ES2217533T3 - Derivados de indolomorfinano y medicamentos/preventivos para transtornos cerebrales. - Google Patents
Derivados de indolomorfinano y medicamentos/preventivos para transtornos cerebrales.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UNA DERIVADO DEL INDOLMORFINANO O UNA SAL ACIDA DE ADICION DEL MISMO, FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE Y UN AGENTE PARA TRATAR Y PREVENIR LOS TRASTORNOS CEREBRALES, COMPUESTO POR EL DERIVADO Y SU SAL, QUE SE REPRESENTA POR LA SIGUIENTE FORMULA (I): [EN LA QUE R 1 REPRESE NTA CICLOPROPILMETIL O SIMILAR; R 2 Y R 3 REPRESENTAN CADA UNO HIDROXI, METOXI O SIMILAR; R 4 REPRESENTA HIDROGENO, METILO, BENCILO, 3 ISOTIOCIANATOPROPILO O SIMILAR; Y (R SUP,5 ) M REPRESENTA HIDROGENO, BENZO - SUSTITUIDO O SIMI LAR]. SE HA COMPROBADO QUE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TIENEN EL EXCELENTE EFECTO DE PREVENIR LOS DAÑOS A LAS CELULAS NERVIOSAS CEREBRALES. EN CONSECUENCIA, LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION SON UTILES COMO MEDICINAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE DIVERSOS TRASTORNOS CEREBRALES, TALES COMO EL DERRAME CEREBRAL, LOS CUADROS CEREBRALES TRAUMATICOS, EL EDEMA CEREBRAL Y LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CEREBRALES, MEJORAR LAS SECUELAS DELAS MISMAS Y PREVENIR SU RECURRENCIA A TRAVES DE LA INHIBICION DE DIVERSOS TRASTORNOS CEREBRALES, YA SEAN ISQUEMICOS, HEMORRAGICOS O TRAUMATICOS Y LOS DAÑOS A LAS CELULAS NERVIOSAS CEREBRALES CAUSADOS POR DIVERSOS TIPOS DE DEGENERACION NERVIOSA.
Description
Derivados de indolomorfinano y
medicamentos/preventivos para trastornos cerebrales.
La presente invención se refiere a derivados
indolomorfinanos o a sales de adición ácida de los mismos
farmacológicamente aceptables, y a un agente de curación y
prevención de trastornos cerebrales que comprende los derivados o
las sales de los mismos, y, en particular, a una medicina útil para
mejorar diversas enfermedades cerebrales y sus secuelas, y prevenir
la repetición de las mismas.
En los últimos años, enfermedades en la región
cerebral tales como diversas enfermedades cardiovasculares han
aumentado con la llegada del envejecimiento de la sociedad. Las
enfermedades cardiovasculares están causadas, posiblemente, por el
envejecimiento, la hipertensión, la esclerosis arterial, la
hiperlipidemia, y similares, y se refiere a ellas, en general, como
"ataque cerebral". En un sentido amplio, las enfermedades
cerebrales vasculares incluyen, posiblemente, trastornos funcionales
del cerebro causados por un trauma en la cabeza.
El ataque cerebral se clasifica, en términos
generales, en enfermedades isquémicas (infartos) y enfermedades
hemorrágicas. Ejemplos de las primeras incluyen el infarto cerebral
(trombosis cerebral, embolia cerebral), y similares, y ejemplos de
las últimas incluyen la hemorragia cerebral, la hemorragia
subaracnoide, y similares. En estas enfermedades, el flujo sanguíneo
está bloqueado a causa de un trastorno cerebrovascular, y, por
consiguiente, la glucosa y el oxígeno, que son fuentes de energía
para la acción de las células nerviosas cerebrales, se suministran
insuficientemente, resultando en diversas lesiones de las células
nerviosas. Estas enfermedades están causadas, fundamentalmente, por
la muerte de células nerviosas cerebrales de un área lesionada y la
periferia de la misma. Dichas enfermedades cerebrovasculares causan
la aparición de secuelas diversas, tales como la demencia
cerebrovascular, que son problemas médicos y sociales críticos
actualmente.
Las medicinas que se han desarrollado como
agentes de curación de dichas enfermedades cerebrovasculares en
Japón se utilizan, principalmente, para mejorar secuelas tales como
la psiconeurosis y similares, y las medicinas principales tienen la
función de aumentar el flujo sanguíneo al cerebro para promover el
suministro de glucosa y oxígeno hacia un área isquémica. Desde el
punto de vista del mecanismo funcional, estas medicinas se expresan
con términos imprecisos como medicinas para mejorar el flujo
sanguíneo cerebral, medicinas para activar el metabolismo cerebral,
y medicinas para mejorar la función cerebral. No obstante, casi
todas estas medicinas son efectivas para mejorar los síntomas
marginales tales como los trastornos de la voluntad, los trastornos
afectivos, la anormalidad en el comportamiento, y similares,
mientras que la actividad hacia los síntomas centrales de la
demencia, tales como los trastornos de memoria y similares, se
considera como dudosa. También se hace uso clínico de algunos
agentes antiedema cerebral, agentes antitrombóticos, y agentes
trombolíticos, particularmente, en el estadio agudo de una
enfermedad cerebrovascular. Estos agentes tampoco tienen una acción
directa sobre las células nerviosas cerebrales, pero se utilizan
solamente para la terapia sintomática. En cualquier caso, las
medicinas mencionadas anteriormente no tienen ningún efecto
sustancial en lesiones de las células nerviosas cerebrales en
enfermedades cerebrovasculares, y no ejercen ninguna acción de
inhibición directa de la muerte de las células nerviosas
cerebrales.
Tal como se ha descrito anteriormente,
actualmente no existe ninguna medicina efectiva contra las lesiones
de las células nerviosas cerebrales que son las causas fundamentales
de las enfermedades cerebrovasculares. Se conoce que el grado de
dichas lesiones tiene correlación con el tiempo de isquemia en el
que el flujo sanguíneo cerebral está bloqueado, y un tiempo largo de
isquemia causa lesiones orgánicas de las células nerviosas
cerebrales que no mejoran ni con la recuperación del flujo
sanguíneo. Para dichos trastornos cerebrovasculares, es importante
curar los trastornos en la etapa aguda dentro de las 24 horas a
partir de la declaración de las enfermedades. Por lo tanto,
actualmente existe una demanda de desarrollo, tan pronto como sea
posible, de una medicina que tenga el efecto de proteger de lesiones
a las células nerviosas cerebrales con seguridad y que sea fácil de
utilizar.
Además de dichos trastornos cerebrovasculares, el
incremento de enfermedades cerebrales neurodegenerativas tales como
la enfermedad de Alzheimer también es un problema, y se está
realizando activamente en varios sectores una aproximación para
elucidar sus causas y desarrollar un método terapéutico. Aunque el
objetivo principal de la aproximación es activar, particularmente,
el sistema nervioso de la acetilcolina, también se realiza la
aproximación empleando la acción neuroprotectora con una sustancia
relacionada con un factor de crecimiento nervioso, un factor
neurotrófico para la muerte de las células nerviosas a causa de
enfermedades cerebrales neurodegenerativas. También se espera el
efecto de una medicina que tenga acción neuroprotectora
cerebral.
La presente invención se refiere a un agente de
curación y prevención de trastornos cerebrales, y un objetivo de la
presente invención es proporcionar una medicina útil para mejorar
diversas enfermedades cerebrales y secuelas de las mismas, y
prevenir la repetición de las mismas. En particular, la presente
invención proporciona una medicina útil para curar y prevenir el
ataque cerebral, la enfermedad cerebral traumática, el edema
cerebral, y las enfermedades cerebrales neurodegenerativas
inhibiendo varios trastornos cerebrales isquémicos, hemorrágicos o
traumáticos y lesiones de las células nerviosas cerebrales causadas
por diversas degeneraciones nerviosas para proteger a las células
nerviosas cerebrales. Los documentos
EP-A-614898 o
WO-A-9531463 describen derivados
morfinanos para el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente.
El objetivo se puede conseguir con la presente
invención descrita a continuación.
La presente invención se refiere a un agente de
curación y prevención de trastornos cerebrales que comprende un
derivado indolomorfinano o una sal de adición ácida del mismo
farmacológicamente aceptable, representada por la fórmula siguiente
(I):
[en la que R^{1} representa hidrógeno, alquilo
con un número de carbonos de 1 a 5, cicloalquilalquilo con un número
de carbonos de 4 a 7, cicloalquenilalquilo con un número de carbonos
de 5 a 7, arilo con un número de carbonos de 6 a 12, aralquilo con
un número de carbonos de 7 a 13, alquenilo con un número de carbonos
de 2 a 7, furan-2-ilalquilo (en el
que una fracción alquilo tiene un número de carbonos de 1 a 5), o
tiofen-2-ilalquilo (en el que una
fracción alquilo tiene un número de carbonos de 1 a
5);
R^{2} y R^{3} representan,
independientemente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi con un número de
carbonos de 1 a 5, alcanoiloxi con un número de carbonos de 1 a 5,
aralquiloxi con un número de carbonos de 7 a 13, o arilcarboniloxi
con un número de carbonos de 7 a 13;
R^{4} representa
(CH_{2})_{i}-R^{16};
R^{15} representa flúor, cloro, bromo, iodo,
nitro, amino, hidroxi, alquilo con un número de carbonos de 1 a 5,
alcoxi con un número de carbonos de 1 a 5, isotiocianato,
trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
i representa un número entero de 1 a 8;
R^{16} representa NR^{7}R^{7'}, nitro,
ciano, isociano, isocianato, isotiocianato, CONR^{7}R^{7'},
NR^{7}CHO, NR^{7}(CO)-R^{9},
NR^{7}(CO)NR^{8}R^{9},
NR^{7}(C=S)NR^{8}R^{9},
NR^{7}(CO)O-R^{9}, o
NR^{7}(C=S)O-R^{9} (en los que
R^{7}, R^{7'}, R^{8} representan, independientemente,
hidrógeno o alquilo con un número de carbonos de 1 a 5);
R^{9} representa alquilo con un número de
carbonos de 1 a 5, arilo con un número de carbonos de 6 a 12 (que
pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente R^{15}),
heteroarilo con un número de heteroátomos de 1 a 3 y un número de
carbonos de 3 a 11 (en el que un heteroátomo es O, N o S, y el cual
puede estar sustituido con al menos un sustituyente R^{15}),
aralquilo con un número de átomos de carbono de 7 a 13 (que puede
estar sustituido con al menos un sustituyente R^{15}), o
arilalquenilo con un número de carbonos de 8 a 15 (en el que una
fracción arilo puede estar sustituida con al menos un sustituyente
R^{15});
m representa un número entero de 0 a 4;
R^{5} representa R^{11}, o dos R^{5}
sustituidos en carbonos adyacentes forman conjuntamente una
estructura A de anillo fusionado (en la que de 0 a 2 sustituyentes
R^{5} residuales representan cada uno R^{11} o forman otra
estructura A de anillo fusionado);
la estructura A de anillo fusionado es una
estructura benzo, indeno o nafto que está no sustituida o sustituida
con 1 a 4 sustituyentes R^{10};
R^{10} y R^{11} representan,
independientemente, (1) fluoro, cloro, bromo, iodo, nitro, alquilo
con un número de carbonos de 1 a 8, alcoxi con un número de carbonos
de 1 a 5, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
fenilo, hidroxialquilo con un número de carbonos de 1 a 3,
SR^{12}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{k}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, (CH_{2})_{k}NR^{13}R^{14}, o
(CH_{2})_{k}N(R^{13})COR^{14} (en los
que k representa un número entero de 0 a 5, R^{12} representa
alquilo con un número de carbonos de 1 a 5, R^{13} y R^{14}
representan, independientemente, hidrógeno, alquilo con un número
de carbonos de 1 a 5, o cicloalquilalquilo con un número de carbonos
de 4 a 6), y/o (2) R^{10} y R^{11} sustituidos en carbonos
adyacentes con una unión de anillo entre ellos forman conjuntamente
cualquiera de entre las estructuras
R^{10}-R^{11} de puente etano, propano y
o-benceno; y
la fórmula (I) incluye la forma (+), la forma (-)
y la forma (\pm)].
