JP2014073964A - モルヒナン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
オピオイド受容体にはμ、δ、κの3つのサブタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献1には、次式(A)、
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献1には、次式(A)、
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
また非特許文献1には、本発明者らによって次式(B)、
また非特許文献1には、本発明者らによって次式(B)、
で表される化合物の合成方法等に関する記載がなされているが、本発明者がこの化合物の各オピオイド受容体に対する親和性を調べたところ、δ受容体に比べ、μ受容体に対する親和性が高いことが確認された。
後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体と構造類似の化合物として、次の一般式(C)、
後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体と構造類似の化合物として、次の一般式(C)、
で表される化合物が特許文献2に記載されている。
しかしながら一般式(C)の化合物は、14位と6位間で架橋しているのに対し、後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体は、14位と5位間で架橋しており、また式(C)の化合物は、側鎖アミド基のN原子が環形成していない。更に式(C)の化合物はκ受容体アゴニストである。
しかしながら一般式(C)の化合物は、14位と6位間で架橋しているのに対し、後記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体は、14位と5位間で架橋しており、また式(C)の化合物は、側鎖アミド基のN原子が環形成していない。更に式(C)の化合物はκ受容体アゴニストである。
第28回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集1P−73,p212,2009年
本発明の目的は下記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
(式中、R1は水素、C1−6アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、又はアラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)を表し、
R2は水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、C2−6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、C4−6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)を表し、
R3及びR4は一緒になって、−O−(CHR6)m−O−又は−O−(CHR6)m−NR7−を形成する。
ここで、R6は水素又はC1−3アルキルを表し、R7は水素、C1−6アルキル、又はC1−6アルカノイルを表し、そしてmは1、2又は3を表す。
R5は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルカノイルオキシを表し、
XはO又はCH2を表し、
AはCH2又はC=Oを表し、
そして、BはC=O又は結合手を表す。
但し、AがC=Oの場合は、Bは結合手である。
また、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1〜3。)、メチレンジオキシ及びNR8R9から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR8及びR9は各々独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロルキル、C1−6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)を表すか、又はR8とR9が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4〜7員の環を形成しても良く、
そして、R2のC1−6アルキルはC1−6アルコキシ、C6−10アリールオキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)及びハロゲンから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
R2は水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、C2−6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、C4−6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)を表し、
R3及びR4は一緒になって、−O−(CHR6)m−O−又は−O−(CHR6)m−NR7−を形成する。
ここで、R6は水素又はC1−3アルキルを表し、R7は水素、C1−6アルキル、又はC1−6アルカノイルを表し、そしてmは1、2又は3を表す。
R5は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルカノイルオキシを表し、
XはO又はCH2を表し、
AはCH2又はC=Oを表し、
そして、BはC=O又は結合手を表す。
但し、AがC=Oの場合は、Bは結合手である。
また、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1〜3。)、メチレンジオキシ及びNR8R9から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR8及びR9は各々独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロルキル、C1−6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)を表すか、又はR8とR9が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4〜7員の環を形成しても良く、
そして、R2のC1−6アルキルはC1−6アルコキシ、C6−10アリールオキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)及びハロゲンから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
(1)
AがC=Oで、Bが結合手である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(2)
XがOである上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
(3)
R3及びR4が一緒になって、−O−(CHR6)m−O−を形成する上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)又は(2)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
(4)
R6が水素である上記(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(5)
R5が水素又はヒドロキシである上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)〜(4)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
(1)
AがC=Oで、Bが結合手である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(2)
XがOである上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
(3)
R3及びR4が一緒になって、−O−(CHR6)m−O−を形成する上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)又は(2)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
(4)
R6が水素である上記(3)記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
(5)
R5が水素又はヒドロキシである上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又は上記(1)〜(4)記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩において、
C1−6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキルとしては、クロロメチル、フルオロメチル、2−フルオロエチル又はトリフルオロメチル等が挙げられる。
C2−6アルケニルとしては、2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3−6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
C3−6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
C6−10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、(ピリジン−2−イル)メチル、(ピリジン−3−イル)メチル、(ピリジン−4−イル)メチル、(フラン−2−イル)メチル、(フラン−3−イル)メチル、(イミダゾール−2−イル)メチル、(イミダゾール−4−イル)メチル、(イミダゾール−5−イル)メチル、(チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル又は(チアゾール−5−イル)メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、フェニル又はナフチル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3−6シクロアルキルで置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
C4−6シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニルが挙げられる。
C1−3アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
C1−6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
C1−6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
C1−6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6)としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1〜3。)としては、ベンジル等が挙げられる。
C6−10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
そして、R8とR9とN原子が一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4〜7員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
C1−6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキルとしては、クロロメチル、フルオロメチル、2−フルオロエチル又はトリフルオロメチル等が挙げられる。
C2−6アルケニルとしては、2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3−6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
C3−6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
C6−10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、(ピリジン−2−イル)メチル、(ピリジン−3−イル)メチル、(ピリジン−4−イル)メチル、(フラン−2−イル)メチル、(フラン−3−イル)メチル、(イミダゾール−2−イル)メチル、(イミダゾール−4−イル)メチル、(イミダゾール−5−イル)メチル、(チアゾール−2−イル)メチル、(チアゾール−4−イル)メチル又は(チアゾール−5−イル)メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、フェニル又はナフチル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3−6シクロアルキルで置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニル等が挙げられる。
C4−6シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された2−プロペニル又は3−メチル−2−ブテニルが挙げられる。
C1−3アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
C1−6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
C1−6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
C1−6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6)としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1〜3。)としては、ベンジル等が挙げられる。
C6−10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
そして、R8とR9とN原子が一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4〜7員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
次に、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。
(I)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=水素又はC1−6アルコキシの場合:
(I)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=水素又はC1−6アルコキシの場合:
(式中、Halはハロゲンを表し、R50は、水素又はC1−6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。)
(1)化合物(c)の合成
テトラヒドロフラン(THF)やN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物(a)に化合物(b)で表わされるアミンを反応させることにより、化合物(c)を得ることができる。アミン(b)は試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物(a)は公知の方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,121など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
(2)化合物(e)の合成
化合物(e)は以下の二通りの方法いずれかによって合成することができる。
方法A:
t−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物(c)にカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(e)を得ることができる。反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行われ、80℃以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びt−ブタノールが好ましい。
方法B:
THF中、還流温度で化合物(c)に水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物(d)へと誘導し、続いてこの化合物にt−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、80℃以上の温度でカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(e)を得ることができる。
(3)本発明化合物(g)の合成
THFやDMF等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物(e)に化合物(f)で表わされるハロゲン化物を反応させることにより、本発明化合物(g)を得ることができる。反応は高希釈条件下で行うのが好ましい。
(II)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=ヒドロキシ又はC1−6アルカノオキシの場合:
(1)化合物(c)の合成
テトラヒドロフラン(THF)やN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物(a)に化合物(b)で表わされるアミンを反応させることにより、化合物(c)を得ることができる。アミン(b)は試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物(a)は公知の方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,121など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
(2)化合物(e)の合成
化合物(e)は以下の二通りの方法いずれかによって合成することができる。
方法A:
t−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物(c)にカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(e)を得ることができる。反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行われ、80℃以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びt−ブタノールが好ましい。
方法B:
THF中、還流温度で化合物(c)に水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物(d)へと誘導し、続いてこの化合物にt−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、80℃以上の温度でカリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物(e)を得ることができる。
(3)本発明化合物(g)の合成
THFやDMF等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物(e)に化合物(f)で表わされるハロゲン化物を反応させることにより、本発明化合物(g)を得ることができる。反応は高希釈条件下で行うのが好ましい。
(II)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=ヒドロキシ又はC1−6アルカノオキシの場合:
(式中、R51はC1−6アルカノオキシを表し、R2、R6及びmは前記と同じ。)
一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体においてR5がヒドロキシル基である本発明化合物(h)は、ジクロロメタン等の溶媒中、R50がC1−6アルコキシである本発明化合物(g)に三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、一般式(I)においてR5がC1−6アルカノオキシである本発明化合物(i)は、本発明化合物(h)にアシル化剤を反応させることにより合成することができる。
(III)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル以外のR1、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=水素又はC1−6アルコキシの場合:
上記の化合物は方法C〜Eのいずれかの方法によって合成することができる。
(C法)
一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体においてR5がヒドロキシル基である本発明化合物(h)は、ジクロロメタン等の溶媒中、R50がC1−6アルコキシである本発明化合物(g)に三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、一般式(I)においてR5がC1−6アルカノオキシである本発明化合物(i)は、本発明化合物(h)にアシル化剤を反応させることにより合成することができる。
(III)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル以外のR1、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−O−、R5=水素又はC1−6アルコキシの場合:
上記の化合物は方法C〜Eのいずれかの方法によって合成することができる。
(C法)
(式中、R50は、水素又はC1−6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。)
(1)第一工程
化合物(e)から化合物(j)への変換は、公知の脱N−アルキル化法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6302など)を用いて行うことができる。
(2)第二工程
化合物(j)から化合物(k)への変換は、通常のN−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
(3)第三工程及び第四工程
本発明化合物(m)は、上記製造法(I)における本発明化合物(g)の合成工程で示した方法により合成することができる。また、本発明化合物(n)は、上記製造法(II)における本発明化合物(h)の合成工程で示した方法により合成することができる。
(D法)
(1)第一工程
化合物(e)から化合物(j)への変換は、公知の脱N−アルキル化法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6302など)を用いて行うことができる。
(2)第二工程
化合物(j)から化合物(k)への変換は、通常のN−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
(3)第三工程及び第四工程
本発明化合物(m)は、上記製造法(I)における本発明化合物(g)の合成工程で示した方法により合成することができる。また、本発明化合物(n)は、上記製造法(II)における本発明化合物(h)の合成工程で示した方法により合成することができる。
(D法)
(式中、R50は、水素又はC1−6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。)
(1)第一工程
本発明化合物(o)は、上記製造法(IIIのC法)における化合物(j)の合成工程で示した方法(クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化)により、本発明化合物(g)から合成できる。
(2)第二工程
本発明化合物(o)から本発明化合物(m)への変換は、通常のN−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
(E法)
(1)第一工程
本発明化合物(o)は、上記製造法(IIIのC法)における化合物(j)の合成工程で示した方法(クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化)により、本発明化合物(g)から合成できる。
(2)第二工程
本発明化合物(o)から本発明化合物(m)への変換は、通常のN−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
(E法)
(式中、R50は、水素又はC1−6アルコキシを表し、R2は前記と同じ。)
(1)第一工程
化合物(p)は、上記製造法(IIIのC法)における化合物(j)及び(k)の合成工程で示した方法により合成できる。
(2)第二工程
化合物(k)は、上記製造法(I)における化合物(d)からの化合物(e)への合成工程で示した方法により合成できる。第三工程は既に述べた通りである。
(IV)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CO、B=結合手、R5=OH、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−N(R7)−の場合:
(1)第一工程
化合物(p)は、上記製造法(IIIのC法)における化合物(j)及び(k)の合成工程で示した方法により合成できる。
(2)第二工程
化合物(k)は、上記製造法(I)における化合物(d)からの化合物(e)への合成工程で示した方法により合成できる。第三工程は既に述べた通りである。
(IV)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CO、B=結合手、R5=OH、R3とR4とが一緒になって−O−(CHR6)m−N(R7)−の場合:
(式中、R52はC1−6アルコキシを表し、R1,R2、R6、R7及びmは前記と同じ)
本発明化合物(r)は、本発明化合物(q)に三臭化ホウ素を作用させた後、得られた生成物をR7NH2で表わされるアミンで処理することにより合成することができる。
(V)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=結合手の場合
本発明化合物(r)は、本発明化合物(q)に三臭化ホウ素を作用させた後、得られた生成物をR7NH2で表わされるアミンで処理することにより合成することができる。
(V)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=結合手の場合
(式中、R1,R2、R5、R6及びmは前記と同じ)
発明化合物(t)は、本発明化合物(s)をジボラン等で還元することにより合成することができる。
(VI)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=COの場合
発明化合物(t)は、本発明化合物(s)をジボラン等で還元することにより合成することができる。
(VI)上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=COの場合
(式中、R1,R2、R5、R6及びmは前記と同じ)
本発明化合物(v)は、本発明化合物(u)の脱ベンジル化反応により合成することができる。また、本発明化合物(w)は、本発明化合物(v)に対する通常のアシル化反応により合成することができる。
他の上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体も上記記載の合成方法、後記の実施例記載の方法、その他公知方法を使用して合成することができる。
本発明化合物(v)は、本発明化合物(u)の脱ベンジル化反応により合成することができる。また、本発明化合物(w)は、本発明化合物(v)に対する通常のアシル化反応により合成することができる。
他の上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体も上記記載の合成方法、後記の実施例記載の方法、その他公知方法を使用して合成することができる。
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例44に記載の様に、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドδ受容体に対して高い親和性を有すると共に優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害(PTSD、急性ストレス障害)等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、0.1μg〜1g/日、好ましくは0.001〜200mg/日、経口投与においては、1μg〜10g/日、好ましくは0.01〜2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
後記実施例44に記載の様に、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドδ受容体に対して高い親和性を有すると共に優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害(PTSD、急性ストレス障害)等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式(I)で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、0.1μg〜1g/日、好ましくは0.001〜200mg/日、経口投与においては、1μg〜10g/日、好ましくは0.01〜2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(2a)の合成
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(2a)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン(4.4mL,40mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却後n−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.65mol/L,24.2mL,40mmol)をゆっくりと加え、15分撹拌した。その後、(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル[1a:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物](4.42g,10mmol)のTHF(50mL)溶液を15分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物2a(4.97g,99%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05−0.22(m,2H),0.43−0.62(m,2H),0.83−0.95(m,1H),1.26−1.36(m,1H),1.41−1.66(m,3H),2.12(dt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.20−2.43(m,4H),2.53−2.71(m,2H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.10(d, J=5.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.85(s,3H),4.31−4.46(m,2H),4.75(s,1H),5.15(br s,1H),6.37−6.53(m,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.12−7.34(m,5H).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05−0.22(m,2H),0.43−0.62(m,2H),0.83−0.95(m,1H),1.26−1.36(m,1H),1.41−1.66(m,3H),2.12(dt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.20−2.43(m,4H),2.53−2.71(m,2H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.10(d, J=5.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.85(s,3H),4.31−4.46(m,2H),4.75(s,1H),5.15(br s,1H),6.37−6.53(m,1H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.12−7.34(m,5H).
