DE2229770A1 - N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

N-(heteroarylmethyl)-7alpha-acyl6,14-endoaethenotetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung

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Description

Case 1/460 Dr.Cr/kau
CH. BOEHRINGEK SOHN, Ingelheim/Rhein
N-(Heteroary!methyl)-7a-acyl-6,14-endoätheno-tetrahydro-
nororipavine und -thebaine, deren Hydrierungs
produkte und Säureadditionssalze sowie
Verfahren zu deren Herstellung
Aus J. Amer. Chem. Soc. Band 89, Seite 3267 (1967) ist bekannt, daß Diels-Alder-Addukte aus Ihebain oder Oripavin
K = CH5 : Thebain R=H : Oripavin
R0 i
und Vinylketonen sich durch teilweise starke zentralanalgetische Wirkungen auszeichnen. Ferner sind in der belgischen Patentschrift 6 805 648 und der USA-Patentschrift 3 562 297 entsprechende Allyl- und Gyclopropylraethylderivate der Formel
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-Jt-
worin R Wasserstoff oder Methyl, R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl, R2 Allyl oder Cyclopropyl und Z eine -CH = CH- oder -CH2-CH2-Gruppe bedeuten beschrieben,- die im Tierversuch analgetische und antagonistische Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
in.der R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R1 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, Z eine -CH = CH- oder -CHp-CHg-Gruppe, Y Sauerstoff oder Schwefel und R, Wasserstoff oder Methyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze gleichfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin R-, eine Methylgruppe und Y ein Sauerstoffatom bezeichnet und die übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
In 7-Stellung können Isomere entstehen, α bedeutet, daß es sich um Verbindungen handelt, bei denen die Acylgruppe unterhalb der Papierebene liegt.
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Die .Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen:
(l) Umsetzung einer Verbindung der Formel
II
worin R, R-. und Z die oben genannten Bedeutungen "besitzen, mit einem Derivat der Formel
III
worin Y und R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine Trialkylamraonium; bevorzugt Trimethylamnioniumgruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird mit der berechneten lienge oder ei nom geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Form*;]. .111; zweckmäßig in Gegenwart säurebindender otoffe durohgefühxt. Als säurebindende Mittel sind Amine wie z.B. Triethylamin, Dieytlohexyläthylamin oder Metallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder hetallhydroxyde oder Oxyde, .verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in
lösungsmittel
einem inertenKoder Lö'sungsmittelgemisch)Z.B. Tetrahydro-
■-·.-. 309882/1 3 4 9
furan, Dioxan, Iiethylenchlorid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid durchgeführt. Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran'und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel; bevorzugt werden Temperaturen zwischen O0C und dem Siedepunkt des. Lösungsmittels oder des Lösungsmittelsgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
(2) Ketalspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R, R-, , R-, Z und Y die oben genannte Bedeutung besitzen und K- und K^-, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl- bevorzugt Phenylreste oder R, und R,- zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Ketalspaltung wird mit verdünnten bäuren, Mineralsäuren wie z.B. verdünnter Salzsäure oder üchwefel säure durchgeführt. Normalerweise arbeitet man bei Kaumtemperatur oder wenig erhöhten Temperaturen bis beispiels weise 1000C. Werden dieser Reaktion Verbindungen der Formel IV unterworfen, in der R eine Acylgrupne bedeutet, so wird diese gleichfalls zu einer phenolischen Hydroxygruppe gespalten und man erhn.lt in diesen Fnlie Vertin-
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düngen der allgemeinen Formel I, in der E. ein Wasserstoff atom "bedeutet.
(3) Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einem Derivat der Formel
worin Y und R, wie oben angegeben definiert sind.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Formaldehyd und Derivaten der Formel V erfolgt in schwach saurer, insbesondere essigsaurer lösung, vorzugsweise in 50 $iger Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind ferner Alkohole, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, die auch in Gemischen eingesetzt werden können. Die Derivate der Formel V v/erden in der berechneten Menge oder -in geringem Überschuß ir.i Lösungsmittel gelöst oder suspendiert eingesetzt. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise ale wäßrige Lösung in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen -10° / .bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösungsmittel gemisches in Frage, bevorzugt wird bei 250C gearbeitet. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
(4) Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel
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worin Y und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Ameisensäure. Die Reaktion kann in wäßriger Lösung durchgeführt werden; sie kann aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen "bzw. in 100 %iger Ameisensäure ohne Zusatz anderer Lösungsmittel erfolgen. Von den Aldehyden der Formel VI verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Hol Aldehyd je Hol Verbindung der Formel Il. Ameisensäure wird zweckraäßigerweise im Überschuß von 2 bis 5 Mol eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise bei 80 bis 1500C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert.