Las realizaciones preferentes del agente de
curación y prevención de trastornos cerebrales que comprende un
derivado indolomorfinano o una sal de adición ácida del mismo
farmacológicamente aceptable representada por la fórmula (I) de la
presente invención son tal como se describe a continuación.
R^{1} es preferiblemente hidrógeno, alquilo con
un número de carbonos de 1 a 5, cicloalquilmetilo con un número de
carbonos de 4 a 7, cicloalquienilmetilo con un número de carbonos de
5 a 7, fenilo, naftilo, fenilalquilo con un número de carbonos de 7
a 13, alquenilo con un número de carbonos de 2 a 7,
furan-2-ilalquilo con un número de
carbonos de 1 a 5 (en el que el número de carbonos indica el número
de los carbonos de la fracción alquilo del
furan-2-ilalquilo), o
tiofen-2-ilalquilo con un número de
carbonos de 1 a 5 (en el que el número de carbonos indica el número
de carbonos de la fracción alquilo del
tiofen-2-ilalquilo), y más
preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, bencilo,
fenetilo, alilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metil-3-butenilo,
furan-2-ilmetilo, o
tiofen-2-ilmetilo. De estos grupos,
se prefieren hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
bencilo, fenetilo, y alilo.
R^{2} y R^{3} son preferiblemente hidrógeno,
hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, acetoxi, benciloxi, o benzoiloxi.
De estos grupos, R^{2} es más preferiblemente hidroxi, metoxi, o
acetoxi y R^{3} es más preferiblemente hidrógeno, hidroxi o
metoxi.
R^{4} es preferiblemente
(CH_{2})_{2}-R^{16},
(CH_{2})_{3}-R^{16},
(CH_{2})_{4}-R^{16} y similares.
En la descripción anterior, R^{16} es
preferiblemente amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano,
isociano, isocianato, isotiocianato, CONH_{2}, NHCHO,
NH(CO)-R^{9},
NH(CO)NH-R^{9},
NH(C=S)NH-R^{9},
NH(CO)O-R^{9}, o
NH(C=S)O-R^{9}. De estos grupos,
amino, nitro, ciano, isotiocianato, NHCHO,
NH(CO)-R^{9},
NH(CO)NH)-R^{9}, y
NH(C=S)NH-R^{9} son particularmente
preferibles.
En este caso, R^{9} es preferiblemente metilo,
fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, indolilo,
quinolilo, bencilo, o cinamilo. En estos grupos R^{9} excepto en
el metilo, la fracción arilo puede estar sustituida con un
sustituyente R^{15}. En este caso, como R^{15}, se seleccionan
uno o dos sustituyentes iguales o diferentes preferiblemente de
entre fluoro, cloro, bromo, nitro, amino, metilo, metoxi,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, y,
particularmente, se selecciona preferiblemente un sustituyente de
entre fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, metoxi, y
trifluorometilo.
De estos grupos R^{4}, ejemplos preferibles de
R^{4} incluyen (CH_{2})_{2}NH_{2},
(CH_{2})_{2}NO_{2}, (CH_{2})_{2}CN,
(CH_{2})_{2}NCS, (CH_{2})_{2}
NHCHO, (CH_{2})_{2}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{2}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)-(trifluorometil)cinamilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)-piridilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{2}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{2}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, (CH_{2})_{3}NH_{2}, (CH_{2})_{3}NO_{2}, (CH_{2})_{3}CN, (CH_{2})_{3}NHCHO, (CH_{2})_{3}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{3}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{3}NH(CO)-(trifluorometil)cinamilo, (CH_{2})_{3}NH
(CO)-piridilo, (CH_{2})_{3}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{3}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{3}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, (CH_{2})_{4}NH_{2}, (CH_{2})_{4}NO_{2}, (CH_{2})_{4}CN, (CH_{2})_{4}NCS, (CH_{2})_{4}NHCHO, (CH_{2})_{4}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{4}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)-(trifluorome-
til)cinamilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)-piridilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{4}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{4}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, y similares. No obstante, R^{4} no está limitado a estos grupos.
NHCHO, (CH_{2})_{2}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{2}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)-(trifluorometil)cinamilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)-piridilo, (CH_{2})_{2}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{2}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{2}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, (CH_{2})_{3}NH_{2}, (CH_{2})_{3}NO_{2}, (CH_{2})_{3}CN, (CH_{2})_{3}NHCHO, (CH_{2})_{3}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{3}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{3}NH(CO)-(trifluorometil)cinamilo, (CH_{2})_{3}NH
(CO)-piridilo, (CH_{2})_{3}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{3}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{3}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, (CH_{2})_{4}NH_{2}, (CH_{2})_{4}NO_{2}, (CH_{2})_{4}CN, (CH_{2})_{4}NCS, (CH_{2})_{4}NHCHO, (CH_{2})_{4}NH(CO)Ph, (CH_{2})_{4}NH(CO)-cinamilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)-(trifluorome-
til)cinamilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)-piridilo, (CH_{2})_{4}NH(CO)NHPh, (CH_{2})_{4}NH(C=S)NHPh, (CH_{2})_{4}NH(C=S)NHCH_{2}Ph, y similares. No obstante, R^{4} no está limitado a estos grupos.
Cuando R^{5} no forma la estructura A de anillo
fusionado, R^{5} es preferiblemente fluoro, cloro, bromo, amino,
metilo, etilo, propilo, butilo, heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
metoxi, o etoxi, y más preferiblemente fluoro, cloro, bromo, metilo,
heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo o metoxi. Sin embargo, cuando
R^{4} es R^{6}, R^{5} presenta a R^{11}. En este caso,
grupos como R^{11} incluyen fluoro, cloro, bromo, iodo, nitro,
metilo, etilo, propilo, butilo, heptilo, metoxi, isotiocianato,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo,
hidroxietilo, hidroxipropilo, SR^{12}, SOR^{12},
SO_{2}R^{12}, CH_{2}CO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{2}CO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{3}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, CH_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{3}NR^{13}R^{14},
CH_{2}N(R^{13})COR^{14},
(CH_{2})_{2}N(R^{13})COR^{14}, y
(CH_{2})_{3}N(R^{13})COR^{14}. De estos
grupos, fluoro, cloro, bromo, nitro, metilo, etilo, heptilo, metoxi,
isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, SR^{12}, SOR^{12},
SO_{2}R^{12}, CH_{2}CO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{2}CO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{3}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, CH_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{3}NR^{13}R^{14},
CH_{2}N(R^{13})COR^{14},
(CH_{2})_{2}N(R^{13})COR^{14}, y
(CH_{2})_{3}N(R^{13})COR^{14} son
preferibles. En este caso, R^{12} es preferiblemente metilo o
etilo, R^{13} es preferiblemente hidrógeno o metilo, y R^{14} es
preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo,
ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo. Cuando dos grupos R^{5}
forman conjuntamente una estructura A de anillo fusionado, los 0 a 2
grupos R^{5} residuales son R^{11}, o los dos R^{5} residuales
forman conjuntamente otra estructura A de anillo fusionado. La
estructura A de anillo fusionado es preferiblemente una estructura
benzo no sustituida o sustituida con 1 ó 2 grupos R^{10}, o una
estructura indeno o nafto no sustituida con R^{10}. En particular,
es preferible una estructura benzo no sustituida o sustituida con un
R^{10}. Por ejemplo, dos grupos R^{5} forman una estructura
benzo como la estructura A de anillo fusionada, ejemplos de
compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos representados por las
siguientes fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc) y (IIId). No obstante,
los compuestos de fórmula (I) no están limitados a estos
compuestos.
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Cada uno de R^{10} y R^{11} es
preferiblemente fluoro, cloro, bromo, iodo, nitro, metilo, etilo,
propilo, butilo, metoxi, isotiocianato, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, fenilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, SR^{12}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12},
CH_{2}CO_{2}R^{12}, (CH_{2})_{2}CO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{3}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, CH_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{2}NR^{13}R^{14},
(CH_{2})_{3}
NR^{13}R^{14}, CH_{2}N(R^{13})COR^{14}, (CH_{2})_{2}N(R^{13})COR^{14}, o (CH_{2})_{3}N(R^{13})COR^{14}. En este caso, R^{12} es preferiblemente metilo o etilo, R^{13} es preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, y R^{14} es preferiblemente hidrógeno, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo. R^{10} y R^{11} pueden formar conjuntamente una estructura de puente R^{10}-R^{11}. En este caso, una estructura etano u o-benceno es preferible como estructura de puente. Por ejemplo, la estructura de puente es etano, y la estructura A de anillo fusionado es benzo, ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos representados por las fórmulas siguientes (IVa), (IVb), (IVc) y (IVd). Los compuestos de fórmula (I) no están limitados a estos compuestos.
NR^{13}R^{14}, CH_{2}N(R^{13})COR^{14}, (CH_{2})_{2}N(R^{13})COR^{14}, o (CH_{2})_{3}N(R^{13})COR^{14}. En este caso, R^{12} es preferiblemente metilo o etilo, R^{13} es preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, y R^{14} es preferiblemente hidrógeno, etilo, propilo, butilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilmetilo. R^{10} y R^{11} pueden formar conjuntamente una estructura de puente R^{10}-R^{11}. En este caso, una estructura etano u o-benceno es preferible como estructura de puente. Por ejemplo, la estructura de puente es etano, y la estructura A de anillo fusionado es benzo, ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos representados por las fórmulas siguientes (IVa), (IVb), (IVc) y (IVd). Los compuestos de fórmula (I) no están limitados a estos compuestos.