(参考例2)
(5R,6S,6’S,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(2b)の合成
(5R,6S,6’S,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(2b)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン(4.4mL,40mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−78℃に冷却後n−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(1.65mol/L,24.2mL,40mmol)をゆっくりと加え、15分撹拌した。その後、5R,6S,6’S,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル[化合物1b:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物](4.42g,10mmol)のTHF(50mL)溶液を15分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチルで再結晶し白色結晶として表題化合物2b(4.01g,80%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06−0.22(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.74−0.94(m,1H),1.14(dt,J=3.6,14.4Hz, 1H),1.44−1.62(m,3H),2.08−2.30(m,2H),2.30−2.42(m,2H),2.44−2.70(m,3H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.09(d,J=6.0Hz,1H),3.28(s,1H),3.49(s,3H),4.24(dd,J=4.2,15.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.87(dd,J=5.1,15.0Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.22−7.41(m,5H).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.06−0.22(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.74−0.94(m,1H),1.14(dt,J=3.6,14.4Hz, 1H),1.44−1.62(m,3H),2.08−2.30(m,2H),2.30−2.42(m,2H),2.44−2.70(m,3H),3.04(d,J=18.6Hz,1H),3.09(d,J=6.0Hz,1H),3.28(s,1H),3.49(s,3H),4.24(dd,J=4.2,15.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.87(dd,J=5.1,15.0Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.22−7.41(m,5H).
(参考例3)
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノモルヒナン−7−カルボキサミド(3)の合成
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノモルヒナン−7−カルボキサミド(3)の合成
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(2.54g,64mmol)を無水ヘキサンで洗浄し、THF(50mL)に懸濁し、参考例1で得られた化合物2a(2.54g,5.1mmol)のTHF(50mL)溶液を加え還流下30分間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物3(2.11g,83%)を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05−0.18(m,2H),0.42−0.64(m,2H),0.79−1.06(m,2H),1.31−1.53(m,2H),1.66−1.91(m,2H),2.12(dd,J=8.1,12.6 Hz,1H),2.18−2.35(m,2H),2.41(dt,J=3.6,12.6Hz,1H),2.66−2.82(m,2H),3.20(d,J=18.3Hz,1H),3.54(d,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),4.28(d,J=2.4Hz,1H),4.46(dd,J=5.7,14.7Hz,1H),4.54(d,J=1.5Hz,1H),4.59(dd,J=6.6,14.7 Hz,1H),5.49(br s,1H),6.53(d、J=8.1Hz,1H),6.72(d, J=8.1Hz,1H),7.23−7.38(m,5H),7.51−7.73(m,1H).
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 0.05−0.18(m,2H),0.42−0.64(m,2H),0.79−1.06(m,2H),1.31−1.53(m,2H),1.66−1.91(m,2H),2.12(dd,J=8.1,12.6 Hz,1H),2.18−2.35(m,2H),2.41(dt,J=3.6,12.6Hz,1H),2.66−2.82(m,2H),3.20(d,J=18.3Hz,1H),3.54(d,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),4.28(d,J=2.4Hz,1H),4.46(dd,J=5.7,14.7Hz,1H),4.54(d,J=1.5Hz,1H),4.59(dd,J=6.6,14.7 Hz,1H),5.49(br s,1H),6.53(d、J=8.1Hz,1H),6.72(d, J=8.1Hz,1H),7.23−7.38(m,5H),7.51−7.73(m,1H).
(参考例4)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(4)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(4)の合成
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(4.31g,110mmol)を無水ヘキサンで洗浄し、シクロペンチルメチルエーテル(30mL)に懸濁し、参考例1で得られた化合物2a(4.32g,8.6mmol)のシクロペンチルメチルエーテル(20mL)溶液を加え還流下3時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し白色結晶として表題化合物4(3.51g,81%)を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.14(m,2H),0.40−0.58(m,2H),0.87−1.00(m, 2H),1.32−1.42(m,3H),1.63(dd,J=7.8, 4.4Hz,1H),1.91(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),2.10(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.25(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),2.63(dt,J=3.6,11.4Hz,2H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=5.7 Hz,1H),3.68(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.40(d、J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.30(m,3H),7.41(d,J=6.9Hz,2H).
1H NMR (300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.14(m,2H),0.40−0.58(m,2H),0.87−1.00(m, 2H),1.32−1.42(m,3H),1.63(dd,J=7.8, 4.4Hz,1H),1.91(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),2.10(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.25(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),2.63(dt,J=3.6,11.4Hz,2H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=5.7 Hz,1H),3.68(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.40(d、J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.30(m,3H),7.41(d,J=6.9Hz,2H).
(参考例5)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(4)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例2で得られた化合物2b(101mg,0.20mmol)をt−ブチルアルコール(2mL)に溶解し、カリウム t−ブトキシド(224mg,2.0mmol)を加え、1時間還流した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物4(89.4mg,89%)を得た。
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(4)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例2で得られた化合物2b(101mg,0.20mmol)をt−ブチルアルコール(2mL)に溶解し、カリウム t−ブトキシド(224mg,2.0mmol)を加え、1時間還流した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物4(89.4mg,89%)を得た。
(実施例1)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(5)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(5)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例4で得られた化合物4(25.1mg,0.050mmol)をDMF(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.07g,15mmol)、ジブロモメタン(520μL,7.2mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにより精製し、無色油状物として表題化合物5(7.6mg,30%)を得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 0.06−0.19(m,2H),0.44−0.63(m,2H),0.90−1.12(m,2H),1.27−1.41(m,2H),1.46−1.65(m,2H),1.93(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.22−2.40(m,2H),2.68−2.86(m,3H),3.18−3.35(m,1H),3.51 (d,J=6.0Hz,1H),3.73−3.81(m,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d、J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.16−7.30(m,3H),7.34−7.44(m,2H).
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 0.06−0.19(m,2H),0.44−0.63(m,2H),0.90−1.12(m,2H),1.27−1.41(m,2H),1.46−1.65(m,2H),1.93(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.22−2.40(m,2H),2.68−2.86(m,3H),3.18−3.35(m,1H),3.51 (d,J=6.0Hz,1H),3.73−3.81(m,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d、J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.16−7.30(m,3H),7.34−7.44(m,2H).
(実施例2)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(6)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(6)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物5(103mg,0.20mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.00mol/L,1.0mL,1.0mmol)を加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下飽和炭酸カリウム水溶液(7mL)を加え室温で1時間撹拌した。さらに、氷冷下12Mアンモニア水(7mL)を加え室温で1時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物6(89.4mg,85%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.20(m,2H),0.41−0.62(m,2H),0.86−1.16(m,2H),1.21−1.72(m,4H),1.89(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.20−2.40(m,2H),2.58−2.83(m,3H),3.23(d,J=18.3Hz,1H),3.46(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.36(d,J=14.7Hz,1H),4.47(d,J=15.0Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.5Hz, 1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.29(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.20(m,2H),0.41−0.62(m,2H),0.86−1.16(m,2H),1.21−1.72(m,4H),1.89(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.20−2.40(m,2H),2.58−2.83(m,3H),3.23(d,J=18.3Hz,1H),3.46(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.36(d,J=14.7Hz,1H),4.47(d,J=15.0Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.5Hz, 1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.29(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,2H).
(実施例3)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,14−ジオキサ−7,11,12−トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(7)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,14−ジオキサ−7,11,12−トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(7)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物5(154mg,0.30mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.00mol/L,1.5mL,1.5mmol)を加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下6Mアンモニア水(10mL)を加え室温で1時間撹拌した。蒸留水(10mL)を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにて精製し、無色油状物として化合物6(58.0mg,39%)および表題化合物7(64.7mg,43%)を得た。
化合物7:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.14(m,2H),0.41−0.59(m,2H),0.85−1.02(m,1H),1.06−1.19(m,1H),1,23−1.74(m,4H),1.80−1.97(m,1H),2.17−2.32(m,2H),2.59(dd,J=5.4,12.6Hz,1H),2.61−2.78(m,2H),3.18(d, J=18.6Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.68(d,J=6.0Hz,1H),4.33−4.48(m,2H),4.63(d,J=7.5Hz,1H),4.89(d,J=6.0Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),6.72−6.81(m,2H),7.09−7.26(m,3H),7.37(d,J=7.2Hz,2H).
化合物7:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.14(m,2H),0.41−0.59(m,2H),0.85−1.02(m,1H),1.06−1.19(m,1H),1,23−1.74(m,4H),1.80−1.97(m,1H),2.17−2.32(m,2H),2.59(dd,J=5.4,12.6Hz,1H),2.61−2.78(m,2H),3.18(d, J=18.6Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.68(d,J=6.0Hz,1H),4.33−4.48(m,2H),4.63(d,J=7.5Hz,1H),4.89(d,J=6.0Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),6.72−6.81(m,2H),7.09−7.26(m,3H),7.37(d,J=7.2Hz,2H).
(実施例4)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−12−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,14−ジオキサ−7,11,12−トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(8)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−12−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,14−ジオキサ−7,11,12−トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(8)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物5(83.4mg,0.16mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液(1.00mol/L,0.9mL,0.9mmol)を加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下33%メチルアミン・エタノール溶液(3mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加えた。クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにて精製し、無色油状物として化合物6(41.5mg,51%)および表題化合物8(29.4mg,35%)を得た。
化合物8:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.08−0.18(m,2H),0.45−0.64(m,2H),0.83−0.97(m, 1H),1.16(dd,J=4.2,14.1Hz,1H),1.23−1.76(m,4H),1.94(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.15(dd,J=8.1,12.6Hz,1H),2.27(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.61(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.67−2.84(m,2H),3.19(s,3H),3.20(d,J=18.3Hz,1H),3.43(d,J=6.6Hz,1H),3.77(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=15.6Hz,1H),4.55(d,J=15.9Hz,1H),4.60(d,J=7.5Hz,1H),5.26(d,J=6.3 Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),7.08−7.25(m,3H),7.36(d,J=7.5Hz,2H).
化合物8:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.08−0.18(m,2H),0.45−0.64(m,2H),0.83−0.97(m, 1H),1.16(dd,J=4.2,14.1Hz,1H),1.23−1.76(m,4H),1.94(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.15(dd,J=8.1,12.6Hz,1H),2.27(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.61(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.67−2.84(m,2H),3.19(s,3H),3.20(d,J=18.3Hz,1H),3.43(d,J=6.6Hz,1H),3.77(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=15.6Hz,1H),4.55(d,J=15.9Hz,1H),4.60(d,J=7.5Hz,1H),5.26(d,J=6.3 Hz,1H),5.60(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),7.08−7.25(m,3H),7.36(d,J=7.5Hz,2H).