(5) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z eine -CHp-CHp-Gruppe darstellt, können durch katalytisch^ Hydrierung von Verbindungen der Formel I, worin Z eine -CH = CH-Gruppe bedeutet, gewonnen werden. Die Hydrierung erfolgt mit katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von -20 bis +600C, vorzugsweise bei etwas über Raumtemperatur liegenden Temperaturen duichgeführt. Gewöhnlich erfolgt die Hydrierung bei Normaldruck; es sind ,■jedoch auch Drucke von 1 bis 5 atü anwendbar. Als Lösungsmittel können alle zur katalyti sehen Hydrierung geeigneten Solventien verwendet werden. Vorzugsweise arbeitet nan in Alkanolen. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
(6) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z eine -CH = CH-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
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VII
worin R, R, und Y die oben genannte Bedeutung "besitzen, mit Vinylketonen der Formel
CH0 = CH - C - R, 2 j,
VIII
worin R-, wie oben angegeben definiert ist, hergestellt werden.
Die Diels-Alder-Addition wird ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel VII in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise Benzol bei O0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur; mit dem entsprechenden frisch destillierten Vinylketon umsetzt. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
(7) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können durch Abspaltung einer Schutzgruppe
Sch aus Verbindungen der Formel
IX
Sch-0 OCH,
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oder deren Ketalen, worin R-, , R,, Y und Z wie oben angegeben definiert sind und Sch eine Alkyl-, Aralkyl- oder Estergruppe bedeutet; gewonnen werden.
Die Ester-oder Ätherspaltung wird mit Alkalien durchgeführt, wobei geeignete Lösungsmittel verwendet werden können. Bevorzugt ist die Umsetzung mit Natronlauge oder Kalilauge in Gegenwart von Diäthylenglykol. Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel sind unvorteilhaft, da in diesen Solventien molekulare Umlagerungen im Gesamtmolekül erfolgen können. Aus dem gleichen Grunde sind Spaltungsverfahren im stark sauren pH-Bereich unzweckmäßig. An eine alkalische Äther- oder Esterspaltung kann sich - sofern erforderlich eine Abspaltung von Ketalgruppen mit verdünnten üHuren durchgeführt werden.
(8) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Methyloder Acetylgruppe bedeutet, lassen sich aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Methylierung oder Acetylierung gewinnen.
Die Methylierung kann mit Methylestern anorganischer Säuren; Diazomethan oder Phenyltrimethylammoniunverbindungen durchgeführt werden.
Entsprechende Acetylderivate der Formel I erhält nan durch Acylierung mit Acylhalogeniden, z.B. Acetylchlorid oder Säureanhydriden, z.B. Acetanhydrid. Als Basen dienen Pyridine oder andere tertiäre Amine. Als Lösungsmittel können alle organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid verwendet werden.
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Die für die Durchführung der einzelnen Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind zum überwiegenden Teil aus der Literatur bekannt. Soweit entsprechende Ausgangsverbindungen bisher nicht beschrieben sind, lassen sie sich nach literaturbekannten analogen Verfahren herstellen.
Zur Gewinnung von Ausgangsverbindungen der Formel II werden z.B. die Diels-Alder-Addukte aus Thebain und Vinylketonen der Formel
zunächst in die Ketale der Formel
N - CH,
XI
OCH.
überführt, aus welchem durch Bromcyanabbau die entsprechenden Norverbindungen der Formel
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N -Ή
XII
OCH,
erhältlich sind. Durch alkalische Ätherspaltung können die Thebain-Derivate der Formel XII in die entsprechenden Oripavin-Derivate der Formel
XIII
umgewandelt werden. Durch Verseifung der Ketale der Formeln XII und XIII sind die entsprechenden Ketone !
zugänglich.
O-Aoetyl-Jtarivate der Formel II erhält man z. B. durch Benzylierung von Verbindungen der Formel XIII, alkalische Anisolspaltung zu entsprechenden 3-Hydroxy-Verbindungen, anschließende Aoetylierung und nachfolgende Entbenzylierung, an die sioh eine Kttalspaltung anschließt.
Aus Ketalen der Formeln XII und XIII kann man durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III die Ausgangsverbindungen der Formel IV gewinnen. Diese .sind außerdem durch Umsetzung von Ketalen der Formel XII und XIII durch Umsetzung mit einem Acylderivat der Formel
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X'-
ο I
XIV
worin X1 z.B. ein Halogenatom, bevorzugt Chlor bedeutet, zu Verbindungen der Formel
XV
worin R1 ein Wasserstoff oder Methyl bedeutet und nachfolgende Reduktion der Amide mit komplexen Metallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid herstellbar. Aus Verbindungen der Formel IV, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man durch Acetylierung die entsprechenden O-Acetyl-Derivate erhalten.