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Ejemplos preferibles de sales de adición ácida
farmacológicamente aceptables incluyen sales inorgánicas tales como
un hidrocloruro, un sulfato, un nitrato, un hidrobromuro, un
hidroioduro, un fosfato, y similares; carboxilatos orgánicos tales
como un acetato, un lactato, un citrato, un oxalato, un glutarato,
un malato, un tartrato, un fumarato, un mandelato, un maleato, un
benzoato, un ftalato, y similares; sulfonatos orgánicos tales como
un metanosulfonato, un etanosulfonato, un bencensulfonato, un
p-toluensulfonato, un canforsulfonato, y similares.
En particular, es preferible un hidrocloruro, un fosfato, un
tartrato, un metanosulfonato, y similares, pero, naturalmente, las
sales no están limitadas a estas sales.
De los compuestos de fórmula (I), el compuesto 1
se designa como
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-indolomorfinano
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son los
dos hidroxi, R^{4} es hidrógeno, y m es 0.
De los compuestos de fórmula (I), el compuesto 2
se designa como
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son los
dos hidroxi, R^{4} es hidrógeno, m es 2, y dos grupos R^{5} son
sustituyentes en las posiciones 6' y 7' del anillo indol y forman
conjuntamente un anillo benzo como la estructura A de anillo
fusionado.
De los compuestos de fórmula (I), el compuesto 3
se designa como
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5',6''-etano-6',7'-benzoindolo)morfinano
en el que R^{1} es ciclopropilmetilo, R^{2} y R^{3} son ambos
hidroxi, R^{4} es hidrógeno, m es 3, dos grupos R^{5} son
sustituyentes en las posiciones 6' y 7' del anillo indol y forman
conjuntamente un anillo benzo sustituido por un R^{10} como la
estructura A de anillo fusionado, y el R^{5} residual es R^{11}
como sustituyente en la posición 5' del anillo indol forma una
estructura etano como estructura de puente
R^{10}-R^{11} conjuntamente con R^{10} como
sustituyente en la posición 6'' del anillo benceno adyacente a
R^{11} con la unión de anillo entre ambos.
Aunque ejemplos de compuestos tales como los
derivados indolomorfinanos representados por la fórmula (I) de la
presente invención incluyen los compuestos siguientes clasificados
en tablas, la presente invención no se limita a estos
compuestos.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
de la presente invención están producidos, generalmente, por
reacción de síntesis de indol utilizando un compuesto cetona
representado por la fórmula (V) y un derivado de fenilhidracina
presentado por la fórmula (VI), tal como se muestra en el Esquema
1.
\newpage
Esquema
1
Algunos de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención producidos con los métodos anteriores están
descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4.816.586 o en la
Publicación de Patente Internacional No. WO94/14445, y se puede
utilizar el método de producción descrito en estas publicaciones.
Los compuestos de fórmula (I) que no se han descrito en estas
publicaciones se pueden producir con un método similar, tal como se
describe a continuación.
De los compuestos cetona representados por la
fórmula (V), los compuestos en los que ambos R^{2} y R^{3} son
hidroxi, y R^{1} es hidrógeno, metilo, alilo y ciclopropilmetilo
se conocen, generalmente, como noroximorfona, oximorfona, naloxona,
y naltrexona, respectivamente, y un compuesto en el que R^{2} es
hidroxi, R^{3} es metoxi, y R^{1} es hidrógeno se conoce,
generalmente, como noroxicodona. Estos compuestos se pueden utilizar
sin ningún cambio. Los compuestos cetona (V) en los que R^{1} es
un grupo diferente de los anteriores se pueden preparar a partir de
noroximorfona o noroxicodona en las que R^{1} es hidrógeno
utilizando el método descrito en el documento [J. Med. Chem.,
Volumen 35, 4329 (1992)] o similares. De manera específica, dichos
compuestos cetona se pueden preparar mediante una reacción de
alquilación utilizando haluro de alquilo
R^{1}-X^{1} (en el que X^{1} representa cloro,
bromo, iodo o p-toluensulfoniloxi) en presencia de
una base apropiada, tal como se muestra en la fórmula de la parte
superior derecha del Esquema 2. Los compuestos de fórmula (I) se
pueden producir por una reacción de síntesis de indol utilizando los
compuestos cetona así obtenidos representados por la fórmula
(V).
Alternativamente, los compuestos (I) de la
presente invención también se pueden producir por cualquiera de los
métodos (1), (2) y (3) siguientes utilizando compuestos de la
presente invención (R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m se
definen igual que anteriormente) representados por la fórmula (I')
en la que R^{1} es hidrógeno obtenido por reacción de síntesis de
indol utilizando los compuestos cetona anteriores (V').
En otras palabras, tal como se muestra en la
fórmula de la parte inferior izquierda del Esquema 2, los compuestos
(I) de la presente invención también se pueden producir a partir de
compuestos cetona (en los que R^{2} y R^{3} se definen igual que
anteriormente) representados por la fórmula (V') en la que R^{1}
es hidrógeno, por un método (1) de reacción de alquilación
utilizando un haluro de alquilo R^{1}-X^{1} (en
el que X^{1} se define igual que anteriormente) en presencia de
una base apropiada, un método (2) de aminación reductiva utilizando
un aldehído apropiado R^{1'}-CHO (en el que
R^{1'} representa un grupo obtenido por eliminación de un metileno
terminal de R^{1}) y un agente reductor tal como cianoborohidruro
de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o similares, o reacción de
hidrogenación, o un método (3) que comprende amidación utilizando un
cloruro ácido R1'-CO-Cl apropiado
(en el que R1' se define igual que anteriormente) según un método
general, y, a continuación, reducción de la amida utilizando un
agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio o borano, o
similares.
\newpage
Esquema
2
En la presente invención, la reacción de síntesis
de indol se puede efectuar, en general, en presencia de un ácido
apropiado según demanda en un disolvente apropiado. Ejemplos de
disolvente incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol,
etanol, y similares; disolventes ácidos carboxílicos orgánicos tales
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y similares;
disolventes polares apróticos tales como DMF, DMSO, y similares;
disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, y
similares. En particular, se utilizan preferiblemente disolventes
alcohólicos y disolventes ácidos orgánicos, y la utilización de
etanol o ácido acético produce resultados suficientemente
satisfactorios. Ejemplos de ácidos incluyen una amplia gama de
ácidos tales como ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el
ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, y similares;
ácidos carboxílicos orgánicos como el ácido fórmico, el ácido
acético, el ácido propiónico, y similares; ácidos sulfónicos
orgánicos como el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluensulfónico, el ácido canforsulfónico, y
similares; ácidos de Lewis como el cloruro de zinc, el tricloruro de
fósforo, y similares. De estos ácidos, se utilizan preferiblemente
el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el
ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido
metanosulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el
ácido canforsulfónico, y el cloruro de zinc, y, en particular, son
preferibles el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido
metanosulfónico, y el ácido acético que también se pueden utilizar
como solventes.
De los compuestos representados por la fórmula
(I) utilizados en la presente invención, los compuestos
representados por la fórmula (Ia) en la que R^{4} es hidrógeno
(R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y m se definen igual que
anteriormente) se producen utilizando derivados de fenilhidracina
representados por la fórmula (VIa) en la que R^{4} es hidrógeno,
tal como se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
En este método se pueden utilizar derivados de
fenilhidracina (VIa) comerciales sin ningún tratamiento, pero los
derivados de fenilhidracina también se pueden preparar a partir de
los derivados de nitrobenceno correspondientes (VII) (R^{5} y m se
definen igual que anteriormente) o de los derivados de anilina
(VIII) (R^{5} y m se definen igual que anteriormente).
Esquema
4
Los derivados de nitrobenceno (VII) conducen,
generalmente, a derivados de anilina (VIII) mediante una reacción de
hidrogenación o una reducción general de los grupos nitro utilizando
un agente reductor hidruro de metal, un metal, un haluro de metal o
similares.
Como método de preparación de derivados de
fenilhidracina (VIa) a partir de derivados de anilina (VIII), se
utiliza, generalmente, un método en el que los derivados de anilina
se diazotizan por reacción con un nitrito tal como el nitrito de
sodio en condiciones ácidas de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido acético, o similares, seguido de reducción con cloruro de
estaño, cloruro de hierro, estaño, hierro, zinc, sulfito de sodio,
tiosulfato de sodio, o similares en condiciones ácidas similares a
las anteriores, tal como se ha mostrado en la fórmula inferior (a)
del Esquema 4. Los derivados de fenilhidracina también se pueden
preparar mediante el método descrito en el documento [Synthesis, 1
(1977)], que utiliza un agente de aminación tal como el
o-mesitilensulfonilhidroxilamina o similares, tal
como se muestra en la fórmula inferior (b) del Esquema 3.
Los derivados de fenilhidracina (VIa) también se
pueden preparar a partir de derivados halogenados del benceno (IX)
(en los que X^{2} representa cloro o bromo, y R^{5} y m se
definen igual que anteriormente), tal como se muestra en el Esquema
5.
Esquema
5
Un ejemplo de este método es un método en el que
los derivados clorados de benceno (IX, X^{2} = Cl) se convierten
directamente en derivados de hidracina utilizando hidracina o un
hidrato de la misma en un disolvente de tipo alcohol tal como
etanol, agua o una mezcla de ambos disolventes. Otro método es el
método descrito en el documento [Tetrahedron Lett., Volumen 28, 4933
(1987)] en el que derivados bromados del benceno (IX, X^{2} = Br)
se convierten generalmente en derivados fenillitio (Xa) (en los que
M representa Li) o derivados de Grignard (Xb) (en los que M
representa MgBr), y reaccionan con azodicarboxilato de dialquilo
para formar derivados de
bis(alcoxicarbonil)fenilhidracina (XI) (en los que
R^{21} representa un alquilo con un número de carbonos de 1 a 5),
seguido de hidrólisis para obtener derivados de fenilhidracina
(VIa). En la presente invención, se puede obtener el resultado
completamente satisfactorio cuando se utiliza un azodicarboxilato de
dialquilo en el que R^{21} es etilo. Aunque los derivados de
bis(alcoxicarbonil)fenilhidracina (XI) se pueden
hidrolizar tanto en condiciones ácidas como básicas, la hidrólisis
se realiza, preferiblemente, en condiciones ácidas, y se utilizan
preferiblemente condiciones ácidas de ácido clorhídrico. Realizando
este método, los derivados de
bis(alcoxicarbonil)fenilhidracina (XI) se pueden
utilizar directamente en la reacción de síntesis de indol efectuada
en condiciones ácidas de la misma manera que los derivados de
\hbox{fenilhidracina (VIa).}
El método de preparación se selecciona
apropiadamente entre los diversos métodos de preparación de los
derivados de fenilhidracina (VIa) anteriores según la
disponibilidad, la reactividad, la sensibilidad de reacción del
sustituyente R^{5} de los materiales de partida.