(参考例6)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(9)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(9)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例4で得られた化合物4(787mg,1.6mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(865mg,6.3mmol)、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(630μL,4.7mmol)を加え150℃で5時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで3回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗成生物を酢酸(30mL)に溶解し、亜鉛(3.1g,47mmol)を加え室温で17時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮、トルエン共沸した。その後、蒸留水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体として表題化合物9(563mg,80%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.88−1.03(m,1H),1.22−1.44(m,3H),1.46−1.66(m,2H),2.53−2.76(m,2H),3.05(d,J=18.0Hz,1H),3.25−3.45(m,3H),3.83(s,3H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.57(d,J=14.7Hz,1H),4.64(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.29(m,3H),7.41(d,J=6.6Hz,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.88−1.03(m,1H),1.22−1.44(m,3H),1.46−1.66(m,2H),2.53−2.76(m,2H),3.05(d,J=18.0Hz,1H),3.25−3.45(m,3H),3.83(s,3H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.57(d,J=14.7Hz,1H),4.64(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.29(m,3H),7.41(d,J=6.6Hz,2H).
(参考例7)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロペンチルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10d)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロペンチルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10d)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例6で得られた化合物9(224mg,0.50mmol)を1,2−ジクロロエタン(30mL)に溶解し、シクロペンタンカルボアルデヒド(213μL,2.0mmol)、酢酸(240μL,4.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に氷冷下12Mアンモニア水を加え室温で30分撹拌し、蒸留水を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物10d(258mg,97%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.97(m,1H),1.13−1.62(m,10H),1.66−1.80(m,2H),1.87(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),1.91−2.09(m,1H),2.16(dt,J=3.3,12.6 Hz,1H),2.41−2.54(m,3H),2.91(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.11(d,J=18.3Hz,1H),3.28(d,J=6.0 Hz,1H),3.35(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.38(d,J=14.7Hz,1H),4.55(d,J=14.7Hz,1H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),6.685(d,J=8.4Hz,1H),6.694(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.29(m,3H),7.36−7.44(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.97(m,1H),1.13−1.62(m,10H),1.66−1.80(m,2H),1.87(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),1.91−2.09(m,1H),2.16(dt,J=3.3,12.6 Hz,1H),2.41−2.54(m,3H),2.91(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.11(d,J=18.3Hz,1H),3.28(d,J=6.0 Hz,1H),3.35(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.38(d,J=14.7Hz,1H),4.55(d,J=14.7Hz,1H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),6.685(d,J=8.4Hz,1H),6.694(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.29(m,3H),7.36−7.44(m,2H).
(参考例8−11)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−14−メチル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10a)、(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−エチル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10b)、(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3,14−ジベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10f)、および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−14−(2−フェネチル)−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10g)の合成
参考例7の方法に従い、シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりに、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、および2−フェニルアセトアルデヒドを用い、表題化合物10a(定量的)、10b(99%)、10f(91%)、および10g(74%)を得た。
化合物10a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.02(m,1H),1.31−1.47(m,3H),1.55−1.66(m,1H),1.87(dt,J=5.1,12.6Hz, 1H),2.13(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.34−2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.17(d,J=18.9Hz,1H),3.23(d,J=6.0Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.38(d,J=14.4Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.67(d,J=6.0Hz,1H),6.64−6.74(m,2H), 7.12−7.26(m,3H), 7.40(d,J=6.6Hz,2H).
化合物10b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.02(m,1H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.47(m,3H),1.56−1.76(m,1H),1.89(dt,J=5.1,12.3Hz,1H),2.10(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.46−2.68(m,3H),2.85(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.13(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.40(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.39(d,J=14.7Hz,1H),4.50(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.27(m,3H),7.37−7.44(m,2H).
化合物10f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.98(m,1H),1.25−1.42(m,3H),1.48−1.60(m,1H),1.90(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.25(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.45(dt,J=4.5,12.6Hz,1H),2.92(dt,J=6.6,18.6Hz,1H),3.19(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.34(d,J=6.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.84(s,3H),4.38(d,J=14.7Hz,1H),4.56(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=5.7Hz,1H),6.71(s,2H),7.13−7.34(m,6H),7.35−7.44(m,4H).
化合物10g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.00(m,1H),1.33−1.49(m,3H),1.62(dd,J=7.8,14.4Hz,1H),1.92(dt,J=5.1,12.6 Hz,1H),2.19(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.60(dd,J=4.2,12.3Hz,1H),2.68−2.86(m,4H),2.91(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.16(d,J=18.6Hz,1H),3.32(d,J=6.0Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.41(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),6.64−6.75(m,2H),7.14−7.32(m,8H),7.38−7.45(m,2H).
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−14−メチル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10a)、(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−エチル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10b)、(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3,14−ジベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10f)、および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−14−(2−フェネチル)−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10g)の合成
参考例7の方法に従い、シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりに、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、および2−フェニルアセトアルデヒドを用い、表題化合物10a(定量的)、10b(99%)、10f(91%)、および10g(74%)を得た。
化合物10a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.02(m,1H),1.31−1.47(m,3H),1.55−1.66(m,1H),1.87(dt,J=5.1,12.6Hz, 1H),2.13(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.34−2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.86(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.17(d,J=18.9Hz,1H),3.23(d,J=6.0Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.38(d,J=14.4Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.67(d,J=6.0Hz,1H),6.64−6.74(m,2H), 7.12−7.26(m,3H), 7.40(d,J=6.6Hz,2H).
化合物10b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.02(m,1H),1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.32−1.47(m,3H),1.56−1.76(m,1H),1.89(dt,J=5.1,12.3Hz,1H),2.10(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.46−2.68(m,3H),2.85(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.13(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.40(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.39(d,J=14.7Hz,1H),4.50(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.27(m,3H),7.37−7.44(m,2H).
化合物10f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.98(m,1H),1.25−1.42(m,3H),1.48−1.60(m,1H),1.90(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.25(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.45(dt,J=4.5,12.6Hz,1H),2.92(dt,J=6.6,18.6Hz,1H),3.19(d,J=18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.34(d,J=6.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.84(s,3H),4.38(d,J=14.7Hz,1H),4.56(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=5.7Hz,1H),6.71(s,2H),7.13−7.34(m,6H),7.35−7.44(m,4H).
化合物10g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.84−1.00(m,1H),1.33−1.49(m,3H),1.62(dd,J=7.8,14.4Hz,1H),1.92(dt,J=5.1,12.6 Hz,1H),2.19(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.60(dd,J=4.2,12.3Hz,1H),2.68−2.86(m,4H),2.91(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.16(d,J=18.6Hz,1H),3.32(d,J=6.0Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.41(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),6.64−6.75(m,2H),7.14−7.32(m,8H),7.38−7.45(m,2H).
(参考例12)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−アリル−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10e)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−アリル−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10e)の合成
アルゴン雰囲気下、参考例6で得られた化合物9(224mg,0.50mmol)をDMF(5mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(84.0mg,1.0mmol)、臭化アリル(64.9μL,0.75mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物10e(225mg,92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.83−1.00(m,1H),1.31−1.46(m,3H),1.54−1.66(m,1H),1.89(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),2.12(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.53(dd,J=5.2,12.3Hz,1H),2.85(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.07−3.27(m,3H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.39(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.40(d,J=14.4Hz,1H),4.50(d,、J=14.7Hz,1H),4.72(d,J=5.7Hz,1H),5.11(dd,J=1.5,10.2Hz,1H), 5.18(d,J=1.5,17.4Hz,1H),5.84−6.00(m,1H),6.66−6.74(m,2H),7.14−7.29(m,3H),7.37−7.44(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.83−1.00(m,1H),1.31−1.46(m,3H),1.54−1.66(m,1H),1.89(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),2.12(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.53(dd,J=5.2,12.3Hz,1H),2.85(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.07−3.27(m,3H),3.30(d,J=6.0Hz,1H),3.39(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.40(d,J=14.4Hz,1H),4.50(d,、J=14.7Hz,1H),4.72(d,J=5.7Hz,1H),5.11(dd,J=1.5,10.2Hz,1H), 5.18(d,J=1.5,17.4Hz,1H),5.84−6.00(m,1H),6.66−6.74(m,2H),7.14−7.29(m,3H),7.37−7.44(m,2H).
(参考例13)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−14−イソブチル−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10c)の合成
参考例12の方法に従い、臭化アリルの代わりに臭化イソブチルを用い、表題化合物10c(48%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.98(m,1H),0.88(d, J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),1.24−1.41(m,3H),1.50−1.80(m, 2H),1.86(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),2.15−2.49(m,4H),2.95(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.12(d,J=18.6Hz,1H),3.24−3.32(m,1H),3.30(d,J=5.4Hz,1H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.7Hz,1H),4.58(d,J=14.7Hz,1H),4.66(d,J=5.7Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.27(m,3H),7.36−7.43(m, 2H).
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−14−イソブチル−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(10c)の合成
参考例12の方法に従い、臭化アリルの代わりに臭化イソブチルを用い、表題化合物10c(48%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.98(m,1H),0.88(d, J=6.6Hz,3H),0.89(d,J=6.6Hz,3H),1.24−1.41(m,3H),1.50−1.80(m, 2H),1.86(dt,J=5.1,12.6Hz,1H),2.15−2.49(m,4H),2.95(dd,J=6.0,18.3Hz,1H),3.12(d,J=18.6Hz,1H),3.24−3.32(m,1H),3.30(d,J=5.4Hz,1H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.7Hz,1H),4.58(d,J=14.7Hz,1H),4.66(d,J=5.7Hz,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.27(m,3H),7.36−7.43(m, 2H).
(実施例5)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11d)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11d)の合成
アルゴン雰囲気下、ブロモクロロメタン(6.67mL,100mmol)をDMF(200mL)に溶解し、炭酸カリウム(27.6g、200mmol)を加え撹拌した。その後室温で参考例7で得られた化合物10d(106mg,0.2mmol)のDMF(10mL)溶液を12時間ごとに5回に分けて加え(2mL×5)、さらに12時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスして表題化合物11d(106mg,98%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.94−1.07(m,1H),1.15−1.83(m,12H),1.87(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.04(sept, J=7.5Hz,1H),2.28−2.59(m,4H),2.80(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.39(d,J=6.0Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.33(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.31(m,3H),7.33−7.42(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.94−1.07(m,1H),1.15−1.83(m,12H),1.87(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.04(sept, J=7.5Hz,1H),2.28−2.59(m,4H),2.80(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.39(d,J=6.0Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.33(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.31(m,3H),7.33−7.42(m,2H).
(実施例6−11)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−エチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−イソブチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−アリル−11−ベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11e)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7,11−ジベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11f)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−メトキシ−7−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11g)の合成
実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例8で得られた化合物10a、参考例9で得られた化合物10b、参考例13で得られた化合物10c、参考例12で得られた化合物10e、参考例10で得られた化合物10f、および参考例11で得られた化合物10gを用い、表題化合物11a(84%)、11b(69%)、11c(79%)、11e(87%)、11f(86%)、および11g(98%)を得た。
化合物11a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.06(dd,J=5.7,14.1Hz,1H),1.27−1.42(m,2H),1.46−1.64(m,2H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.27(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.50(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),2.74(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.26(d,J=6.0Hz,1H),3.33(d,J=18.3Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.4Hz,1H),4.43(d,J=14.4Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.82(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.16−7.29(m,3H),7.39(d,J=6.6Hz,2H).
化合物11b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.05(dd,J=5.7,14.1Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.24−1.66(m,4H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.30(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.51−2.69(m,3H),2.75(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.31(d,J=18.9Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.50(d,J=6.3Hz,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.4Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.3Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.36−7.42(m,2H).
化合物11c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.94−1.04(m,1H),1.17−1.57(m,4H),1.61−1.78(m,1H),1.87(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.22−2.52(m,4H),2.82(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.18−3.32(m,2H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.32(d,J=14.7Hz,1H),4.53(d,J=14.7Hz,1H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.34−7.41(m,2H).
化合物11e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.98−1.10(m,1H),1.23−1.63(m,4H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.31(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.57(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),2.73(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.17(dd,J=7.5,13.5Hz,1H),3.22−3.36(m,2H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.4Hz,1H),4.73(d,J=6.6Hz,1H),4.81(d,J=6.9Hz,1H),5.14(d,J=10.2Hz,1H),5.21(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),5.86−6.02(m,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.30(m,3H),7.35−7.44(m,2H).
化合物11f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.94−1.06(m,1H),1.21−1.56(m,4H),1.92(dt,J=6.3,12.6Hz,1H),2.37−2.59(m,2H),2.80(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.34(d,J=18.9Hz,1H),3.36(d,J=6.3Hz,1H),3.51(d,J=6.0Hz,1H),3.71−3.91(m,2H),3.83(s,3H),4.34(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.47(m,10H).
化合物11g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.99−1.11(m,1H),1.22−1.64(m,4H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.30−2.47(m,1H),2.66(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),2.72−2.93(m,5H),3.34(d,J=18.3Hz,1H),3.45−3.54(m,2H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.4Hz,1H),4.46(d,J=14.4Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.5Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.33(m,8H),7.35−7.42(m,2H).