Ausgangsverbindungen der Formel VII werden durch Alkylierung von Northebain oder Nororipavin mit Verbindungen der Formel III bzw. Acylierung von Northebain oder Nororipavin mit Verbindungen der Formel XV und anschließende Reduktion mit komplexen Metallhydriden, bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt. Bei der Reduktion mit komplexen Metallhydriden werden O-Acylgru.ppen gleichfalls abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen der Formel VII, in denen R ein Wasserstoffatom ist. Diese 3-Hydroxyderivate können in üblicher Weise durch Acetylierung in die O-Acetylverbindungen der Formel VII überführt werden.
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Zu den Ausgangsverbindungen der Formel IX gelangt man ausgehend von Ketalen der Formel XI durch alkalische Anisolspaltung, Alkylierung, Aralkylierung oder Veresterung der resultierenden 3-Hydroxy-Derivate, Überführung in die entsprechenden Borverbindungen durch Broncyanabbau, Alkylierung mit einer Verbindung der Formel III und Ketalspaltung.
6,14-Endoätheno-AbköTnralinge von Verbindungen der Forueln II, IV, X, XI, XII, XIII und XV, (in denen Z eine -CH = CH-GrupOe bedeutet) sind dur.ch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten 6,14-Endoäthano-Derivate unwandelbar.
Verbindungen der allgemeinen FormäLn III, V, VI, VIII sind sämtlich bekannt. Viele dieser Substanzen stellen Handelsprodukte dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche V/eise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Sauren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstofisäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Oxalessigsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Ziratsäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Ascorbinsäure, Ö-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, Äthanphosphonsäure und dergleichen.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung, auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika und Antituedva verwendbar. Einige der erfindungs-
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gemäßen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägten Morphinantagonismus an Kleinnagetieren, wie z.B. Maus und Ratte. Bei der pharmakologischen Analgesie-Prüfung an Versuchstieren, Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift Band 55, Seite 731 (1929)) als unwirksam. Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharnakologischen Analgesie-Tests z.B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap. Band 80, Seite 300 (1944)) oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol. Exp. Therap. Band 154, Seite 319 (1966)) eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirkung. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser. Band 49, Seite bis 169 (1964)) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein sicheres Zeichen dafür, daß die Verbindungen keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch das positive Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird andererseits aber bewiesen, daß eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 1 bis 400 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen z.B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Tropfen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsfornen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten Fertigungsmethoden.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung einer Depotwirkung wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten körinen auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpjrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talcum, Titandioxid oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Verwendung finden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel wie Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoesäureester, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt.
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Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise erhalten werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.·
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 (Verfahren l)
F-(2-Methyl-3-furylmethyl)-7a-acetyl-6,14--endoätheno-tetrahydro· northebain-hydrochlorid
4,04 g (0,01 Mol) 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydronorthebain-hydrochlorid, 2,52 g (0,03 Mol) Natriuinhydrogencarbonat und 1,43 g (0,011 Mol) 2-Methyl-3-chlormethylfuran werden in 50 ml Tetrahydrofuran / Dimethylformamid (2 : l) 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und 6 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum hinterbleiben 4,6 g Rückstand. Dieser wird in 10 ml Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 normaler Hthanolischer Salzsäure angesäuert und nit IO ml Äther versetzt. Es kristallisieren 3 g Kristalle vom Schmelzpunkt . 172 - 1740C (unter Aufschäumen). Die Ausbeute beträgt 60 # der Theorie.
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Beispiel 2 (Verfahren 1) N-Furfuryl-7a-acetyl-6,14-endoätheno-tetrahydro-northebain-
Nach dem in Beispiel 1 "beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von ojl^-Endoatheno-Ta-acetyl-tetrahydro-northebainhydrochlorid und Furfurylchlorid das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 29 1» mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 19O0C.
Beispiel 3 (Verfahren I)'
N-(3-Fury!methyl)-7a-acetyl-6,14-endoätheno-tetrahydronorthebain-hydro-chlorid
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-northebainhydrochlorid und 3-ChIοrmethy 1 furan das Hydrochlorid der obigen Verbindung in einer Ausbeute von 86 cß> der Theorie. Da weder Base noch Hydrochlorid kristallisieren, wurde die Base durch Chromatographie über Aluminiumoxid der Aktivität II, neutral mit Chloroform gereinigt und das Hydrochlorid als Schaum getrocknet. Kf-Wert =0,7 (Dünnschichtchroraatogramm auf Kieselgel Merck Laufmittel: Chloroform / !!ethanol / Ammoniak = 90 / 9 / 1 ml)
Beispiel 4 (Verfahren l)
hydrochlorid
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-nororipavin und Furfurylchlorid das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 55 $ der Theorie mit einen Schmelzpunkt von 2100C bis 2150C.