De los compuestos representados por la fórmula
(I) de la presente invención, los compuestos representados por las
fórmulas (Id) (R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y m se definen
igual que anteriormente) en las que R^{4} y R^{4d} representan
(CH_{2})_{i}-R^{16} (i se define igual
que anteriormente) en la que R^{16} es NR^{7}R^{7'}, o ciano
(R7 y R7' se definen igual que anteriormente) se pueden producir
introduciendo el substituyente R^{4d} en el anillo de nitrógeno
del indol de los compuestos utilizados en la presente invención y
representados por la fórmula (Ia) en la que R^{4} es hidrógeno,
utilizando un agente de alquilación R^{4d}-X^{3}
(en el que X^{3} representa cloro, bromo, yodo, metansulfoniloxi,
trifluorometansulfoniloxi, bencensulfoniloxi o
p-toluensulfoniloxi) en condiciones básicas, por
ejemplo, tal como se ha mostrado en el Esquema 9.
Esquema
9
La introducción de este sustituyente se puede
realizar utilizando un agente alquilante
R^{4d}-X^{3} en el que X^{3} es,
generalmente, cloro, bromo, iodo, o
p-toluensulfoniloxi en condiciones para la reacción
de alquilación.
Como base se puede utilizar hidróxido sódico,
hidróxido potásico, alcóxido sódico, alcóxido potásico, hidruro
sódico, hidruro potásico, butillitio, y similares. Como disolvente
se pueden utilizar disolventes hidrocarbonados tales como benceno,
tolueno, y similares; disolventes hidrocarbonados halogenados tales
como diclorometano, dicloroetano, y similares; disolventes éter
tales como dietil éter, THF, DME, dioxano, y similares; disolventes
alcohol tales como metanol, etanol, y similares; disolventes polares
apróticos tales como DMF, DMSO, y similares. Las combinaciones
preferidas de estas bases y disolventes incluyen condiciones en las
que se utiliza un catalizador de transferencia de fase tal como
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, o
similares, y si se requiere, un éter corona, en un sistema de
disolvente de dos fases que comprende una disolución acuosa de
hidróxido sódico o hidróxido potásico, y benceno, tolueno, o
diclorometano, condiciones en las que se utiliza hidróxido sódico o
hidróxido potásico en polvo en un disolvente de entre DMF o DMSO, y
condiciones en las que se utiliza hidruro sódico en un disolvente de
entre THF, DMF, DMSO, o similares.
En particular, es preferible utilizar las
condiciones que utilizan un catalizador de transferencia de fase tal
como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, bromuro de
tetrabutilamonio, o similares en un sistema de disolvente de dos
fases que comprende una disolución acuosa de hidróxido sódico o
hidróxido potásico, y benceno, tolueno, o diclorometano, o las
condiciones que utilizan hidróxido sódico o hidróxido potásico en
polvo en un disolvente de entre DMF o DMSO.
De los compuestos representados por la fórmula
(Id), los compuestos en los que R^{4d} es
(CH_{2})_{i}-R^{16} (i se define igual
que anteriormente) siendo R^{16} igual a NR^{7}R^{7'}, y, en
particular, ambos R^{7} y R^{7'} son hidrógeno, se definen con
la fórmula siguiente (Id1) (R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y m
se definen igual que anteriormente).
Además del método de producción anterior, en
particular los compuestos representados por la fórmula (Id1') en la
que i es un número entero del 3 al 5 también se pueden producir
mediante la reacción de síntesis de indol de compuestos cetona de
fórmula (V) utilizando compuestos de hidracina cíclicos (i
representa un número entero del 3 al 5, y R^{5} y m se definen
igual que anteriormente) representados por la fórmula (VId1) que se
pueden preparar con el método descrito en el documento [J. Pharm.
Sci., Volumen 68, 377 (1979), Tetrahedron, Volumen 29, 4045 (1973)],
por ejemplo, tal como se muestra en el Esquema 10.
Esquema
10
De los compuestos representados por la fórmula
(I) de la presente invención, los compuestos (Y representa O o S, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y m se definen igual que
anteriormente) representados por la fórmula (Ie) en la que R^{4}
es R^{4e} representando
(CH_{2})_{i}-R^{16} (i se define igual
que anteriormente), siendo R^{16} isocianato o isotiocianato se
pueden producir por conversión de los compuestos representados por
la fórmula (Id1) a isocianato o tioisocianato, por ejemplo, tal como
se muestra en el Esquema 11.
Esquema
11
La conversión a isocianato se puede realizar
utilizando fosgeno o trifosgeno en un disolvente tal como benceno,
tolueno, piridina, etanol, diclorometano, cloroformo o similares de
acuerdo con un método ordinario. La conversión a isotiocianato se
puede realizar con un método que utilice tiofosgeno en un disolvente
tal como benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo, o acetona, o
un sistema de disolvente de dos fases que comprenda una disolución
acuosa básica de hidróxido sódico, bicarbonato sódico, o similares,
y diclorometano, cloroformo, o similares, o un método que utilice
tionocarbonato de di(2-piridilo) en
diclorometano [Tetrahedron Lett., Volumen 26, 1661 (1985)].
De los compuestos representados por la fórmula
(I) de la presente invención, los compuestos representados por la
fórmula (If1), (If2),(If3) y (If4) (R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5} y m se definen igual que anteriormente) en los que R^{4}
es (CH_{2})_{i}-R^{16} (i se define
igual que anteriormente), siendo R^{16} igual a
NR^{7}(C=O)-R^{9},
NR^{7}(C=Y)-NHR^{9},
NR^{7}(C=Y)O-R^{9} y NR^{7}CHO
(R^{7}, R^{9} y Y se definen igual que anteriormente),
respectivamente, se pueden producir por condensación de compuestos
representados por la fórmula (Id2) con cloruro de ácido carboxílico
R^{9}-CO-Cl, anhídrido de ácido
carboxílico
\hbox{(R ^{9} -CO) _{2} O,} ácido
carboxílico R^{9}-COOH, isocianato
R^{9}-NCO, isotiocianato
R^{9}-NCS, éster de cloroformiato
R^{9}O-CO-Cl, éster de
clorotionoformiato R^{9}O-CS-Cl,
ácido fórmico, éster de formiato, o similares, por ejemplo, tal
como se muestra en el Esquema 12.
Esquema
12
La condensación con cloruro de ácido carboxílico
R^{9}-CO-Cl, anhídrido de ácido
carboxílico (R^{9}-CO)_{2}O, éster de
cloroformiato R^{9}O-CO-Cl o
éster de clorotionoformiato
R^{9}O-CS-Cl se puede realizar
utilizando, como base, una amina terciaria tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, esponja de protón, o similares, una base
orgánica tal como piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, o
similares, una base inorgánica tal como carbonato potásico,
carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, o similares en un disolvente del tipo disolvente
hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o
similares; un disolvente éter tal como éter, THF, DME, dioxano, o
similares; piridina, agua, o una mezcla de los mismos. En
particular, en el caso del cloruro de ácido carboxílico, el éster de
cloroformiato o el éster de clorotionoformiato, se utilizan
preferiblemente condiciones en las que se utiliza trietilamina en
diclorometano o cloroformo, o condiciones en las que se utiliza
carbonato potásico, carbonato sódico o bicarbonato sódico en una
mezcla de disolvente THF-agua. Cuando se utiliza
anhídrido de ácido carboxílico, se utilizan preferiblemente
condiciones en las que se utiliza piridina como base y también como
disolvente.
La condensación con ácido carboxílico
R^{9}-COOH se puede realizar generalmente
utilizando cualquiera de los agentes de condensación generales
conocidos. En particular, se utilizan preferiblemente los agentes de
condensación tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (abreviado como
"DCC" de aquí en adelante en el presente documento),
1,1'-carbonildiimidazol (abreviado como "CDI"
de aquí en adelante en el presente documento), cloruro de ácido
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(abreviado como "BOPCl" de aquí en adelante en el presente
documento), y similares. Cuando se utiliza DCC, la condensación se
puede realizar utilizando, como base, una amina terciaria tal como
trietilamina, diisopropiletilamina, esponja de protón, o similares,
una base orgánica tal como piridina, dimetilaminopiridina, imidazol,
o similares en un disolvente de reacción como un disolvente
hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o
similares, un disolvente éter tal como éter, THF, DME, dioxano, o
similares. En particular, se utiliza preferiblemente
dimetilaminopiridina en diclorometano o cloroformo. Cuando se
utiliza CDI, como disolvente, se puede utilizar un disolvente éter
tal como éter, THF, DME, dioxano, o similares, un disolvente
hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o
similares, y, en particular, se utiliza preferiblemente THF. Cuando
se utiliza BOPCl, como disolvente, se puede utilizar un disolvente
hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, o
similares, un disolvente éter tal como éter, THF, DME, dioxano o
similares, y como base, se puede utilizar una amina terciaria tal
como trietilamina, diisopropiletilamina, esponja de protón,
N-etilpiperidina, o similares; una base orgánica tal
como piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, o similares. En
particular, se utiliza preferiblemente
N-etilpiperidina en diclorometano o cloroformo.
La condensación con isocianato
R^{9}-NCO o isotiocianato
R^{9}-NCS se puede realizar directamente en un
disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, o similares; un disolvente éter
tal como éter, THF, DME, dioxano, o similares. En particular, se
utiliza preferiblemente cloroformo.
Los compuestos representados por la fórmula (If4)
se pueden producir directamente por formilación utilizando ácido
fórmico o formiato (éster metílico o etílico). No obstante, es
posible utilizar cualquier método de formilación general conocido
tal como un método que utiliza ácido fórmico y anhídrido acético, un
método que utiliza formiato y una base tal como trietilamina, o
similares, un método que utiliza un anhídrido ácido mixto tal como
anhídrido fórmico mixto, acético mixto o similares, un método que
utiliza DMF y oxicloruro de fósforo o metóxido sódico, etc.
En las etapas que se muestran en el Esquema 12,
de los compuestos representados por la fórmula (Id2), cuando R^{3}
es hidroxilo, a veces se producen los productos de condensación en
los que los grupos hidroxilo fenólicos reaccionan al mismo tiempo.
En este caso, la hidrólisis en condiciones básicas después de la
reacción de condensación puede producir compuestos diana
representados por las fórmulas (If1), (If2), (If3) y (If4) en las
que R^{3} es hidroxilo. La reacción de hidrólisis se puede
efectuar utilizando como base una base inorgánica tal como,
carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, o similares, en particular, carbonato
potásico o hidróxido sódico, en agua, un disolvente alcohol tal como
metanol, etanol, o similares, un disolvente éter tal como éter, THF,
DME, dioxano, o similares, o una mezcla de disolventes de los
mismos. Con solubilidad insuficiente, la reacción de hidrólisis se
puede efectuar en un disolvente en el que se añade apropiadamente un
disolvente hidrocarbonado halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, o similares.
