ES2281591T3 - Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. - Google Patents
Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que X y Z significan en cada caso CH o N; R1 representa un átomo de hidrógeno; uno cualquiera de R2 y R3 representa un resto alcoxi C1-4 sin sustituir y el otro representa un grupo R31-(CH2)p-O-, en el que R31 significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno están en cada caso opcionalmente sustituidos por alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C1-4, un grupo R12R13N-C(=O)-O-, en el que R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C1-4, dicho alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C1-4; o un grupo R14-(S)m-, en el que R14 significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y m es el número 0 ó 1; y p es un número entero de 1 a 6; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5, R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro o amino, con la condición de que R5, R6, R7 y R8 no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno; R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquil C1-4)-carbonilo, la porción alquilo de dicho resto alquilo C1-6 o (alquil C1-4)-carbonilo está opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi C1-4; amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-4; o un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado; y R11 representa un alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 (dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C1-4) o R15-(CH2)n-, en el que n es un número entero de 0 a 4 y R15 significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, y está opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.
Description
Derivados de
N-((quinolinil)oxi)-fenil)-urea
y de
N-((quinazolinil)oxi)-fenil)-urea
con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a derivados de
quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad
antitumoral. Más en concreto, la presente invención se refiere a
derivados de quinolina y a derivados de quinazolina que son útiles
para el tratamiento de enfermedades, tales como tumores, retinopatía
diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma
de Kaposi.
En el documento WO 97/17329 se describen
derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen
actividad antitumoral. Sin embargo, en el WO 97/17329 no se
mencionan los efectos de estos derivados de quinolina y derivados
de quinazolina en la citomorfosis ni los compuestos según la
presente invención.
En el documento EP 0 860 433 A se describen
derivados de quinolina y derivados de quinazolina y sus sales
farmacéuticamente aceptables, que tienen actividad inhibidora de la
autofosforilación del receptor del factor de crecimiento derivado
de plaquetas, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas
con el crecimiento celular anormal, por ejemplo tumores.
El artículo "Rol del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) en angiogénesis. Planteamiento por
hibridación de tejidos "in situ" e inmunocoloración",
de Funa, Keiko en Jikken Igaku 9(2), 139-143,
1991, es un artículo de revisión que aborda la expresión del
receptor \beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas
PDGF en células endoteliales capilares del cerebro y en tejidos
afectados por malignidades o por inflamación, por ejemplo la
artritis reumatoides, lo cual sugiere que en los efectos
angiogénicos del PDGF interviene o media el receptor \beta del
PDGF.
Los inventores presentes han encontrado que un
grupo de derivados de quinolina y de derivados de quinazolina tiene
actividad antitumoral y, al mismo tiempo, no despliega efecto
significativo en la citomorfosis. La actividad de aumento del
tamaño celular puede considerarse como actividad inductora de
trastornos de tejidos.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que tengan actividad antitumoral y, al mismo
tiempo, no tengan un efecto significativo en la citomorfosis.
Según la presente invención se proporciona un
compuesto definido en las reivindicaciones adjuntas.
El compuesto según la invención es útil, por
ejemplo, para el tratamiento de tumores, de la retinopatía
diabética, del reumatismo crónico, de la psoriasis, de la
aterosclerosis, del sarcoma de Kaposi y de tumores sólidos.
Tal como se emplean en esta descripción, los
términos "alquilo C_{1-6}" y "alcoxi
C_{1-6}" como grupo o como parte de un grupo
significan un grupo alquilo y alcoxi, respectivamente, de cadena
lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, con preferencia de
1 a 4 átomos de carbono.
Los términos "alquenilo
C_{2-6}" y "alquinilo
C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo
significan un grupo alquenilo y alquinilo, respectivamente, de
cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6, con
preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de alquilo
C_{1-6} incluyen al metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Los ejemplos de alcoxi C_{1-6}
incluyen al metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, s-butoxi y
t-butoxi.
Los ejemplos de alquenilo
C_{2-6} incluyen al alilo, butenilo, pentenilo y
hexenilo.
Los ejemplos de alquinilo
C_{2-6} incluyen el 2-propinilo,
butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "átomo de halógeno" significa un
átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
\newpage
El anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a
siete eslabones, saturado o insaturado, es un anillo carbocíclico o
heterocíclico saturado o insaturado que tiene con preferencia de
cinco a siete eslabones, con mayor preferencia cinco o seis
eslabones.
Son ejemplos de grupos carbocíclicos saturados o
insaturados de tres a siete eslabones el fenilo, cicloheptilo,
ciclohexilo y ciclopentilo.
El anillo heterocíclico saturado o insaturado de
tres a siete eslabones contiene por lo menos un heteroátomo elegido
entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heteroátomo"
empleado indica un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Son
ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o insaturados de tres a
siete eslabones el piridilo, piperidino, piperazino, morfolino,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirrolidinilo y pirazolilo.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede representarse con R^{15} y R^{32}, puede condensarse
con otro anillo heterocíclico saturado o insaturado para formar un
anillo bicíclico. Estos grupos cíclicos condensados incluyen al
naftilo, indanilo, quinolilo y quinazolinilo.
R^{1} significa con preferencia un átomo de
hidrógeno.
R^{2} y R^{3} significan con preferencia
alcoxi C_{1-6} eventualmente sustituido.
El alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6}, que pueden representarse
mediante R^{1}, R^{2}, y R^{3}, pueden estar sustituidos por
el grupo R^{14}-(S)m-.
El grupo carbocíclico o heterocíclico, que puede
representarse con R^{14}, significa con preferencia un grupo
carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de cinco o de
seis eslabones. El grupo carbocíclico significa con mayor
preferencia fenilo. El grupo heterocíclico significa con mayor
preferencia un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco
eslabones que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno o un
grupo heterocíclico saturado o insaturado de seis eslabones (con
preferencia el piridilo) que contiene uno o dos heteroátomos
elegidos entre nitrógeno y oxígeno. De modo más específico, el
heteroátomo que forma parte del grupo heterocíclico de seis
eslabones puede ser un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno o
bien uno o dos átomos de nitrógeno.
Cuando m es 0 (cero), entonces -(S)m-
representa un enlace.
El grupo alcoxi C_{1-6}
sustituido, que puede representarse mediante R^{1}, R^{2} o
R^{3}, significa con preferencia un grupo
R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31}
significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})carbonilo, amino del que uno o dos
átomos de hidrógeno están en cada caso eventualmente sustituidos
por alquilo C_{1-4} eventualmente sustituido por
hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo
R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el
que R^{12} y R^{13} tienen los significados definidos en la
fórmula (I) o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14}
tiene el significado definido en la fórmula (I); p es un número
entero de 1 a 6, con preferencia de 1 a 4, con mayor preferencia 1 ó
2, con preferencia especial el 1.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
son compuestos, en los que R^{1} significa un átomo de hidrógeno,
R^{2} representa un grupo
R^{31}-(CH_{2})-p-O- y R^{3}
representa alcoxi C_{1-4} sin sustituir, con
preferencia metoxi; o bien
compuestos, en los que R^{1} significa un
átomo de hidrógeno, R^{2} representa alcoxi
C_{1-4} sin sustituir, con preferencia metoxi y
R^{3} representa un grupo
R^{31}-(CH_{2})-p-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos,
representados por la fórmula (I), incluye a:
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa un átomo de halógeno,
con preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa alquilo
C_{1-4};
compuestos, en los que dos de R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} representan metilo y los dos restantes representan
un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa nitro, amino, alcoxi
C_{1-4} o alquiltio C_{1-4};
compuestos, en los que R^{5}, R^{7} y
R^{8} representan un átomo de hidrógeno y R^{6} representa un
átomo de halógeno, con mayor preferencia un átomo de cloro o un
átomo de flúor;
compuestos, en los que R^{5} y R^{6}
representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia
metilo y R^{7} y R^{8} representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que R^{5} y R^{8}
representan un átomo de hidrógeno y R^{6} y R^{7} representan
alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo;
y
compuestos, en los que R^{5}, R^{7} y
R^{8} representan un átomo de hidrógeno y R^{6} representa
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, nitro o amino.
En R^{9} y R^{10}, el grupo carbocíclico o
heterocíclico saturado o insaturado, de tres a siete eslabones,
representa con preferencia como sustituyente un grupo carbocíclico o
heterocíclico saturado o insaturado, de cinco o seis eslabones.
R^{9} y R^{10} representan con preferencia
un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoximetilo,
formilo, acetilo, bencilo o fenetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo más de compuestos preferidos
representados por la fórmula (I) incluye a:
compuestos, en los que R^{1}, R^{9} y
R^{10} representan un átomo de hidrógeno; y
compuestos, en los que R^{1} representa un
átomo de hidrógeno y uno cualquiera de o ambos R^{9} y R^{10}
representan un grupo distinto de un átomo de hidrógeno.
En el grupo R^{15}-(CH_{2})n-, que
puede representarse por R^{11}, n es con preferencia un número
entero de 0 a 2, con mayor preferencia el 0 o el 1. Los ejemplos
preferidos de R^{15} incluyen un resto carbocíclico de seis
eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, con
mayor preferencia fenilo y un resto heterocíclico de seis
eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, con
mayor preferencia piridilo. El o los heteroátomos que constituyen
el resto heterocíclico de seis eslabones pueden consistir más
específicamente en un átomo de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y
un átomo de oxígeno.
Otro grupo de compuestos preferidos
representados por la fórmula (I) incluye a compuestos, en los que X
representa N o CH y Z representa CH.
Todavía otro grupo más de compuestos preferidos
representados por la fórmula (I) incluye a los compuestos
representados por la fórmula (Ia):
en la
que
X representa CH o N;
R^{21} y R^{22}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan un resto alcoxi C_{1-6}
sin sustituir o un grupo
R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31}
representa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, amino del que
uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo
R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el
que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente
sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4} o un
grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto
carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o
insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 ó 1; y p es un número entero de 1
a 6;
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
nitro o amino, con la condición de que R^{23}, R^{24}, R^{25}
y R^{26} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{27} y R^{28}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo, la porción
alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo está
opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi
C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o
heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado;
y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o R^{32}-(CH_{2})q-, en el que
q es un número entero de 0 a 4 y R^{32} representa un resto
carbocíclico o heterocíclico de seis eslabones, saturado o
insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} y está opcionalmente condensado con otro
anillo heterocíclico o anillo carbocíclico de cinco o seis
eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo
bicíclico.
Cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un
alcoxi C_{1-6} sin sustituir, con preferencia
metoxi y el otro representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-.
En el resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-, p es con preferencia
un número de 1 a 4, con mayor preferencia 1 ó 2, con preferencia
especial el 1.
Un grupo de compuestos preferidos, representados
por la fórmula (Ia), incluye a:
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa un átomo de
halógeno, con preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa alquilo
C_{1-4};
compuestos, en los que dos de R^{23},
R^{24}, R^{25} y R^{26} representan metilo y los dos restantes
representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que por lo menos uno de
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa nitro, amino,
alcoxi C_{1-4} o alquiltio
C_{1-4};
compuestos, en los que R^{23}, R^{25} y
R^{26} representan un átomo de hidrógeno y R^{24} representa un
átomo de halógeno, con mayor preferencia un átomo de cloro o un
átomo de flúor;
compuestos, en los que R^{23} y R^{24}
representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia
metilo y R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que R^{23} y R^{26}
representan un átomo de hidrógeno y R^{24} y R^{25} representan
alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo;
y
compuestos, en los que R^{23}, R^{25} y
R^{26} representan un átomo de hidrógeno y R^{24} representa
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, nitro o amino.
Otro grupo de compuestos preferidos,
representados por la fórmula (Ia), incluye a compuestos, en los que
R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno.
Otro grupo más de compuestos preferidos
representados por la fórmula (Ia) incluye a compuestos, en los que
uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28} representan un resto
distinto de un átomo de hidrógeno.
En R^{32}-(CH_{2})q- que puede
representarse por R^{29}, q es con preferencia un número entero de
0 a 2, con mayor preferencia 0 ó 1. Los ejemplos de R^{32}
preferidos incluyen a fenilo opcionalmente sustituido y un resto
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado,
opcionalmente sustituido, con mayor preferencia piridilo. El o los
heteroátomos que constituyen el resto heterocíclico de seis
eslabones pueden constar más específicamente de un átomo de
nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno. El resto
carbocíclico o resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o
insaturado, que puede representarse por R^{32}, está con
preferencia condensado con otro anillo carbocíclico o anillo
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, para formar
un anillo bicíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otro grupo más de compuestos preferidos
representados por la fórmula (Ia) incluye a:
compuestos, en los que X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{21} representa con preferencia un alcoxi
C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un
grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de
hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero el 0 o el 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\newpage
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
con preferencia R^{21} representa un alcoxi
C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un
resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28}
representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero de 0 a 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{21} representa un alcoxi C_{1-4} sin
sustituir y R^{22} representa un grupo
R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
R^{27} representa un átomo de hidrógeno,
R^{28} representa un resto distinto de un
átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero de 0 a 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
con preferencia R^{21} representa un alcoxi
C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un
grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23} y R^{26} representan un átomo de
hidrógeno,
R^{24} y R^{25} representan un átomo de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o nitro, R^{27} y R^{28} representan
un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero, el 0 o el 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
Los ejemplos de compuestos preferidos según la
presente invención incluye a los compuestos descritos en los
ejemplos de 1 a 186.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos preferidos según la
presente invención incluye a los compuestos siguientes:
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea;
N-(4-{[6-(benciloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea;
\newpage
N-(2-cloro-4-{[7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(metil-piperazino)etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil}oxi}fenil)-N'-butilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil}oxi}fenil)-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
y
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos especialmente
preferidos según la presente invención incluyen a:
(51)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(119)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinilopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(135)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(142)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(143)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(144)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(145)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(146)
N-[2-cloro-4-(7-{[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(148)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(4-metilpiperazino)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(149)
N-(2-cloro-4-{[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(151)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
\newpage
(152)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(153)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(157)
N-{2-cloro-4-[(7-{3-{(2-hidroxietil)-(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N'-propilurea;
(159)
N-{2-cloro-4-[(6-metoxi-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pentil]oxi}-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea;
(160)
N-[2-cloro-4-(7-{[4-(1H-1-imidazolil)butoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(162)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(163)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(164)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)
urea;
urea;
(165)
N-{2-cloro-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(168)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(169)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(170)
N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(184)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-metilurea;
(185)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea;
y
(186)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos más preferidos según
la presente invención incluyen a los compuestos siguientes:
(142)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
y
(169)
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos preferidos
de dichas sales incluyente: las sales de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, por ejemplo sales sódicas, sales potásicas
o sales cálcicas; sales de ácidos halohídricos, por ejemplo sales
fluorhidrato, sales clorhidrato, sales bromhidrato o sales
yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo sales de ácido
nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico o sales
de ácido fosfórico; sales de ácidos (alquilo
inferior)sulfónicos, por ejemplo sales de ácido
metanosulfónico, sales de ácido trifluormetanosulfónico o sales de
ácido etanosulfónico; sales de ácidos arilsulfónicos, por ejemplo
sales de ácido bencenosulfónico o sales de ácido toluenosulfónico;
sales de ácidos orgánicos, por ejemplo sales de ácido fumárico,
sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido
tartárico, sales de ácido oxálico, sales de ácido maleico, sales de
ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido láctico o sales
de ácido ascórbico; y sales de aminoácidos, por ejemplo sales de
glicina, sales de fenilalanina, sales de ácido glutámico o sales de
ácido aspártico.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden formar solvatos (por ejemplo hidratos).