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−エチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−イソブチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−アリル−11−ベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11e)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7,11−ジベンジル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11f)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−メトキシ−7−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(11g)の合成
実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例8で得られた化合物10a、参考例9で得られた化合物10b、参考例13で得られた化合物10c、参考例12で得られた化合物10e、参考例10で得られた化合物10f、および参考例11で得られた化合物10gを用い、表題化合物11a(84%)、11b(69%)、11c(79%)、11e(87%)、11f(86%)、および11g(98%)を得た。
化合物11a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.06(dd,J=5.7,14.1Hz,1H),1.27−1.42(m,2H),1.46−1.64(m,2H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.27(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.50(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),2.74(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.26(d,J=6.0Hz,1H),3.33(d,J=18.3Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.4Hz,1H),4.43(d,J=14.4Hz,1H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.82(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.16−7.29(m,3H),7.39(d,J=6.6Hz,2H).
化合物11b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.05(dd,J=5.7,14.1Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.24−1.66(m,4H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.30(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.51−2.69(m,3H),2.75(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.31(d,J=18.9Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.50(d,J=6.3Hz,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.4Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.3Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.36−7.42(m,2H).
化合物11c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.3Hz,3H),0.94−1.04(m,1H),1.17−1.57(m,4H),1.61−1.78(m,1H),1.87(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.22−2.52(m,4H),2.82(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.18−3.32(m,2H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.82(s,3H),4.32(d,J=14.7Hz,1H),4.53(d,J=14.7Hz,1H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.34−7.41(m,2H).
化合物11e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.98−1.10(m,1H),1.23−1.63(m,4H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.31(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.57(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),2.73(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.17(dd,J=7.5,13.5Hz,1H),3.22−3.36(m,2H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.4Hz,1H),4.73(d,J=6.6Hz,1H),4.81(d,J=6.9Hz,1H),5.14(d,J=10.2Hz,1H),5.21(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),5.86−6.02(m,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.30(m,3H),7.35−7.44(m,2H).
化合物11f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.94−1.06(m,1H),1.21−1.56(m,4H),1.92(dt,J=6.3,12.6Hz,1H),2.37−2.59(m,2H),2.80(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.34(d,J=18.9Hz,1H),3.36(d,J=6.3Hz,1H),3.51(d,J=6.0Hz,1H),3.71−3.91(m,2H),3.83(s,3H),4.34(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.47(m,10H).
化合物11g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.99−1.11(m,1H),1.22−1.64(m,4H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.30−2.47(m,1H),2.66(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),2.72−2.93(m,5H),3.34(d,J=18.3Hz,1H),3.45−3.54(m,2H),3.83(s,3H),4.36(d,J=14.4Hz,1H),4.46(d,J=14.4Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.5Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.33(m,8H),7.35−7.42(m,2H).
(実施例12−18)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−エチル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−7−イソブチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12d)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−アリル−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12e)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7,11−ジベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12f)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−7−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12g)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−エチル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−7−イソブチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12d)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−アリル−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12e)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7,11−ジベンジル−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12f)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−1−ヒドロキシ−7−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(12g)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例6で得られた化合物11a、実施例7で得られた化合物11b、実施例8で得られた化合物11c、実施例5で得られた化合物11d、実施例9で得られた化合物11e、実施例10で得られた化合物11f、および実施例11で得られた化合物11gを用い、表題化合物12a(76%)、12b(74%)、12c(92%)、12d(81%)、12e(89%)、12f(95%)、および12g(89%)を得た。
化合物12a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.33(br d,J=12.0Hz,1H),1.39−1.71(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.20−2.37(m,1H),2.41(s,3H),2.50(dd, J=4.8,14.7Hz,1H),2.75(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.21−3.36(m,2H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.44(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.5Hz,1H),6.81−6.90(m,2H),7.15−7.31(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,2H).
化合物12b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.29(br d,J=13.5Hz,1H),1.38−1.71(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.29−2.34(m,1H),2.49−2.74(m,3H),2.74(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.40−3.49(m,2H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.84−6.90(m,2H),7.14−7.29(m,3H),7.38(d,J=6.6Hz,2H).
化合物12c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.97−1.12(m,1H),1.14−1.24(m,1H),1.35−1.77(m,4H),1.84(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.22−2.52(m,4H),2.81(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.22(d,J=18.3Hz,1H),3.29(d,J=6.0Hz,1H),3.43(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.34−7.42(m,2H).
化合物12d:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.98−1.11(m,1H),1.13−1.29(m,3H),1.36−1.67(m,7H),1.68−1.84(m,2H),1.87 (dd,J=5.4,12.9Hz,1H),2.02(sept,J=7.5Hz,1H),2.26−2.60(m,4H),2.79(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.39(d,J=6.3Hz,1H),3.44(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.33−7.41(m,2H).
化合物12e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.14(m,1H),1.22−1.35(m,1H),1.38−1.69(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.30(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.51−2.62(m,1H),2.73(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.10−3.32(m,3H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.13(d,J=10.2Hz,1H),5.21(dd,J=1.2,17.4Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),5.83−6.00(m,1H),6.867(d,J=8.4Hz,1H),6.874(d,J=8.4Hz,1H),7.16−7.28(m,3H),7.34−7.42(m,2H).
化合物12f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.97−1.12(m,1H),1.24(brd,J=11.4Hz,1H),1.36−1.61(m,3H),1.87(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.33−2.56(m,2H),2.78(dd,J=6.6,18.9Hz,1H),3.23−3.38(m,2H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=14.1Hz,1H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.48(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.44(m,10H).
化合物12g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.16(m,1H),1.22−1.35(m,1H),1.39−1.71(m,3H),1.88(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.27−2.44(m,1H),2.63(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.69−2.87(m,5H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.47(d,J=5.7Hz,2H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4,1H),7.14−7.30(m,8H),7.36−7.41(m,2H).
化合物12a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.33(br d,J=12.0Hz,1H),1.39−1.71(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.20−2.37(m,1H),2.41(s,3H),2.50(dd, J=4.8,14.7Hz,1H),2.75(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.21−3.36(m,2H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.44(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.5Hz,1H),6.81−6.90(m,2H),7.15−7.31(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,2H).
化合物12b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.29(br d,J=13.5Hz,1H),1.38−1.71(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.6Hz,1H),2.29−2.34(m,1H),2.49−2.74(m,3H),2.74(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.40−3.49(m,2H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.84−6.90(m,2H),7.14−7.29(m,3H),7.38(d,J=6.6Hz,2H).
化合物12c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.89(d,J=6.6Hz,3H),0.90(d,J=6.6Hz,3H),0.97−1.12(m,1H),1.14−1.24(m,1H),1.35−1.77(m,4H),1.84(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.22−2.52(m,4H),2.81(dd,J=6.3,18.3Hz,1H),3.22(d,J=18.3Hz,1H),3.29(d,J=6.0Hz,1H),3.43(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.34−7.42(m,2H).
化合物12d:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.98−1.11(m,1H),1.13−1.29(m,3H),1.36−1.67(m,7H),1.68−1.84(m,2H),1.87 (dd,J=5.4,12.9Hz,1H),2.02(sept,J=7.5Hz,1H),2.26−2.60(m,4H),2.79(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.39(d,J=6.3Hz,1H),3.44(d,J=6.0Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.49(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),4.85(d,J=7.2Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),7.15−7.29(m,3H),7.33−7.41(m,2H).
化合物12e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.14(m,1H),1.22−1.35(m,1H),1.38−1.69(m,3H),1.87(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.30(dt,J=3.3,12.3Hz,1H),2.51−2.62(m,1H),2.73(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.10−3.32(m,3H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.45(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.13(d,J=10.2Hz,1H),5.21(dd,J=1.2,17.4Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),5.83−6.00(m,1H),6.867(d,J=8.4Hz,1H),6.874(d,J=8.4Hz,1H),7.16−7.28(m,3H),7.34−7.42(m,2H).
化合物12f:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.97−1.12(m,1H),1.24(brd,J=11.4Hz,1H),1.36−1.61(m,3H),1.87(dt,J=6.0,12.6Hz,1H),2.33−2.56(m,2H),2.78(dd,J=6.6,18.9Hz,1H),3.23−3.38(m,2H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=14.1Hz,1H),3.78(d,J=14.1Hz,1H),4.35(d,J=14.7Hz,1H),4.48(d,J=14.7Hz,1H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.14−7.44(m,10H).
化合物12g:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.16(m,1H),1.22−1.35(m,1H),1.39−1.71(m,3H),1.88(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.27−2.44(m,1H),2.63(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.69−2.87(m,5H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.47(d,J=5.7Hz,2H),4.37(d,J=14.7Hz,1H),4.46(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4,1H),7.14−7.30(m,8H),7.36−7.41(m,2H).
(参考例14)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(14)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−3−フェニル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(14)の合成
参考例4の方法に従い、化合物2aの代わりに化合物13(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−N−フェニル−8−オキサ−6,14−エタノモルヒナン−7−カルボキサミド:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物)を用い、表題化合物14(72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.22(m,2H),0.43−0.67(m,2H),0.84−1.02(m,1.75H),1.42−2.40(m,7.25H),2.58−2.86(m,2.25H),2.95(dd,J=6.6,18.3Hz,0.75H),3.09−3.19(m,1H),3.50(d,J=5.7Hz,0.75H),3.76(d,J=6.6Hz,1H),3.79(s,0.75H),3.84(s,2.25H),4.08(d,J=5.7Hz,0.25H),4.83(d,J=6.6Hz,0.75H),5.23(d,J=6.0Hz,0.25H),6.63(d,J=8.4Hz,0.25H),6.67(d,J=8.4Hz,0.25H),6.72(s,1.5H),7.08−7.16(m,0.25H),7.24−7.42(m,4.25H),7.55−7.61(m,0.5H),8.73(s,0.25H),
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.22(m,2H),0.43−0.67(m,2H),0.84−1.02(m,1.75H),1.42−2.40(m,7.25H),2.58−2.86(m,2.25H),2.95(dd,J=6.6,18.3Hz,0.75H),3.09−3.19(m,1H),3.50(d,J=5.7Hz,0.75H),3.76(d,J=6.6Hz,1H),3.79(s,0.75H),3.84(s,2.25H),4.08(d,J=5.7Hz,0.25H),4.83(d,J=6.6Hz,0.75H),5.23(d,J=6.0Hz,0.25H),6.63(d,J=8.4Hz,0.25H),6.67(d,J=8.4Hz,0.25H),6.72(s,1.5H),7.08−7.16(m,0.25H),7.24−7.42(m,4.25H),7.55−7.61(m,0.5H),8.73(s,0.25H),
(実施例19)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−フェニル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(15)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−フェニル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(15)の合成
実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例14で得られた化合物14を用い、表題化合物15(73%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.20(m,2H),0.42−0.62(m,2H),0.82−1.03(m,1H),1.11−1.44(m,3H),1.66−1.85(m,2H),1.98(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.23−2.41(m,2H),2.72(dd,J=5.4,12.6Hz,2H),2.82(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.68(d,J=6.0HZ,1H),3.80(d,J=6.9HZ,1H),3.81(s,3H),4.68(d,J=7.2Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.41(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.20(m,2H),0.42−0.62(m,2H),0.82−1.03(m,1H),1.11−1.44(m,3H),1.66−1.85(m,2H),1.98(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.23−2.41(m,2H),2.72(dd,J=5.4,12.6Hz,2H),2.82(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.68(d,J=6.0HZ,1H),3.80(d,J=6.9HZ,1H),3.81(s,3H),4.68(d,J=7.2Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.41(m,5H).
(実施例20)
4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−フェニル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(16)の合成
4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−フェニル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(16)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例19で得られた化合物15を用い、表題化合物16(89%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.18(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.87−1.01(m,1H),1.13−1.27(m,1H),1.29−1.49(m,2H),1.70−1.84(m,2H),1.96(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.24−2.40(m,2H),2.62−2.77(m,2H),2.82(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.63(d,J=5.7Hz,1H),3.80(d,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=7.2Hz,1H),4.84(d,J=6.0Hz,1H),5.75(d,J=7.5Hz,1H),6.82−6.91(m,2H),7.25−7.40(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.18(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.87−1.01(m,1H),1.13−1.27(m,1H),1.29−1.49(m,2H),1.70−1.84(m,2H),1.96(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.24−2.40(m,2H),2.62−2.77(m,2H),2.82(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.63(d,J=5.7Hz,1H),3.80(d,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=7.2Hz,1H),4.84(d,J=6.0Hz,1H),5.75(d,J=7.5Hz,1H),6.82−6.91(m,2H),7.25−7.40(m,5H).