De los compuestos representados por la fórmula
(I) de la presente invención, los compuestos representados por las
fórmulas (If5) y (If6) (R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y m se
definen igual que anteriormente) en las que R^{4} es
(CH_{2})_{i}-R^{16} (i se define igual
que anteriormente), siendo R^{16} igual a
NH(C=Y)NR^{8}R^{9} y
NH(C=Y)O-R^{9} (R^{8}, R^{9} y Y
se definen igual que anteriormente), respectivamente, también se
pueden producir por condensación de isocianato o isotiocianato
representados por la fórmula (Ie) (R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{5}, m, i e Y se definen igual que anteriormente) con una amina
R^{8}R^{9}NH o un alcohol R^{9}OH, por ejemplo, tal como se
muestra en el Esquema 13. La reacción de condensación se puede
efectuar generalmente directamente en un disolvente hidrocarbonado
halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono, 1,2-dicloroetano, o similares, un
disolvente éter tal como éter, THF, DME, dioxano, o similares.
Esquema
13
De los compuestos representados por la fórmula
(I) de la presente invención, los compuestos (R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y m se definen igual que anteriormente)
representados por la fórmula (Ii) en la que R^{3} es un metoxi se
pueden convertir en los compuestos (R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y m se definen igual que anteriormente) representados por la
fórmula (Ij) en la que R^{3} es un hidroxilo por reacción de
desmetilación general del metil éter fenólico, tal como se muestra
en el Esquema 15.
Esquema
15
Aunque las condiciones generales conocidas se
pueden aplicar a la reacción de desmetilación, particularmente, la
reacción de desmetilación se puede efectuar con un método que
utiliza tribromuro de boro [Documento: Tetrahedron, Vol. 24, 2289
(1968)] o tricloruro de boro en un disolvente tal como
diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, un
método que utiliza tioalcóxido, particularmente tioetóxido sódico
[Documento: Tetrahedron Lett., 1327 (1970)] en DMF, o similares.
Recíprocamente, de los compuestos representados
por la fórmula (I) de la presente invención, los compuestos
(R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y m se definen igual que
anteriormente) representados por la fórmula (Ii) en la que R^{3}
es metoxi también se pueden producir por metilación de los grupos
hidroxilo fenólicos de los compuestos (R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y m se definen igual que anteriormente) representados por la
fórmula (Ij) en la que R^{3} es hidroxi por un método general,
como se muestra en el Esquema 16.
Esquema
16
Aunque se puede aplicar cualquier condición
general conocida para la metilación, se utiliza, en particular,
preferiblemente un método con ioduro de metilo en un disolvente tal
como DMF o acetona en presencia de una base inorgánica tal como
carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, o
similares, un método con diazometano en un disolvente tal como
dietil éter o similares en presencia de sílice gel, y similares.
Como resultado de la evaluación farmacológica
in vitro e in vivo, los derivados indolomorfinanos de
la presente invención representados por la fórmula (I) muestran
efectos excelentes en trastornos de las células nerviosas
cerebrales, tal como se describe en los ejemplos siguientes. Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden
utilizar como agentes de curación y prevención de trastornos
cerebrales, es decir, medicinas útiles para la mejora de trastornos
cerebrales diversos y secuelas de los mismos, y la prevención de la
repetición de los mismos. En concreto, se demostró que los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agentes
terapéuticos para ataques cerebrales, agentes terapéuticos para
enfermedades de traumatismos cerebrales, agentes terapéuticos para
el edema cerebral, agentes terapéuticos para enfermedades
isquémicas, agentes terapéuticos para enfermedades cerebrales
neurodegenerativas, y agentes terapéuticos para secuelas de las
enfermedades cerebrales. Los compuestos de la presente invención
muestran una acción neuroprotectora excelente de lesiones de las
células nerviosas cerebrales, y se encontró así que los compuestos
de la presente invención son útiles como agentes neuroprotectores
cerebrales que inhiben enfermedades cerebrovasculares isquémicas o
hemorrágicas, enfermedades cerebrales traumáticas y diversas
enfermedades cerebrales neurodegenerativas con la acción protectora
de las células nerviosas cerebrales.
Los agentes terapéuticos para ataque cerebral son
medicinas utilizadas para curar, mejorar o prevenir el ataque
cerebral isquémico o hemorrágico, en concreto, el infarto cerebral
(embolia cerebral, trombosis cerebral), la hemorragia cerebral, la
hemorragia subaracnoide, el ataque isquémico transitorio (TIA), la
encefalopatía hipertensiva, etc. Los agentes terapéuticos para las
enfermedades traumáticas cerebrales son medicinas que se utilizan
para mejorar el trastorno cerebral causado por el trauma y el
trastorno funcional del cerebro acompañado por el mismo, y mejorar
las secuelas. Los agentes terapéuticos para el edema cerebral son
medicinas utilizadas para mejorar, curar o prevenir el edema
cerebral causado por una lesión de hemorragia, infarto, tumor,
trauma, o similar que ocurre en el cerebro, o un aumento de la
presión intracraneal para mejorar trastornos de las células
nerviosas cerebrales a causa del edema cerebral. Los agentes
terapéuticos para las enfermedades isquémicas son medicinas
utilizadas para curar, mejorar o prevenir los trastornos cerebrales
causados por suministro insuficiente de oxígeno y glucosa a las
células nerviosas cerebrales en base a isquemia causada por hipoxia,
hipoglicemia, envenenamiento por drogas, o similares. Los agentes
terapéuticos para las enfermedades cerebrales neurodegenerativas son
medicinas utilizadas para curar, mejorar o prevenir enfermedades
cerebrales tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la corea de Huntington, los cuerpos de Lewy difusos, la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y similares, que
causan trastornos de las células nerviosas cerebrales acompañados
con degeneración de las células nerviosas. Los agentes terapéuticos
para las secuelas de las enfermedades cerebrales son medicinas
utilizadas para curar, mejorar y prevenir las secuelas causadas por
los trastornos cerebrales anteriores, tales como demencia
cerebrovascular, amnesia, trastorno de consciencia, parálisis
motora, alofase, trastorno sensorial, trastorno mental, trastorno de
la memoria, y similares.
En la utilización clínica del agente de curación
y prevención de trastorno cerebral de la presente invención, se
puede utilizar una base libre o sal del mismo, y se pueden mezclar
apropiadamente aditivos tales como un excipiente, un estabilizante,
un conservante, un tampón, un solubilizante, un emulsificante, un
diluyente, un agente isotónico, etc. Como forma de administración,
tanto la administración parenteral como la administración oral
producen efectos suficientes. Las formulaciones de administración
incluyen una inyección, una tableta, un líquido, una cápsula, unos
gránulos, un polvo, y similares, y estas formulaciones se pueden
producir por técnicas de formulación conocidas. Aunque la dosis se
selecciona adecuadamente de acuerdo con los síntomas, la edad y el
peso de un paciente, el método de administración, etc., la cantidad
de componente efectivo por adulto es de 0,0001 mg a 10 g por día,
preferiblemente de 0,001 mg a 1 g por día, y el agente se puede
administrar una sola vez o repartido en varias dosis.
Aunque en la presente invención se describen con
detalle los ejemplos de referencia y los ejemplos, la presente
invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo de referencia
1
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
método descrito en la patente de Estados Unidos No. 4.816.586 y en
la publicación de la patente internacional no examinada No.
WO94/14445. Se añadieron 150g (40 mmol) de
17-ciclopropilmetil-6-oxo-4,5\alpha-epoxi-3,14\beta-dihidroximorfinano
(naltrexona) hidrocloruro, y 45,1 g (42 mol) de fenilhidracina a 2,5
L de etanol, y se añadieron 381 g (4 mol) de ácido metanosulfónico
a la mezcla resultante, seguido de calentamiento bajo reflujo
durante 1,5 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, y se filtraron los cristales precipitados. Se
recristalizaron 140 g de los cristales crudos obtenidos a partir de
metanol para obtener 140 g (68% rendimiento) del compuesto del
título.
Ejemplos de referencia
2-14
La reacción de síntesis de indol se efectuó
utilizando naltrexona como materia prima de acuerdo con el método
del Ejemplo de referencia 1. Es decir, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-fenilindolo)morfinano
4 se obtuvo utilizando 1,1-difenilhidracina en lugar
de fenilhidracina. El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6'-ciclohexilindolo)morfinano
5 se obtuvo utilizando 3-ciclohexilfenilhidracina
(preparada a partir de 3-ciclohexilanilina). El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(4'-heptilindolo)morfinano
6 y el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6'-heptilindolo)morfinano
7 se obtuvieron utilizando 3-heptilfenilhidracina
(preparada a partir de 3-heptilanilina). El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
2 y el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(4',5'-benzoindolo)morfinano
8 se obtuvieron utilizando 1-naftilhidracina
(preparada a partir de 1-bromonaftaleno). El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-bromo-6',7'-benzoindolo)morfinano
9 se obtuvo utilizando
4-bromo-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-bromo-1-aminonaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-cloro-6',7'-benzoindolo)morfinano
10 se obtuvo utilizando
4-cloro-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-cloro-1-aminonaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-ciano-6',7'-benzoindolo)morfinano
11 se obtuvo utilizando
4-ciano-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-ciano-1-aminonaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(3''-cloro-6',7'-benzoindolo)morfinano
12 se obtuvo utilizando
8-cloro-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
8-cloro-1-aminonaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano
13 se obtuvo utilizando
4-metil-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-bromo-1-metilnaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-fluoro-6',7'-benzoindolo)morfinano
14 se obtuvo utilizando
4-fluoro-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-bromo-1-fluoronaftaleno).
El
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-fenil-6',7'-benzoindolo)morfinano
15 se obtuvo utilizando
4-fenil-1-naftilhidracina
(preparada a partir de
4-bromo-1-fenilnaftaleno).
Ejemplos de referencia
15-16
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 1, la reacción de síntesis de indol se efectuó utilizando
17-ciclopropilmetil-6-oxi-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroximorfinano
(naltrexona-3-metil éter) como
materia prima en lugar de naltrexona, y
4-t-butilfenilhidracina (preparada a
partir de 4-t-butilanilina) y
1-naftilhidracina como derivados de hidracina para
obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-t-butilindolo)morfinano
16 y el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
17, respectivamente.
Ejemplo de referencia
17
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 1, la reacción de síntesis de indol se efectuó utilizando
17-ciclopropilmetil-6-oxi-4,5\alpha-epoxi-14\beta-hidroximorfinano
como materia prima en lugar de naltrexona, y
1-naftilhidracina como derivado de hidracina para
obtener el
17-ciclopropilmetil-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
18.
Ejemplos
1-9
La reacción de síntesis de indol se efectuó
utilizando naltrexona como materia prima de acuerdo con el método
del Ejemplo de referencia 1. Es decir, se utilizaron
5-hidracinoacenafteno (preparado a partir de
5-nitroacenafteno),
3-hidracinofluoranteno (preparado a partir de
3-aminofluoranteno),
1-hidracinofluoreno (preparado a partir de
1-aminofluoreno),
1-hidracinoantraceno (preparado a partir de
1-aminoantraceno),
4-hidracinofluoreno (preparado a partir de
4-acetoamino-9-fluorenona),
9-hidracinofenantreno (preparado a partir de
9-bromofenantreno),
1-fenilpirazolina (preparada con el método descrito
en J. Pharmaceut. Sci., Volumen 68, 377 (1979)),
1-(1-naftil)pirazolina (preparada con el
método descrito en el mismo documento), y
1-(2-cianoetil)-1-fenilhidracina
(preparada con el método descrito en Chem. Abst., 81084w (1969)) en
lugar de fenilhidracina para obtener el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5',6''-etano-6',7'-benzoindolo)morfinano
3, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano
24, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
25, y el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(2-cianoetil)indolo]morfinano
26, respectivamente.
