formación de espuma incluso en
agitación total con la bomba sumergible en desviación total.
1. A los 20 litros de suspensión de monensina se
añadió la cantidad equivalente de nonifenol etoxilado (Blocare 4511)
para la administración de dosis a 200 vacas a una tasa de 5 ml/vaca.
El nivel de espuma se incrementó dramáticamente pero esto se debió
al blocare. No se observaron reacciones químicas.
2. A otra remesa de 20 litros de suspensión de
monensina se añadieron 4 kg de óxido de magnesio (calmag). Hubo un
ligero incremento en el nivel de espuma pero no más de lo que es
normal para el propio calmag. No se observaron reacciones
químicas.
3. A otra remesa de 20 litros de suspensión de
monensina se añadieron 20 kg de escamas de cloruro de magnesio. No
hubo incremento significativo de la espuma. Hubo algún sedimento en
el fondo del reservorio al vaciarlo. Este fue una mezcla de
MgCl_{2}, CALMAG™ residual (es decir, MgO) y óxido. No pareció
haber ninguna reacción química.
Se vieron partículas más grandes sólo de
monensina sódica sedimentarse de 15 a 20 minutos después de que cese
la agitación. Estas partículas resuspendieron fácilmente tras el
recomienzo del flujo del líquido a través del sistema de tubos (es
decir, agitación).
El sedimentado de la monensina no se consideró
que era un problema principal debido a
\bullet la facilidad de resuspensión de la
monensina, una vez reagitada
\bullet el grado de agitación proporcionado por
un sistema de administración de líquidos a animales por vía oral
mediante una jeringa
\bullet vaciando la vía de administración de
líquidos a animales por vía oral mediante una jeringa antes de
empezar con una fila de animales a ser sometidos a administración de
líquidos por vía oral mediante una jeringa, la probabilidad de que
un animal reciba más de dos veces la dosis requerida de monensina
dentro de los 100 ml de volumen es muy baja.
Se llevaron a cabo dos ensayos en
septiembre/octubre de 1995 para evaluar la efectividad de 100 ml/día
de la composición del ejemplo 3 como una sustancia líquida
administrada por vía oral a rumiantes mediante una jeringa para
controlar la hinchazón del vientre por acumulación de gases de sus
estómagos en vacas lecheras en pastizales, en primer lugar
administrando por vía oral mediante una jeringa 50 ml dos veces al
día, es decir, antes de cada ordeño (ensayo 1A), y en segundo lugar,
administrando por vía oral mediante una jeringa 100 ml antes de cada
prensado de la mañana (ensayo 1B). Hubo 300 ingredientes activos
administrados por día. En cada ensayo la mitad de las 30 vacas se
asignaron por asignación aleatoria limitada al grupo control no
tratado, y la mitad al grupo producto líquido ("tratadas con
producto líquido"). Los animales se evaluaron con respecto a la
hinchazón del vientre por acumulación de gases de sus estómagos dos
veces al día en pastizales de trébol blanco/cizaña o en pastizales
de trébol rojo (usando una escala de 0, 1, 1,5, 2, 2,5, 3,
representando puntuaciones de severidad creciente de hinchazón del
vientre de los rumiantes por acumulación de gases, evaluando la
presión en los costados izquierdo y derecho de las vacas).
En el ensayo 1A, se registró una seria hinchazón
del vientre por acumulación de gases en 9 mañanas a partir de 23
sesiones de registro por la mañana y la tarde. Doce de 15 vacas del
grupo control estuvieron en peligro de muerte debida a
hinchazón del vientre por acumulación de gases (si se dejaban sin
tratar) en al menos un día, comparadas con 3 de las 15 en el grupo
de las tratadas, una diferencia estadísticamente significativa (P
< 0,01). Las puntuaciones medias de hinchazón del vientre por
acumulación de gases en 8 días fueron respectivamente 0,58 y 0,12 lo
cual fue una diferencia estadísticamente significativa (P <
0,01). En los cuatro días en que la hinchazón del vientre por
acumulación de gases fue más seria, las correspondientes
puntuaciones fueron 0,94 y 0,20 (también una diferencia
significativa en P < 0,01).