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Beispiel 5 (Verfahren l)
N-(3-?urylmethyl)-6,14-endoätheno-7a-aoetyl-tetrah.ydronororipavin-hydrοChlorid
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-nororipavin und 3-Chlormethylfuran das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 57 c/° der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 2280C (unter Zersetzung).
Beispiel 6 (Verfahren l)
M"-(2-Methyl~3-furylniethyl)-6T14-endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-nororipavin-hydroChlorid
Nach den im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-acetyl»tetrahydro-nororipavin und 2-Methyl-3-chlormethylfuran das Hydrochlorid der obergenannten Verbindung in einer Ausbeute von 76 fi der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 1850C (unter Zersetzung).
Beispiel 7 (Verfahren l)
l-Furfuryl-7a-benzoyl-6,14-endoätheno-tetrahyäro-northebain
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-benzoyl-tetrahydro-northebain und Furfurylchlorid die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 71 $> der Theorie mit einen ^Schmelzpunkt von 164 bis 1660C.
Beispiel 8 (Verfahren 1)
IT- (3-Eury !methyl )-7a-benzoyl-6,14-endoätheno-tetrahydronorthebain
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-benzoyl-tetrahydro-northebain und 3-Chlormethyl-furan die oben genannte Verbindung in einer
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Ausbeute von 73 $> mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150 G hergestellt.
Beispiel 9 (Verfahren l)
N-(2~Methyl-3-fur.vlmethyl)-7a-benzoyl-6.14-endoäthenotetrahydro-northebain-hydrochlorid
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-benzoyl-tetrahydro-northebain und 2-Methyl-3-chlormethylfuran das HydroChlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 68 # der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 184°C erhalten.
Beispiel 10 (Verfahren l) N~Furfuryl-6<14-endoäthano-7a-acetyl-tetrahydro-northebain
Nach dem im Beispiel 1 genannten Verfahren erhält man ausgehend von 6,14-Endoäthano-7a-acetyl-tetrahydro-northebain und Furfurylohlorid die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 67 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 1120C.
Beispiel 11 (Verfahren l)
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoäthano-7a-aoetyl-tetrahydronorthebain
Nach der im Beispiel 1 genannten Arbeitsweise erhält man ausgehend von 6,14-Endoäthano-7a-acetyl-tetrahydro-northebain und 3-Chlormethylfuran die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 59,4 $> der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1060O.
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12 (Verfahren l)
N-(3-TMeny!methyl)-6,^-endoätheno^oc-acetyl-tetrahydro nororipavin-hydrochlorid
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von öjlA-Endoätheno-Ta-acetyl-tetrahydro-nororipavin und 3-Chlormethylthiophen das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 66 $> der Theorie mit einen Schmelzpunkt von 234- bis 2360C.
Beispiel 13 (Verfahren l)
N-(3-Thienylnethyl)-6,l^endoäthano-Tg-aoetyl-tetrahydronorthebain-hydroohlorid
Nach dem im Beispiel 1 genannten Verfahren erhält nan aus öjlA-Endoäthano-Ta-acetyl-tetrahydro-northebain und 3-Chlorraethylthiophen das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 71,7 % der Theorie mit einem Schuelzpunkt von 182 bis 1890C
Beispiel 14 (Verfahren l) N-Thenyl-6,14-endoätheno-7a-acetyl-tetr.ahydro-northebain
Nach dem im Beispiel 1 genannten Verfahren erhält man ausgehend von 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-northebain und 2-Chlormethylthiophen die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 70 i» der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1390C
Beispiel 15 (Verfahren 1)
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoäthano-7a-acetyl-tetrahydro-northebain-hydrochlorid
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält nan ausgehend von 6,14-Endoäthano-7oc-acetyl-tetrahydro-northebain und 2-Methyl-3-chlor-raethylfuran das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 67 c/° der Theorie
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mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 1780C.