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse por ejemplo con arreglo al esquema 1 y al esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Los materiales de partida necesarios para la
síntesis de compuestos según la presente invención pueden ser
productos comerciales o, como alternativa, pueden obtenerse mediante
procesos convencionales. Por ejemplo el derivado
4-cloroquinolina puede sintetizarse por un proceso
convencional descrito en Org. Synth. Col., vol. 3, 272 (1955), Acta
Chim. Hung. 112, 241 (1983) o WO 98/47873. El derivado
4-cloroquinazolina puede obtenerse por un proceso
convencional descrito en J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) o
J. Am. Chem. Soc. 68, 1305 (1946).
Como alternativa, el derivado
4-cloroquinazolina puede obtenerse por un
procedimiento que consta de las pasos siguientes: (1) en primer
lugar se hace reaccionar un éster de ácido benzoico con formamida
para obtener un derivado de quinazolona (ver ejemplo de obtención
34) y (2) después se calienta el derivado
4-quinazolona empleando como disolvente el tolueno
el sulfolano en presencia de oxicloruro de fósforo (ver ejemplos de
obtención 35 y 36). El derivado de quinazolona se sintetiza por lo
general en presencia de un éster ácido benzoico, metóxido sódico,
formamida y un disolvente, por ejemplo DMF o metanol. En la paso (1)
se efectúa la reacción en un sistema en el que solamente están
presentes el ácido benzoico y el formaldehído. Esto es ventajoso en
el sentido de que la síntesis puede llevarse a cabo empleando un
número reducido de compuestos de partida. El derivado
4-quinazolona se halogena normalmente por
calentamiento del derivado quinazolona junto con oxicloruro de
fósforo. En este caso, dada la gran reactividad del derivado
quinazolina, la influencia del disolvente provoca que el derivado
quinazolina se convierta de nuevo en el compuesto de partida y, por
ello, sea imposible completar la reacción. En la paso (2) se
completa la reacción en presencia de tolueno o sulfolano y, de este
modo, resulta ventajoso desde el punto de vista de mejorar el
rendimiento.
A continuación se hace reaccionar el derivado
4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina con nitrofenol en presencia de un disolvente adecuado o
en ausencia de disolvente para obtener un derivado
4-(nitrofenoxi)quinolina que se agita seguidamente en un
disolvente adecuado, por ejemplo la
N,N-dimetilformamida, en presencia de un
catalizador hidróxido de paladio sobre carbón o paladio sobre
carbón, en atmósfera de hidrógeno, para obtener un derivado
4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina. Como alternativa se puede hacer reaccionar el derivado
4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina con el aminofenol en presencia de una base, por ejemplo
hidruro sódico, para obtener un derivado
4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina.
Como alternativa puede obtenerse también el
derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente
derivado de quinazolina por disolución del aminofenol en una
solución acuosa de hidróxido sódico y después someter la solución a
una reacción en dos fases con una solución del derivado
4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador
de transferencia de fases o en ausencia de un catalizador (ver
ejemplos de obtención 37 y 38). En esta reacción quedan por ejemplo
en la capa acuosa el fenol que permanece sin reaccionar y un
producto de descomposición de la 4-cloroquinazolina,
mientras que el producto deseado se aloja en la fase orgánica. Es
decir, la fase orgánica contiene únicamente el producto buscado.
Por lo tanto, el tratamiento final resulta ventajosamente simple.
Además puede suprimirse con ventaja la obtención de la
N-alquilaminofenoxi-quinazolina, que
es un producto secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
El derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el
correspondiente derivado quinazolina así obtenido puede hacerse
reaccionar con un cloruro de ácido o con un anhídrido de ácido en
presencia de una base y después reducirse por ejemplo con hidruro
de litio y aluminio para introducir el sustituyente en R^{9} (paso
1A).
Como alternativa puede hacerse reaccionar el
derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente
derivado de quinazolina con un aldehído o una cetona para obtener
una imina y después reducirse por ejemplo con borocianohidruro
sódico para introducir un sustituyente en R^{9} (paso 1B).
El derivado con un sustituyente introducido en
R^{9} se hace reaccionar con un derivado isocianato
(O=C=N-R^{11}) por un método convencional (paso
2) y se hace reaccionar con un agente alquilante idóneo
(R^{10}Hal) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico
(paso 3) para obtener el compuesto de la fórmula (I).
Como alternativa se pueden introducir los restos
R^{9} y R^{10} haciendo reaccionar un agente alquilante idóneo
(R^{9}Hal, R^{10}Hal) sobre el derivado de urea, en el que
R^{9} y/o R^{10} significan un átomo de hidrógeno, en presencia
de una base, por ejemplo hidruro sódico (pasos 5 y 7).
El derivado de urea, en el que R^{9} y/o
R^{10} significan un átomo de hidrógeno, puede obtenerse por
reacción de un derivado isocianato con el derivado
4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de
quinazolina, obtenido según el esquema 1, con arreglo a un método
convencional o bien añadiendo un trifosgeno al derivado
4-(aminofenoxi)quinolina o al correspondiente derivado
quinazolina en presencia de una base, p. ej. trietilamina, y
después por reacción de la mezcla con una alquilamina idónea
(R^{11}NH_{2}, R^{10}R^{11}NH) (pasos 4 y 6).
El derivado que tiene un sustituyente específico
en la posición 7 del anillo quinolina puede obtenerse por ejemplo
con arreglo al esquema 3.
Esquema
3
Puede hacerse reaccionar un sustituyente idóneo
(por ejemplo bencilo) con un derivado comercial de
4-hidroxiacetofenona para proteger el grupo
hidroxilo, después se hace reaccionar con un agente nitrante (por
ejemplo ácido nítrico-ácido acético) para introducir el grupo
nitro.
El grupo nitro puede reducirse seguidamente a
grupo amino que se hace reaccionar a continuación con un éster de
ácido fórmico en presencia de una base para formar un anillo
quinolona, después se hace reaccionar con un agente clorante, por
ejemplo oxicloruro de fósforo, para obtener el derivado
4-cloroquinolina.
Puede hacerse reaccionar el derivado
4-cloroquinolina así obtenido con aminofenol en
presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener el
derivado 4-(aminofenoxi)quinolina.
La porción urea puede sintetizarse haciendo
reaccionar un derivado isocianato (O=C=N-R^{29})
con el derivado así obtenido según un método convencional o bien
tratando el derivado con trifosgeno y después haciendo reaccionar el
derivado tratado con una amina aromática o alquilamina
(R^{29}NH_{2}).
A continuación puede eliminarse el grupo
protector (PG) del grupo hidroxilo de la posición 7 del anillo de
la quinolina y después se hace reaccionar con un haluro de alquilo
(R^{22'}Hal en el que R^{22'} significa una porción alquilo
cuando R^{22} significa alcoxi) en presencia de una base o bien
por reacción con un derivado alcohol (R^{22'}OH) según un método
convencional, por ejemplo según la reacción de Mitsunobu, para
obtener un compuesto según la presente invención que tiene un grupo
alcoxi en la posición 7 del anillo quinolina.
El haluro de alquilo empleado para la reacción
de sustitución puede ser un producto comercial o puede sintetizarse
con arreglo al método descrito por ejemplo en J. Am. Chem. Soc.
67, 736, 1945.
El derivado alcohol empleando en la reacción de
sustitución puede ser un producto comercial o puede sintetizarse
con arreglo al método descrito por ejemplo en J. Antibiot.
46(1), 177, 1993 y en Ann. Pharm. Fr. 35, 503,
1977.
El derivado que tiene un sustituyente específico
en la posición 6 del anillo quinolina puede obtenerse empleando un
derivado 3'-hidroxiacetofenona como compuesto de
partida, con arreglo al esquema 3.
El derivado que tiene un sustituyente específico
en la posición 7 del anillo quinazolina puede obtenerse con arreglo
al esquema 4.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
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El derivado de ácido
2-amino-benzoico puede obtenerse por
esterificación de un derivado de ácido
2-nitro-benzoico, sintetizado con
arreglo al método descrito, por ejemplo, en J. Med. Chem. 20,
146, 1977, por ejemplo con ácido dimetilsulfúrico en presencia de
una base, por ejemplo carbonato potásico y después por reducción del
grupo nitro por ejemplo con hierro/ácido acético.
A continuación se hace reaccionar el compuesto
así obtenido con formamida en presencia de una base para obtener un
anillo de 4-quinazolona, después se hace reaccionar
con un agente clorante, por ejemplo oxicloruro de fósforo, para
obtener el derivado 4-cloroquinazolina.
El derivado 4-cloroquinazolina
así obtenido se hace reaccionar con un derivado aminofenol en
presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener el
derivado 4-(aminofenoxi)quinazolina.
La porción urea puede sintetizarse por reacción
del derivado isocianato (O=C=N-R^{29}) con el
derivado obtenido de tal modo por un método convencional o bien por
tratamiento del derivado con trifosgeno y después por reacción del
derivado tratado con una amina aromática o alquilamina
(R^{29}NH_{2}).
A continuación puede eliminarse el grupo
protector (PG) del grupo hidroxilo de la posición 7 del anillo de
la quinazolina y después se hace reaccionar con un haluro de alquilo
(R^{22'}Hal en el que R^{22'} significa una porción alquilo
cuando R^{22} significa alcoxi) en presencia de una base o bien
por reacción con un derivado alcohol (R^{22'}OH) según un método
convencional, por ejemplo según la reacción de Mitsunobu, para
obtener un compuesto según la presente invención que tiene un grupo
alcoxi en la posición 7 del anillo quinazolina.
El haluro de alquilo y el derivado alcohol
empleados en la reacción de sustitución pueden ser productos
comerciales o puede sintetizarse con arreglo a un método descrito
en la bibliografía técnica y reseñado en la descripción del esquema
3.
El derivado que tiene un sustituyente específico
en la posición 6 del anillo quinazolina puede obtenerse empleando
un derivado 3-hidroxibenzaldehído como compuesto de
partida, con arreglo al esquema 4.
Los compuestos según la presente invención
tienen actividad inhibidora contra la proliferación tumoral "in
vivo" (ver ejemplo 4 de ensayos farmacológicos).
Además, los compuestos según la presente
invención inhiben la activación "in vivo" de la MAPK
(proteinocinasa activada por mitógeno) provocada por la estimación
de las células endoteliales vasculares con VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) (ver ejemplos 1 y 2 de ensayos
farmacológicos). Después de la estimulación de las células
endoteliales vasculares con el VEGF, la MAPK se activa por un
sistema de transmisión de señales situado después del receptor y,
por consiguiente, se constata un aumento de MAPK fosforilada (Abedi,
H. y Zachary, I., J. Biol. Chem. 272,
15442-15451, 1997). La activación de la MPAK se sabe
que desempeña un papel importante en el crecimiento de las células
endoteliales vasculares en angiogénesis (Merenmies, J. y col., Cell
Growth & Differ. 83, 10, 1997; y Ferrara, N. y
Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. 18,
4-25, 1997). Por lo tanto, los compuestos según la
presente invención tienen actividad inhibidora de angiogénesis.
La angiogénesis en sitios patológicos tiene una
intervención muy importante en enfermedades del tipo tumores,
retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis
y sarcoma de Kaposi y en metástasis de tumores sólidos (Forkman,
J., Nature Ned. 1, 27-31, 1995; Bicknell, R.,
Harris, A.L., Curr. Opin. Oncol. 8, 60-65,
1996). Por consiguiente, los compuestos según la presente invención
pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del tipo
tumoral, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis,
aterosclerosis y sarcoma de Kaposi y de las metástasis de tumores
sólidos.
Los compuestos de la presente invención no
tienen un efecto significativo en la citomorfosis (ver ejemplo 3 de
los ensayos farmacológicos). Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse a organismos vivos con una
seguridad excelente.
Según la presente invención se proporciona una
composición farmacéutica que contiene un compuesto según la
presente invención. La composición farmacéutica según la presente
invención puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades
tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico,
psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y metástasis de tumores
sólidos.