(参考例15)
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(17)の合成
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(17)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物1a(2.0g,4.8mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、12Mアンモニア水(20mL)を加えて室温で3日撹拌した。その後12Mアンモニア水(20mL)を加えて室温で2日撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物17(1.36g,73%)得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.09−0.20(m,2H),0.47−0.61(m,2H),0.77−0.92(m,1H),1.39(td,J=3.6,14.4Hz,1H),1.43−1.71(m,3H),2.13(dt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.22−2.44(m,4H),2.57−2.71(m,2H),3.06(d,J=18.9Hz,1H),3.11(d,J=6.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.87(s,3H),4.73(s,1H),5.72(br d,J=2.7Hz,1H),6.12(br d,J=3.3Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.09−0.20(m,2H),0.47−0.61(m,2H),0.77−0.92(m,1H),1.39(td,J=3.6,14.4Hz,1H),1.43−1.71(m,3H),2.13(dt,J=3.6,12.0Hz,1H),2.22−2.44(m,4H),2.57−2.71(m,2H),3.06(d,J=18.9Hz,1H),3.11(d,J=6.0Hz,1H),3.61(s,1H),3.87(s,3H),4.73(s,1H),5.72(br d,J=2.7Hz,1H),6.12(br d,J=3.3Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H).
(参考例16)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オンと(4R,4aR,10R,10aS,12S)−13−(シクロプロピルメチル)−5,6−ジヒドロキシ−3−オキソ−1,2,3,4,9,10−ヘキサヒドロ−10,4a−(イミノエタノ)−10a,4−(エポキシメタノ)フェナンスレン−12−カルボキサミドの平衡混合物(18)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オンと(4R,4aR,10R,10aS,12S)−13−(シクロプロピルメチル)−5,6−ジヒドロキシ−3−オキソ−1,2,3,4,9,10−ヘキサヒドロ−10,4a−(イミノエタノ)−10a,4−(エポキシメタノ)フェナンスレン−12−カルボキサミドの平衡混合物(18)の合成
参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例15で得られた化合物17を用い、表題の平衡混合物18(定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.00−0.14(m,2H),0.37−0.60(m,2H),0.81−0.96(m,1H),1.07−1.27(m,1H),1.47−2.18(m,6H),2.26(dd,J=7.2,12.6Hz,1H),2.51−2.72(m,2H),2.77(dd,J=6.3,18.6Hz,0.1H),2.92(dd,J=6.3,18.6Hz,0.9H),3.10(d,J=18.6Hz,1H),3.48(d,J=5.4Hz,0.9H),3.69(d,J=6.0Hz,1H),3.81(s,3H),4.01(d,J=5.7Hz,0.1H),4.65(d,J=5.7Hz,0.9H),5.09(d,J=5.7Hz,0.1H),5.24(br s,1.9H),6.56−6.76(m,2H),6.96(br s,0.2H),7.17(br s,0.9H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.00−0.14(m,2H),0.37−0.60(m,2H),0.81−0.96(m,1H),1.07−1.27(m,1H),1.47−2.18(m,6H),2.26(dd,J=7.2,12.6Hz,1H),2.51−2.72(m,2H),2.77(dd,J=6.3,18.6Hz,0.1H),2.92(dd,J=6.3,18.6Hz,0.9H),3.10(d,J=18.6Hz,1H),3.48(d,J=5.4Hz,0.9H),3.69(d,J=6.0Hz,1H),3.81(s,3H),4.01(d,J=5.7Hz,0.1H),4.65(d,J=5.7Hz,0.9H),5.09(d,J=5.7Hz,0.1H),5.24(br s,1.9H),6.56−6.76(m,2H),6.96(br s,0.2H),7.17(br s,0.9H).
(実施例21)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(19)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(19)の合成
実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例16で得られた平衡混合物18を用い、表題化合物19(93%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.19(m,2H),0.41−0.60(m,2H),0.86−1.02(m,1H),1.17−1.41(m,2H),1.47−1.84(m,3H),1.89(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.16−2.48(m,2H),2.61−2.89(m,3H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.54(d,J=5.7Hz,1H),3.78(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.19(m,2H),0.41−0.60(m,2H),0.86−1.02(m,1H),1.17−1.41(m,2H),1.47−1.84(m,3H),1.89(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.16−2.48(m,2H),2.61−2.89(m,3H),3.28(d,J=18.6Hz,1H),3.54(d,J=5.7Hz,1H),3.78(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.68(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.41(s,1H).
(実施例22)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20a)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20a)の合成
アルゴン雰囲気下、実施例21で得られた化合物19(118mg,0.28mmol)をDMF(3mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(55.7mg,1.4mmol)を加え室温で10分撹拌し、(2−ブロモエチル)ベンゼン(381μL,2.8mmol)を加え室温で1時間攪拌した。 反応液を氷冷下蒸留水にあけ、クロロホルム・エタノールの混合溶媒で2回、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物20a(122mg,83%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.17(m,2H),0.42−0.60(m,2H),0.86−1.04(m,1H),1.18(dd,J=6.6,14.4Hz,1H),1.27−1.73(m,4H),1.93(dt,J=5.4,13.2Hz,1H),2.18−2.37(m,2H),2.60−3.15(m,6H),3.27(d,J=17.4Hz,1H),3.49(d,J=6.0Hz,1H),3.52−3.66(m,1H),3.75(d,J=5.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.79(d,J=7.2Hz,1H),5.70(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.33(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.17(m,2H),0.42−0.60(m,2H),0.86−1.04(m,1H),1.18(dd,J=6.6,14.4Hz,1H),1.27−1.73(m,4H),1.93(dt,J=5.4,13.2Hz,1H),2.18−2.37(m,2H),2.60−3.15(m,6H),3.27(d,J=17.4Hz,1H),3.49(d,J=6.0Hz,1H),3.52−3.66(m,1H),3.75(d,J=5.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.79(d,J=7.2Hz,1H),5.70(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.33(m,5H).
(実施例23−26)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−11−イソブチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−(シクロへキシルメチル)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−アリル−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20d)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20e)の合成
実施例22の方法に従い、(2−ブロモエチル)ベンゼンの代わりに、臭化イソブチル、ブロモメチルシクロヘキサン、臭化アリル、およびヨウ化メチルを用い、表題化合物20b(76%)、20c(71%)、20d(87%)、および20e(86%)を得た。
化合物20b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.14(m,2H),0.44−0.58(m,2H),0.82−1.00(m,1H),0.87(d,J=6.9,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),1.18−1.47(m,3H),1.51−1.74(m,2H),1.93(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.03−2.33(m,3H),2.55−2.84(m,4H),3.20−3.32(m,2H),3.47(d,J=6.0Hz,1H),3.73(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.74(d,J=6.3Hz,1H),4.76(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.16(m,2H),0.42−0.58(m,2H),0.78−1.01(m,3H),1.04−1.48(m,6H),1.51−2.00(m,9H),2.17−2.33(m,2H),2.54−2.73(m,3H),2.76(dd,J=6.6,18.9Hz,1H),3.24(d,J=18.9Hz,1H),3.27(dd,J=7.2,12.9Hz,1H),3.46(d,J=6.3Hz,1H),3.73(d,J=6.3Hz,1H),3.85(s,3H),4.69−4.80(m,2H),5.69(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20d:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.16(m,2H),0.42−0.60(m,2H),0.87−1.02(m,1H),1.24−1.49(m,3H),1.52−1.74(m,2H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.18−2.35(m,2H),2.68(dd,J=5.1,12.3Hz,2H),2.78(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.70−3.94(m,3H),3.85(s,3H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.09(dd,J=1.5,10.5Hz,1H),5.21(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),5.84−5.99(m,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.15(m,2H),0.44−0.59(m,2H),0.86−1.01(m,1H),1.22−1.46(m,3H),1.50−1.75(m,2H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.22−2.34(m,2H),2.62−2.86(m,3H),2.76(s,3H),3.26(d,J=18.6Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),3.73(d,J=6.3,1H),3.85(s,3H),4.71(d,J=6.3Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H).
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−11−イソブチル−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−(シクロへキシルメチル)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−アリル−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20d)、および(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−メトキシ−11−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(20e)の合成
実施例22の方法に従い、(2−ブロモエチル)ベンゼンの代わりに、臭化イソブチル、ブロモメチルシクロヘキサン、臭化アリル、およびヨウ化メチルを用い、表題化合物20b(76%)、20c(71%)、20d(87%)、および20e(86%)を得た。
化合物20b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.14(m,2H),0.44−0.58(m,2H),0.82−1.00(m,1H),0.87(d,J=6.9,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H),1.18−1.47(m,3H),1.51−1.74(m,2H),1.93(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.03−2.33(m,3H),2.55−2.84(m,4H),3.20−3.32(m,2H),3.47(d,J=6.0Hz,1H),3.73(d,J=6.0Hz,1H),3.85(s,3H),4.74(d,J=6.3Hz,1H),4.76(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.16(m,2H),0.42−0.58(m,2H),0.78−1.01(m,3H),1.04−1.48(m,6H),1.51−2.00(m,9H),2.17−2.33(m,2H),2.54−2.73(m,3H),2.76(dd,J=6.6,18.9Hz,1H),3.24(d,J=18.9Hz,1H),3.27(dd,J=7.2,12.9Hz,1H),3.46(d,J=6.3Hz,1H),3.73(d,J=6.3Hz,1H),3.85(s,3H),4.69−4.80(m,2H),5.69(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20d:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.16(m,2H),0.42−0.60(m,2H),0.87−1.02(m,1H),1.24−1.49(m,3H),1.52−1.74(m,2H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.18−2.35(m,2H),2.68(dd,J=5.1,12.3Hz,2H),2.78(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.25(d,J=18.3Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.70−3.94(m,3H),3.85(s,3H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.09(dd,J=1.5,10.5Hz,1H),5.21(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),5.84−5.99(m,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H).
化合物20e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.15(m,2H),0.44−0.59(m,2H),0.86−1.01(m,1H),1.22−1.46(m,3H),1.50−1.75(m,2H),1.92(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.22−2.34(m,2H),2.62−2.86(m,3H),2.76(s,3H),3.26(d,J=18.6Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),3.73(d,J=6.3,1H),3.85(s,3H),4.71(d,J=6.3Hz,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H).
(実施例27―31)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−イソブチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−(シクロへキシルメチル)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−アリル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21d)、または(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21e)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−(2−フェネチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21a)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−イソブチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21b)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−(シクロへキシルメチル)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21c)、(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−アリル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21d)、または(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−11−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(21e)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例22で得られた化合物20a、実施例23で得られた化合物20b、実施例24で得られた化合物20c、実施例25で得られた化合物20d、および実施例26で得られた化合物20eを用い、表題化合物21a(61%)、21b(78%)、21c(91%)、21d(23%)、および21e(27%)を得た。
化合物21a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.19(m,2H),0.41−0.61(m,2H),0.82−1.03(m,1H),1.12−1.36(m,2H),1.46−1.80(m,3H),1.91(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.20−2.39(m,2H),2.58−3.18(m,6H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.54−3.68(m,1H),3.75(d,J=6.0,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.32(m,5H).
化合物21b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.18(m,2H),0.43−0.59(m,2H),0.80−1.02(m,1H),0.88(d,J=6.9,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),1.20−1.36(m,2H),1.46−1.81(m,3H),1.91(dt,J=5.4,13.2Hz,1H),2.03−2.40(m,3H),2.57−2.87(m,4H),3.16−3.35(m,2H),3.43(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=5.4Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),5.76(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.17(m,2H),0.39−0.60(m,2H),0.73−1.35(m,8H),1.43−1.98(m,10H),2.18−2.38(m,2H),2.56−2.87(m,4H),3.12−3.34(m,2H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.73(d, J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=6.9Hz,1H),5.76(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21d:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 0.18−0.32(m,2H),0.48−0.73(m,2H),0.86−1.04(m,1H),1.25−1.63(m,4H),1.73−1.99(m,2H),2.49−2.78(m,4H),2.97(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.32(d,J=18.9Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.71−3.95(m,3H),4.66(d,J=6.0Hz,1H),4.89(d,J=7.5Hz,1H),5.10(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),5.22(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.70(d,J=7.5Hz,1H),5.79−5.95(m,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.07−0.17(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.84−1.02(m,1H),1.22−1.38(m,2H),1.44−1.82(m,3H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.22−2.38(m,2H),2.60−2.87(m,3H),2.77(s,3H),3.25(d,J=18.0Hz,1H),3.42(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H).
化合物21a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.19(m,2H),0.41−0.61(m,2H),0.82−1.03(m,1H),1.12−1.36(m,2H),1.46−1.80(m,3H),1.91(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.20−2.39(m,2H),2.58−3.18(m,6H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.45(d,J=6.0Hz,1H),3.54−3.68(m,1H),3.75(d,J=6.0,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.13−7.32(m,5H).