Beispiel 16 (Verfahren 2)
N-(2~Methyl-3-fury!methyl)-7a-aoetvl-6.14-endoätheno-tetrahydronorthebain-hydrochlorid
4,14 g (0,01 Mol) 6,14-Endoätheno-7a-(l,l-di-methoxyäthyltetrahydronorthebain; 1,26 g (0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,43 g (OiOIl Mol) 2-Methyl-3-chlormethylfuran werden in 50 ml Tetrahydrofuran / Dimethylformamid (2:1) 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Ketal wird in 50 nil 5 #iger Schwefelsäure gelöst und 30 Minuten gerührt. Die saure Lösung wird mit Ammoniak basisch gemacht, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit Wasser mehrmals gut gewaschen. Nach den Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der · verbleibende Rückstand von 3,8 g wird in 10.nl Äthanol gelöst, mit 2 ml 5 normaler äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit 10 ml Äther versetzt.
Es kristallisieren 2,5 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172 bis 1740C aus. Die Ausbeute beträgt 50 $> der Theorie.
Beispiel 17 (Verfahren 2)
N-(3-Methyl-furfuryl)~6t14-endoätheno-7a-aoetyl--tetrahydronororipavin
1,7 g (4,26 m Mol) 6,14-Endoätheno-7a-(l,l-dimethoxyäthyl)-tetrahydro-nororipavin werden in 25 ml Methanol aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 1,06 g (7,67 m Mol) Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt. Zu dieser Suspension tropit man innerhalb von 20 Minuten 0,676 g (4,7 m Mol) 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid unter Kühlung. Nach 1 Stunde Rühren engt man das Gemisch im Vakuum ein und löst den Rückstand in
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Methylenchlorid. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasaer trocknet man die organische Phase über Natriumsulfat und engt die Lösung im Vakuum ein. Das rohe Amid wird in 18 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu 0,323 g (8,52 m Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 18 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach 1 Stunde Rühren wird die Suspension mit 50 ml gesättigter Diammoniumtartratlösung versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die Tetrahydrofuranlösung wird eingeengt, der Rückstand mit obigem Methylenchlorid gelöst, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Ketalspaltung wird der Rückstand in verdünnter Schwefelsäure gelöst, eine halbe Stunde gerührt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird erneut im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,3 g in einer Ausbeute von 16 $> der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C.
Beispiel 18 (Verfahren 5) N-Furfuryl-6,l^endpäthano-Ta-aoetyl-tetrahydro-northebain
4,48 g (0,01 Mol) N-i1urfuryl-6,14-endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-northebain werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 1 g Palladium/Kohle (10 #) versetzt und bei Zimmertemperatur und 1 Atmosphäre Druck mit Wasserstoff an der Schüttelbirne geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird die Suspension filtriert, gut nachgewaschen und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g entsprechend einer Ausbeute von 60 % der Theorie der oben genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 112 G,
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Beispiel 19 (Verfahren 6)
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoätheno-7a-formyl-tetrahydronorthebain-hydroohlorid
2,97 g (0,01 Mol) Northebain, 1,26 g Natriumbicarbonat und
1.2 g (0,011 Mol) 3-Chlormethylfuran werden in 25 ml Tetrahydrofuran / Dimethylformamid (2:1) gelöst und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über basischem Aluminiumoxid der Aktivität III mit Chloroform chromatographiert. Man erhält 1,8 g 3-Furylmethylnorth.ebain. Dieses wird in 50 ml Benzol gelöst, mit 2 ml Acrolein versetzt und 40 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach den die Reaktion beendet, wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Benzol zweimal ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach den Trocknen über Natriumsulfat hinterbleiben nach dem Einengen im Vakuum 1,3 g Öl, die mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt werden. Man erhält aus Alkohol / Äther
1.3 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 1930C. Die Ausbeute beträgt etwa 28 % der Theorie.
Beispiel 20 (Verfahren 6)
N-Furfuryl-o.^-endoäthano^a-formyl-tetrahydro-northebainhydro-chlorid
Nach der im Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von Northebain und Purfurylchlorid das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in chromatographischer Reinheit. Das Hydrochlorid ist nicht kristallin und wird als Schaum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18 °fa der Theorie.
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Beispiel 21 (Verfahren 6)
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-enaoätheno-7a-formyltgtrahydro-northebain
Nach, der im Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von Northebain und 2-Methyl-3-chlormethylfuran die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 37 i° mit einem Schmelzpunkt von 117-12O0O.