Además, según la presente invención se
proporciona un método para el tratamiento de enfermedades elegidas
entre tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis,
aterosclerosis y sarcoma de Kaposi, que consiste en la paso de
administración a mamíferos del compuesto según la presente invención
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a humanos y a animales no humanos por vía ora o
parenteral, por ejemplo por administración intravenosa,
administración intramuscular o administración percutánea. Por ello,
la composición farmacéutica contiene en calidad de principio activo
el compuesto según la presente invención formulado en formas
farmacéuticas idóneas, acordes a la vía de administración
prevista.
En concreto, las preparaciones orales comprenden
las tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y jarabes y las
preparaciones parenterales incluyen las inyecciones, supositorios,
emplastos y ungüentos.
Las diversas preparaciones pueden fabricarse por
métodos convencionales, por ejemplo junto con los componentes de
uso habitual, tales como excipientes, desintegrantes, aglutinantes,
lubricantes, colorantes y diluyentes.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, la
lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbita y celulosa cristalina.
Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, el almidón, alginato
sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato cálcico y
dextrina. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, la
dimetilcelulosa, el polivinilalcohol, el poliviniléter, la
metilcelulosa, la etilcelulosa, la goma arábiga, la gelatina, la
hidroxipropilcelulosa y la polivinilpirrolidona. Los lubricantes
incluyen, por ejemplo, el talco, el estearato magnésico, el
polietilenglicol y los aceites vegetales hidrogenados.
En la fabricación de inyecciones se añaden, si
fuera necesario, por ejemplo tampones, compuestos para ajustar el
pH, estabilizantes, tonificantes y conservantes.
El contenido del compuesto según la invención
dentro de la composición farmacéutica de la presente invención
puede variar en función de la forma de dosificación. Sin embargo, en
general el contenido se sitúa entre el 0,5 y el 50% en peso, con
preferencia entre el 1 y el 20% en peso, porcentaje referido al peso
total de la composición.
La dosis puede determinarse de forma apropiada
considerando por ejemplo la edad, el peso, el seco, la diferencia
en enfermedades y la gravedad del estado patológico de los pacientes
y la preparación puede administrarse por ejemplo en una cantidad
comprendida entre 0,1 y 100 mg/kg, con preferencia entre 1 y 50
mg/kg. Esta dosis se administra de una vez o bien dividida en varias
dosis que se administran en varias veces al día.
El compuesto según la presente invención puede
administrarse combinado con otro(s) medicamento(s). En
tal caso, el compuesto según la invención puede administrarse de
modo simultáneo, posterior o anterior a la administración de los
demás medicamentos. Por ejemplo, cuando la enfermedad a tratar es un
tumor maligno, el compuesto según la presente invención puede
aplicarse sobre las células endoteliales vasculares perseguidas para
lograr la regresión del tumor y después se puede administrar un
agente carcinostático, para eliminar el tumor de forma eficaz. El
tipo, los intervalos de administración etcétera del agente
carcinostático puede determinarse en función por ejemplo del tipo
de cáncer y del estado general de los pacientes. Este método de
tratamiento es eficaz también en enfermedades distintas de los
tumores malignos.
Además, según la presente invención se
proporciona un método para inhibir la angiogénesis en vasos
sanguíneos diana que consiste en la paso de poner en contacto el
compuesto de la presente invención con las células endoteliales
vasculares de los vasos sanguíneos diana. Los vasos sanguíneos diana
incluyen los vasos sanguíneos que intervienen en la alimentación de
tejidos que provocan las enfermedades (por ejemplo tumores hísticos
(= de tejidos), tejidos de la retinopatía o tejidos del
reumatismo). Los compuestos de la presente invención pueden ponerse
en contacto con las células endoteliales vasculares por ejemplo
mediante una administración general (por ejemplo administración
intravenosa o administración oral), administración local (por
ejemplo administración percutánea o administración intraarticular)
o por búsqueda farmacológica empleando un vehículo (por ejemplo
liposoma, microesferas lípidas o fármacos en forma polimérica).
La presente invención se describe con referencia
los ejemplos siguientes, pero no se limita solamente a estos
ejemplos.
Ejemplo de obtención
1
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,72 g)
a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade
clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(1,61 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade
agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo.
Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y se añade metanol al residuo. Se recogen los cristales
precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 0,89 g
(rendimiento: 60%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96
(m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención
2
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,72 g)
a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade
clorhidrato de
4-amino-2,3-dimetilfenol
(1,55 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade
agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo.
Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y se añade metanol al residuo. Se recogen los cristales
precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 0,94 g
(rendimiento: 65%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d,
J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención
3
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,36 g)
a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade de
4-amino-2,5-dimetilfenol
(1,23 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade
agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo.
Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo/acetona (1/1) para
obtener el compuesto epigrafiado.
Ejemplo de obtención
4
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,36 g)
a sulfóxido de dimetilo (10 ml), se agita la mezcla a 50ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade
4-amino-2,6-diclorofenol
(1,59 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade
agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo.
Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (1/1) para obtener 0,35
g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 22%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J
= 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención
5
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,54 g)
a sulfóxido de dimetilo (15 ml), se agita la mezcla a 70ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade
4-amino-3-nitrofenol
(2,07 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(1,50 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante 4 h. Se añade agua a
la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente
se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de cloroformo/acetona (1/1) para obtener
0,53 g (rendimiento del 23%) del compuesto epigrafiado.
Ejemplo de obtención
6
Se disuelven la
1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-etanona
(20 g), el carbonato potásico (18,3 g), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (4,45 g) y el
bromuro de bencilo (17,3 ml) en N,N-dimetilformamida
(300 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante a 100ºC durante una
hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida,
se añade agua al residuo y se extrae con acetato de etilo. Se seca
la capa de acetato de etilo con sulfato sódico. A continuación se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disuelven el residuo y ácido nítrico fumante (12,47 ml) en ácido
acético (120 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 2 h. Se neutraliza la solución reaccionante a 0ºC
mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y
después se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con
sulfato sódico. Después se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se disuelve el residuo en etanol (1160 ml) y agua
(120 ml) con calentamiento. Se añade cloruro amónico (19,2 g) y cinc
(101,7 g). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a
reflujo durante 3 h. Se filtra la solución reaccionante a través de
Celite y se lava con una mezcla de cloroformo/metanol (3/1). Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida, se
basifica el residuo por adición de una solución acuosa de hidróxido
sódico y se extrae la solución alcalina con cloroformo. Se seca la
capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente
una mezcla de cloroformo/acetato de etilo (10/1), de este modo se
obtienen 24,95 g (rendimiento: 77%) del compuesto epigrafiado (3
pasos).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s,
2H), 7,15-7,62 (m, 7H).
Ejemplo de obtención
7
Se disuelve la
1-[2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxifenil]-1-etanona
(24,95 g) en tetrahidrofurano (450 ml) y se añade metóxido sódico
(24,87 g) a la solución anterior. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante una hora. Se añade formiato de etilo (37,07 ml) y
se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade
agua (150 ml) y se agita la mezcla durante una noche. Se ajusta la
solución reaccionante a pH 4 por adición de ácido sulfúrico
concentrado a 0ºC. Se añade agua y se extrae la mezcla con
cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen
17,16 g (rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,84 (s, 3H),
5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H),
7,28-7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
11,50-11,75 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención
8
Se añade oxicloruro de fósforo (14,19 ml) sobre
7-(benciloxi)-6-metoxi-1,4-dihidro-4-quinolina
(17,16 g) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante
una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se disuelve el residuo en cloroformo, se basifica la
solución por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y
se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida
y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de
sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (10/1), de este modo se
obtienen 3,82 g (rendimiento: 21%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H),
7,30-7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención
9
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 1,17 g)
a sulfóxido de dimetilo (25 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade de
4-amino-2,5-dimetilfenol
(4,00 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
(4,36 g). Se agita la mezcla durante 22 h, se añade agua a la
solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se
lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade
metanol al residuo para obtener una suspensión. Se recogen los
cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se
obtienen 3,04 g (rendimiento: 52%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s,
3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s,
1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H),
7,49-7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 401 (M^{+}+1).
Ejemplo de obtención
10
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilanilina
(300 mg) en cloroformo (5 ml). A continuación se añade a la
solución el isocianato de 2,4-difluorfenilo (200
\mul) y se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. Se purifica
la solución reaccionante por cromatografía a través de gel de
sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (75/25), de este modo se
obtienen 368 mg (rendimiento: 88%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s,
2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H),
6,76-6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H),
7,30-7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H),
8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de obtención
11
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilanilina
(300 mg) en cloroformo (5 ml). A continuación se añade a la
solución el isocianato de 2-metoxifenilo (0,24 ml) y
se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. Se purifica la
solución reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (75/25), de este modo se obtienen
365 mg (rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s,
3H), 5,33 (s, 2H), 6,26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,86-7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H),
7,30-7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H),
7,50-7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H),
8,11-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
12
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 320 mg)
a sulfóxido de dimetilo (3,6 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante
30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade
clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(720 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10
min. A continuación se añade
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
(600 mg) y se agita la mezcla a 105ºC durante 22 h. Se añade agua a
la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente
se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade
metanol al residuo para obtener una suspensión. Se recogen los
cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se
obtienen 533 mg (rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1
Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m,
3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H),
8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 497 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
13
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-cloroanilina
(260 mg) en cloroformo (10 ml). Se añade a esta solución el
isocianato de 2,4-difluorfenilo (198 mg) y se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purifica la
solución reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (10/1), de este modo se obtienen
337 mg (rendimiento: 94%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17
(m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H),
7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m,
4H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 562, 564 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
14
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(215 mg) en dimetilformamida (11 ml). Se añade a esta solución
paladio sobre carbón (215 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se añade acetato
de etilo (30 ml) a la solución reaccionante y se filtra la mezcla a
través de Celite. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida, obteniéndose 174 mg (rendimiento: 96%) del compuesto
epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,94 (s, 3H),
6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H),
7,18-7,36 (m, 3H), 7,44-7,52 (m,
2H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J =
9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 472 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo de obtención
15
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,32 g)
a sulfóxido de dimetilo (6 ml) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. Se añade
4-amino-2,3-dimetilfenol
(1,10 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10
min. A continuación se añade
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
(1,20 g) y se agita la mezcla a 110ºC durante 6 h. Se añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución
reaccionante y se extrae con cloroformo. Se seca la capa
clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/acetona (6/1), de este modo se obtienen 0,78 g
(rendimiento: 49%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,87 (s, 3H),
1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J
= 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,27-7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención
16
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilanilina
(260 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añade a
esta solución isocianato de 2,4-difluorfenilo (121
mg) y se deja progresar la reacción a temperatura ambiente durante
una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el
residuo con metanol y se recoge por filtración, obteniéndose 219 mg
(rendimiento: 61%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,99 (s, 3H),
2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,95-6,98 (m, 2H), 7,25-7,63 (m,
9H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,34-8,36
(m, 2H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
17
Se disuelve la
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
(300 mg) y el
3-fluor-4-nitrofenol
(785 mg) en clorobenceno (3 ml) y se agita la solución a 130ºC
durante 5 h. Se añaden cloroformo y una solución acuosa de hidróxido
sódico a la solución reaccionante y se agita la mezcla durante una
hora. Se extrae la solución reaccionante con cloroformo y se seca
la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1), de este modo se obtienen
197 mg (rendimiento: 47%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,83 (s, 3H),
5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29-7,50
(m, 9H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz,
1H).
Ejemplo de obtención
18
Se disuelve la
7-(benciloxi)-4-(3-fluor-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina
(190 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y
trietilamina (1 ml). Se añade hidróxido de paladio (40 mg) a esta
solución y se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera
de hidrógeno durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía de capa fina, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1),
de este modo se obtienen 75 mg (rendimiento: 56%) del compuesto
epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,87 (s, 3H),
5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,80
(m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s,
1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
19
Se disuelve el
4-(4-amino-3-fluorfenoxi)-6-metoxi-7-quinolinol
(70 mg) en cloroformo (1,5 ml) y
N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añade a la solución
el isocianato de 2,4-difluorfenilo (43 mg) y se deja
progresar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade
metanol a la solución reaccionante. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol (20/1) para obtener el compuesto epigrafiado en
un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,94 (s, 3H),
6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H),
8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
20
Se disuelve la
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
(100 mg), el tionanisol (300 \mul) y el ácido metanosulfónico (25
\mul) en ácido trifluormetanosulfónico (1 ml). Se agita la
solución a temperatura ambiente durante 30 min. Se neutraliza el
residuo por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y se
añade hexano para obtener una suspensión. Se recogen los cristales
por filtración con succión, obteniéndose 53 mg (rendimiento: 75%)
del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J =
4,9 Hz, 1H), 10,37 (ancha, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
21
Se disuelven el
4-cloro-6-metoxi-7-quinolinol
(50 mg), el carbonato potásico (40 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (9 mg) y el
éter de 2-bromoetil-metilo (40 mg)
en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agita esta
solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetona/diclorometano (6/2/1), de este modo se
obtienen 47 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,49 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H),
4,04 (s, 3H), 4,32-4,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 4,9
Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
22
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 153 mg)
a sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante
30 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade
clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10
min. A continuación se añade la
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) a la mezcla reaccionante y
se agita la mezcla a 110ºC durante una noche. Se añade agua a la
solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa
clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/acetona (7/3), de este modo se obtiene el compuesto
epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,49 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H),
4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,43
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41
(s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención
23
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 5,80 g)
a sulfóxido de dimetilo (40 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante
30 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade
clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(13,05 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10
min. A continuación se añade la
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(8,14 g), que es un derivado cloroquinazolina sintetizado por un
método convencional descrito por ejemplo en J. Am. Chem. Soc.
68, 1299, 1946 o en J. Am. Chem. Soc. 68, 1305, 1946.
