JP6814470B2 - モルヒナン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。

オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方κ受容体アゴニストも鎮痛作用を有するが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κ受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を有することが知られている。唯一、嫌悪性が分離したκ受容体アゴニストとしてナルフラフィンがあげられるが、ナルフラフィンも鎮静作用が鎮痛用量で発現するため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬として承認を受けたκ受容体アゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとする優れたオピオイドκ受容体に関連する疾患や症状の治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献１には、次式（Ａ）、

で表される化合物がオピオイドκ受容体に選択的に結合するとの記載がある。しかし、その選択性は依然充分ではなかった。
また、特許文献２には、次式（Ｂ）、

で表わされる化合物が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
一方、特許文献３には、次式（Ｃ）、

（Ｃ）

で表される化合物（ナルフラフィン）が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体に由来する強力な鎮痛活性を示すとの記載がある。しかし、鎮痛用量において鎮静作用が発現するため、鎮痛薬として臨床使用する事はできなかった。
従って、臨床上有用なオピオイドκ受容体選択的、かつ鎮痛作用の強いアゴニストは見出されていない。

特開２００８−１７９５５４号公報 特開２００９−１９６９３３号公報 特許第２５２５５５２号公報

本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用の抑制された、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療または又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。

斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導が高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒは水素、Ｃ_１−６アルキルから選択され、ｎは０〜２の整数を表す）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。

また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療又は改善、予防剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する止痒薬に関する。

ロータロッド試験による鎮静作用確認試験の結果を示す図。

次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
Ｒは水素原子、またはＣ_１−６アルキル基を示すが、ここでＣ_１−６アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基等の直鎖状のアルキル基又はイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐状のアルキル基を示し、メチル基が好ましい。
ｎは０〜２の整数を示し、好ましくは１である。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩との塩が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。

（式中、Ｒ及びｎは前記と同じ。）

（第一工程）
原料（ａ）及び２−クロロアクリロニトリルをベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒中、８０〜１９０℃で３〜２４時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物（ｂ）を合成することができる。加水分解反応は、公知の酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、１〜１０ｍｏｌ/ｌの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を１〜５当量加え、加熱還流下で１〜２４時間反応させることによって行われる。
出発原料（ａ）は一般公知の方法により合成することができる。例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１記載の方法により合成することができる。

（第二工程）
水素雰囲気下、化合物（ｂ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類等の溶媒中、金属触媒、例えばニッケル（ラネーニッケル等）、パラジウム（パラジウム-活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ‘ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２等）） 、白金（アダムス触媒（ＰｔＯ_２）等）の存在下、室温〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（ｃ）を合成することができる。

（第三工程）
不活性ガス雰囲気下、化合物（ｃ）にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等を−７８℃〜室温で３０分〜５時間反応させることにより化合物（ｄ）を合成することができる。

（第四工程）
不活性ガス雰囲気下、化合物（ｄ）にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０価のパラジウム触媒あるいは酢酸パラジウム、(ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン))パラジウム等の２価のパラジウム触媒とＸａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、（±）−ＢＩＮＡＰ等のホスフィン配位子及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、２，４，６−トリクロロフェニルホルメートを０℃〜加熱還流下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（ｅ）を合成することができる。

（第五工程）
化合物（ｅ）を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、室温〜１２０℃、１〜２４時間加水分解させることにより化合物（ｆ）を合成することができる。

（第六工程）
化合物（ｆ）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン（ｇ）をＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウム クロライド ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等の縮合剤を用い、０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、化合物（ｈ）を合成することができる。

また、化合物（ｈ）は以下のように化合物（ｅ）から直接合成することもできる。

化合物（e）にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類等の溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン（ｇ）を０℃〜加熱還流下で１〜１２時間反応させることにより、化合物（ｈ）を合成することができる。

（第七工程）
化合物（ｈ）に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、三臭化ホウ素を−３０〜５０℃で３０分〜５時間反応させることにより、発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

（第一工程）〜（第七工程）により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば発明化合物（Ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒：メタノール、エタノール等のようなアルコール類：あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物（Ｉ）を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