化合物21b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.18(m,2H),0.43−0.59(m,2H),0.80−1.02(m,1H),0.88(d,J=6.9,3H),0.90(d,J=6.9Hz,3H),1.20−1.36(m,2H),1.46−1.81(m,3H),1.91(dt,J=5.4,13.2Hz,1H),2.03−2.40(m,3H),2.57−2.87(m,4H),3.16−3.35(m,2H),3.43(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=5.4Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),5.76(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21c:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.17(m,2H),0.39−0.60(m,2H),0.73−1.35(m,8H),1.43−1.98(m,10H),2.18−2.38(m,2H),2.56−2.87(m,4H),3.12−3.34(m,2H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.73(d, J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=6.9Hz,1H),5.76(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21d:
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 0.18−0.32(m,2H),0.48−0.73(m,2H),0.86−1.04(m,1H),1.25−1.63(m,4H),1.73−1.99(m,2H),2.49−2.78(m,4H),2.97(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.32(d,J=18.9Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.71−3.95(m,3H),4.66(d,J=6.0Hz,1H),4.89(d,J=7.5Hz,1H),5.10(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),5.22(dd,J=1.5,17.4Hz,1H),5.70(d,J=7.5Hz,1H),5.79−5.95(m,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H).
化合物21e:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.07−0.17(m,2H),0.44−0.60(m,2H),0.84−1.02(m,1H),1.22−1.38(m,2H),1.44−1.82(m,3H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.22−2.38(m,2H),2.60−2.87(m,3H),2.77(s,3H),3.25(d,J=18.0Hz,1H),3.42(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,1H).
(参考例17)
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノモルヒナン−7−カルボキサミド(22)の合成
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノモルヒナン−7−カルボキサミド(22)の合成
参考例3の方法に従い、化合物2aの代わりに参考例15で得られた化合物17を用い、表題化合物22(83%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.07−0.21(m,2H),0.46−0.67(m,2H),0.82−1.13(m,2H),1.41−1.59(m,2H),1.67−1.91(m,2H),2.10(dd,J=8.1,12.6Hz,1H),2.19−2.38(m,2H),2.43(dt,J=3.6,12.6Hz,1H),2.71(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.81(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),3.22(d,J=18.3Hz,1H),3.59(d,J=6.9Hz,1H),3.89(s,3H),4.24(d,J=2.4Hz,1H),4.53(d,J=1.2Hz,1H),5.25(s,1H),6.30(d,J=3.6Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=3.6Hz,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.07−0.21(m,2H),0.46−0.67(m,2H),0.82−1.13(m,2H),1.41−1.59(m,2H),1.67−1.91(m,2H),2.10(dd,J=8.1,12.6Hz,1H),2.19−2.38(m,2H),2.43(dt,J=3.6,12.6Hz,1H),2.71(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.81(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),3.22(d,J=18.3Hz,1H),3.59(d,J=6.9Hz,1H),3.89(s,3H),4.24(d,J=2.4Hz,1H),4.53(d,J=1.2Hz,1H),5.25(s,1H),6.30(d,J=3.6Hz,1H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=3.6Hz,1H).
(参考例18)
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノノルモルヒナン−7−カルボキサミド(23)の合成
(5R,6S,7S,9R,13S,14S)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−8−オキサ−6,14−エタノノルモルヒナン−7−カルボキサミド(23)の合成
参考例6の方法に従い、化合物4の代わりに参考例17で得られた化合物22を用い、表題化合物23(86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.97(m,1H),1.59−2.02(m,5H),2.80−3.04(m,3H),3.15(d,J=18.6Hz,1H),3.29(d,J=7.2Hz,1H),3.61(br s,1H),3.88(s,3H),4.37(d,J=1.8Hz,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.82−0.97(m,1H),1.59−2.02(m,5H),2.80−3.04(m,3H),3.15(d,J=18.6Hz,1H),3.29(d,J=7.2Hz,1H),3.61(br s,1H),3.88(s,3H),4.37(d,J=1.8Hz,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H).
(実施例32)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(25)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(25)の合成
参考例18で得られた化合物23(383mg,1.1mmol)を1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(320mg,11mmol)、酢酸(489μL,8.5mmol)を加え室温で1時間攪拌した。 反応液に氷冷下12Mアンモニア水を加え室温で30分撹拌した、その後反応液に蒸留水を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた白色個体の粗生成物をt−ブチルアルコール(10mL)に懸濁し、カリウム t−ブトキシド(1.20g,11mmol)を加え、還流下7時間撹拌した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム 、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして平衡混合物(218mg,55%)を得た。この平衡混合物を化合物10dの代わりに用い、実施例4の方法に従い、表題化合物25(23%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.20−1.39(m,2H),1.46−1.79(m,3H),1.87(dd,J=5.7,12.9Hz,1H),2.27(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.51(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.83(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.28(d,J=6.3Hz,1H),3.35(d,J=18.6Hz,1H),3.52(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.20−1.39(m,2H),1.46−1.79(m,3H),1.87(dd,J=5.7,12.9Hz,1H),2.27(dt,J=3.3,12.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.51(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.83(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.28(d,J=6.3Hz,1H),3.35(d,J=18.6Hz,1H),3.52(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=7.2Hz,1H),5.68(d,J=7.2Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H).
(実施例33、34)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−11−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(26a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−11−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(26b)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−11−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(26a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−メチル−11−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(26b)の合成
実施例22の方法に従い、化合物19の代わりに実施例32で得られた化合物25を用い、(2−ブロモエチル)ベンゼンの代わりに、塩化p−メチルベンジルおよび4−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素酸塩を用い、表題化合物26a(46%)、および26b(13%)を得た。
化合物26a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.12(m,1H),1.24−1.41(m,2H),1.45−1.64(m,2H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.20−2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.42(s,3H),2.50(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.74(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.27(d,J=6.3Hz,1H),3.33(d,J=18.6Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.32(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.05.(d,J=7.8Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H).
化合物26b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.12(dd,J=6.3,14.7Hz,1H),1.33−1.73(m,4H),1.92(dd,J=5.7,12.9Hz,1H),2.22−2.36(m,1H),2.43(s,3H),2.52(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),2.77(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.3Hz,1H),3.36(d,J=18.6Hz,1H),3.56(d,J=5.7Hz,1H),3.84(s,3H),4.25(d,J=15.0Hz,1H),4.44(d,J=15.3Hz,1H),4.76(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.70(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=5.7Hz,2H),8.51(d,J=6.3Hz,2H).
化合物26a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.01−1.12(m,1H),1.24−1.41(m,2H),1.45−1.64(m,2H),1.90(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.20−2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.42(s,3H),2.50(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),2.74(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.27(d,J=6.3Hz,1H),3.33(d,J=18.6Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),3.83(s,3H),4.32(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.71(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.05.(d,J=7.8Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H).
化合物26b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.12(dd,J=6.3,14.7Hz,1H),1.33−1.73(m,4H),1.92(dd,J=5.7,12.9Hz,1H),2.22−2.36(m,1H),2.43(s,3H),2.52(dd,J=5.1,12.3Hz,1H),2.77(dd,J=6.3,18.6Hz,1H),3.30(d,J=6.3Hz,1H),3.36(d,J=18.6Hz,1H),3.56(d,J=5.7Hz,1H),3.84(s,3H),4.25(d,J=15.0Hz,1H),4.44(d,J=15.3Hz,1H),4.76(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=7.5Hz,1H),5.70(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=5.7Hz,2H),8.51(d,J=6.3Hz,2H).
(実施例35、36)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−ヒドロキシ−7−メチル−11−(4−メチルベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(27a)または(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−ヒドロキシ−7−メチル−11−(ピリジン−4−イルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(27b)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例33で得られた化合物26aおよび実施例34で得られた化合物26bを用い、表題化合物27a(82%)および27b(48%)を得た。
化合物27a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.32(br d,J=14.4Hz,1H),1.38−1.71(m,3H),1.88(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.20−2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.42(s,3H),2.50(dd,J=4.5,12.3Hz,1H),2.75(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.24−3.36(m,2H),3.44(d,J=6.0Hz,1H),4.32(d,J=14.7Hz,1H),4.42(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=5.7Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.80−6.91(m,2H),7.05.(d,J=7.8Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H).
化合物27b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.14−1.30(m,1H),1.37(dd,J=2.4,13.5Hz,1H),1.50−1.83(m,3H),1.92(dt,J=5.7,12.6Hz,1H),2.22−2.35(m,1H),2.43(s,3H),2.48−2.57(m,1H),2.79(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.27−3.39(m,2H),3.54(d,J=5.7Hz,1H),4.16(d,J=15.3Hz,1H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.80(d,J=6.0Hz,1H),4.82(d,J=7.8Hz,1H),5.52(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=6.0Hz,2H),8.52(d,J=5.4Hz,2H).
化合物27a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.16(m,1H),1.32(br d,J=14.4Hz,1H),1.38−1.71(m,3H),1.88(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.20−2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.42(s,3H),2.50(dd,J=4.5,12.3Hz,1H),2.75(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.24−3.36(m,2H),3.44(d,J=6.0Hz,1H),4.32(d,J=14.7Hz,1H),4.42(d,J=14.7Hz,1H),4.70(d,J=5.7Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.80−6.91(m,2H),7.05.(d,J=7.8Hz,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H).
化合物27b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.14−1.30(m,1H),1.37(dd,J=2.4,13.5Hz,1H),1.50−1.83(m,3H),1.92(dt,J=5.7,12.6Hz,1H),2.22−2.35(m,1H),2.43(s,3H),2.48−2.57(m,1H),2.79(dd,J=6.6,18.6Hz,1H),3.27−3.39(m,2H),3.54(d,J=5.7Hz,1H),4.16(d,J=15.3Hz,1H),4.59(d,J=15.6Hz,1H),4.80(d,J=6.0Hz,1H),4.82(d,J=7.8Hz,1H),5.52(d,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=6.0Hz,2H),8.52(d,J=5.4Hz,2H).
(参考例19,20)
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル(29a)および(5R,6S,6’S,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル(29b)の合成
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル(29a)および(5R,6S,6’S,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボン酸エチル(29b)の合成
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム(40mg,1.0mmol)をTHF(1mL) に懸濁し、−78℃に冷却後クロロ酢酸エチル(1.07mL,1.0mmol)、化合物28[(5R,9R,13S,14S)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシモルヒナン−6−オン:Heterocycles 1994,38,877に記載の化合物](65.1mg,0.2mmol)のTHF(1mL)溶液を加え室温で12時間攪拌した。反応液を氷冷下、蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物29a(47.9mg,58%)および29b(20.8mg,25%)。
化合物29a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.21(m,2H),0.48−0.61(m,2H),0.78−0.96(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.41−1.73(m,4H),2.07−2.39(m,3H),2.39(d,J=6.6Hz,2H),2.61−2.74(m,2H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.14(d,J=5.7Hz,1H),3.60(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.70(s,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H).
化合物29b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.10−0.19(m,2H),0.48−0.61(m,2H),0.78−0.92(m,1H),1.23−1.77(m,4H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.91(ddd,J=6.3,7.8,14.1Hz,1H),2.12−2.26(m,2H),2.37(d,J=6.6Hz,2H),2.60−2.72(m,2H),3.11(d,J=18.3Hz,1H),3.15(d,J=6.0Hz,1H),3.34(s,1H),4.37−4.49(m,2H),4.71(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H).
化合物29a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.21(m,2H),0.48−0.61(m,2H),0.78−0.96(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.41−1.73(m,4H),2.07−2.39(m,3H),2.39(d,J=6.6Hz,2H),2.61−2.74(m,2H),3.09(d,J=18.6Hz,1H),3.14(d,J=5.7Hz,1H),3.60(s,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.70(s,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H).
化合物29b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.10−0.19(m,2H),0.48−0.61(m,2H),0.78−0.92(m,1H),1.23−1.77(m,4H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.91(ddd,J=6.3,7.8,14.1Hz,1H),2.12−2.26(m,2H),2.37(d,J=6.6Hz,2H),2.60−2.72(m,2H),3.11(d,J=18.3Hz,1H),3.15(d,J=6.0Hz,1H),3.34(s,1H),4.37−4.49(m,2H),4.71(s,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H).