Ejemplo de referencia
18
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 1, la reacción de síntesis de indol se efectuó utilizando
6-oxi-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-14\beta-hidroximorfinano
(noroxicodona) como materia prima en lugar de naltrexona, y
1-naftilhidracina como derivado de hidracina para
obtener
3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
28.
Ejemplo de referencia
19
Se disolvieron 951 mg (2,24 mmol) de
3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
28 en 12 ml de DMF, y se añadieron 464 mg (3,36 mmol) de carbonato
potásico y 0,15 ml (2,41 mmol) de ioduro de metilo a la disolución
resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2
horas. Una vez la reacción se completó, se añadió agua al residuo
obtenido por concentración bajo presión reducida, seguido de
extracción con cloroformo. La fase orgánica obtenida se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se concentró y entonces se purificó mediante
cromatografía de sílice gel en columna
(cloroformo-metanol (50:1) saturado con amoníaco)
para obtener 904 mg (92% rendimiento) del compuesto del título libre
de sal. El compuesto así obtenido se disolvió en metanol, y se
añadió ácido metanosulfónico a la disolución para aislar el
metanosulfonato.
Ejemplo de referencia
20
Se disolvieron 1,33g (3,13 mmol) de
3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
28 en 20 ml de diclorometano, y se añadieron 1,3 ml (9,33 mmol) de
trietilamina a la disolución resultante, seguido de enfriamiento a
0ºC. Se añadieron 0,62 ml (4,69 mmol) de cloruro de fenilacetilo a
la disolución, y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 5
horas. Se añadieron a la disolución 0,43 ml (3,06 mmol) de
trietilamina y 0,2 ml (1,51 mmol) de cloruro de fenilacetilo
adicionales, seguido de agitación a 0ºC durante 3 horas. Se
añadieron a la disolución de reacción 70 ml de una disolución acuosa
de bicarbonato sódico, seguido de extracción con cloroformo (70 ml x
3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, y entonces se concentraron. El producto crudo así obtenido
se purificó dos veces con cromatografía de sílice gel en columna
(cloroformo saturado con amoníaco \rightarrow
cloroformo-metanol (100:1 \rightarrow 50:1)
saturado con amoníaco) para obtener 851 mg (50% rendimiento) de
17-fenilacetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
como intermediario amida.
Se disolvieron 842 mg (1,56 mmol) de la amida así
obtenida en 30 ml de THF anhidro, y se añadieron 1,04 ml (10,5 mmol)
de una disolución de un complejo de sulfuro de dimetil borano en THF
a la disolución restante, seguido de calentamiento bajo reflujo
durante 4 horas. La disolución de reacción se enfrió a 0ºC, y se
añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 6 N a la disolución resultante,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La
disolución de reacción se preparó básica añadiendo una disolución
acuosa de hidróxido sódico 2 N y una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, seguido de extracción con cloroformo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se
concentraron. El producto crudo así obtenido se purificó por
cromatografía de sílice gel en columna (cloroformo saturado con
amoníaco \rightarrow cloroformo-metanol saturado
con amoníaco (100:1 \rightarrow 40:1)) para obtener 412 mg (50%
rendimiento) del compuesto del título. El compuesto se recristalizó
a partir de metanol para obtener 140 mg de cristal.
Ejemplo de referencia
21
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 20, se utilizó cloruro de ciclobutilcarbonilo como agente
amidante en lugar de cloruro de fenilacetilo para obtener el
17-ciclobutilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
31.
Ejemplo de referencia
22
Se disolvieron 0,28 g de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano
13 en 7 ml de DMF anhidro, y se añadieron 0,24 g de carbonato
potásico y 54,6 \mul de ioduro de metilo a la disolución
resultante, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 4
horas. Aunque la disolución de reacción se fraccionó añadiéndo 70 ml
de agua y 40 ml de éter, se observó precipitación en la fase
orgánica. Por consiguiente, la extracción se realizó con 30 ml de
acetato de etilo adicionales. El extracto se secó con 30 ml de
salmuera saturada, se secó y entonces se concentró. El producto
crudo así obtenido se purificó por cromatografía de sílice gel en
columna a media presión (primero: 50 g; cloroformo \rightarrow
cloroformo/metanol = 30/1, segundo: 50 g; cloroformo \rightarrow
cloroformo/metanol = 30/1) para obtener 273 mg del compuesto del
título libre de sal. El compuesto se disolvió en 10 ml de metanol y
5 ml de cloroformo, y se añadieron 34,1 \mul de ácido
metanosulfónico a la disolución resultante para formar
metanosulfonato. Después de evaporar la disolución de metanol 5 ml
x 2, se suspendió el producto en éter, y entonces se filtró para
obtener 251 mg (73% rendimiento) del compuesto del título.
Ejemplo de referencia
23
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 22, se utilizó
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-indolomorfinano
1 como materia prima en lugar de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano
13 para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-indolomorfinano
33.
Ejemplo de referencia
24
Se disolvieron 38,4 mg (0,463 mmol) de
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,
2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 17 en 0,4 ml de DMSO, y se añadieron 29,1 mg (0,441 mmol) de hidróxido potásico en polvo a la disolución resultante. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadieron 0,015 ml (0,126 mmol) de bromuro de bencilo a la mezcla resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (20 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y entonces se purificaron por cromatografía de sílice gel en columna (10 g; cloroformo-metanol
(200:1 \rightarrow 100:1)) para obtener 33,3 mg (73% rendimiento) del compuesto del título libre de sal. El compuesto así obtenido se disolvió en metanol, y se añadió ácido metanosulfónico a la disolución para aislar el metanosulfonato.
2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 17 en 0,4 ml de DMSO, y se añadieron 29,1 mg (0,441 mmol) de hidróxido potásico en polvo a la disolución resultante. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadieron 0,015 ml (0,126 mmol) de bromuro de bencilo a la mezcla resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, se añadieron 20 ml de agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (20 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y entonces se purificaron por cromatografía de sílice gel en columna (10 g; cloroformo-metanol
(200:1 \rightarrow 100:1)) para obtener 33,3 mg (73% rendimiento) del compuesto del título libre de sal. El compuesto así obtenido se disolvió en metanol, y se añadió ácido metanosulfónico a la disolución para aislar el metanosulfonato.
Ejemplos de referencia
25-26
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 24, se utilizaron bromuro de
4-fluorobencilo y bromuro de
4-metilbencilo como agentes alquilantes en lugar de
bromuro de bencilo para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorobencil)indolo]morfinano
38 y el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-metilbencil)indolo]morfinano
39, respectivamente.
Ejemplo de referencia
27
Se disolvieron 53,1 mg (0,111 mmol) de
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,
2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 17 en 0,7 ml de benceno, y se añadieron 46,0 mg (0,17 mmol) de p-toluensulfonato de 2-feniletilo, 0,2 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% y 18,8 mg (0,0554 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio a la disolución resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 46,0 mg (0,17 mmol) adicionales de p-toluensulfonato de 2-feniletilo a la mezcla resultante, seguido de agitación a 40ºC durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 5 ml de agua, seguido de extracción con acetato de etilo (5 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y entonces se purificaron por cromatografía de sílice gel en columna (5 g: cloroformo-metanol (100:1)) para obtener 64,6 mg (100% rendimiento) del compuesto del título. El compuesto así obtenido se disolvió en metanol, y se añadió ácido metanosulfónico a la disolución para aislar el metanosulfonato.
2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 17 en 0,7 ml de benceno, y se añadieron 46,0 mg (0,17 mmol) de p-toluensulfonato de 2-feniletilo, 0,2 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% y 18,8 mg (0,0554 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio a la disolución resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 46,0 mg (0,17 mmol) adicionales de p-toluensulfonato de 2-feniletilo a la mezcla resultante, seguido de agitación a 40ºC durante 48 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 5 ml de agua, seguido de extracción con acetato de etilo (5 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y entonces se purificaron por cromatografía de sílice gel en columna (5 g: cloroformo-metanol (100:1)) para obtener 64,6 mg (100% rendimiento) del compuesto del título. El compuesto así obtenido se disolvió en metanol, y se añadió ácido metanosulfónico a la disolución para aislar el metanosulfonato.
Ejemplos de referencia
28-29
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 27, se utilizó ioduro de metilo como agente alquilante en
lugar de p-toluensulfonato de
2-feniletilo para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
42. Se utilizó el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-indolomorfinano
33 como materia prima en lugar del
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
17, y se utilizó cloruro de bencilo como agente alquilante para
obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano
43.
Ejemplos
15-21
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 27, se utilizaron 5-bromovaleronitrilo y
4-bromobutironitrilo como agentes alquilantes en
lugar de p-toluensulfonato de
2-feniletilo para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
45, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
46, respectivamente. El
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano
32 se utilizó como materia prima en lugar del
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
17, y se utilizaron 4-bromobutironitrilo e
hidrobromuro de 3-bromopropilamina como agentes
alquilantes para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
47 y el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
48, respectivamente.
Se disolvieron 241 mg de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano
24 en 4 ml de diclorometano, y se añadieron 120 mg de tionocarbonato
de di-2-piridilo a la disolución
resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15
minutos. A la disolución de reacción se añadieron 4 ml de
cloroformo saturado con amoníaco, seguido de agitación durante 5
minutos. La fase orgánica se lavó con agua (4 ml x 2), se secó y
entonces se concentró. Se purificaron 253 mg del producto crudo así
obtenido por cromatografía de sílice gel en columna (25 g;
cloroformo-metanol (50:1 \rightarrow 30:1)) para
obtener 227 mg del compuesto del título libre de sal. El compuesto
así obtenido se disolvió en cloroformo-metanol, y se
añadió ácido metanosulfónico a la disolución resultante para formar
una sal. El sólido obtenido después de la concentración se suspendió
en acetato de etilo, y se filtró para obtener 240 mg (77%
rendimiento) del compuesto del título.
De acuerdo con el método del Ejemplo 30, se
utilizó como materia prima el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
25 en lugar del
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano
24 para obtener el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-isotiocianatopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
60.
Se disolvieron 229 mg del
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano
24 en 3,5 ml de cloroformo, y se añadieron 0,203 ml de trietilamina
y 0,118 ml de cloruro de benzoilo a la disolución resultante,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La
disolución de reacción se concentró, y entonces se disolvió en 3 ml
de metanol, y se añadió 1 ml de una disolución acuosa de hidróxido
sódico a la disolución resultante, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 40 minutos. La disolución de reacción
se concentró, y se añadieron 5 ml de agua a la disolución
concentrada, seguido de extracción con cloroformo (5 ml x 2). Las
fases orgánicas combinadas se secaron y entonces se concentraron.