Se agita la mezcla a 110ºC durante 30 min. Se añade agua a la
solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa
clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol
para obtener una suspensión. Se recogen los cristales precipitados
por filtración con succión, obteniéndose 9,13 g (rendimiento: 76%)
del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,05-4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 332 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo de obtención
24
Se añaden sulfato magnésico (5,59 g) y una
cantidad menor de ácido acético a una solución de
2,4-difluoranilina (2,37 ml) y benzaldehído (2,36
ml) en metanol (46 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 45 min. Se añade enfriando con hielo borhidruro sódico
(2,64 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una
hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se añaden al residuo agua y acetato de etilo. Se agita la mezcla y
se filtra a través de Celite. Se extrae la capa orgánica con acetato
de etilo y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetona (30/1), de este modo se obtienen 3,04 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
eluyendo con hexano/acetona (30/1), de este modo se obtienen 3,04 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,34 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H),
7,25-7,38 (m, 5H).
Ejemplo de obtención
25
Se disuelven vanilato de metilo comercial (50 g)
y carbonato potásico (76 g) en N,N-dimetilformamida
(200 ml). Se añade por goteo bromuro de bencilo (33 ml) a la
solución anterior durante un período de 10 min. Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade agua (200 ml)
y se extrae con acetato de etilo. Se añade a la capa orgánica una
solución saturada de salmuera y se extrae la mezcla con acetato de
etilo. Se añade sulfato sódico a la capa orgánica para secarla. A
continuación se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con una bomba
de vacío, obteniéndose 68 g de un sólido blanco. A continuación se
añaden enfriando con hielo 100 ml de ácido acético y 200 ml de
ácido nítrico. Se agita la mezcla durante 8 h y después se le añade
agua. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava a fondo
con agua y se seca con una bomba de vacío, obteniéndose 74 g del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s,
1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
26
Se disuelve el
4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo (15,0 g) en ácido acético (200 ml) a temperatura
ambiente. Se añade seguidamente hierro (en polvo) (13,2 g) a la
solución anterior. Se eleva la temperatura de la mezcla a 90ºC y se
agita durante una hora. Se filtra el sólido gris formado a través de
Celite, después se lava con ácido acético. Se añade a las aguas
madres ácido clorhídrico concentrado. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. De este modo precipita un sólido. Se
recoge el sólido por filtración, se lava con acetato de etilo y
éter y se seca con una bomba de vacío. A continuación se añaden
cloroformo y metanol para obtener una suspensión y después se añade
una solución de hidróxido sódico al 10% en agua para disolver el
sólido y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua
y se seca con sulfato sódico. Después se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de
vacío, obteniéndose 9,5 g (rendimiento: 70%) de un producto en bruto
que es el
2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de metilo.
Se disuelve el
2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato
de metilo (650 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y
metanol (3 ml). Se añaden a la solución formamida (0,46 ml) y
metóxido sódico (373 mg). Se calienta la mezcla a 100ºC y se agita
durante una noche. Se enfría la solución reaccionante a temperatura
ambiente y, una vez enfriada, se le añaden 10 ml de agua. Se
neutraliza la solución reaccionante con una solución de ácido
clorhídrico 1 M en agua para precipitar el sólido. Se recoge el
sólido por filtración, se lava con agua y éter y después se seca
con una bomba de vacío, obteniéndose 566 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 87%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,88 (s, 3H),
5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,97
(s, 1H), 12,06 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención
27
Se añade oxicloruro de fósforo (515 ml) sobre
7-(benciloxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona
(400 mg) y diisopropiletilamina (0,3 ml) y se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 20 min. Se enfría la solución
reaccionante a temperatura ambiente. Se añade a la solución
reaccionante una solución de hidróxido sódico al 10% en agua y se
extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico.
Se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de
vacío, obteniéndose 420 mg (rendimiento: 99%) del compuesto
epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 2H),
7,35-7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
28
Se disuelven el
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo comercial (10 g) y carbonato potásico (23 g) en
N,N-dimetilformamida (50 ml). Se añade por goteo
bromuro de bencilo (6,5 ml) a la solución anterior durante un
período de 10 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Se le añade agua (200 ml) y se extrae la mezcla
con acetato de etilo. Se añade a la capa orgánica una solución
saturada de salmuera y se extrae con acetato de etilo. Se añade
sulfato sódico a la capa orgánica para secarla. A continuación se
filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se seca el residuo con una bomba de vacío,
obteniéndose 8,4 g de un sólido blanco. A continuación se colocan
7,0 g del sólido en un matraz y se le añaden enfriando con hielo
100 ml de ácido acético y 200 ml de ácido nítrico. Se agita la
mezcla durante 8 h y después se le añade agua. Se recoge el sólido
formado por filtración, se lava a fondo con agua y se seca con una
bomba de vacío, obteniéndose 7,9 del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s,
1H), 7,34-7,45 (m, 6H).
Ejemplo de obtención
29
Se disuelve el
5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo (15,8 g) en ácido acético (200 ml) a temperatura
ambiente. Se añade seguidamente hierro (en polvo) (13,9 g) a la
solución anterior. Se eleva la temperatura de la mezcla a 90ºC y se
agita durante una hora. Se filtra el sólido gris formado a través de
Celite, después se lava con ácido acético. Se añade a las aguas
madres ácido clorhídrico concentrado y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida para precipitar un sólido. Se recoge
el sólido por filtración, se lava con acetato de etilo y éter y se
seca con una bomba de vacío. A continuación se añaden al sólido
cloroformo y metanol para obtener una suspensión y después se añade
a dicha suspensión una solución de hidróxido sódico al 10% en agua
para disolver el sólido y se extrae con cloroformo. Se lava el
extracto con agua y la capa orgánica se seca con sulfato sódico.
Después se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de
vacío, obteniéndose 10,4 g (rendimiento: 73%) de un producto en
bruto que es el
2-amino-5-(benciloxi)-4-metoxibenzoato
de metilo.
Se disuelve el
2-amino-5-(benciloxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) y
metanol (30 ml). Se añaden a la solución formamida (3,5 ml) y
metóxido sódico (2,8 g). Se calienta la mezcla a 100ºC y se agita
durante una noche. Se enfría la solución reaccionante a temperatura
ambiente y, una vez enfriada, se le añaden 10 ml de agua. Se
neutraliza la solución reaccionante con una solución de ácido
clorhídrico 1 M en agua para precipitar el sólido. Se recoge el
sólido por filtración, se lava con agua y éter y después se seca
con una bomba de vacío, obteniéndose 3,7 g del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 76%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,92 (s, 3H),
5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,55
(s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,06 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención
30
Se añade oxicloruro de fósforo (3,1 ml) sobre
6-(benciloxi)-7-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona
(3,5 g) y diisopropiletilamina (11,5 ml). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 20 min. Se enfría la solución
reaccionante a temperatura ambiente y, una vez enfriada, se le añade
una solución de hidróxido sódico al 10% en agua y se extrae con
cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico. Se filtra
la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se seca el residuo con bomba de vacío,
obteniéndose 2,9 g (rendimiento: 72%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H),
7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
31
Se disuelven la
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(30,0 g) y el cloruro de tetrabutilamonio (13,9 g) en acetona (400
ml) y se agita la solución a temperatura ambiente. Se le añade una
solución de clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(36,0 g) en una solución de hidróxido sódico al 20% en agua (64 ml).
Después se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3
horas. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y
se le añaden cloroformo y agua a la solución enfriada, después se
extrae con cloroformo. Se lava el extracto con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de
salmuera y después se seca con sulfato sódico anhidro. Seguidamente
se elimina el sulfato sódico y se elimina el disolvente por
destilación. Se lava el residuo con metanol y se somete el sólido
lavado a una concentración por evaporación a sequedad con el vacío
generado por una bomba, obteniéndose 36,6 g del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 90%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,96 (s, 3H),
5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8
Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,54 (m,
7H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
32
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-cloroanilina
(12,2 g) en cloroformo anhidro. A esta solución se le añade
trietilamina (8,4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente.
Por separado se disuelve trifosgeno (4,5 g) en cloroformo anhidro
(12 ml) y esta solución se añade por goteo a la solución anterior.
Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 min
y se le añade n-propilamina (4,9 ml), después se
agita a temperatura ambiente durante uno hora más para precipitar un
sólido blanco. Se recoge este sólido por filtración y se lava con
cloroformo, obteniéndose 9,4 g del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 63%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H),
3,06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H),
6,97-7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,55 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
33
Se disuelve
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(42,2 g) en ácido trifluoracético (200 ml). Se añade seguidamente a
la solución ácido metanosulfónico (11,1 ml) y se agita la mezcla a
100ºC durante 4 h. Se enfría la solución reaccionante a temperatura
ambiente y se elimina el ácido trifluoracético por destilación a
presión reducida. A la mezcla en forma de residuo se le añaden
cloroformo y metanol y después se extrae tres veces con una
solución de hidróxido sódico al 10% en agua. Se neutraliza la capa
acuosa con ácido clorhídrico concentrado para precipitar un sólido.
Se lava el sólido con agua, metanol y éter por este orden y después
se seca con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 20,7 g del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H),
3,06-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03
(m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19
(s, 1H).
Ejemplo de obtención
34
Se añade formamida (150 ml) a
2-amino-3,4-dimetoxibenzoato
de metilo (20,0 g, 94,8 mmoles). Se calienta la mezcla a 160ºC
durante 8,5 h. Se enfría la solución reaccionante y se filtra. Se
lava el precipitado recogido con agua (100 ml x 2 veces) y se seca
el precipitado lavado con vacío, obteniéndose 17,85 g del compuesto
buscado (rendimiento: 91,5%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 4,01 (s, 3H),
4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s,
1H).
Ejemplo de obtención
35
Se añade sulfolano (250 ml) y oxicloruro de
fósforo (250 ml = 412,5 g, 2,69 moles) a
6,7-dimetoxi-4-quinazolona
(50,1 g, 0,24 moles) y se agita la mezcla a 120ºC durante una hora.
Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
elimina el exceso de oxicloruro de fósforo por destilación a presión
reducida. Se vierte el residuo sobre agua-hielo
(1000 ml) y se añade cloroformo (1000 ml). Se ajusta el pH de la
capa acuosa a 6,5 por adición de una solución de hidróxido sódico
al 20% y después se separa la capa orgánica de la capa acuosa. Se
lava la capa orgánica separada con agua (1000 ml x seis veces), se
seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se añade
al residuo tetrahidrofurano (470 ml) y se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo. Se enfría la solución reaccionante entre -5 y
-10ºC, se filtra y se seca, obteniéndose 38,5 g del producto buscado
(rendimiento: 71,4%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 4,09 (s, 3H),
4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s,
1H).
Ejemplo de obtención
36
Se añade tolueno (100 ml) y oxicloruro de
fósforo (7,4 g, 48,6 mmoles) a
6,7-dimetoxi-4-quinazolona
(10,0 g, 48,5 mmoles) y se agita la mezcla a 120ºC durante 6,5 h.
Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente, después
se filtra, se lava con tolueno (100 ml, 50 ml) y se seca,
obteniéndose 11,5 g del producto buscado (rendimiento: 91%).
Ejemplo de obtención
37
Se añaden hidróxido sódico (8,5 g, 0,21 moles) y
agua (90 ml) y se disuelven en clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(14,6 g, 81 mmoles). A esta solución se le añaden la
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(12 g, 53 mmoles) y
metil-etil-cetona (225 ml) y se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h. Se enfría la
solución reaccionante a 50ºC y, una vez enfriada, se le añaden
cloroformo (500 ml) y agua (500 ml). Se agita la mezcla durante 10
min y entonces se separa la capa orgánica de la capa acuosa. Se
añade cloroformo (250 ml) a la capa acuosa y se agita la mezcla
durante 10 min, después se separan las fases. Se concentra la fase
orgánica a presión reducida. Se añade metanol (50 ml) al residuo y
se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la solución
reaccionante y se seca, obteniéndose 15,6 g del producto buscado
(rendimiento: 85%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,95 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J =
2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H),
7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo de obtención
38
Se añaden una solución de hidróxido sódico al
20% en agua (3,5 ml) y agua (2 ml) y se disuelven en clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(1,3 g, 7,2 mmoles). A esta solución se le añaden
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(0,8 g, 3,6 mmoles), cloroformo (6 ml) y bromuro de
tetrabutilamonio (0,58 g, 1,8 mmoles) y se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución reaccionante
y, una vez enfriada, se le añaden cloroformo (10 ml) y agua (10
ml), se agita la mezcla durante 10 min y entonces se separa la capa
orgánica de la capa acuosa. Se añade cloroformo (10 ml) a la capa
acuosa separada y se agita la mezcla durante 10 min, después se
separan las fases. Se concentra la fase orgánica a presión reducida.
Se añade metanol (2 ml) al residuo y se agita la mezcla durante 30
min. Se filtra la solución reaccionante y se seca, obteniéndose 1,0
g del producto buscado (rendimiento: 83%).
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (5,0 ml) y trietilamina (1,0 ml). Después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (103 mg) en
diclorometano (1,0 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 3 min. Seguidamente se añade
2,4-difluorbencilamina (54 mg) y se mantiene la
mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución reaccionante se le
añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 123 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 5,78-5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,74-6,99 (m, 4H), 7,03-7,14 (m,
1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J =
9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 483 (M^{+}).
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (10 ml) y trietilamina (0,5 ml). Después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
diclorometano (1,0 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la
2-fluoretilamina (42 mg) y se mantiene la mezcla en
reflujo durante 8 h más. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de
cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 93 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,40 (m, 1H),
3,47 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H),
4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H),
7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 404 (M^{+}+1).
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (5 ml) y trietilamina (1 ml). Después se añade
a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano
y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min.