En el ensayo 1B, 3 sesiones de seria hinchazón
del vientre por acumulación de gases a partir de 9 sesiones de
registro por la mañana y la tarde conducen a 8/15 animales control
que están en peligro, comparados con 1/14 animales tratados
(una diferencia estadísticamente significativa, P < 0,01). Las
puntuaciones medias en estos tres días de hinchazón del vientre por
acumulación de gases fueron 0,65 y 0,10 respectivamente,
representando una diferencia estadísticamente significativa entre
grupos (P < 0,01). La composición del ejemplo 3 fue exitosa en
reducir la puntuación media de hinchazón del vientre por acumulación
de gases y el número de animales en peligro.
| Día | Puntuación media | Número de vacas en riesgo (es decir, con una puntuación \geq 1,5) |
| 1 | 0,27 | 4 |
| 3 | 0,08 | 1 |
| 4 | 0,08 | 1 |
| 5 | 0,09 | 1 |
| Día | Puntuación media | Número de vacas en riesgo (es decir, con una puntuación \geq 1,5) |
| 8 | 0,18 | 1 |
| 9 | 0,70 | 9 |
| 10 | 0,85 | 11 |
| 11 | 0,37 | 5 |
| 12 | 0,47 | 5 |
| Media/total | 0,34 | 15* |
| * Excluyendo el día 1, donde el equilibrio en el rumen puede no haberse alcanzado. |
| Número de días de puntuación | No tratadas | Tratadas | Error típico | Signif.^{b} | Desviación típica^{c} fenotípica |
| 9^{a} | 0,55 | 0,13 | 0,13 | ** | 0,60 |
| 8 (excluido el primero) | 0,568 | 0,12 | 0,13 | ** | 0,59 |
| Los 4 mejores | 0,94 | 0,20 | 0,20 | ** | 0,73 |
| Los otros 4 | 0,30 | 0,07 | 0,10 | * | 0,49 |
| ^{a}Repetitividad entre vacas = 0,28 \pm 0,07 (9 días); 0,45 \pm 0,10 (4 días mejores). | |||||
| ^{b}* = P < 0,05; ** = P < 0,01 | |||||
| ^{c}Componentes de la vaca y componentes residuales en desacuerdo. |
| Criterio | No tratadas | Tratadas | Chi-cuadrado | Signif.^{b} |
| Vacas con una media de 0 en los días 9-12 | 2 | 11 | 11,00 | *** |
| Vacas con una media \geq en los días 9-12 | 7 | 1 | 6,14 | * |
| Vacas en peligro (puntuación \geq 1,5) en al menos un día | 12 | 3 | 10,80 | ** |
| ^{a}Excluyendo el día 1, donde el equilibrio en el rumen puede no haberse alcanzado. | ||||
| ^{b}* = P < 0,05; II < P < 0,01; *** = P < 0,001. |
\newpage
| Día | Puntuación media | Número de vacas en riesgo (es decir, una puntuación \geq 1,5) |
| 3 | 0,29 | 3 |
| 4 | 0,56 | 7 |
| 5 | 0,27 | 3 |
| Media/total | 0,37 | 9 |
| Rasgo | No tratadas | Tratadas | Error típico | Signif.^{a} | Desviación típica^{b} |
| fenotípica | |||||
| Puntuación de hinchazón del vientre | 0,65 | 0,10 | 0,15 | *** | 0,60 |
| por acumulación de gases | |||||
| Número en peligro (puntuación \geq 1,5) | 8 | 2 | 7,20^{c} | ** | |
| ^{a}** = P < 0,01; *** = P < 0,001. | |||||
| ^{b}Repetitividad entre vacas = 0,1 \pm 0,12 (3 días); la desviación fenotípica estándar es los componentes de vaca y | |||||
| residuales combinados. | |||||
| ^{c}Chi-cuadrado, probar 8/15 frente a 1/14. |
Claims (10)
1. Una formulación de suspensión de base acuosa
adaptada para la administración oral a un animal rumiante que
comprende
monensina;
un poliglucósido de alquilo;
monopropilenglicol;
goma xantán; y
agua.