279 mg del producto crudo así obtenido se purificaron por
cromatografía de sílice gel en columna (20 g;
cloroformo-metanol (20:1)) para obtener 266 mg del
compuesto del título libre de sal. El compuesto así obtenido se
disolvió en metanol, y se añadió a la disolución una disolución de
cloruro de hidrógeno en metanol para formar una sal. El sólido
obtenido después de la concentración se suspendió en acetato de
etilo y se filtró para obtener 199 mg (67% rendimiento) del
compuesto del título.
Ejemplo
33-38
De acuerdo con el método del Ejemplo 32, se
utilizaron cloruro de 6-fenilhexanoilo y cloruro de
3-trifluorometilcinamoilo como agentes acilantes en
lugar de cloruro de benzoilo para obtener el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-[3-(6-fenilhexanoamido)propil]indolo]morfinano
62, y el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-[3-(3-trifluorometilcinamido)propil]indolo]morfinano
63, respectivamente. Se utilizó el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
25 como materia prima en lugar del
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano
24, y se utilizaron cloruro de benzoilo, cloruro de
3-trifluorometilcinamoilo, cloruro de nicotinoilo e
isotiocianato de bencilo como agentes acilantes para obtener el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-benzamidopropil)-6',7'-benzoindolo)morfinano
64, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-(3-trifluorometilcinamamido)propil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
65, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-nicotinamidopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
66, y el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-[3-(N'-benciltioureido)propil]-6',7'-benzoindolo]morfinano
67, respectivamente.
Ejemplo de referencia
30
Se disolvieron 160 mg de
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano
43 en 8 ml de diclorometano, y la disolución resultante se enfrió a
0ºC. A la disolución se añadieron gota a gota 1,2 ml de una
disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano, seguido de
agitación a 0ºC durante 1 hora. A la disolución de reacción se
añadieron 30 ml de agua y 5 ml de agua amoniacal, seguido de
extracción con cloroformo 50 ml x 2. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron, y el
producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía de sílice
gel en columna a media presión (cloroformo-metanol
(50:1)) para obtener 112 mg (72% rendimiento) del compuesto del
título libre de sal. El compuesto así obtenido se aisló como
metanosulfonato.
Ejemplos de referencia
31-38
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 30, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencil-6',7'-benzoindolo)morfinano
37, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorobencil)indolo]morfinano
38, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-metilbencil)indolo]morfinano
39, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-
14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano 42, el 3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 28, el 17-metil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 29, el 17-(2-feniletil)-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-
epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 30, y el 17-ciclobutilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-
epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 31 se utilizaron como materias primas en lugar del 17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencil-6',7'-benzoindolo)morfinano 69, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorobencil)indolo]morfinano 70, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-metilbencil)indolo]morfinano 71, el 17-ciclo-
propilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano 72, el 3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 73, el 17-metil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 74, el 17-(2-feniletil)-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 75, y el 17-ciclobutilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',
3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 76, respectivamente.
14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano 42, el 3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 28, el 17-metil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 29, el 17-(2-feniletil)-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-
epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 30, y el 17-ciclobutilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-
epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 31 se utilizaron como materias primas en lugar del 17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencil-6',7'-benzoindolo)morfinano 69, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorobencil)indolo]morfinano 70, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-metilbencil)indolo]morfinano 71, el 17-ciclo-
propilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano 72, el 3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 73, el 17-metil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 74, el 17-(2-feniletil)-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 75, y el 17-ciclobutilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',
3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano 76, respectivamente.
Ejemplos
39-48
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 30, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-dehidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
45,
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
46, y el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfina-
no 47 se utilizaron como materias primas en lugar del 17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-6',7'-benzoindolo]morfinano 82, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano 85, y el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 86, respectivamente.
no 47 se utilizaron como materias primas en lugar del 17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-6',7'-benzoindolo]morfinano 82, el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano 85, y el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-cianopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 86, respectivamente.
Ejemplos
49-50
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 27, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(5'-metil-6',7'-benzoindolo)morfinano
32 se utilizó como materia prima en lugar del
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morfinano
17, y se utilizó 4-bromobutironitrilo como agente
alquilante en lugar de p-toluensulfonato de
2-feniletilo para obtener el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
87.
Ejemplos
51-52
De acuerdo con el método del Ejemplo de
referencia 30, el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
48, y el
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(4-cianobutil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano
87 se utilizaron como materias primas en lugar del
17-ciclopropilmetil-3-metoxi-14\beta-hidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,
2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,
2',3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 89, y el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(cianobutilo)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 90, respectivamente.
2',3'-(1'-bencilindolo)morfinano 43 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,
2',3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 89, y el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(cianobutilo)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 90, respectivamente.
De acuerdo con el método del Ejemplo 30, el
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',
3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 89 se utilizó como materia prima en lugar del 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano 24 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-isotiocianatopropil)-5'-metil-6',7'-
benzoindolo]morfinano 91.
3'-[1'-(3-aminopropil)-5'-metil-6',7'-benzoindolo]morfinano 89 se utilizó como materia prima en lugar del 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)indolo]morfinano 24 para obtener el 17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-isotiocianatopropil)-5'-metil-6',7'-
benzoindolo]morfinano 91.
Se disolvieron 1,7 g (3,26mmol) de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropil)-6',7'-benzoindolo]morfinano
25 en 30 ml de formiato de etilo y 20 ml de etanol, y la disolución
resultante se calentó bajo reflujo durante 25 horas. La mezcla de
reacción se concentró, y el producto crudo así obtenido se purificó
por cromatografía de sílice gel en columna (100 g: ASC/metanol: 50/1
\rightarrow 20/1) para obtener 1,31 g (66% de rendimiento) del
compuesto del título libre de sal. El compuesto así obtenido se
aisló como metanosulfonato.
Las fórmulas estructurales, sales de adición
ácida, rendimientos de producto, y datos espectrales diversos de los
compuestos de los ejemplos de referencia y de los ejemplos
anteriores de la presente invención se muestran en la tabla
siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se conoce que cuando el flujo sanguíneo hacia el
cerebro se encuentra bloqueado temporalmente a causa de isquemia
cerebral, hipoxia, o un trauma, se induce muerte neuronal cerebral
retardada [Documento: Brain Research, Volumen 239, 57 (1982)]. Una
posible causa de dicha lesión de las células nerviosas cerebrales es
la toxicidad excitadora a causa de un neurotransmisor excitador tal
como el ácido glutámico o similares, que se libera excesivamente con
la isquemia [Documento: Trends in Neuroscience, Volumen 10, 299
(1987)]. Un compuesto con acción protectora de las células nerviosas
respecto a la citotoxicidad del ácido glutámico muestra una acción
inhibidora de diversos trastornos cerebrales isquémicos,
hemorrágicos o traumáticos, y trastornos de las células nerviosas
cerebrales causados por diversas degeneraciones nerviosas, y es útil
como agente de curación y prevención del ataque cerebral, las
enfermedades cerebrales traumáticas, el edema cerebral, y las
enfermedades cerebrales neurodegenerativas protegiendo a las células
nerviosas cerebrales de estos trastornos. Éste es un problema a
resolver por la invención. Esta acción se evaluó utilizando el
sistema de evaluación in vitro que se describirá a
continuación.
Se extrajo un feto del abdomen de una rata hembra
Wistar en el 18º a 19º día de gestación en condiciones asépticas, y
se abrió la cabeza del feto para extraer el cerebro. Se colocó el
cerebro en medio L-15 enfriado con hielo, y se
separó el córtex cerebral al microscopio. Los córtex cerebrales de
unas 30 ratas se fragmentaron, y entonces se suspendieron en 10 ml
de una disolución de tripsina al 0,25% y en 0,2 ml de una disolución
de DNasa al 0,01%, seguido de cultivo a 37ºC durante 30 minutos.
Entonces, se añadieron 2 ml de suero a la disolución, e
inmediatamente se centrifugó la mezcla resultante a 1200 rpm durante
2 minutos para separar los precipitados. Se añadieron a los
precipitados 7 ml de medio DF (medio de cultivo obtenido por adición
de transferrina 20 nM, insulina 5 \mug/ml, progesterona 20 nM,
selenito 60 nM, penicilina 50 U/ml, y estreptomicina 50 U/ml a una
mezcla de cantidades equivalentes de medio Eagle modificado con
Dulbecco y medio F-12), seguido de 20 operaciones de
pipeteado utilizando una pipeta de plástico de 10 ml para obtener
una suspensión celular. La suspensión celular se filtró con una
malla de nylon (diámetro de poro 43 \mum) para fraccionar las
células aisladas. Las células aisladas así obtenidas se diluyeron
con medio DF hasta una concentración de 6,0 x 10^{5} células/ml, y
se inocularon 500 \mul de las células diluidas en cada uno de los
48 pocillos de una placa de cultivo de 48 pocillos previamente
recubierta con polilisina, seguida de cultivo a 37ºC durante 1 día
en presencia del 5% de CO_{2}. El 2º día, se cambió el medio por
medio DF nuevo, y se añadieron 10 \mul de una disolución de ácido
glutámico 0,5 M en agua destilada en cada uno de los pocillos (la
concentración final de ácido glutámico era 10 mM), seguido de más
cultivo a 37ºC durante 24 horas en presencia del 5% de CO_{2}. Se
disolvió un compuesto de prueba en agua destilada, DMSO al 10% o al
100% o metanol al 10%, y se añadieron 5 \mul de la disolución en
cada uno de los pocillos inmediatamente antes de añadir el ácido
glutámico. Como índice de lesión de las células nerviosas, se midió
la actividad enzimática de la deshidrogenasa de ácido láctico (LDH)
perdida desde las células lesionadas hacia el medio. Para cada uno
de los compuestos de prueba, la pérdida de LDH se midió en cada una
de las concentraciones para determinar una curva de
dosis-respuesta mediante el método de
Cochran-Armitige modificado. La dosis efectiva al
50% (ED_{50}) de cada uno de los compuestos de prueba se determinó
a partir de la curva. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 2-9,
11-15, 17-20, 22, y
68-72 son ejemplos de referencia.
Estos resultados indican que los compuestos de la
presente invención tienen acción protectora de las células nerviosas
respecto a la citotoxicidad del ácido glutámico, y que son útiles
como agentes de curación y prevención del ataque cerebral, las
enfermedades cerebrales traumáticas, el edema cerebral, y las
enfermedades cerebrales neurodegenerativas.
Es un hecho conocido que, en el estadio agudo de
un infarto cerebral humano, un edema cerebral significante es
causado por isquemia cerebral acompañado de una lesión grave de los
vasos sanguíneos intracerebrales, y que, cuando se reabre el flujo
sanguíneo en el estadio agudo del infarto cerebral, el edema
cerebral empeora de manera significante. También se conoce que, de
esta manera, en el estadio agudo del infarto cerebral, la lesión
avanza hacia el tejido periférico desde el núcleo del infarto, y se
extiende la muerte de células nerviosas con el paso de varios días.