(参考例21)
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(30)の合成
(5R,6S,6’R,9R,13S,14S)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6,6’−エポキシ−14−ヒドロキシ−6−メチルモルヒナン−6’−カルボキサミド(30)の合成
参考例1の方法に従い、化合物1aの代わりに参考例19で得られた化合物29aを用い、表題化合物30(66%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.08−0.18(m,2H),0.48−0.60(m,2H),0.77−0.92(m,1H),1.26(td,J=3.6,14.4Hz,1H),1.41−1.66(m,3H),2.11(dt,J=3.9,12.0Hz,1H),2.22−2.42(m,4H),2.57−2.72(m,2H),3.02−3.16(m,2H),3.64(s,1H),4.38(dd,J=5.7,14.4Hz,1H),4.41(dd,J=6.0,14.4Hz,1H),4.70(s,1H),5.16(br s,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.14−7.32(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.08−0.18(m,2H),0.48−0.60(m,2H),0.77−0.92(m,1H),1.26(td,J=3.6,14.4Hz,1H),1.41−1.66(m,3H),2.11(dt,J=3.9,12.0Hz,1H),2.22−2.42(m,4H),2.57−2.72(m,2H),3.02−3.16(m,2H),3.64(s,1H),4.38(dd,J=5.7,14.4Hz,1H),4.41(dd,J=6.0,14.4Hz,1H),4.70(s,1H),5.16(br s,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.14−7.32(m,5H).
(参考例22)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(31)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(31)の合成
参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例21で得られた化合物30を用い、表題化合物31(46%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.00−0.10(m,2H),0.34−0.47(m,2H),0.66−0.81(m,2H),0.98−1.16(m,2H),1.19−1.29(m,1H),1.47−1.60(m,1H),1.63−1.77(m,1H),1.83−1.96(m,1H),2.27(d,J=6.3Hz,2H),2.86−2.96(m,2H),3.22−3.42(m,3H),4.21(d,J=15.3Hz,1H),4.38(d,J=15.3Hz,1H),4.43(d,J=5.4Hz,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),7.12−7.37(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.00−0.10(m,2H),0.34−0.47(m,2H),0.66−0.81(m,2H),0.98−1.16(m,2H),1.19−1.29(m,1H),1.47−1.60(m,1H),1.63−1.77(m,1H),1.83−1.96(m,1H),2.27(d,J=6.3Hz,2H),2.86−2.96(m,2H),3.22−3.42(m,3H),4.21(d,J=15.3Hz,1H),4.38(d,J=15.3Hz,1H),4.43(d,J=5.4Hz,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),7.12−7.37(m,5H).
(参考例23)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(32)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(32)の合成
参考例6の方法に従い、化合物4の代わりに参考例22で得られた化合物31を用い、表題化合物32(42%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.72−0.87(m,1H),0.97−1.26(m,3H),1.42−1.58(m,2H),2.24−2.38(m,1H),2.46−2.57(m,1H),2.79(d,J=18.3Hz,1H),3.22(d,J=6.9Hz,1H),3.28−3.47(m,2H),4.14(d,J=15.0Hz,1H),4.39(d,J=15.0Hz,1H),4.50(d,J=5.7Hz,1H),6.53−6.65(m,2H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),7.12−7.37(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.72−0.87(m,1H),0.97−1.26(m,3H),1.42−1.58(m,2H),2.24−2.38(m,1H),2.46−2.57(m,1H),2.79(d,J=18.3Hz,1H),3.22(d,J=6.9Hz,1H),3.28−3.47(m,2H),4.14(d,J=15.0Hz,1H),4.39(d,J=15.0Hz,1H),4.50(d,J=5.7Hz,1H),6.53−6.65(m,2H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),7.12−7.37(m,5H).
(参考例24)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−14−メチル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(33)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−3−ベンジル−3a,11−ジヒドロキシ−14−メチル−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−エポキシナフト[1,2−e]インドール−2−オン(33)の合成
参考例7の方法に従い、化合物9の代わりに参考例23で得られた化合物32を用い、表題化合物33(76%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.68−0.82(m,1H),1.01−1.18(m,2H),1.22−1.33(m,1H),1.50−1.62(m,1H),1.66−1.78(m,1H),1.86−1.97(m,1H),2.19−2.31(m,1H),2.21(s,3H),2.83−3.11(m,3H),3.40(d,J=5.4Hz,1H),4.13(d,J=15.3Hz,1H),4.40(d,J=15.3Hz,1H),4.43(d,J=5.7Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.16−7.37(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.68−0.82(m,1H),1.01−1.18(m,2H),1.22−1.33(m,1H),1.50−1.62(m,1H),1.66−1.78(m,1H),1.86−1.97(m,1H),2.19−2.31(m,1H),2.21(s,3H),2.83−3.11(m,3H),3.40(d,J=5.4Hz,1H),4.13(d,J=15.3Hz,1H),4.40(d,J=15.3Hz,1H),4.43(d,J=5.7Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.16−7.37(m,5H).
(実施例37)
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(34)の合成
(4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR)−11−ベンジル−7−メチル−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(34)の合成
実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例24で得られた化合物33を用い、表題化合物34(定量的)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.13(m,1H),1.20−1.40(m,2H),1.48−1.66(m,2H),1.91(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.26(dt,J=5.7,12.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.52(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.82(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.31(d,J=6.0Hz,1H),3.40(d,J=18.9Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.94(d,J=7.2Hz,1H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),6.84(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),7.03(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),7.16−7.30(m,4H),7.35−7.43(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.02−1.13(m,1H),1.20−1.40(m,2H),1.48−1.66(m,2H),1.91(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.26(dt,J=5.7,12.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.52(dd,J=4.8,12.3Hz,1H),2.82(dd,J=6.3,18.9Hz,1H),3.31(d,J=6.0Hz,1H),3.40(d,J=18.9Hz,1H),3.48(d,J=6.0Hz,1H),4.37(d,J=14.4Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.73(d,J=6.0Hz,1H),4.94(d,J=7.2Hz,1H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),6.84(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),7.03(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),7.16−7.30(m,4H),7.35−7.43(m,2H).
(参考例25)
(5R,6R,7S,9R,13S,14R)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−6、14−エテノモルヒナン−7−カルボキサミド(36)の合成
(5R,6R,7S,9R,13S,14R)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−ヒドロキシ−3−メトキシ−6、14−エテノモルヒナン−7−カルボキサミド(36)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物35[5R,6R,7S,9R,13S,14R)−N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,6−ジメトキシ−6、14−エテノモルヒナン−7−カルボキサミド:Bioorg. Med. Chem. 2004,12,4133に記載の化合物](402mg,0.83mmol)をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(276mg,2.0mmol)、ヨウ化メチル(61.9μL,1.0mmol)を加え、遮光下室温で24時間攪拌した。その後ヨウ化メチル(20.6μL,0.33mmol)を加え6時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、酢酸エチルで3回抽出し有機層を合わせ、蒸留水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物36(379mg,92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.21(m,2H),0.43−0.57(m,2H),0.76−0.90(m,1H),1.65(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),1.83(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.00(dt,J=5.7,12.6Hz,1H),2.27−2.48(m,4H),2.57(dd,J=6.0,9.6Hz,1H),2.71(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.03−3.17(m,2H),3.56(d,J=6.6Hz,1H),3.69−3.88(m,1H),3.81(s,3H),4.33(d,J=1.2Hz,1H),4.43(d,J=5.7Hz,1H),5.47(d,J=8.7Hz,1H),5.76(d,J=8.7Hz,1H),6.46−6.56(m,2H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),7.19−7.35(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.06−0.21(m,2H),0.43−0.57(m,2H),0.76−0.90(m,1H),1.65(dd,J=6.0,12.9Hz,1H),1.83(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.00(dt,J=5.7,12.6Hz,1H),2.27−2.48(m,4H),2.57(dd,J=6.0,9.6Hz,1H),2.71(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),3.03−3.17(m,2H),3.56(d,J=6.6Hz,1H),3.69−3.88(m,1H),3.81(s,3H),4.33(d,J=1.2Hz,1H),4.43(d,J=5.7Hz,1H),5.47(d,J=8.7Hz,1H),5.76(d,J=8.7Hz,1H),6.46−6.56(m,2H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),7.19−7.35(m,5H).
(参考例26)
N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5α−エポキシ−6β−ヒドロキシ−3−メトキシ−6α、14α−エタノモルヒナン−7α−カルボキサミド(37)の合成
N−ベンジル−17−(シクロプロピルメチル)−4,5α−エポキシ−6β−ヒドロキシ−3−メトキシ−6α、14α−エタノモルヒナン−7α−カルボキサミド(37)の合成
参考例25で得られた化合物36(99.7mg,0.20mmol)をボンベンロール中メタノール(15mL)溶解し、10%パラジウム−活性炭素(21.3mg,0.020mmol)を加え、水素雰囲気(0.5MPa)下、50℃で24時間攪拌した。反応液をセライトろ過後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物37(89.6mg,90%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.14(m,2H),0.42−0.53(m,2H),0.59−0.86(m,2H),1.22−1.37(m,2H),1.63−1.74(m,1H),2.01−2.40(m,6H),2.46−2.69(m,3H),2.87(ddd,J=3.9,11.4,13.5Hz,1H),3.00(d,J=18.3Hz,1H),3.11(d,J=6.3Hz,1H),3.88(s,3H),4.25(d,J=2.1Hz,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),6.53(br t,J=5.7Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.21−7.34(m,5H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.14(m,2H),0.42−0.53(m,2H),0.59−0.86(m,2H),1.22−1.37(m,2H),1.63−1.74(m,1H),2.01−2.40(m,6H),2.46−2.69(m,3H),2.87(ddd,J=3.9,11.4,13.5Hz,1H),3.00(d,J=18.3Hz,1H),3.11(d,J=6.3Hz,1H),3.88(s,3H),4.25(d,J=2.1Hz,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),6.53(br t,J=5.7Hz,1H),6.59(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.21−7.34(m,5H).
(参考例27)
(1S,3aS,5aS,6R,11bS,11cS)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−2−オン(38)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bS,11cS)−3−ベンジル−14−(シクロプロピルメチル)−3a,11−ジヒドロキシ−10−メトキシ−1,3,3a、4,5,6,7,11c−オクタヒドロ−2H−6,11b−(イミノエタノ)−1,5a−メタノナフト[1,2−e]インドール−2−オン(38)の合成
参考例4の方法に従い、化合物2aの代わりに参考例26で得られた化合物37を用い、表題化合物38(77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.18(m,2H),0.37−0.56(m,2H),0.71−1.07(m,3H),1.20−1.64(m,4H),1.73(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),1.88−2.03(m,1H),2.18−2.39(m,2H),2.50−2.67(m,1H),2.92(d,J=2.7Hz,2H),3.08−3.23(m,2H),3.27−3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),6.66(s,2H),7.13−7.29(m,3H),7.39(d,J=6.9Hz,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.02−0.18(m,2H),0.37−0.56(m,2H),0.71−1.07(m,3H),1.20−1.64(m,4H),1.73(dt,J=4.8,12.6Hz,1H),1.88−2.03(m,1H),2.18−2.39(m,2H),2.50−2.67(m,1H),2.92(d,J=2.7Hz,2H),3.08−3.23(m,2H),3.27−3.44(m,2H),3.82(s,3H),4.36(d,J=15.0Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),6.66(s,2H),7.13−7.29(m,3H),7.39(d,J=6.9Hz,2H).
(実施例38)
(4bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−12,14−ジオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(39)の合成
(4bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS)−11−ベンジル−7−(シクロペンチルメチル)−1−メトキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−12,14−ジオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(39)の合成
実施例4の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例27で得られた化合物38を用い、表題化合物39(60%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.17(m,2H),0.39−0.54(m,2H),0.72−0.89(m,1H),0.91−1.59(m,6H),1.73(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.13(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.23−2.41(m,2H),2.59(dd,J=5.1,12.0Hz,1H),2.78(dd,J=6.0,18.6Hz,1H),3.07(d,J=18.6Hz,1H),3.06−3.23(m,2H),3.34−3.49(m,1H),3.52(d,J=7.5Hz,1H),3.81(s,3H),4.29(d,J=15.0Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),4.76(d,J=6.9Hz,1H),5.69(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.12−7.30(m,3H),7.37(d,J=6.9Hz,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.17(m,2H),0.39−0.54(m,2H),0.72−0.89(m,1H),0.91−1.59(m,6H),1.73(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.13(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.23−2.41(m,2H),2.59(dd,J=5.1,12.0Hz,1H),2.78(dd,J=6.0,18.6Hz,1H),3.07(d,J=18.6Hz,1H),3.06−3.23(m,2H),3.34−3.49(m,1H),3.52(d,J=7.5Hz,1H),3.81(s,3H),4.29(d,J=15.0Hz,1H),4.51(d,J=15.0Hz,1H),4.76(d,J=6.9Hz,1H),5.69(d,J=7.2Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.12−7.30(m,3H),7.37(d,J=6.9Hz,2H).