2. Una formulación de la reivindicación 1 que
comprende adicionalmente uno o más de
un agente o sistema antiespumante;
un conservante;
un agente anti-amargor; o
un agente tamponador del pH.
3. Una formulación de la reivindicación 1 en la
que dicha monensina es monensina sódica.
4. Una formulación de la reivindicación 1 en la
que la cantidad de monensina es del 3% p/v al 50% p/v.
5. Una formulación de la reivindicación 4 en la
que la cantidad de monensina es del 3% p/v al 20% p/v.
6. Una formulación de la reivindicación 5 en la
que la cantidad de monensina es de aproximadamente el 6% p/v.
7. Una formulación de la reivindicación 1 que
comprende
8. Una formulación de la reivindicación 7 que
comprende
9. Uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un
medicamento adaptado para la administración a un animal rumiante,
siendo dicho medicamento para
(A) en ganado de leche y carne,
el tratamiento o prevención de cetosis y/o
hinchazón del vientre por acumulación de gases en rumiantes,
a mejora de producción de leche, mejora del
contenido de proteínas de la leche en la leche, mejora de la
captación de minerales, mejora del incremento de peso, y/o
incremento de eficacia de conversión de alimentos, el tratamiento o
prevención de la coccidiosis, y/o
lograr ventajas reproductivas, y/o
(B) en terneros
cualquiera de los objetos de (A), y/o
un sustituto o aditivo de la leche.
10. Un procedimiento para formar una formulación
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende mezclar monexina con un sistema acuoso que ya contiene al
menos algún monopropilenglicol, el conservante opcional (si está
presente y tiene un efecto humectante), y el agente o sistema
antiespumante, y
mezclar subsiguientemente en el equilibrio de los
componentes (opcionalmente con alguna medida de premezclado).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ272574A NZ272574A (en) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Aqueous base suspension concentrate containing at least one ionophore antibiotic and wetting agent and/or a surfactant and xanthan gum optionally with a suspension agent, an antifreeze agent and an antifoaming agent; drench for veterinary treatment |
| NZ27257495 | 1995-07-14 | ||
| NZ27294095 | 1995-09-06 | ||
| NZ27294095 | 1995-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2218595T3 true ES2218595T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=26651483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96923112T Expired - Lifetime ES2218595T3 (es) | 1995-07-14 | 1996-07-04 | Composicion de monensina. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0839024B1 (es) |
| AR (1) | AR002843A1 (es) |
| AT (1) | ATE264667T1 (es) |
| AU (1) | AU702462C (es) |
| DE (1) | DE69632257T2 (es) |
| DK (1) | DK0839024T3 (es) |
| ES (1) | ES2218595T3 (es) |
| PT (1) | PT839024E (es) |
| TW (1) | TW434028B (es) |
| WO (1) | WO1997003650A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6086633A (en) * | 1996-10-17 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Method for preserving animal hides |
| DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
| WO2002049609A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Eli Lilly & Company (Nz) Limited | Ionophore antibiotic formulations |
| NZ577206A (en) * | 2006-12-14 | 2012-03-30 | Archer Daniels Midland Co | Animal feeds containing polyols |
| FR2910323A1 (fr) * | 2006-12-26 | 2008-06-27 | Virbac Sa Sa | Composition liquide anhydre destinee a etre incorporee a l'eau de boisson des animaux d'elevage. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746349A (en) * | 1986-08-06 | 1988-05-24 | American Cyanamid Company | Method and compositions for suppressing the nitrification of ammonium in plant growth medium |
| NZ234143A (en) * | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