Seguidamente se añade la 2-(aminometil)piridina (40 \mul)
y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y cloroformo (2 ml). Se soporta la
mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (8/1), de
este modo se obtienen 126 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
88%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz,
2H), 6,40-6,50 (ancha, 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz,
1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,25
(m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H),
7,68-7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H),
8,27-8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55
(d, J = 4,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 448 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade
a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 5 min. Seguidamente se añade la alilamina (22 mg) y se
mantiene la mezcla en reflujo durante 4 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y cloroformo (2 ml), se soporta la
mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 125 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,91-3,96 (m, 2H), 4,06 (s, 3H),
4,09 (s, 3H), 5,14-5,20 (m, 1H),
5,26-5,33 (m, 1H), 5,58-5,66 (ancha,
1H), 5,86-5,98 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,
88-7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66
(s, 1H), 8,26-8, 33 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,9 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 397 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (10 ml) y trietilamina (2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 5 min. Seguidamente se añade la propilamina (29 mg) y se
mantiene la mezcla en reflujo durante 40 min. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca
la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (10/1), de
este modo se obtienen 89 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 55-1,64
(m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 5,11 (t, J = 5, 4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,74-6,76 (m, 1H), 6,91-6,99 (m
2H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H),
8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 399 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (6 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en
diclorometano (1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la
4-fluorbutilamina (55 mg) y se mantiene la mezcla en
reflujo durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 80 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,66-1,87 (m, 4H),
3,33-3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 2H),
6,93-7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,15
(t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 431 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(150 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (2 ml). Después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (156 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 10 min. Seguidamente se añade la propargilamina (53 mg) y se
mantiene la mezcla en reflujo durante 30 min más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la
capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como
eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se
obtienen 164 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 87%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
2,49-2,51 (m, 1H), 3,90-3,95 (m,
8H), 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H),
7,04-7,06 (m, 1H), 7,26-7,29 (m,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H),
8,46-8,49 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (8 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en tolueno
(1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la etilamina (60 mg) y
se mantiene la mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca
la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como
eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se
obtienen 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (ancha, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89
(dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (ancha, 1H),
7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J =
5,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 386 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en tolueno (8 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en tolueno
(1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade la butilamina (80 mg) y se mantiene la
mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución reaccionante se le
añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo
con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de
cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 117 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,55 (m,
2H), 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s,
3H), 5,72 (ancha, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7
Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55
(s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 5 min. Seguidamente se añade la
sec-butilamina (48 \mul). Se mantiene la mezcla
en reflujo durante 10 min. Se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de
cloroformo/acetona (8/2), de este modo se obtienen 117 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
1,47-1,55 (m, 2H), 3,79-3,89 (m,
1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20-8,24 (m, J = 9,0
Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo
durante 5 min. Seguidamente se añade la isobutilamina (50 \mul) y
se mantiene la mezcla en reflujo durante 10 min. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como
eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se
obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,77-1,84
(m, 1H), 3,10-3,13 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s,
3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H),
6,88-6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50
(s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina
(100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
1,2-dimetilpropilamina (55 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 89 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
65%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H),
1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72-1,80 (m, 1H),
3,76-3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz,
1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),
8,18-8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 428 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(100 mg) en cloroformo (7,5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (99 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade la n-propilamina (21 mg)
y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se soporta la mezcla sobre tierra de
diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente
una mezcla de cloroformo/metanol (8/1), de este modo se obtiene el
compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58-1,65
(m, 2H), 3,24-3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s,
1H), 7, 11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,43 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J =
5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 415, 417 (M^{+}).
Se disuelve con calentamiento la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
4-fluor-2-metilanilina
(126 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. Se añade metanol a la solución reaccionante y
se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 142 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s,
1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H),
7,11-7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,41-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 482, 484 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
6-amino-3-bromo-2-metilpiridina
(208 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 155 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,69 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H),
7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 543, 545, 547 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-cloropiridina
(143 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 148 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H),
7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,64-7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
8,50-8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (ancha,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 485, 487, 489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-bromopiridina
(192 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 108 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H),
7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,77-7,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 12,09
(ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 529, 531, 533 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2-metoxifenilo (54 mg). Se agita la
mezcla a 60ºC durante una noche. Se añade metanol a la solución
reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (6/4), de este modo se
obtienen 111 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H),
6,98-7,03 (m, 1H), 7,05-7,10 (m,
1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
8,05-8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52
(d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 480, 482 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de o-toluilo (59 mg). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la
solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de
cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter
para precipitar los cristales. Se recogen los cristales por
filtración, obteniéndose 59 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 34%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,22 (s,
1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H),
7,11-7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,25-7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 464, 466 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-picolina
(120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 119 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
69%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H),
7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,49-7,52
(m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 465, 467 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
6-amino-2-picolina
(120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 73 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
42%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,54 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,15-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44
(s, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J
= 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 465, 467 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se deja
que la reacción progrese durante una noche. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el
residuo en una cantidad pequeña de cloroformo y después se le añade
una cantidad grande de éter. Se recoge el precipitado formado por
filtración con succión, obteniéndose 90 mg de
N-2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea
(rendimiento: 67%). Se suspende este producto en 4 ml de metanol y
a esta suspensión se le añade una solución de ácido
clorhídrico/metanol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 h y se elimina el disolvente por destilación, de este modo
se obtiene el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,73 (s, 3H),
4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,67
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82
(d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(122 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 1-naftilo (75 mg). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la
solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de
cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter
para precipitar los cristales. Se recogen los cristales por
filtración, obteniéndose 105 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 57%).
(rendimiento: 57%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,72 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H),
7,48 (s, 1H), 7,55-7,69 (m, 4H),
7,88-7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,38-8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 500, 502 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(710 mg) en cloroformo (7 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2,4-difluorfenilo (310 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora y se
añade una cantidad grande de éter a la solución reaccionante. Se
recoge el precipitado formado por filtración con succión,
obteniéndose 735 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,78-6,89 (m, 2H),
6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H),
7,40-7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H),
8,03-8,12 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FAB, m/z): 480 (M^{+}+1).
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
4-fluor-2-metilanilina
(126 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(91/9), de este modo se obtienen 160 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 91%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s,
1H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H),
7,46-7,55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 476 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
3-fluor-o-anisidina
(132 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(91/9), de este modo se obtienen 23 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 13%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J = 1,7 Hz,
3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,72-6,77 (m, 1H), 6,96-7,09 (m,
3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s,
1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 492 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
6-amino-3-bromo-2-metilpiridina
(208 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(91/9), de este modo se obtienen 103 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 11,30 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 537, 539 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(3,00 g) en cloroformo (150 ml) y trietilamina (6 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (2,74 g) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-cloropiridina
(2,38 g) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(20/1), de este modo se obtienen 3,4 g del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s,
3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H),
7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 11,23 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 479, 481 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-bromopiridina
(192 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9). Se
elimina el disolvente por destilación y se precipitan cristales en
una cantidad menor de metanol y una cantidad grande de éter. Se
recogen los cristales por filtración, obteniéndose 80 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s,
3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75-7,77
(m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,17 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 523, 525 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2-metoxifenilo (60 \mul). Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade
metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una
cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una
cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se
recogen por filtración, obteniéndose 131 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 75%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,85-6,87 (m, 1H), 6,97-7,07 (m,
4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),
8,15-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de o-toluilo (55 \mul). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a
la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de
cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter
para precipitar los cristales que se recogen por filtración,
obteniéndose 130 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 6,23-6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H),
7,24-7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 458 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
4-cloro-2-metilanilina
(130 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(91/9), de este modo se obtienen 136 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 75%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s,
1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H),
7,42-7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 492, 494 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-aminopiridina (104 mg) y se mantiene la mezcla en
reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade
metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol
(91/9), de este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s,
3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H),
7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,67-7,69 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,25-8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72
(s, 1H), 11,77 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Se disuelve con calentamiento la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-picolina
(120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de
este modo se obtienen 122 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H),
7,45-7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,23
(s, 1H), 11,77 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 458 (M^{+}).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
6-amino-2-picolina
(120 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como
eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (40/60), de este modo se
obtienen 64 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s,
1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (ancha,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 458 (M^{+}).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se deja
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la
solución se le añade una cantidad grande de éter. Los cristales
precipitados se recogen por filtración con succión, obteniéndose
115 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 78%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,12 (s, 3H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s,
1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H),
8,20-8,23 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(200 mg) en cloroformo (15 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2,4-difluorfenilo (88 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 287
mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,81-6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55
(s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 8,47 (d, J
= 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 479 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(150 mg) en cloroformo (13 ml) y trietilamina (1,5 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (151 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade la n-propilamina (33 mg)
y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de
diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente
una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 178
mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,65
(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21-3,28 (m,
2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H),
5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H),
7,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 409 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
4-cloro-2-metilanilina
(44 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se
añade una cantidad grande éter a la solución para precipitar los
cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 118 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 78%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s,
1H), 6,98 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,58 (s, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 492, 494 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
4-fluor-2-metilanilina
(42 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de
cloroformo y se añade una cantidad grande de éter para precipitar
los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 108 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,15 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H),
6,96-7,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H),
7,49-7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 476 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
3-fluor-o-anisidina
(44 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 126 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
83%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz,
3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,74-6,79 (m, 1H), 6,97-7,03 (m,
3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),
8,02-8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 492 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de o-toluilo (46 \mul). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a
la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de
este modo se obtienen 111 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s,
1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H),
7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H),
8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 458 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2-metoxifenilo (49 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se
añade metanol a la solución reaccionante. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen el compuesto
epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,84-6,87 (m, 1H), 6,95-7,03 (m,
3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63
(s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
6-amino-3-bromo-2-metilpiridina
(69 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade
una cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se
recogen por filtración, obteniéndose 80 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,17
(ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 537, 539 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en
diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
3-amino-2,6-dimetoxipiridina
(70 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade
una cantidad grande éter para precipitar los cristales, que se
recogen por filtración, obteniéndose 124 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,34 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,44 (s,
1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d,
J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 505 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
(100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se hace
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la
solución se le añade una cantidad grande de éter. Los cristales
precipitados se recogen por filtración con succión, obteniéndose
110 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (ancha, 1H), 7,62
(s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,19 (ancha, 1H), 8,27 (d, J =
6,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitroanilina
(150 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1,5 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (144 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade la n-propilamina (31 mg).
Se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de
diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente
una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 160
mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 86%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59-1,69
(m, 2H), 3,27-3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,95-5,01 (ancha, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
9,74-9,79 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 426 (M^{+}).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitroanilina
(100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (96 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5
min. Seguidamente se añade la 2,4-difluoranilina (45
mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de
diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (3/1), de este modo
se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),
7,50-7,54 (m, 1H), 7,88-7,97 (m,
1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 496 (M^{+}).
Se disuelve la
3,5-dicloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
(53 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2,4-difluorfenilo (34 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 56
mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H),
7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01-8,05
(m, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FAB, m/z): 520, 522, 524 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-(2,4-difluorfenil)-N'-{2-fluor-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}urea
(20 mg), el carbonato potásico (7 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (2 mg) y el
clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina
(10 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la
mezcla a 70ºC durante una noche. A la solución reaccionante se le
añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con
sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de
capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol
(30/1), de este modo se obtienen 14 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 57%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,57 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J
= 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,77-6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43
(s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H),
8,13-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(174 mg) en
N,N-dimetilformamida (9 ml) y a esta solución se le añaden el carbonato potásico (64 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (14 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (86 mg). Se agita la mezcla a 70ºC durante 17 h y a la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 75 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 35%).
N,N-dimetilformamida (9 ml) y a esta solución se le añaden el carbonato potásico (64 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (14 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (86 mg). Se agita la mezcla a 70ºC durante 17 h y a la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 75 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 35%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,60-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,0
Hz, 2H), 3,71-3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t,
J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,97
(m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H),
7,22-7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),
7,97-8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 585, 587 (M^{+}+1).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(366 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta
solución se le añade el hidróxido de paladio (366 mg). Se agita la
mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una
noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se diluye el residuo en cloroformo y metanol. Se filtra la solución
reaccionante a través de Celite. A continuación se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el
residuo (213 mg), el carbonato potásico (109 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (12 mg) y el
clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina
(74 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la
mezcla a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a
través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de
este modo se obtienen 106 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz,
4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s,
3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s,
1H), 6,81-6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 8,47
(d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
(363 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta
solución se le añade el hidróxido de paladio (363 mg). Se agita la
mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una
noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se diluye el residuo en cloroformo y metanol y se filtra la solución
reaccionante a través de Celite. A continuación se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el
residuo (191 mg), el carbonato potásico (219 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (12 mg) y el
clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina
(148 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agita la
solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a
través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de
este modo se obtienen 101 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz,
4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s,
3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz,
2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06
(m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H),
8,11-8,16 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se añade hidruro sódico (del 60%, 153 mg) a
sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a 60ºC durante 30
min y después se enfría a temperatura ambiente. A la solución
reaccionante se le añade el clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min.
A continuación, a la solución reaccionante se le añade una solución
de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-quinolina
(254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se agita la mezcla a
110ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y
se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (7/3), de este
modo se obtienen 332 mg de una mezcla que contiene como producto
principal la
2-cloro-4-{[(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}anilina.
Se disuelve una porción de 83 mg de esta mezcla en cloroformo (5
ml) y a esta solución se le añade isocianato de
2,4-difluorfenilo (32 \mul). Se calienta la mezcla
a reflujo y se mantiene durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 50 mg del
compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,75-3,77 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,36 (m,
2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),
8,09-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Se añade hidruro sódico (del 60%, 153 mg) a
sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a 60ºC durante 30
min y después se enfría a temperatura ambiente. A la solución
reaccionante se le añade el clorhidrato de
4-amino-3-clorofenol
(343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min.