Beispiel 22 (Verfahren 6)
N-(3-Methyl-furfuryl)-6,14-endoätheno-7a-formyl-tetrahydronorthebain
2»97 g (0,01 Mol) Northebain werden in 50 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 10° werden innerhalb von 10 Minuten 1^74 g (0,011 Mol) 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid zugegeben und die Mischung 5 Stunden kräftig gerührt. Anschließend, wird das Methanol durch Eindampfen entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, zweimal mit 2 normaler Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen im Vakuum hinterbleibt ein helles Öl, das zur Reduktion sofort eingesetzt wird. Dazu wird es in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 5 - 10° zu einer Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Dann kühlt man im Eisbad und gibt unter kräftigem Rühren 1,5 ml Wasser tropfenweise zu und versetzt darauf mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartratlösung. Nach einstündigem Rühren läßt man im Scheidetrichter absetzen, trennt die (obere) Tetrahydrofuranschicht ab und dampft sie ein. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Mit der Methylenchloridphase löst man den Rückstand auf, wäscht mehrmals mit Wasser und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Das zurückbleibende Öl wird
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'4 -
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2 g N-3-Methylfurfuryl-northebain vom Schmelzpunkt von 151 - 1540C. Diese 2 g werden in 150 ml Benzol gelöst, mit 3 ml Acrolein versetzt und 4-0 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet wie im Beispiel 19 "beschrieben "auf und erhält 1,3 g der obigen Verbindung in einer Ausbeute von 38 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 112 - 115°G.
Beispiel 23 (Verfahren 1)
N-(3-Thienylmethyl)-6>14-endoätheno-7a-acetyl-tetrahydronorthebain-hydrochlorid
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von ö.^-Endoätheno-^oc-acetyl-tetrahydro-northebainhydrochlorid und 3-Bromraethylthiophen das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 44· $ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 2240C.
Beispiel 24 (Verfahren 1) N-3?henyl-6,14~endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-nororipavin
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von ej^-Endoätheno-^oc-acetyltetrahydronororipavinhydroohlorid und 2-Chlormethylthiophen die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 49 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 193 - 1940C.
Beispiel 25 (Verfahren l)
N-Thenyl-6t14~endoäthano-7a-acetyl--tetrahydro-northebainhydrochlorid
Nach der im Beispiel 1 genannten Methode erhält man ausgehend von 6,14-Endoäthano-7oc-acetyl-tetrahydro-northebain und 2-Chlormethyl-thiophen das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 72 fo der Theorie mit einem
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Schmelzpunkt von 185 - 1860C.
Beispiel 26 (Verfahren 7)
N-Purfuryl-at^-endoatheno^a-acetyl-tetrahydro-nororipavinhydroohlorid
5,06 g (0,01 Mol) N-Purfuryl-3-acetyl-6,14-endoätheno-7a-1,1-dimethoxyäthyl-tetrahydro-nororipavin werden in 50 ml Diäthylenglykol mit 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid 1/2 Std. erhitzt. Man verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml 5 %iger Schwefelsäure gelöst, 15 Minuten gerührt, alkalisch gemacht und erneut ausgeschüttelt. Man erhält 2,6 g Base obiger Verbindung, die mit äthanolischer Salze zu 2,8 g Hydrochlorid in einer Ausbeute von 60 $ der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 210 - 2150C überführt werden.
Beispiel 27 (Verfahren 7)
N-Furfuryl~6,14-endoätheno--7a-acetyl-tetrahydro-nororipavinhydrochlorid
4,47 g (0,01 Mol) N-Furfuryl-6,14-endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-northebain werden mit Methanol und Orthoaraeisensäuremethylester und Perchlorsäure ind das Dimethylketal überführt. Dieses löst man in 50 ml Diäthylenglykol und Natronlauge und erhitzt 24 Stunden am Rückfluß. Dann verdünnt man mit Wasser, schüttelt mehrmals mit Äther aus, puffert mit Ammonchlorid ab und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Das erhaltene Rohprodukt wird in 5 #iger Schwefelsäure 1/2 Stunde gerührt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf übliche Weise in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 1,4 g in einer Ausbeute von 30 i> der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 210 - 215°C.
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Beispiel 28 (Verfahren 8)
N-Eurfuryl-e^^enaoatheno-Tg-aoetyl-tetrahydro-northebainhydrochiοrid
4,33 g (0,01 Mol) N-Furfuryl-ö^-endoätheno-Ta-acetyl-tetrahydronororipavin werden in 250 ml Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Man läßt über Nacht stehen, engt die Lösung im Vakuum ein und löst den Rückstand in 25 ml Methanol. Man gibt 2 ml 5 normaler ätherischer Salzesäure hinzu und Äther bis zur beginnenden Trübung. Man erhält so 3,5 g Hydrochlorid in einer Ausbeute von 72 $> mit einem Schmelzpunkt von 187 -1900G.
Beispiel 29 (Verfahren 8)
N-Furfuryl-3-acetyl-6,M-endoätheno-^a-acetyl-tetrahydronororipavin
4,33 g (0,01 Mol) N-Purfuryl-6,14-endoätheno-7a-acetyl-tetrahydro-nororipavin werden mit 10 ml Acetanhydrid und 0,82 g (0,01 Mol) Natriumacetat 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Man läßt abkühlen, gießt auf 100 g Eis und macht nach 5 Minuten mit 30 %iger Natronlauge alkalisch. Die Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,6g der obigen Verbindung in einer Ausbeute von 50 % mit einem Schmelzpunkt von 70 - 710C.