次に薬理試験結果について述べる。
本発明化合物は、試験例１によりオピオイドκ受容体に対して強力な親和性を示すこと、試験例２よりオピオイドκ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有すること、試験例３より強力な鎮痛作用を示すこと及び試験例４より既存薬との比較で鎮静作用を示さないことが確認された。さらに、本発明化合物が薬物嫌悪作用を有さないことは確認できている。

オピオイドκ受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。
そして、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、用途にあわせて他の鎮痛薬や止痒薬と併用することも可能である。

経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。

注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。

点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。

経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。

経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。

投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．０００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．００１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。

次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−１４−オン（１）の合成

（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−２，３，４，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１の記載の方法で合成）（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、２−クロロアクリロニトリル（４．５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて密封したものを３本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、１８０℃、１０ｂａｒの条件下で３０分間反応させた。放冷後、３本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた２−クロロアクリロニトリル付加体をエタノール（１４４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物１（２．５ｇ，４４％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６（５Ｈ）−オン（２）の合成

化合物１（２．４３ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素（２．０１ｇ）を加えた。水素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌し、放冷後にセライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノールに溶解後ろ過し、再結晶により精製し、表題化合物２（２．２５ｇ，９２％）を無色板状晶（融点：１６４−１６５℃）
として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−イル トリフルオロメタンスルホネート（３）の合成

アルゴン雰囲気下、１１％ＫＨＭＤＳトルエン溶液（５．５ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却した。化合物２（８８５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を順次加え、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−２５％ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、表題化合物３（１．１７ｇ，９９％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４，１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例４）
２，４，６−トリクロロフェニル（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキシレート（４）の合成

化合物３（１．０７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ぎ酸２，４，６−トリクロロフェニル（５６４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４６ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３４ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、表題化合物４（１．１ｇ，９０％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．

（参考例５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボン酸 塩酸塩（５）の合成

化合物４（５４．９ｍｇ，０．０９０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌した。７時間後に６Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、２−プロパノール／クロロホルム（１：４）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を少しずつ加えた後、氷冷下に３０分間置き、析出した白色沈殿をろ取し、白色固体（融点：１３７−１３８℃）の表題化合物５（２５ｍｇ，６０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４７−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．

（参考例６）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−フェニル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（６）の合成

化合物５（４５ｍｇ，０．０９７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）、アニリン（１０μＬ，０．１１０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（３９ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物６（４７ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，J＝２．３，１２．８Ｈz，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，９．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．

（参考例７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（７）の合成

化合物４（３１．７ｍｇ，０．０５２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１３μＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９μＬ，０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２８％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：４００）で精製した。表題化合物７（２０ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄｄｄ，J＝２．３，２．３，１１．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（８）の合成

化合物４（１３５．７ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６３μＬ，０．４５２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（４６μＬ，０．３６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２．８ｍｇ，０．０２２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物８（１０８ｍｇ，９１％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例９）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（９）の合成

化合物４（２４．５ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３μＬ，０．０９３３ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン（２６μＬ，０．２０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．３ｍｇ，０．０１０６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２８％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：２００）で精製した。表題化合物９（１８．３ｍｇ，８６％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９４（ｍ，２．４Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．４，１２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），１．３０−１．４３（ｍ，０．４Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０３（ｍ，１．６Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．９５（ｓ，１．８Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４８−４．９１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド 塩酸塩（１０）の合成

化合物６（２６．３ｍｇ，０．０５２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．２６ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。氷冷下で２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、さらに室温で１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物１０のフリー体（２３．５ｍｇ，９５％）を無色アモルファスとして得た。フリー体を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えて氷冷下で３０分間撹拌後、生じた白色沈殿をろ取し、表題化合物１０を得た。

（フリー体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，J＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．３５−９．５２（ｍ，１Ｈ）．

（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド 塩酸塩（１６）の合成

化合物７（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．２ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）および２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。クロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２８％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：４００）にて精製し、表題化合物１１のフリー体（１１．６ｍｇ，６１％）を無色油状物として得た。フリー体を化合物１０と同様の方法で塩酸塩とし、表題化合物１１を得た。

（フリー体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ（ｐｐｍ）：０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド 塩酸塩（１２）の合成