A continuación, a la solución reaccionante se le añade una solución
de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-quinolina
(254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a
110ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y
se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (7/3), de este
modo se obtienen 332 mg de una mezcla que contiene como producto
principal la
2-cloro-4-{[(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}anilina.
Se disuelve una porción de 83 mg de esta mezcla en cloroformo (5
ml) y a esta solución se le añade isocianato de
2-metoxifenilo (35 \mul). Se calienta la mezcla a
reflujo y se mantiene durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 31 mg del
compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,75-3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H),
4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,89-7,05 (m, 3H), 7,24-7,27 (m,
1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H),
8,08-8,11 (m, 1H), 8,18-8,22 (m,
1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99-9,03 (m,
2H).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(213 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y a esta
solución se le añade la trietilamina (1 ml) y el hidróxido de
paladio (40 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la solución
reaccionante a través de Celite y se lava con cloroformo/metanol. A
continuación se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se disuelve una porción de 90 mg del residuo (184 mg) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y a esta solución se
le añaden el carbonato potásico (32 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (7 mg) y el
éter de 2-bromoetilo-metilo (32 mg).
Se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se añade a la
solución reaccionante una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se
seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 110
mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,97 (s, 3H),
2,17 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H),
4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,95-6,98 (m, 2H), 7,22-7,31 (m,
1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
8,03-8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38
(s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
(161 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y a esta
solución se le añade la trietilamina (1 ml) y el hidróxido de
paladio (32 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la solución
reaccionante a través de Celite y se lava con cloroformo/metanol. A
continuación se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se disuelve una porción de 110 mg del residuo (223 mg) en
N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y a esta solución se
le añaden el carbonato potásico (23 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (5 mg) y el
éter de 2-bromoetilo-metilo (23 mg).
Se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se añade a la
solución reaccionante una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se
seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina
el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 89
mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,00 (s, 3H),
2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),
4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,81-6,88 (m, 2H), 6,94-6,97 (m,
2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s,
1H).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(366 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta
solución se le añade el hidróxido de paladio (366 mg). Se agita la
mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una
noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se disuelve el residuo en cloroformo/metanol y se filtra la solución
a través de Celite. A continuación se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo (213 mg),
el carbonato potásico (109 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (12 mg) y el
éter de 2-bromoetilo-metilo (40
\mul) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la
solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de
gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo
se obtienen 124 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J
= 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,00
(s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H),
8,05-8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelve la
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
(363 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta
solución se le añade el hidróxido de paladio (363 mg). Se agita la
mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una
noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida
y se disuelve el residuo en cloroformo y metanol. Se filtra la
solución a través de Celite. A continuación se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el
residuo (191 mg), el carbonato potásico (110 mg), el yoduro de
tetra-n-butilamonio (12 mg) y el
éter de 2-bromoetilo-metilo (80 mg)
en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la
solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de
gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo
se obtienen 128 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz,
2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H),
6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06 (m,
3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),
8,12-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 518 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
(260 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y a esta
solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo
(116 mg). Se hace reaccionar la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato
magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa
fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona
(2/1), de este modo se obtienen 169 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,99 (s, 3H),
2,02 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d, J
= 5,3 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,1
Hz, 1H), 7,29-7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz,
1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(214 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade
isocianato de 2,4-difluorfenilo (180 \mul). Se
agita la mezcla a 70ºC durante 4 h y se añade a la solución
reaccionante una cantidad grande de éter. El precipitado formado se
recoge por filtración con succión, obteniéndose 146 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 1H),
7,28-7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H),
8,08-8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 487, 489 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(5,13 g) en cloroformo (100 ml) y trietilamina (50 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (4,59 g) en
cloroformo (3 ml). Se mantiene la mezcla en agitación durante 30
min. Seguidamente se añade la n-propilamina (2,74 g)
y se mantiene la mezcla en agitación durante 2 h más. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la
capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como
eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (50/1), de este modo se
obtienen 4,14 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,41-1,53 (m, 2H),
3,05-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99
(t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s,
1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d,
J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 417 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade del clorhidrato de
etilamina (69 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante
se le añade metanol y se purifica la solución por cromatografía
HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 10 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
16%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,07 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s,
3H), 6,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s,
1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (ancha, 1H), 8,53
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 369 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (21
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una
mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H),
3,04-3,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15
(t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (ancha, 1H), 8,53 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 383 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una
mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 29 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 43%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,28-1,47 (m, 4H),
3,07-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,53 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la amilamina (26
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una
mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 21 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 30%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 1,27-1,47 (m, 4H),
1,41-1,48 (m, 2H), 3,06-3,11 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s,
1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
sec-butilamina (23 \mul) y se mantiene la mezcla
en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución
reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía
HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
49%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,88 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40- 1,47 (m, 2H),
3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
alilamina (31 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante
se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 33%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,73-3,76 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
5,07-5,12 (m, 2H), 5,84-5,92 (m,
1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s,
1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,59 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 381 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
propargilamina (31 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante
se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,11-3,12 (m, 1H), 3,89-3,90 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 379 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2,4-difluorbencilamina (22 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por
cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 32 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 4,32-4,33 (m, 2H), 6,66 (t, J = 5,9
Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,40-7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55
(s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2,4-difluorbencilamina (31 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por
cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 31 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 43%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,42 (s, 2H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H),
7,22-7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88-7,92 (m, 1H),
8,46-8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 431 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de trifluorfenilo (24 \mul). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales
precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 55 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J
= 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 1H),
8,51-8,54 (m, 1H), 8,54 (s, 1H),
9,11-9,12 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 453 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de p-fluorfenilo (23 \mul). Se mantiene
la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución
reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por
cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo
se obtienen 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 36%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J
= 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 435 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de o-toluilo (25 \mul). Se mantiene la
mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución
reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por
cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,26 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,93-6,98 (m, 1H),
7,13-7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38
(s, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H),
7,83-7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H),
9,10-9,11 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2-metoxifenilo (27 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este
modo se obtienen 34 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
45%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,89 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,22
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56
(s, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H),
8,23-8,24 (m, 1H), 8,54 (s, 1H),
9,40-9,41 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 447 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(200 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y se añade a
esta solución una solución de trifosgeno (179 mg) en cloroformo. Se
mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30
min. Seguidamente se añade el clorhidrato de etilamina (246 mg) y
se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante
una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 159 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 65%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,08 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s,
3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H),
8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 403 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H),
3,09-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s,
1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la amilamina (26
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 49%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H),
1,43-1,48 (m, 2H), 3,08-3,14 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd,
J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
sec-butilamina (23 \mul) y se mantiene la mezcla
en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la
solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la
capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla
de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 34 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43- 1,46 (m, 2H),
3,58-3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,39 (s,
1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
alilamina (21 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante
se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC,
empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este
modo se obtienen 45 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
72%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,76-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
5,10-5,24 (m, 2H), 5,85-5,94 (m,
1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H),
7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),
8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
propargilamina (21 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante 30 min más. Se recogen los cristales
precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 38 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 61%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,16-3,17 (m, 1H), 3,93-3,95 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H),
7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 413 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2,4-difluorbencilamina (22 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. Se
recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan,
obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 4,33-4,36 (m, 2H),
7,08-7,12 (m, 1H), 7,22-7,28 (m,
2H), 7,39 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,49 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,56
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 501 (M^{+}).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-(metilamino)piridina (19 \mul) y se mantiene la mezcla
en agitación a 60ºC durante una hora adicional. A la solución
reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la
capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla
de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 26 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 37%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,51 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H),
7,03-7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H),
7,76-7,81 (m, 1H), 8,38-8,43 (m,
1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 466 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de p-fluorfenilo (21 \mul). Se agita la
mezcla a 60ºC durante una hora. Se recogen los cristales
precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 57 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 81%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4
Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H),
7,55-7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31
(s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 469 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2-metoxifenilo (24 \mul). Se agita
la mezcla a 60ºC durante una hora. A la solución reaccionante se le
añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 39 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 54%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,90 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,29
(dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,56 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H),
8,96-9,02 (m, 2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 418 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2-amino-5-cloropiridina
(23 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a 60ºC durante una
hora más. A la solución reaccionante se le añade una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con
cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 39 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H),
7,43-7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 486 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una
mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 9 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 14%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H),
3,05-3,10 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H),
7,27-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,14-8,19 (m, 1H), 8,28-8,29 (m,
1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 401 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluor-anilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una
mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 25 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,30-1,47 (m, 4H),
3,09-3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H),
7,28-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,14-8,19 (m, 1H), 8,26-8,28 (m,
1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
sec-butilamina (25 \mul) y se mantiene la mezcla
en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución
reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía
HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 12 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
18%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39- 1,48 (m, 2H),
3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,51
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J
= 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,16-8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
alilamina (30 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante
se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando
como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 18 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 28%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
3,75-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
5,08-5,22 (m, 2H), 5,84-5,94 (m,
1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H),
7,30-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,13-8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 399 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de
propargilamina (29 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante
se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con cloroformo, obteniéndose 21
mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 33%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,94
(m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07-7,11 (m,
1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,09-8,15 (m, 1H), 8,47-8,48 (m,
1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
2,4-difluorbencilamina (28 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se
recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan,
obteniéndose 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 26%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07-7,11
(m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H),
7,30-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H),
7,41-7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,12-8,16 (m, 1H), 8,46-8,47 (m,
1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-FD, m/z): 484 (M^{+}).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2,4-difluorfenilo (29 \mul). Se
agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se recogen los cristales
precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 50 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 67%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H),
7,13-7,15 (m, 1H), 7,29-7,40 (m,
3H), 7,55 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H),
8,97-9,04 (m, 2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 471 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de o-toluilo (30 \mul). Se agita la
mezcla a 60ºC durante una noche. A la solución reaccionante se le
añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 17 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 24%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,27 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,95-6,98 (m, 1H),
7,12-7,20 (m, 3H), 7,36-7,39 (m,
2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
8,21-8,26 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
9,00-9,02 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2-metoxifenilo (32 \mul). Se agita
la mezcla a 60ºC durante una noche. A la solución reaccionante se
le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 22 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 30%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,89 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-7,04 (m, 3H),
7,11-7,14 (m, 1H), 7,35-7,39 (m,
1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H),
8,19-8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H),
8,75-8,78 (m, 1H), 9,26-9,29 (m,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 465 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,5
Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H),
3,03-3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13
(t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4
Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s,
1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 31 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,29-1,46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H),
3,07-3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3
Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s,
1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2,4-difluorfenilo (23 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se
recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan,
obteniéndose 59 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,14
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,39 (s,
1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H),
8,07-8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H),
9,03-9,05 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de p-fluorfenilo (22 \mul). Se mantiene
la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los
cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 42 mg
del compuesto epigrafiado (rendimiento: 58%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 7,35
(dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H),
8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2-metoxifenilo (26 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este
modo se obtienen 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
55%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-6,97
(m, 2H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,23
(s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),
3,04-3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 37 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 1,31-1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H),
3,08-3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50
(t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2,4-difluorfenilo (23 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se
recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento
cuantitativo.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,29 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,16
(d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H),
8,13-8,19 (m, 1H), 8,36-8,39 (m,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,92-8,95 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de p-fluorfenilo (22 \mul). Se mantiene
la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los
cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,28 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,38
(s, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H),
7,84-7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
9,03-9,05 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina
(50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el
isocianato de 2-metoxifenilo (26 \mul). Se
mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se
recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan,
obteniéndose 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,29 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87-6,97
(m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz,
8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H),
7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,55
(s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitroanilina
(50 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (43 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (18
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 24 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 38%).
\newpage
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H),
3,06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40
(s, 1H), 7,52 (ancha, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67-7,70
(m, 1H), 8,04-8,06 (m, 1H),
8,38-8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 428 (M^{+}+1).
Se disuelve la
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitroanilina
(50 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (43 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 15 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 23%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,30-1,49 (m, 4H),
3,10-3,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40
(s, 1H), 7,51 (ancha, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3
Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57
(s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 442 (M^{+}+1).
Se disuelve la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y a esta solución se
le añade hidruro sódico (del 60% en peso, 88 mg). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la
solución reaccionante se añade el éter de
clorometilo-metilo (67 \mul) y se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 30 min más. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida y se añade agua al residuo. Se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 18 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 18%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6
Hz, 3H), 1,46-1,55 (m, 2H), 3,20 (ancha, 2H), 3,48
(s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (ancha, 2H), 7,29 (dd, J =
2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50
(s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Se disuelve la
N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y a esta solución se
le añade hidruro sódico (del 60% en peso, 88 mg). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la
solución reaccionante se añade el cloruro de acetilo (63 \mul) y
se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h más. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade
agua al residuo. Se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/acetona, de este modo se
obtienen 27 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 26%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H),
3,27-3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H),
7,31-7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,50-7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08
(ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 459 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(56 mg) en cloroformo (4 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la
N-metilpropilamina (26 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una hora más. A
la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la
mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se
elimina el disolvente por destilación y se lavan los cristales
resultantes con hexano, obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 58%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,64-1,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd,
J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la
N-etilpropilamina (44 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina
el disolvente por destilación. Se lavan los cristales resultantes
con hexano, obteniéndose 40 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 37%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,00 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69-1,74 (m,
2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s,
3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H),
7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(100 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (90 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la dipropilamina (62
\mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol
y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol. Se elimina el disolvente por destilación y se
lavan los cristales resultantes con hexano, obteniéndose 48 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 35%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3
Hz, 6H), 1,66-1,76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz,
4H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz,
9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 459 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la
N-metilbutilamina (43 \mul) y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina
el disolvente por destilación y se lavan los cristales resultantes
con hexano, obteniéndose 26 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 24%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,38-1,43 (m, 2H),
1,62-1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7
Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s,
1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en
cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la
4-cloro-N-metilanilina
(35 \mul) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante
30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se
purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol y se elimina el disolvente por destilación. Se
lavan los cristales resultantes con éter, obteniéndose 83 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 69%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,36 (s, 3H),
4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0
Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m,
3H), 7,48-7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la dietilamina (0,5
ml) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y
se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con
cloroformo/metanol, obteniéndose 37 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H),
4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27
(s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se enfría la solución
reaccionante a -78ºC y se añade el clorhidrato de metilamina (130
mg) a la solución reaccionante enfriada. Se deja que la temperatura
de la mezcla se vaya elevando de forma espontánea y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, obteniéndose
41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 70%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,68 (d, J = 4,4
Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,86-6,88 (m,
1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,54 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 389 (M^{+}+1).