Beispiel 30 (Verfahren 3)
N-( 5-Methylfurfuryl )-7a-acetyl-6,14-endoätheno-tetrahydronorthebain
4,04 g (0,01 Mol) 6,14-Endoätheno-7a-acetyl-tetrahydronorthebain-hydrochlorid werden mit Methylenchlorid und verdünnter wäßriger Ammoniaklösung in die Base überführt. Diese
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-2T-
■wird in 10 ml 50 $iger Essigsäure gelöst und unter Rühren mit 1,0 g 30 #iger wäßriger Formaldehyd-Lösung (0,01 Hol GH2O) versetzt. Dann tropft man unter Rühren 0,82 g (0,01 Hol) 2-Methylfuran langsam dazu und rührt bei Zimmertemperatur 15 Stunde weiter. Dann wird unter Eiszusatz mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Hydrochlorid tiberführt. Man erhält 1,8 g in einer Ausbeute von 39 $> mit einem Schmelzpunkt von 180 - 185 C.
Beispiel 33. (Verfahren 4)
N-Furfuryl-7a-aoetyl-6114-endoätheno-tetrahydro-northebainhydrochlorid
4,04 g (0,01 Mol) 6,14-Endoätheno-Ta-acetyl-tetrahydronorthebain-hydrochlorid werden mit Methylenchlorid und verdünnter wäßriger Ammoniaklösung in die Base überführt. Diese wird mit 1,0 g (0,02 Mol) 98 ^iger Ameisensäure im Ölbad von 1500C zu einer homogenen Schmelze verrührt (ca. 15 Minuten). Darauf gibt man (0,011 Mol) frisch destilliertes Furfurol dazu und erhitzt bei aufgesetztem Rückflußkühler nach 30 Minuten auf 150°. Anschließend wird mit 25 ml Wasser und 25 ml 2 normaler Salzsäure zum Sieden erhitzt und die Mischung heiß in einen Scheidetrichter gegossen, wobei mit heißem Wasser nachgespült wird. Nach dem Erkalten wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen hinterbleiben 1,2 g Öl, die in das Hydrochlorid überführt werden. Man erhält aus Alkohol / Äther 0,8 g .Substanz in einer Ausbeute von 17 $ der !Theorie mit einem Schmelzpunkt von 187 - 1900C.
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Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
N-Furfuryl-7a-acetyl-6,14-endoätheno-tetrahydronorthebain-hydrochlorid 50 mg
Milchzucker 95 mg
Maisstärke 45 mg
kolloidale Kieselsäure 2 ng
lösliche Stärke 5 Tag
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 200 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert, Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung in üblicher Weise zu"Tabletten verpreßt.
Beispiel B: Dragees
N-furfuryl-7oc-acetyl-6,14-endoätheno-tetrahydronorthebain-hydrochlorid 75,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
lösliche Stärke 5,0 mg
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Magnesiumstearat 3,0 rag
Hersteilung
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkcum und Gummi arabicum in üblicher Weise dragiert werden. Jedes Dragee enthält 75 mg aktiven Wirkstoff.
Beispiel C: Suppositorien
N-(3-I'urylmethyl)-7a-acetyl-6,14-endoäthenotetrahydro-northebain-hydrochlorid 50 mg
Milchzucker 250 mg
Suppositorienmasse q..s. ad 1,7 g
Herstellung
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander innig vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen. Jedes Zäpfchen enthält 50 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Ampullen
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoätheno-
7a—acetyl-tetrahydronorthebain-hydrochlorid 75,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg
Bidestilliertes Wasser q. s. ad 5 ml
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Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst, die lösung blank filtriert und in Ampullen steril abgefüllt.
Beispiel E: Tropfen
N-Furfuryl -7a—acetyl-6,14-endoätheno-
tetrahydronorthebain-hydrochlorid 0,70 g
P-Hyiroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-HydroxybenzoβsäurepropyIester 0,03 g
Demineralialertes Wasser q. s. ad 100,00 ml
Herstellung
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in dem entsalzten Wasser gelöst, die Lösung blank filtriert und in Flaschen EU je 100 ml abgefüllt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    N-(Heteroarylmethyl)-7a-aoyl-6,14-endoätheno-tetrahydronororiparine und -thebaine der allgemeinen Formel
    in der R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R1 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, Z eine -CH * OH- oder -CH2-CH2-Gruppe, Y Sauerstoff oder Sohwefel und R, Wasserstoff oder Methyl bedeuten^sowie deren Säftreadditionssalze.
