ES2554984T3 - Composiciones en aerosol farmacéuticas que comprenden fluticasona - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en aerosol de una suspensión que comprende fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta, HFA-134a y polivinilpirrolidona (PVP); donde la concentración de la polivinilpirrolidona está comprendida entre un 0.00001 y un 10% p/p; y donde la fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R es hidrógeno o -CORx, y donde Rx es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente.

Description

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composición en suspensión.

Las composiciones combinadas especialmente preferidas contienen fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de esta, tal como propionato de fluticasona (o un hidrato o solvato fisiológicamente aceptable de esta) combinado con un broncodilatador tal como salbutamol (p. ej., como la base libre o la sal de sulfato) o salmeterol (p. ej., la sal de xinafoato) o formoterol (p. ej., como la sal de fumarato). Una combinación particularmente preferida es el propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol. Otra combinación especialmente preferida es propionato de fluticasona y fumarato de formoterol.

En general, la presión de vapor de la mezcla propulsora deberá estar comprendida en un intervalo adecuado y permitido para los propulsores de aerosol. La presión de vapor de la composición de la invención podrá modificarse mezclando uno o más propulsores y/o algún agente modificante de la presión de vapor adecuado diferente en proporciones apropiadas.

En particular, se podrán producir las composiciones mediante técnicas de rellenado en frío o de rellenado a presión. En el rellenado en frío, se colocan los ingredientes en un recipiente de mezcla enfriado, se añade el propulsor licuado enfriado y se produce una dispersión mediante una agitación enérgica. Como alternativa, se podrá preparar una pasta espesa de los ingredientes en una porción de propulsor licuado enfriado y añadir el remanente del propulsor licuado con una agitación enérgica. A continuación se rellenan con las alícuotas de la composición dispersada las latas del aerosol enfriadas y se sellan con una válvula adecuada, p. ej., una válvula dosificadora.

En el rellenado a presión, los ingredientes se colocan en un recipiente a presión, se añade el propulsor licuado a presión a través de una válvula y a continuación, la dispersión de los ingredientes en el propulsor licuado se utiliza para rellenar, con presión, a través de la válvula los recipientes metálicos apropiados equipados con válvulas apropiadas, p. ej., válvulas dosificadoras.

Las composiciones de acuerdo con la invención presentan ventajas ya que el polímero estabilizante podrá garantizar una buena dispersión del medicamento y una operación suave de la válvula del aerosol.

El rendimiento de las composiciones de acuerdo con la presente invención se puede evaluar utilizando procedimientos de prueba que son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos de prueba adecuados incluyen: tiempos de sedimentación, pruebas de dispersión, lubricación, uniformidad de la dosis, potencial de apelmazamiento y pruebas de estabilidad.

La expresión “composición farmacéutica en aerosol”, tal como se utiliza la presente, se refiere a una composición adecuada para la inhalación por terapia, por ejemplo, una composición de MDI, donde al menos un medicamento está preferentemente en forma de partículas finas que son sustancialmente insolubles en la composición. La expresión “partículas finas”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a partículas de un medicamento con un MMAD adecuado para su uso en la terapia por inhalación. Las partículas finas podrán existir, por ejemplo, en forma de polvo secos, en suspensión en un fluido o comprendidas en un aerosol.

Preferentemente, las partículas del aerosol generadas a partir de las composiciones farmacéuticas en aerosol de la presente invención tienen un MMAD entre aproximadamente 0.5 y 100 µm, preferentemente entre aproximadamente

0.5 y 10 µm, más preferentemente entre aproximadamente 0.5 y 5 µm y, de la manera más preferida, entre aproximadamente 0.5 y 3 µm.

Las composiciones en aerosol preparadas de acuerdo con la presente invención se podrán formar en o utilizar para rellenar un cartucho de aerosol adecuado para suministrar composiciones farmacéuticas en aerosol. Los cartuchos de aerosol generalmente comprenden un envase o depósito capaz de soportar la presión de vapor del propulsor utilizado tal como una botella de plástico, una botella de vidrio recubierta de plástico o una lata metálica, tal como una lata de aluminio que, opcionalmente, podrá estar anodizada, recubierta con laca y/o recubierta con plástico (p. ej., recubierta con un fluoropolímero).

Al cartucho de aerosol se podrá incorporar una válvula dosificadora capaz de suministrar una dosis medida de la composición en aerosol en forma de un aerosol. Las válvulas adecuadas están comercializadas por proveedores muy conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, por Bespak (p. ej., BK356), Valois (p. ej., DF10) y 3M-Neotechnic Ltd. (p. ej., Spraymiser). El propulsor se podrá añadir al cartucho a través de la válvula dosificadora o el propulsor se podrá añadir al cartucho antes de sellar el cartucho con la válvula dosificadora. Antes de su uso, a cada cartucho de aerosol se le incorpora un accionador adecuado para dispensar el medicamento desde la válvula dosificadora al paciente.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y no deberán considerarse como limitantes de esta.

Ejemplos

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Ejemplo 9

Propionato de fluticasona 37.55 mg (0.298%) Povidona K30 (PVP) 1.01 mg (0.008%)Ácido oleico 1.01 mg (0.008%)

5 HFA-134a 12.5604 g (99.686%)

Se evaluó el rendimiento de las composiciones de acuerdo con los ejemplos 1-9 utilizando procedimientos de prueba estándar conocidos por los expertos en la técnica. Todas las composiciones de los ejemplos proporcionaron en general un rendimiento satisfactorio en lo que se refiere a las siguientes pruebas de las características del rendimiento: tiempos de sedimentación, pruebas de dispersión, lubricación, uniformidad de la dosis, potencial

10 apelmazante y pruebas de estabilidad.

Sin embargo, se observó que los ejemplos 1, 2 y 3, que comprendían propionato de fluticasona en HFA-134a proporcionaron unos resultados muy superiores en las pruebas de las características del rendimiento (p. ej., tiempos de sedimentación, pruebas de dispersión, lubricación uniformidad de la dosis, potencial apelmazante y pruebas de estabilidad), y unos resultados sinérgicos y sorprendentemente eficaces en lo que se refiere a las características de

15 rendimiento y estabilidad sin que fuera necesario incluir excipientes tales como lubricantes, surfactantes y/o codisolventes además del PVP. En particular, las composiciones de acuerdo con los ejemplos 1, 2 y 3 proporcionaron unos resultados muy superiores en lo que se refiere a la uniformidad la dosis a lo largo de la vida útil de los cartuchos de aerosol y en lo que se refiere a la uniformidad de la dosis con el tiempo. Por lo tanto, se han desarrollado formulaciones muy simples que comprenden únicamente el principio activo, propulsor y un excipiente.

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Claims (1)

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