| US5112604A (en) * | 1989-09-01 | 1992-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Oral suspension formulation |
| DE69123519T2 (de) * | 1990-08-06 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung von Ionen |
| FR2665635A1 (fr) * | 1990-08-10 | 1992-02-14 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation. |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| CA2121435C (en) * | 1993-04-16 | 2002-01-22 | Sheila M. Ratnaraj | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
-
1996
- 1996-07-04 DE DE69632257T patent/DE69632257T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 EP EP96923112A patent/EP0839024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 ES ES96923112T patent/ES2218595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 DK DK96923112T patent/DK0839024T3/da active
- 1996-07-04 PT PT96923112T patent/PT839024E/pt unknown
- 1996-07-04 WO PCT/NZ1996/000068 patent/WO1997003650A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-04 AU AU63711/96A patent/AU702462C/en not_active Expired
- 1996-07-04 AT AT96923112T patent/ATE264667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 AR AR10359296A patent/AR002843A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-05 TW TW085109451A patent/TW434028B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6371196A (en) | 1997-02-18 |
| EP0839024A1 (en) | 1998-05-06 |
| AR002843A1 (es) | 1998-04-29 |
| DE69632257T2 (de) | 2005-04-28 |
| DK0839024T3 (da) | 2004-08-16 |
| EP0839024B1 (en) | 2004-04-21 |
| AU702462B2 (en) | 1999-02-25 |
| AU702462C (en) | 2005-12-15 |
| DE69632257D1 (de) | 2004-05-27 |
| ATE264667T1 (de) | 2004-05-15 |
| TW434028B (en) | 2001-05-16 |
| WO1997003650A1 (en) | 1997-02-06 |
| EP0839024A4 (en) | 1999-01-27 |
| PT839024E (pt) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5008248A (en) | Veterinary compositions for the treatment of scours and dehydration | |
| US5874103A (en) | Ionophore antibiotic formulations | |
| US6410543B1 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| EP0727996B1 (en) | Fenbendazole formulations | |
| ES2218595T3 (es) | Composicion de monensina. | |
| MXPA02002360A (es) | Formulacion veterinaria para administracion de un farmaco insoluble en agua a un animal objetivo mediante un sistema de distribucion de agua. | |
| ES2232143T3 (es) | Preparaciones acuosas semisolidas para administracion por via oral de toltrazuril sulfona. | |
| US20130203858A1 (en) | Fast-Dissolving Solid Pharmaceutical Form for Treating Bacterial Infections | |
| IE840047L (en) | 1,3,5-triazin-2,4,6-trione agent for coccidiosis | |
| US7759334B2 (en) | Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals | |
| CA2225741C (en) | Ionophore antibiotic formulations | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| AU741614B2 (en) | Ionophore antibiotic formulations | |
| AU774945B2 (en) | ionophore antibiotic formulations | |
| NZ333479A (en) | aqueous base suspension concentrate containing at least one ionophore antibiotic | |
| US6800631B2 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| JPS62126130A (ja) | 動物用医薬組成物 | |
| US20240156754A1 (en) | Powder composition for disinfection of the teats of dairy animals | |
| ES2336164B1 (es) | Composicion antipiretica concentrada y estabilizada para uso veterinario destinado a su incorporacion a la alimentacion y bebida (agua) de los animales. | |
| JP3452375B2 (ja) | 動物用抗菌液剤 | |
| WO1994026110A1 (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| CN112203639A (zh) | 兽医学组合物和其用于控制非人类哺乳动物的铁缺乏的用途 | |
| PL171682B1 (pl) | Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i środek farmaceutyczny | |
| NZ239212A (en) | Composition for treatment of bloat comprising at least one detergent useful for preventing or treating bloat and at least one mineral. |