(実施例39)
(4bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−12,14−ジオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(40)の合成
(4bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS)−11−ベンジル−7−(シクロプロピルメチル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−12,14−ジオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(40)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例38で得られた化合物39を用い、表題化合物40(34%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.13(m,2H),0.40−0.53(m,2H),0.71−0.88(m,1H),0.95−1.19(m,3H),1.42−1.65(m,3H),1.72(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.11(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.32−2.40(m,2H),2.58(dd,J=5.1,12.0Hz,1H),2.72−2.84(m,1H),3.04(d,J=18.3Hz,1H),3.11−3.26(m,2H),3.34−3.49(m,2H),4.32(d,J=15.0Hz,1H),4.49(d,J=15.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.72(d,J=6.9Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),7.14−7.31(m,3H),7.37(d,J=7.2Hz,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.13(m,2H),0.40−0.53(m,2H),0.71−0.88(m,1H),0.95−1.19(m,3H),1.42−1.65(m,3H),1.72(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.11(dt,J=3.6,12.3Hz,1H),2.32−2.40(m,2H),2.58(dd,J=5.1,12.0Hz,1H),2.72−2.84(m,1H),3.04(d,J=18.3Hz,1H),3.11−3.26(m,2H),3.34−3.49(m,2H),4.32(d,J=15.0Hz,1H),4.49(d,J=15.0Hz,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),5.72(d,J=6.9Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),7.14−7.31(m,3H),7.37(d,J=7.2Hz,2H).
(実施例40、41)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−(シクロプロピルメチル)−11−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(41a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−11−(4−クロロベンジル)−1−メトキシ−7−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(41b)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−メトキシ−7−(シクロプロピルメチル)−11−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(41a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−11−(4−クロロベンジル)−1−メトキシ−7−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(41b)の合成
実施例22の方法に従い、(2−ブロモエチル)ベンゼンの代わりに、臭化p−トリフルオロメトキシベンジルおよび塩化p−クロロベンジルを用い、41a(52%)および41b(71%)を得た。
化合物41a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.16(m,2H),0.41−0.60(m,2H),0.86−1.02(m,1H),1.10(dt,J=6.3,14.4Hz,1H),1.23−1.72(m,4H),1.92(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.17−2.34(m,2H),2.60−2.83(m,3H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.52(d,J=6.0Hz,1H),3.75(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.33(d,J=14.7Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.3Hz,1H),4.82(d,J=7.5Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),7.06−7.16(m,2H),7.39−7.50(m,2H).
化合物41b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.18(m,2H),0.41−0.62(m,2H),0.83−1.02(m,1H),1.07(dd,J=6.6,14.4Hz,1H),1.22−1.70(m,4H),1.91(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.16−2.37(m,2H),2.60−2.83(m,3H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=6.3Hz,1H),3.84(s,3H),4.34(s,2H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.18−7.26(m,2H),7.30−7.38(m,2H).
化合物41a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.04−0.16(m,2H),0.41−0.60(m,2H),0.86−1.02(m,1H),1.10(dt,J=6.3,14.4Hz,1H),1.23−1.72(m,4H),1.92(dt,J=5.7,12.9Hz,1H),2.17−2.34(m,2H),2.60−2.83(m,3H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.52(d,J=6.0Hz,1H),3.75(d,J=6.0Hz,1H),3.84(s,3H),4.33(d,J=14.7Hz,1H),4.40(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.3Hz,1H),4.82(d,J=7.5Hz,1H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),7.06−7.16(m,2H),7.39−7.50(m,2H).
化合物41b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.18(m,2H),0.41−0.62(m,2H),0.83−1.02(m,1H),1.07(dd,J=6.6,14.4Hz,1H),1.22−1.70(m,4H),1.91(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.16−2.37(m,2H),2.60−2.83(m,3H),3.25(d,J=18.6Hz,1H),3.50(d,J=6.0Hz,1H),3.74(d,J=6.3Hz,1H),3.84(s,3H),4.34(s,2H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.81(d,J=7.5Hz,1H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.18−7.26(m,2H),7.30−7.38(m,2H).
(実施例42、43)
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−ヒドロキシ−7−(シクロプロピルメチル)−11−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(42a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−11−(4−クロロベンジル)−1−ヒドロキシ−7−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(42b)の合成
(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−1−ヒドロキシ−7−(シクロプロピルメチル)−11−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(42a)および(1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR)−11−(4−クロロベンジル)−1−ヒドロキシ−7−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8,9a,11b−ヘキサヒドロ−8a,11a−エタノ−4,8−メタノ−9,12,14−トリオキサ−7,11−ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3−gh]ペンタレン−10(11H)−オン(42b)の合成
実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例40で得られた化合物41aおよび実施例41で得られた化合物41bを用い、表題化合物42a(73%)および42b(78%)を得た。
化合物42a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.16(m,2H),0.40−0.60(m,2H),0.84−1.00(m,1H),1.06−1.37(m,2H),1.44−1.78(m,3H),1.90(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.16−2.35(m,2H),2.54−2.84(m,3H),3.22(d,J=18.0Hz,1H),3.48(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=5.7Hz,1H),4.34(d,J=14.7Hz,1H),4.42(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.88(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.81−6.92(m,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H).
化合物42b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.17(m,2H),0.42−0.59(m,2H),0.83−1.02(m,1H),1.04−1.18(m,1H),1.22−1.76(m,4H),1.90(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.18−2.38(m,2H),2.59−2.85(m,3H),3.23(d,J=18.3Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),3.75(d,J=5.7Hz,1H),4.28−4.43(m,2H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.76(d,J=7.2Hz,1H),6.82−6.91(m,2H),7.18−7.26(m,2H),7.30−7.37(m,2H).
化合物42a:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.03−0.16(m,2H),0.40−0.60(m,2H),0.84−1.00(m,1H),1.06−1.37(m,2H),1.44−1.78(m,3H),1.90(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.16−2.35(m,2H),2.54−2.84(m,3H),3.22(d,J=18.0Hz,1H),3.48(d,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=5.7Hz,1H),4.34(d,J=14.7Hz,1H),4.42(d,J=14.7Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,1H),4.88(d,J=7.5Hz,1H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.81−6.92(m,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H).
化合物42b:
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.05−0.17(m,2H),0.42−0.59(m,2H),0.83−1.02(m,1H),1.04−1.18(m,1H),1.22−1.76(m,4H),1.90(dt,J=5.4,12.9Hz,1H),2.18−2.38(m,2H),2.59−2.85(m,3H),3.23(d,J=18.3Hz,1H),3.46(d,J=6.0Hz,1H),3.75(d,J=5.7Hz,1H),4.28−4.43(m,2H),4.74(d,J=6.0Hz,1H),4.86(d,J=7.2Hz,1H),5.76(d,J=7.2Hz,1H),6.82−6.91(m,2H),7.18−7.26(m,2H),7.30−7.37(m,2H).
(実施例44)
(1)オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法:既報(J.Biol.Chem.2001 276:15409―15414.)に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射線リガンドとして[3H]DAMGO(μオピオイド受容体)、[3H]DPDPE(δオピオイド受容体)、[3H]U69,593(κオピオイド受容体)を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ:DAMGO、δ:DPDPE、κ:U69,593をそれぞれ1μMで用いた。各受容体膜画分と放射線リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、B/F分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率(IC50値)を算出した。Ki値は、得られたIC50値から下式を用いて算出した。
Ki=IC50/(1+L/Kd)
L:用いた放射性リガンドの濃度
Kd:放射性リガンドのKd値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するKi値とδに対するKi値との比(μ/δまたはκ/δ)を算出して求めた。
DAMGO:
[D−Ala2,N−MePhe4,Gly−Ol]enkephalin
DPDPE:
[D−Pen2,D−Pen5]enkephalin
(1)オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法:既報(J.Biol.Chem.2001 276:15409―15414.)に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射線リガンドとして[3H]DAMGO(μオピオイド受容体)、[3H]DPDPE(δオピオイド受容体)、[3H]U69,593(κオピオイド受容体)を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ:DAMGO、δ:DPDPE、κ:U69,593をそれぞれ1μMで用いた。各受容体膜画分と放射線リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、B/F分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率(IC50値)を算出した。Ki値は、得られたIC50値から下式を用いて算出した。
Ki=IC50/(1+L/Kd)
L:用いた放射性リガンドの濃度
Kd:放射性リガンドのKd値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するKi値とδに対するKi値との比(μ/δまたはκ/δ)を算出して求めた。
DAMGO:
[D−Ala2,N−MePhe4,Gly−Ol]enkephalin
DPDPE:
[D−Pen2,D−Pen5]enkephalin
1) カンファースルホン酸塩を用いた。
表1に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して特異的な親和性を示した。
(2)オピオイドδ受容体機能試験
本発明化合物のδオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit (パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。ヒトδ受容体発現CHO細胞と検体を10μM フォルスコリン存在下、アッセイバッファー(1×HBSS,1M HEPES,pH7.4,250mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),7.5% BSA)中で30分間インキュベーションした。キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)による時間分解蛍光測定を行った。665nmの蛍光値より検体の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は対照薬DPDPEの最大反応を100%とした時の、検体の最大反応の割合で求めた。
表1に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して特異的な親和性を示した。
(2)オピオイドδ受容体機能試験
本発明化合物のδオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit (パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。ヒトδ受容体発現CHO細胞と検体を10μM フォルスコリン存在下、アッセイバッファー(1×HBSS,1M HEPES,pH7.4,250mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),7.5% BSA)中で30分間インキュベーションした。キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)による時間分解蛍光測定を行った。665nmの蛍光値より検体の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は対照薬DPDPEの最大反応を100%とした時の、検体の最大反応の割合で求めた。
1)カンファースルホン酸塩を用いた。
表2に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
(3)鎮痛作用(酢酸ライジング法)
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験物質を皮下投与 20分後に 0.6% 酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与し、その5分後から20分間に発現するライジング数を計測した。
本実験において、 実施例16に記載の化合物(12e)のカンファースルホン酸塩は、10mg/kgの皮下投与で有意なライジング数減少作用を示し、鎮痛活性を有することが確認された。
表2に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
(3)鎮痛作用(酢酸ライジング法)
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験物質を皮下投与 20分後に 0.6% 酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与し、その5分後から20分間に発現するライジング数を計測した。
本実験において、 実施例16に記載の化合物(12e)のカンファースルホン酸塩は、10mg/kgの皮下投与で有意なライジング数減少作用を示し、鎮痛活性を有することが確認された。
Claims (10)
- 次の一般式(I)、
R2は水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリール、ヘテロアリール(N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。)、アラルキル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、ヘテロアリールアルキル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、シクロアルキルアルキル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、C2−6アルケニル、アリールアルケニル(アリール部分の炭素原子数は6〜10で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、ヘテロアリールアルケニル(ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、シクロアルキルアルケニル(シクロアルキル部分の炭素原子数は3〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)、C4−6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルキレン部分の炭素原子数は1〜3。)、又はシクロアルケニルアルケニル(シクロアルケニル部分の炭素原子数は4〜6で、アルケニル部分の炭素原子数は2〜6。)を表し、
R3及びR4は一緒になって、−O−(CHR6)m−O−又は−O−(CHR6)m−NR7−を形成する。
ここで、R6は水素又はC1−3アルキルを表し、R7は水素、C1−6アルキル、又はC1−6アルカノイルを表し、そしてmは1、2又は3を表す。
R5は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルカノイルオキシを表し、
XはO又はCH2を表し、
AはCH2又はC=Oを表し、
そして、BはC=O又は結合手を表す。
但し、AがC=Oの場合は、Bは結合手である。
また、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル(アルキルの炭素原子数は1〜3。)、メチレンジオキシ及びNR8R9から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR8及びR9は各々独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロルキル、C1−6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)を表すか、又はR8とR9が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4〜7員の環を形成しても良く、
そして、R2のC1−6アルキルはC1−6アルコキシ、C6−10アリールオキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル(アルコキシ部分の炭素原子数は1〜6。)及びハロゲンから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。 - AがC=Oで、Bが結合手である請求項1記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- XがOである請求項1又は2記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R3及びR4が一緒になって、−O−(CHR6)m−O−を形成する請求項1〜3のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R6が水素である請求項4に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- R5が水素又はヒドロキシである請求項1〜5のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
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WO1999005146A1 (fr) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Toray Industries, Inc. | Remedes contre l'hyponatremie |
CA2270955C (en) * | 1997-09-02 | 2007-08-07 | Toray Industries Inc. | Pharmaceutical composition containing morphinan derivative for treating drug dependence |
WO2001014382A1 (fr) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Toray Industries, Inc. | Analgesiques contenant des derives sel d'ammonium quaternaire comme principe actif |
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- 2012-01-27 WO PCT/JP2012/051741 patent/WO2012102360A1/ja active Application Filing
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