Se disuelve la
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
(50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se
añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en
cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
ambiente durante 30 min. Seguidamente se enfría la solución
reaccionante a -78ºC y se añade el clorhidrato de dimetilamina (250
mg) a la solución reaccionante enfriada. Se deja que la temperatura
de la mezcla se vaya elevando de forma espontánea y se mantiene la
mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la
solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla
por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, obteniéndose
33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s,
1H), 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 403 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(75 mg), el carbonato potásico (51 mg) y el
1,3-dibromopropano (76 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 74 mg
(rendimiento: 78%) de la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (74 mg),
el carbonato potásico (51 mg) y la morfolina (130 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
49 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41-1,50
(m, 2H), 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H), 2,33-2,49 (m,
4H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,32-3,38
(m, 4H), 3,52-3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H),
4,23-4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98
(t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,36 (s,
1H), 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s,
1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,39 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(72 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el
1,2-dibromopropano (62 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 40 mg
(rendimiento: 45%) de la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (45 mg),
el carbonato potásico (30 mg) y la morfolina (80 \mul) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,43-1,49
(m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,66 (bs, 1H), 2,79 (t,
J = 5,86 Hz, 1H), 3,04-3,09 (m, 2H),
3,29-3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H),
3,57-3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85
Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,41 (s,
1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H),
8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 517 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(55 mg), el carbonato potásico (20 mg) y el
3-bromo-1-propanol
(62 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al
residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 25 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 40%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,24 (bs, 1H),
1,43-1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz, 2H),
3,06-3,11 (m, 2H), 3,56-3,71 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23
(dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
2,68 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H),
8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(50 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la etilenobromhidrina (44
\mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 12 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 22%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,42-1,49
(m, 2H), 3,06-3,11 (m 2H),
3,80-3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64
Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33
(dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz,
1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 447 (M^{+}+1).
Se disuelven un compuesto de partida (la
N-(2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la
4-clorometilpiridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC,
obteniéndose 65 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 66%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53-1,64
(m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s,
2H), 6,66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H),
8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz,
2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 494 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(70 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el bromuro de
pentametileno (80 \mul) en N,N-dimetilformamida (5
ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade
agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la
capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter,
obteniéndose 43 mg (rendimiento 46%) del compuesto intermedio
N-[4-{7-(5-bromopentil)oxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-clorofenil]-N'-propilurea.
Se disuelven el producto intermedio (43 mg), el carbonato potásico
(30 mg) y la morfolina (70 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae
la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 68%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,20 Hz,
2H), 2,63 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 5H),
3,29-3,30 (m, 5H), 3,47 (bs, 1H), 3,73 (m, 1H),
3,86-3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46
(t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80
(m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 9,27 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27
(d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 (d, J = 9,03
Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 559 (M^{+}+1).
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el
1-bromo-5-cloropentano
(1,0 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (390 mg).
Se disuelven un producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el producto intermedio
anterior (52 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y
se agita la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 41 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 38%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,65
(m, 4H), 1,90-2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14
(dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,58 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 540 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven un producto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea,
83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
4-clorometilpiridina (49 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 57 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H),
4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0
Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9
Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63
(d, J = 5,9 Hz, 2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 508 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(70 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el bromuro de
pentametileno (80 \mul) en N,N-dimetilformamida (5
ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade
agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la
capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter,
obteniéndose 43 mg de la
N-(4-{[7-(4-bromobutoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 46%), producto intermedio. Se disuelven el producto
intermedio (43 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la morfolina
(40 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade
al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 23 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56-1,62
(m, 13H), 2,00-2,08 (m, 2H),
3,26-3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H),
4,72-4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,19-7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H),
7,32-7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03
Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 545 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(60 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el
1,2-dibromoetano (70 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg de
la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 62%), producto intermedio. Se disuelven el producto
intermedio (46 mg), el carbonato potásico (20 mg) y la
N-metilpiperazina (50 \mul) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la
mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
24 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 50%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,61-1,64
(m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 4H),
3,25-3,16 (m, 4H), 3,25-3,29 (m,
2H), 4,02 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 2H),
4,78-4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17
(dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d,
J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 530 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(65 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el
1,2-dibromoetano (30 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 36 mg de
la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 45%), producto intermedio. Se disuelven el producto
intermedio (36 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la
N-metiletanolamina (30 \mul) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la
mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,94 (bs,
1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,07-4,15 (m, 4H),
4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,28
(s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,64
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 504 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(75 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el
1,3-dibromopropano (75 \mul) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 50 mg de
la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 52%), producto intermedio. Se disuelven el producto
intermedio (30 mg), el carbonato potásico (20 mg) y la
N-metilpiperazina (40 \mul) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la
mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,58-1,62
(m, 2H), 2,25-2,50 (m, 3H),
2,70-2,85 (m, 3H), 2,92-2,98 (m,
3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (m, 3H), 5,34
(s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s,
2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 544 (M^{+}+1).
Se disuelven un producto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea,
83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
4-metil-1-bencensulfonato
de
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo
(59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. A la solución del
producto intermedio y trietilamina (0,027 ml) en cloroformo (1 ml)
a 0ºC se le añade trifosgeno (90 mg) y se agita la mezcla durante 30
min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y, una vez enfriada, se
le añade dietilamina (0,044 ml) por goteo. Se deja aumentar la
temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente en un período
de 2 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con
cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC,
obteniéndose 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 29%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H),
4,03 (s, 3H), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Se disuelven un producto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea,
83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
3-bromo-1-propanol
(0,027 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se
agita la solución a 80ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. A la solución del
producto intermedio y trietilamina (0,027 ml) en cloroformo (1 ml)
a 0ºC se le añade trifosgeno (90 mg) y se agita la mezcla durante
30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y, una vez enfriada,
se le añade dietilamina (0,044 ml) por goteo. Se deja aumentar la
temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente en un período de
2 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con
cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC,
obteniéndose 19 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 17%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H),
3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H),
7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27
(s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Se disuelven un producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
4-mercaptopiridina (22 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 60 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,60
(m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H),
3,11-3,24 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,9
Hz, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,11 (dd,
J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,23 (s,
1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 554 (M^{+}+1).
Se disuelven un producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
5-mercapto-1-tetrazol
(23 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua la
mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol
(3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava
el residuo con éter, obteniéndose 71 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,56
(m, 2H), 2,39-2,48 (m, 2H),
3,17-3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86
(s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
4,75-4,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 559 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,5 ml) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 451 mg de la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 71%). Se disuelven la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(70 mg), el carbonato potásico (54 mg) y la piperidina (39 \mul)
en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la
solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este
modo se obtienen 35 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
50%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 (ancha, 2H),
1,54-1,66 (m, 8H), 2,15 (ancha, 2H), 2,44 (ancha,
2H), 2,55 (ancha, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,04 (s,
3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,65 (s,
1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s,
1H).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,5 ml) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 451 mg de la
N-(4-{[6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 71%). Se disuelven la
N-(4-{[6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(50 mg), el carbonato potásico (40 mg) y la
N-metilpiperazina (50 \mul) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la
mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56-1,65
(m, 2H), 1,77 (ancha, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (ancha, 2H), 2,71
(ancha, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24-3,29 (m,
2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (ancha, 1H), 6,69
(s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (s,
1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
(500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,5 ml) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 451 mg de la
N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(rendimiento: 71%). Se disuelven la
N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
(50 mg), el carbonato potásico (40 mg) y la
N-metilpiperazina (50 \mul) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la
mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico
anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,64
(m, 2H), 1,71 (ancha, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (ancha, 2H), 2,71
(ancha, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,59-2,62 (m, 2H), 3,24-3,29 (m,
2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,80 (ancha, 1H), 6,67
(s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s,
1H), 7,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 543 (M^{+}+1).
\newpage
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la
2-(clorometil)piridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 120ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de
etilo, obteniéndose 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,51-1,58
(m, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69
(ancha, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0
Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H),
7,53-7,55 (m, 2H), 7,66-7,71 (m,
1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m,
2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 494 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[6-(3-propoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
54 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,017 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 120ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de
etilo, obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59
(m, 4H), 1,88-2,00 (m, 2H),
2,35-2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz,
2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J =
6,3 Hz, 2H), 4,74-4,80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09
(dd. J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s,
1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 530 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
51 mg), el carbonato potásico (68 mg) y el
2-(metilamino)etanol (15 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 25 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53-1,62
(m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t,
J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21-3,26
(m, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3
Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H),
8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 s, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
2-clorometilpiridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, obteniéndose 81 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H),
4,75-4,82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d,
J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
3-clorometilpiridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, obteniéndose 70 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H),
4,82-4,90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,47 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d,
J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H),
7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
4-clorometilpiridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se
extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, obteniéndose 71 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H),
4,86-4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7
Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d,
J = 2,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,54 (s,
1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J
= 6,1 Hz, 2H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
100 mg), el carbonato potásico (172 mg) y el
1,2-dibromoetano (0,086 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un producto intermedio (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea).
Se disuelven el producto intermedio, el carbonato potásico (138 mg)
y la morfolina (0,17 ml) en N,N-dimetilformamida (1
ml) y se agita la solución a 80ºC durante 2 h. Se añade agua a la
mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol
(3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 70 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 54%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,59
(m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
3,18-3,23 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94
(s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41
(d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (ancha, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0
Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
4-metil-1-bencenosulfonato
de
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo
(59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 92 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
92%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,57-1,63
(m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t,
J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (ancha, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d,
J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 497 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
4-metil-1-bencenosulfonato
de 2-(1H-1-imidazolil)etilo
(59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,65
(m, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14
(dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,58 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 496 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
3-bromo-1-propanol
(0,027 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua
a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con
cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo
con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 94 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,62
(m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz,
12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,31 (t, J =
6,1 Hz, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
1-metilpiperazina (0,055 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,62
(m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35-2,70 (m, 2H), 2,90 (t,
J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H),
4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41
(d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 528 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
2-bromoetanol (0,021 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 80 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
90%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t,
J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz,
9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 53 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
106%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 12,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz,
2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
4,66-4,69 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70
(s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d,
J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 503 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,044 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,60
(m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H),
2,40-2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21
(dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62-3,69 (m, 4H),
3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70-4,78
(m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s,
1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
1-metilpiperazina (0,055 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,64
(m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),
2,30-2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20
(dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 4,83-4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42
(d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 542 (M^{+}+1).
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el
1-bromo-3-cloropropano
(0,79 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (327 mg).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio
(43 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz,
13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s,
1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 511 (M^{+}+1).
Se disuelven el imidazol (680 mg), el
1-bromo-3-cloropropano
(0,79 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (el
1-(3-cloropropil)-1H-imidazol,
525 mg).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio
(42 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
23%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48-1,60
(m, 2H), 2,27-2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz,
12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H),
6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30
(s, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven un producto de partida (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
1-metilpiperazina (0,055 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
92%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,50-1,60
(m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H),
3,15-3,24 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94
(s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75
(s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4
Hz, 1H).
\newpage
Se disuelven un producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la dietanolamina (53 mg)
en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la
solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la
mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol
(3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava
el residuo con éter, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46-1,56
(m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz,
4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H),
3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
5,27-5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94
(s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d,
J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 547 (M^{+}+1).
Se disuelven un producto de partida (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea,
52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 51 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,59
(m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1
Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz,
2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,79 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 7,426 (s, 1H), 7,433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 517 (M^{+}+1).
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el
1-bromo-4-clorobutano
(0,93 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (el
1-(4-clorobutil)-1H-1,2,3-triazol,
314 mg).
314 mg).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio
(48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
40%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H),
2,14-2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz,
2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68-7,72 (m,
2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 525 (M^{+}+1).
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el
1-bromo-5-cloropentano
(1,0 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (el
1-(5-cloropentil-1H-1,2,3-triazol,
390 mg).
390 mg).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio
(51 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
31%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59
(m, 2H), 1,85-2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz,
13,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J =
7,1 Hz, 2H), 4,86-4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s,
1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 539 (M^{+}+1).
Se disuelven el imidazol (680 mg), el
1-bromo-4-clorobutano
(0,93 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución
acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita
la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa
orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un
compuesto intermedio (el
1-(4-clorobutil)-1H-imidazol,
756 mg).
756 mg).
Se disuelven el producto de partida (la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio
(48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 29 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
28%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65
(m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H),
1,98-2,08 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 6,8 Hz, 12,7 Hz,
2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz,
2H), 5,08-5,16 (m 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
6,83 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3
Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58
(s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
4-clorometilpiridina (41 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 50 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 5,46 (s, 2H),
7,03-7,11 (m, 1H), 7,28-7,38 (m,
1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09-8,18 (m, 1H),
8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H),
8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
100 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el
1,2-dibromoetano (0,085 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea).
Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138
mg) y la morfolina (0,05 ml) en N,N-dimetilformamida
(1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h.
Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con
cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo
con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 57 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,54-2,63 (m, 4H),
2,85-2,94 (m, 2H), 3,66-3,73 (m,
4H), 3,97 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 2H),
6,77-6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H),
7,90-7,99 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 586 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
59 mg), el carbonato potásico (857 mg) y la morfolina (0,043 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 53 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H),
2,43-2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
3,68-3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 6,79-6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd,
J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 600 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
59 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
1-metilpiperazina (0,055 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 58 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,01-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H),
2,23-2,80 (m, 8H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97
(s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73-6,87 (m,
2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91-8,00
(m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
59 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 58 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J =
5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
6,79-6,91 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz,
1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,96-8,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,59
(s, 1H).