化合物８（５０ｍｇ，０．０９４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．４８ｍＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。氷冷下で２８％アンモニア水（３ｍＬ）を加え、さらに室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−５％（２８％アンモニア水：メタノ−ル＝１：９）／クロロホルム）にて精製し、表題化合物１２のフリー体（４３．５ｍｇ，９２％）を無色油状物として得た。フリー体を化合物１０と同様の方法で塩酸塩とし、表題化合物１２を得た。

（フリー体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ）．

（実施例４）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド 塩酸塩（１３）の合成

化合物９（３８．３ｍｇ，０．０７２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１．０Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（０．３６ｍＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下で２８％アンモニア水（１．３ｍＬ）を加え、さらに室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２８％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：３００）にて精製し、表題化合物１３のフリー体（３６．５ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。フリー体を化合物１０と同様の方法で塩酸塩とし、表題化合物１３を得た。

（フリー体）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．９９（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，５Ｈ）．

（参考例１０）
細胞膜分画標本の作製
細胞膜分画標本は、それぞれのオピオイド受容体タイプを個別に安定発現させたＣｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ細胞（ＣＨＯ細胞）から作製した。継代培養により十分量確保されたオピオイド受容体安定発現ＣＨＯ細胞は、トリプシン処理で剥離後、遠心分離にて細胞沈査とした。得られた沈査は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＧＴＡを含むｉｃｅ−ｃｏｌｄ Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中にて、氷冷下でホモジナイズされ、その後、懸濁液は、超高速遠心機にて遠心分離（４８，０００ｘｇ、２０分間、４℃）された。得られた沈査は、１０％スクロースを含むｉｃｅ−ｃｏｌｄ Ｔｒｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中にて再度ホモジナイズされ、タンパク定量の後に再懸濁液の濃度を５，０００μｇ／ｍＬに調製して細胞膜標本とし、実験に使用するまで−８０℃で保存した。

（試験例１）
オピオイド受容体結合試験
オピオイド受容体結合試験では、各種オピオイド受容体への選択的リガンドとして、［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体)、［^３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）および［^３Ｈ］Ｕ−６９，５９３（κオピオイド受容体）の放射性リガンド（以上全てＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＭＡ，ＵＳＡ）を用い、被験化合物との結合置換反応試験を行った。実験では、細胞膜標本（７５μｇ／ｗｅｌｌ）を９６穴マイクロプレートに播種し、それぞれの放射性リガンド（各２ｎＭ）と各種濃度の被験化合物を加え、２５℃、３００ｒｐｍにて２時間のインキュベーションを行った。インキュベーション終了後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用し、４℃で５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に予め浸したＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）上で濾過した。濾過後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）でｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒを３回洗浄した後、乾燥機でｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒを６０℃にて９０分間乾燥させた。乾燥後、９０℃のホットプレート上にて、ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒにＭｅｌｔｉｌｅｘ Ｂ／ＨＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を融解浸透させ、ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒをクリアフィルムケースに入れてＭｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）用測定カセットに装填した。Ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ上の放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により測定し、非特異的結合は、非放射性リガンド（μ：ＤＡＭＧＯ，δ：ＤＰＤＰＥ，κ：Ｕ−６９，５９３，各１０μＭ）存在下および非存在下における結合能の差により算出した。オピオイド受容体結合試験にて得られる平衡阻害定数（Ｋｉ値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、実験における逆Ｓ字曲線から得られるＩＣ_５０値をＣｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ））に適用して算出した。式中のＬは放射性リガンドの濃度とし、解離定数Ｋｄ値は、放射性リガンドと非放射性リガンドの置換実験から算出した。
その結果を表１に記載する。

ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ^４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ

ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ^２，５］−ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ ｈｙｄｒaｔe

Ｕ−６９，５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［７−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）−１−ｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃ−８−ｙｌ］−ｂｅｎｚｅｎｅａｃｅｔａｍｉｄｅ