    2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I naoh Anspruoh 1, worin R1 eine Methylgruppe und Y ein Sauerstoffatom bedeuten und R, Z und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen.
    3.) Tarbindungen der allgemeinen Formel I naoh Anspruoh 2, worin R und R, Wasserstoff bedeuten und die übrigen Reste wie oben angegeben definiert sind.
    4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I naoh Anspruoh 1 und deren Säureadditionssalzen, dadureh gekenneelohnet, daß man a) eine Verbindung der Formel
    -NH
    Il
    C-R,
    OCH,
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    in der R, R1 und Z wie oben angegeben definiert sind, mit einem Derivat der Formel
    I - CH
    III
    in der R, und Y die oben genannten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den To-syIrest oder eine Irialkylammonium-, bevorzugt Trimethylammoniumgruppe, bedeutet)umsetzt; oder tin Ketal der formel
    IV
    worin R, R1, R_,Z und Y die oben genannten Bedeutungen besitzen und R, und R5, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Alkylen mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder Aryl Tedeutetf mit Säuren um-■etzti} oder
    tin· Yerbin**»f 4er Formel II mit einen Derivat der forvel
    worin Y und R, wie oben angegeben definiert sind, und umsetzt; oder
    d) eine Verbindung der Formel II,mtt einem Aldehyd der Formel
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    VI JHSPECTED
    worin R~ und Y die oben genannten Bedeutungen "besitzen/ in Gegenwart τοη Wasserstoff oder Ameisensäure umsetzt;
    oder
    e) zwecks Herstellung τοη Verbindungen der Formel 1, worin
    Z eine -CHg-CHg-Gruppe darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z eine -CH = GH-Gruppe bedeutet, reduziert; oder
    f) zweoks Herstellung τοη Verbindungen der Formel 1, worin Z eiae -OH = OH-Gruppe bedeutet, Verbindungen der Formel
    VII
    worin R, R, und Y die oben genannten Bedeutungen besitzen; mit Yinylketonen der Formel
    βΗο * CH - C -
    2 Il 0
    VIII
    worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt,raoh Diels-Alder umsetzt; oder
    g)"zweoks Herstellung τοη Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet; aus Verbindungen der Formel
    Soh-0
    IX
    R,, Y und Z die oben genannte
    oder deren Ketalen, worin R Bedeutung besitzen und Soh eine Alkyl-, Aralkyl- oder Ester gruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet; oder
    ORIGINAL INSPECTED
    ~34~ 2223770
    h) zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin R Methyl oder Acetyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt, methyliert oder aoetyliert; und gegebenenfalls
    die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
    5.) Verfahren naeh Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Raoemate bzw. raoemisohe Gemische der Morphin-Ausgangsverbindung verwendet.
    6.) Verfahren nach Ansprach 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt, vorzugsweise einem Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
    7.) Verfahren naoh einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 6, dadurch ge kenne ei ehe nt, daß man die Umsetzung bei einer !Temperatur von -10° 0 bis zur Siedetempera· oder Lösungsmitte!gemisches durchführt.
    peratur von -10° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels
    8.) Verfahren naoh einem dsr Ansprüche 4 bis 7» daduroh gekennzeichnet, daß man die N- oder O-Aoylierung oder die N-Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durehführt.
    9.) Verfahren naeh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man all säurebindendes Mittel Amine, Metalloarbonate, Hydrogenearbonate, Hydroxyde oder Oxyde verwendet.
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    10·) Verfahren naoh. Anppruoh 9» dadurch, gekennzeichnet, daß man als Amine Iriäthylamin, Dioyolohexyläthylamin, ale Metallcar bonat Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, als Metallhydrogenearbonate Natriumhydrogenearbonat oder Kaliumhydrogenearbonat verwendet.
    11.) Pharmazeutisehe Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen formel I oder deren physiologisch vertragliche SäureaÄditionssalze enthalten.
    12.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 11, daduroh gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der formel 1 oder deren Sftureaddftionesalze mit üblichen galenisohen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Dragees, Pulver, Lösungen oder Emulsionen formuliert.
    mittels Verbindungen der formel I oder de*en physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
    14·) Methode naoh Anspruch 13, daduroh gekennzeichnet, daß man
    die Verbindungen in"einer Dosierung für die orale Applikation von 1 - 400, vorzugsweise 25 - 200 mg, anwendet.
    15.) Methojcte'zur Bekämpfung der Opiatsucht mittels Verbindungen deX/ailgemeinen formel I oder deren Säureadditbnasalzen.
    309882/1349
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