Posiblemente, esto no solamente se extiende y deja graves secuelas,
y causa pérdida de la función motora y mental, sino que también
causa, finalmente, una influencia crítica en la vida. Como modelo
experimental in vivo de infarto cerebral capaz de evaluar con
precisión los efectos clínicos de una medicina en conformidad con
las condiciones clínicas de la enfermedad de un paciente con infarto
cerebral, modelo de recirculación-oclusión de la
arteria cerebral media (MCAo) que comprende un émbolo con un hilo
utilizando ratas Wister [Documento: Japan Journal of Stroke, Volumen
8, 1 (1986)]. Es evidente que, en este modelo, un compuesto con
acción inhibidora del infarto es útil como agente de curación y
prevención del ataque cerebral, las enfermedades cerebrales
traumáticas, el edema cerebral, y las enfermedades cerebrales
neurodegenerativas. Esta acción se evaluó aplicando el modelo MCAo
con el método que se describirá a continuación.
En ratas de 10 semanas de edad, después de
eterización, se condujo una incisión media de la región cervical
hasta la bifurcación de la arteria carótida derecha bajo anestesia
con halotano al 1,0% con cuidado de preservar los nervios vagos. La
arteria carótida común y la arteria carótida externa se separaron
del tejido conectivo periférico con la bifurcación de la arteria
carótida derecha como centro, y cada arteria se ató con un hilo de
seda 6-0 (hilo Eto). Además se enrolló un hilo en el
origen de la arteria carótida interna como preparación para la
ligación y la fijación después de la inserción del émbolo. A
continuación, se incidió la arteria carótida común, y se insertó el
émbolo desde la arteria carótida común hasta la arteria carótida
interna unos 15 a 16 mm, y se ligó y se fijó a la arteria carótida
interna con el hilo de seda al final del mismo cerca del hilo de
nylon. En esta operación, se insertó el final del émbolo en la
arteria cerebral anterior unos 1 a 2 mm más allá de la bifurcación
de la arteria cerebral media, y la entrada de la arteria cerebral
media se ocluyó con el cuerpo (parte de resina) del émbolo durante 1
hora. En la recirculación, se sacó el émbolo con un hilo para
recircular el flujo sanguíneo a la arteria cerebral media. Se
administraron 3 mg/kg de cada uno de los compuestos de prueba por
vía intraperitoneal 10 minutos antes de la oclusión y 1 hora después
de la recirculación del flujo sanguíneo. Un día después de la
oclusión y la recirculación, se perfundió todo el cuerpo con suero
fisiológico a través del corazón, y se extrajo el cerebro. El
cerebro extraído se enfrió con hielo y agua durante 5 minutos, y se
cortó a intervalos de 2,0 mm para formar 7 secciones de la
superficie coronal cerebral. Cada sección se tiñó con TTC (Cloruro
de trifeniltetrazolio), y se fijó con una disolución de formalina
tampón neutra al 5%. En cada una de las secciones, el área de
infarto en el hemisferio cerebral derecho se midió con un analizador
de imagen (Olympus), y el infarto se evaluó por volumen (mm^{3}).
El volumen de infarto se comparó con el volumen de infarto de un
grupo control para calcular el grado de inhibición de infarto. Los
resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Los compuestos 1-3, 5,6,
8-10, 12, 14, 16-20, 23, 69, 70, y
72-76 son ejemplos de referencia.
Estos resultados indican que los compuestos de la
presente invención tienen una acción de protección de las células
nerviosas cerebrales respecto a diversas lesiones causadas por
declaración de isquemia cerebral para inhibir la evolución del
infarto, y una acción preventiva del aumento de las condiciones de
enfermedad del infarto cerebral. Por consiguiente, se encontró que
los compuestos de la presente invención son útiles como agentes de
curación y prevención del ataque cerebral, las enfermedades
cerebrales traumáticas, el edema cerebral, y las enfermedades
cerebrales neurodegenerativas.
Tal como se ha descrito en los ejemplos, se
evidenció que los compuestos de la presente invención son útiles
como agentes de curación y prevención de trastornos cerebrales. Es
decir, se evidenció que los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar como medicinas útiles parar curar y prevenir el
ataque cerebral, las enfermedades cerebrales traumáticas, el edema
cerebral, y las enfermedades cerebrales neurodegenerativas
inhibiendo diversos trastornos cerebrales isquémicos, hemorrágicos o
traumáticos, y lesiones en las células nerviosas cerebrales causadas
por diversas degeneraciones nerviosas para proteger a las células
nerviosas cerebrales.
Claims (7)
1. Derivado de indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable representada por la
fórmula siguiente (I):
[en la que R^{1} representa hidrógeno, alquilo
con un número de carbonos de 1 a 5, cicloalquilalquilo con un número
de carbonos de 4 a 7, cicloalquenilalquilo con un número de carbonos
de 5 a 7, arilo con un número de carbonos de 6 a 12, aralquilo con
un número de carbonos de 7 a 13, alquenilo con un número de carbonos
de 2 a 7, furan-2-ilalquilo (en el
que una fracción alquilo tiene un número de carbonos de 1 a 5), o
tiofen-2-ilalquilo (en el que una
fracción alquilo tiene un número de carbonos de 1 a
5);
R^{2} y R^{3} representan,
independientemente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi con un número de
carbonos de 1 a 5, alcanoiloxi con un número de carbonos de 1 a 5,
aralquiloxi con un número de carbonos de 7 a 13, o arilcarboniloxi
con un número de carbonos de 7 a 13;
R^{4} representa
(CH_{2})_{i}-R^{16};
R^{15} representa fluoro, cloro, bromo, iodo,
nitro, amino, hidroxi, alquilo con un número de carbonos de 1 a 5,
alcoxi con un número de carbonos de 1 a 5, isotiocianato,
trifluorometilo, trifluorometoxi, o ciano;
i representa un número entero de 1 a 8;
R^{16} representa NR^{7}R^{7'}, nitro,
ciano, isociano, isocianato, isotiocianato, CONR^{7}R^{7'},
NR^{7}CHO, NR^{7}(CO)-R^{9},
NR^{7}(CO)NR^{8}R^{9},
NR^{7}(C=S)NR^{8}R^{9},
NR^{7}(CO)O-R^{9}, o
NR^{7}(C=S)O-R^{9} (en los que
R^{7}, R^{7'}, R^{8} representan, independientemente,
hidrógeno o alquilo con un número de carbonos de 1 a 5); y
R^{9} representa alquilo con un número de
carbonos de 1 a 5, arilo con un número de carbonos de 6 a 12 (que
pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente R^{15}),
heteroarilo con un número de heteroátomos de 1 a 3 y un número de
carbonos de 3 a 11 (en el que un heteroátomo es O, N o S, y el cual
puede estar sustituido con al menos un sustituyente R^{15}),
aralquilo con un número de átomos de carbono de 7 a 13 (que puede
estar sustituido con al menos un sustituyente R^{15}), o
arilalquenilo con un número de carbonos de 8 a 15 (en el que una
fracción arilo puede estar sustituida con al menos un sustituyente
R^{15});
m representa un número entero de 0 a 4;
R^{5} representa R^{11}, o dos R^{5}
sustituidos en carbonos adyacentes forman conjuntamente una
estructura A de anillo fusionado (en la que de 0 a 2 sustituyentes
R^{5} residuales representan cada uno R^{11} o forman otra
estructura A de anillo fusionado);
la estructura A de anillo fusionado representa
una estructura benzo, indeno o nafto que está no sustituida o
sustituida con 1 a 4 sustituyentes R^{10};
R^{10} y R^{11} representan,
independientemente, (1) fluoro, cloro, bromo, iodo, nitro, alquilo
con un número de carbonos de 1 a 8, alcoxi con un número de carbonos
de 1 a 5, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
fenilo, hidroxialquilo con un número de carbonos de 1 a 3,
SR^{12}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{k}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, (CH_{2})_{k}NR^{13}R^{14}, o
(CH_{2})_{k}N(R^{13})COR^{14} (en los
que k representa un número entero de 0 a 5, R^{12} representa
alquilo con un número de carbonos de 1 a 5, R^{13} y R^{14}
representan, independientemente, hidrógeno, alquilo con un número de
carbonos de 1 a 5, o cicloalquilalquilo con un número de carbonos de
4 a 6), y/o (2) R^{10} y R^{11} sustituidos en carbonos
adyacentes con una unión de anillo entre ellos forman conjuntamente
cualquiera de entre las estructuras
R^{10}-R^{11} de puente etano, propano y
o-benceno; y
la fórmula (I) incluye la forma (+), la forma (-)
y la forma (\pm)].
2. Derivado indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R^{5} es R^{11}
que es, independientemente, fluoro, cloro, bromo, iodo, nitro,
alquilo con un número de carbonos de 1 a 8, alcoxi con un número de
carbonos de 1 a 5, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi,
ciano, fenilo, hidroxialquilo con un número de carbonos de 1 a 3,
SR^{12}, SOR^{12}, SO_{2}R^{12},
(CH_{2})_{k}CO_{2}R^{12}, SO_{2}NR^{13}R^{14},
CONR^{13}R^{14}, (CH_{2})_{k}NR^{13}R^{14}, o
(CH_{2})_{k}N(R^{13})COR^{14} (k,
R^{12}, R^{13} y R^{14} se definen igual que en la
reivindicación 1).
3. Derivado indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), m es un número entero
de 2 a 4, dos grupos R^{5} forman conjuntamente una estructura A
de anillo fusionado, y los 0 a 2 grupos R^{5} residuales son cada
uno R^{11} o forman conjuntamente otra estructura A de anillo
fusionado (A y R^{11} se definen igual que en la reivindicación
1).
4. Derivado indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 3, en el que en la fórmula (I), m es un número entero
de 2 a 4, dos grupos R^{5} forman conjuntamente una estructura A
de anillo fusionado que es una estructura benzo, y los 0 a 2 grupos
R^{5} residuales son cada uno R^{11} (R^{11} se define igual
que en la reivindicación 1).
5. Derivado indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 3, en el que en la fórmula (I), m es un número entero
de 2 a 4, dos grupos R^{5} forman conjuntamente una estructura A
de anillo fusionado que es una estructura indeno o nafto, y los 0 a
2 grupos R^{5} residuales son cada uno R^{11} (R^{11} se
define igual que en la reivindicación 1).
6. Derivado indolomorfinano o sal de adición
ácida del mismo farmacológicamente aceptable, según la
reivindicación 3, en el que en la fórmula (I), m es 4, dos grupos
R^{5} forman conjuntamente una estructura A de anillo fusionado, y
los dos grupos R^{5} residuales forman conjuntamente otra
estructura A de anillo fusionado (A es igual que en la
reivindicación 1).
7. Medicina que comprende un derivado
indolomorfinano o sal de adición ácida del mismo farmacológicamente
aceptable representada por la fórmula siguiente (I):
[en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m,
y R^{5} se definen igual que en la reivindicación 1 y la fórmula
(I) incluye la forma (+), la forma (-) y la forma
(\pm)].
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