表１に示すとおり、本発明の化合物１３は、オピオイドκ受容体に対して強力な親和性を示した。

（試験例２）
［ ^３５ Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験では、ＧＴＰ−ＧＤＰ交換反応に基づいた被験化合物によるオピオイド受容体作動活性を評価した。実験では、細胞膜標本（７５μｇ／ｗｅｌｌ）を９６穴マイクロプレートに播種し、各種濃度の被験化合物、３０μＭ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５‘−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＤＰ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．，ＭＯ．ＵＳＡ）および１００ｐＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を加え、２５℃、３００ｒｐｍにて２時間のインキュベーションを行った。インキュベーション終了後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に４℃で予め浸したＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ｂ ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）上で濾過した。濾過に続けて、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）でｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒを３回洗浄した後、乾燥機でフィルターを６０℃にて９０分間乾燥させた。乾燥後、９０℃のホットプレート上にて、ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒにＭｅｌｔｉｌｅｘ Ｂ／ＨＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を融解浸透させ、ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒをクリアフィルムケースに入れてＭｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）用測定カセットに装填した。Ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ上の放射活性は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により測定し、非特異的結合は、非放射性リガンド（１０μＭ ＧＴＰγＳ：Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃＨ Ｃｏ．）存在下および非存在下における結合能の差により算出した。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合試験にて得られる被験化合物の５０％有効濃度（ＥＣ_５０値）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、実験で得られるＳ字曲線から算出した。
その結果を表２に記載する。

表２に示すとおり、本発明の化合物１３は、オピオイドκ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。

（試験例３）
酢酸ライジング試験
被験化合物の鎮痛作用は、酢酸ライジング試験により評価した。実験には、ＩＣＲ系雄性マウスを用い、試験開始前にプラスチック製オープンフィールドへ３０分馴化させた。馴化後、マウスは、被験化合物（０．３−１０μｇ／ｋｇ）あるいは生理食塩水を皮下投与（ｓ．ｃ．）にて投与され、一度オープンフィールドへ戻された。被験化合物皮下投与３０分後、０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）で同じマウスに追加投与した。酢酸水溶液投与１０分後より、マウスにおいて誘発されるライジング反応（腹腔を床に押し付けて伸びをするような身もだえ反応）回数を１０分間計測し、このライジング反応回数を対照群（生理食塩液投与群）と比較して、被験化合物の鎮痛効果を評価した。その結果を表３に記載する。

表３に示すとおり、本発明の化合物１３は、強力な鎮痛作用を示すことが確認された。

（試験例４）
ロータロッド試験
被験化合物の鎮静作用（運動協調性障害作用）は、ロータロッド試験により評価し、実験には、事前にロータロッド訓練により運動課題を習得したマウスを使用した。ロータロッド訓練は、マウスが、３ｒｐｍで回転する回転軸棒上（直径３ｃｍ、ＫＮ−７５、夏目製作所）に６０秒間馴化して運動学習を獲得するまで、適度な休息時間を設けながら繰り返し訓練し、その後、３ｒｐｍ １８０秒間、４ｒｐｍ １８０秒間、および５ｒｐｍ １８０秒間の計３回のトレーニングを設けた。すべての訓練の後、９０分から１２０分間の休息を設け、マウスの負担を軽減させた。なお、訓練によっても運動学習を獲得できなかったマウスは、実験には使用しなかった。
ロータロッド試験では、被験化合物投与前にプレ値として５ｒｐｍ ３００秒間 (カットオフ値３００秒) における総落下回数と初回落下までの回転軸棒上での滞在時間を測定した。プレ値の測定後、被験化合物（１−３０μｇ／ｋｇ）もしくは生理食塩液をマウスに皮下投与（ｓ．ｃ．）で処置し、被験化合物投与後１２０分値における被験化合物の鎮静作用を、８ｒｐｍ ３００秒間における総落下回数で評価し、その結果を図１に記載する。
図１に示すとおり、本発明の化合物１３はナルフラフィンと比較し鎮静作用を示さないことが確認された。

Claims (6)

1. 次の一般式（Ｉ）、
   （式中、Ｒは水素、Ｃ_１−６アルキルから選択され、ｎは０〜２の整数を表す）
   で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2. （a）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド
   （b）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド
   （c）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−フェネチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド
   （d）（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−１，２，３，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド
   から選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
3. 請求項１又は２いずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
4. オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療又は、改善、予防剤である請求項３記載の医薬。
5. 鎮痛薬である請求項３又は４記載の医薬。
6. 止痒薬である請求項３又は４記載の医薬。