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 588 (M^{+}+1).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la
1-metilpiperazina (0,055 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,31 (s, 3H), 2,40-2,75 (m, 8H),
2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,96 (m, 3H), 7,12
(dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94-8,03 (m, 1H),
8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J =
5,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80-6,93
(m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,45 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se disuelven el producto de partida (la
N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,044 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 32 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
64%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H),
2,43-2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
3,68-3,74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m,
2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J =
2,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95-8,04
(m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(55 mg), el carbonato potásico (31 mg) y el clorhidrato de cloruro
de picolilo (22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml)
y se agita la solución a 80ºC durante una hora. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se
extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con
sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 30 mg
del compuesto epigrafiado (rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,10-7,16
(m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s,
1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H),
8,03-8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42
(s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77
(s, 1H).
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(55 mg), el carbonato potásico (31 mg) y el
4-metil-1-bencenosulfonato
de
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo
(36 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla
con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro.
Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto
epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 4,02 (s, 3H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,95 (d, J =
5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83-6,92
(m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76
(s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Se disuelven la
N-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea
(100 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,3-dibromopropano (56 mg) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 53 mg de la
N-(4-[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-metoxifenil}-N'-propilurea
(rendimiento: 41%). Se disuelven la
N-(4-[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-clorofenil}-N'-propilurea
(50 mg), el carbonato potásico (60 mg) y la
N-metilpiperazina (100 \mul) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 16 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla
con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro
y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 22 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 42%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56-1,60
(m, 2H), 2,14 (ancha, 2H), 2,50 (ancha, 4H), 2,58 (ancha, 2H),
3,23-3,26 (m, 2H), 3,74 (ancha, 4H), 3,87 (s, 3H),
4,04 (s, 3H), 4,27-4,31 (m, 2H),
4,62-4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H),
6,79-6,85 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,10
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 526 (M^{+}+1).
Se disuelven la
N-(2,4-difluorfenil)-N'-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metoxifenilurea
(375 mg), el carbonato potásico (442 mg) y el
1,3-dibromopropano (242 mg) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se
extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 210 mg de la
N-{4-[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-metoxifenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(rendimiento: 45%). Se disuelven la
N-(4-[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-clorofenil}-N'-propilurea
(130 mg), la trietilamina (0,5 ml) y la morfolina (0,5 ml) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el disolvente por
destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla
con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro
y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 81 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 62%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,97-2,00 (m, 2H), 2,39 (ancha, 4H),
2,49-2,51 (m, 2H), 3,58-3,60 (m,
4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
4,27-4,31 (m, 2H), 4,62-4,64 (m,
1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m
2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H),
8,11-8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 596 (M^{+}+1).
Se disuelven el compuesto de partida (la
N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,10 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la solución
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. Se disuelven el
compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina
(0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua
a la solución reaccionante y se extrae la mezcla con
cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato
sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen
74 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,69
(m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H),
2,43-2,49 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23
(dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67-3,72 (m, 4H),
3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44
(d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se disuelven el compuesto de partida (la
N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la
4-clorometilpiridina (48 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 65 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
67%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52-1,69
(m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s,
3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5
Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz,
2H).
Se disuelven el compuesto de partida (la
N-etil-N'{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea,
76 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,2-dibromoetano (0,085 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la
N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-etilurea).
Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138
mg) y la morfolina (0,044 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s,
3H), 2,53- 2,59 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
3,20-3,30 (m, 2H), 3,66-3,71 (m,
4H), 3,96 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
4,73-4, 82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),
8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Se disuelven el compuesto de partida (la
N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-propilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,10 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la
N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-propilurea).
Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138
mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
31%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,58
(m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 2,33-2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J =
7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
4,64-4,76 (m, 1H), 5,95-6,05 (m,
1H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,39-7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1
Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 536 (M^{+}+1).
Se disuelven el compuesto de partida (la
N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea,
93 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
4-metil-1-bencenosulfonato
de
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo
(52 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a 80ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
30%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t, J
= 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36
(s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,2-dibromoetano (0,085 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la
N'-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea).
Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138
mg) y la morfolina (0,043 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,58-2,66 (m, 4H),
2,90-2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H),
3,70-3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H),
4,29-4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7
Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H),
7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 502 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el
1,4-dibromobutano (0,12 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la
N'-(4-{[7-(4-bromobutoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea).
Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138
mg) y la morfolina (0,043 ml) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1).
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 47 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 1,67-1,77 (m, 2H),
1,93-2,03 (m, 2H), 2,39-2,50 (m,
4H), 3,67 (s, 6H), 3,64-3,75 (m, 4H), 4,02 (s, 3H),
4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3
Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48
(s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de
4-clorometilpiridina (49 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la
capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se
obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s,
1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J =
2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 480 (M^{+}+1).
\newpage
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el acetato de bromoetilo
(49 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita
la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la
mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de
este modo se obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 3,07 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,87 (s,
2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
400 mg), el carbonato potásico (966 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,51 ml) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la
capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter,
obteniéndose 398 mg de un compuesto intermedio (la
N'-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea)
(rendimiento: 78%). Se disuelven el compuesto intermedio (51 mg), el
carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina
(0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se
agita la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade
agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol
(3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el
residuo con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H),
2,30-2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H),
4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0
Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven el compuesto de partida (la
N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea,
400 mg), el carbonato potásico (966 mg) y el
1,3-dibromopropano (0,51 ml) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución
a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla
reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la
capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente
por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter,
obteniéndose 398 mg de un compuesto intermedio (la
N'-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea)
(rendimiento: 78%). Se disuelven el compuesto intermedio (51 mg), el
carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040
ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la
solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua a
la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se
seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 49 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400
MHz), \delta: 2,01-2,11 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H),
3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
6,92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 504 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-metilurea
(2,0 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añade
a la solución la trifenilfosfina (2,8 g), el piperidinopropanol (0,9
g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9 g). Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se vuelven a añadir
a la mezcla reaccionante la trifenilfosfina (2,8 g), el
piperidinopropanol (0,6 g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9 g)
y se agita a temperatura ambiente durante 10 h más. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 650 mg del
compuesto epigrafiado (rendimiento: 25%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta:
1,37-1,43 (m, 2H), 1,43-1,53 (m,
4H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,29-2,50
(m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3
Hz, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz,
9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H),
8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 500 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-etilurea
(2,7 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se añade
a la solución la trifenilfosfina (3,6 g), el piperidinopropanol (1,2
g) y el azodicarboxilato de dietilo (2,4 g). Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se vuelven a añadir
a la mezcla reaccionante la trifenilfosfina (3,6 g), el
piperidinopropanol (0,8 g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9
g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 h más. Se
elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen
1,5 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 42%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,08 (t, J = 7,0
Hz, 3H), 1,38-1,41 (m, 2H),
1,47-1,53 (m, 4H), 1,95-2,00 (m,
2H), 2,31-2,46 (m, 6H), 3,10-3,17
(m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J
= 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 514 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven la
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
(55 mg), el carbonato potásico (62 mg) y el clorhidrato de
4-(clorometil)piridina (22 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución
a 80ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo.
Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el
disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo
con éter, obteniéndose 35 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento:
55%).
RMN-H^{1} (DMSO, 400 MHz),
\delta: 3,98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H),
7,04-7,10 (m, 1H), 7,25-7,37 (m,
2H), 7,47 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H),
8,08-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H),
8,81-8,83 (m, 1H), 9,30-9,31 (m,
1H).
Espectro de masas, hallado
(EM-ESI, m/z): 563 (M^{+}+1).
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y en los ejemplos comparativos se presentan a
continuación.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Ejemplo de ensayo farmacológico
1
Se cultivan células endoteliales vasculares
venosas funiculares humanas (adquiridas a la empresa Chronetics) en
un medio EGM-2 (adquirido a Chronetics) dentro de un
incubador que contiene un 5% de dióxido de carbono hasta un
confluyente del 50 al 70% y se inocula el cultivo en hoyos que
contienen el mismo medio en una placa de fondo plano de 96 hoyos,
en una cantidad de 1,5 x 10^{5} por hoyo. Después de cultivar a
37ºC durante una noche se sustituye el medio por un medio
EBM-2 que contiene un 0,5% de suero fetal bovino
(adquirido a Chronetics) y se cultiva durante 24 h. Se añade a cada
hoyo una solución del compuesto a ensayar en sulfóxido de dimetilo
y se prosigue el cultivo a 37ºC durante una hora más. Se añade el
factor de crecimiento endotelial vascular recombinante humano (en
lo sucesivo abreviado por "VEGF") hasta alcanzar una
concentración final de 50 ng/ml y se lleva a cabo la estimulación
de las células a 37ºC durante 8 min. Se quita el medio, se lavan
las células con solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y a
continuación se les añaden 10 \mul de un tampón de solubilización
(solución salina tamponada con Tris, pH 7,4, que contiene un 1% de
Triton X100, 2 mM de ortovanadilato sódico y 1 mM de
etilenodiaminotetraacetato disódico). Se agita la mezcla a 4ºC
durante una hora para solubilizar las células. Se añade una
cantidad igual de solución salina tamponada con Tris que contiene
un 1% de laurilsulfato sódico y se mezcla a fondo con la solución.
Se absorbe esta solución (2 \mul) en un filtro de PVDF por
transferencia (dot blotting) y este filtro se somete a una
inmunotransferencia (immunoblotting) con anticuerpo de MAPK
fosforilada anti-tirosina (adquirido a Daiichi Pure
Chemicals).
Se determina cuantitativamente el nivel de la
MAPK fosforilada con un densitómetro y se determina el porcentaje
de la MAPK fosforilada en presencia del compuesto a ensayar
suponiendo que el nivel de la MAPK fosforilada con la suma del VEGF
en ausencia del compuesto a ensayar es del 100% y que el nivel de la
MAPK fosforilada en ausencia del compuesto a ensayar y del VEGF es
del 0%. La concentración del compuesto a ensayar (IC_{50})
necesaria para inhibir el 50% de la activación de la MAPK se calcula
sobre la base del porcentaje de la MAPK fosforilada.
Los resultados se recogen en la tabla 1.
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Ejemplo de ensayo farmacológico
2
Se cultivan células NIH 3T3 (Sawano A. y col.,
Cell Growth & Differentiation 7, 213-221,
1996: "La Flt-1- y no la
KDR/Flk-1-tirosinacinasa es un
receptor del factor de crecimiento de placenta, conocido como un
factor de crecimiento endotelial vascular"), obtenidas por
transfección de KDR humano, se cultivan en un medio DMEM que
contiene un 10% de suero fetal bovino (adquirido a GBCO BRL) en un
incubador con un 5% de dióxido de carbono hasta llegar a un
confluyente del 50 al 70%. Se inoculan las células recogidas en los
hoyos que contienen el mismo medio, en una placa de fondo plano y
96 hoyos provista de un recubrimiento de tipo colágeno, en una
cantidad de 1,5 x 10^{4} por hoyo y después se cultiva a 37ºC
durante una noche. Se sustituye el medio por un medio DMEM que
contiene un 0,1% de suero fetal bovino. Se añade a cada hoyo una
solución del compuesto a ensayar en sulfóxido de dimetilo y se
prosigue el cultivo a 37ºC durante una hora más. Se añade un factor
de crecimiento endotelial vascular recombinante humano (en lo
sucesivo abreviado por "VEGF") hasta alcanzar una
concentración final de 100 ng/ml y se efectúa la estimulación de las
células a 37ºC durante 2 min. Se quita el medio, se lavan las
células con una solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y se
añaden 50 \mul de un tampón de solubilización (20 mM HEPES, pH
7,4, 150 mM de NaCl, 0,2% de Triton X-100, 10% de
glicerina, 5 mM de ortovanadilato sódico, 5 mM de
etilenodiaminotetraacetato disódico y 2 mM de
Na_{4}P_{2}O_{7}). Se agita la mezcla a 4ºC durante 2 h para
preparar un extracto
celular.
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
A una microplaca para ensayos ELISA (Maxisorp,
adquirida a NUNC) se añade por separado una solución salina
tamponada con fosfato (50 \mul, pH 7,4) que contiene 5 \mug/ml
de un anticuerpo anti-fosfo-tirosina
(PY20; adquirido a los Transduction Laboratories) y después se
mantiene en reposo a 4ºC durante una noche para formar una fase
sólida en los hoyos. Se lava la placa, se añaden 300 \mul de
solución bloqueante y se deja en reposo a temperatura ambiente
durante 2 h para que se lleve a cabo el bloqueo. Se lava, se
transfiere la cantidad total de extracto celular a los hoyos y se
deja la placa en reposo a 4ºC durante una noche. Se lava, se hace
reaccionar con anticuerpos anti-KDR (adquiridos a
Santa Cruz) a temperatura ambiente durante una hora, se lava y hace
reaccionar a temperatura ambiente durante una hora con anticuerpos
Ig anti-conejo marcado con peroxidasa (adquirido a
Amersham). Se lava y se añade un sustrato cromofórico de peroxidasa
(adquirido a Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) para iniciar la reacción.
Después de formado un nivel adecuado de revelado de color se añade
una solución de terminación de reacción para interrumpir la
reacción y se lee la absorbancia a 450 nm en un lector de
microplacas. Se determina la actividad de fosforilación de KDR en
cada hoyo suponiendo que la absorbancia con la suma del VEGF y sin
añadir el medicamento es igual al 100% de actividad de fosforilación
de KDR y que la absorbancia sin el medicamento ni el VEGF es igual
al 0% de actividad de fosforilación de KDR. Se varía la
concentración del compuesto de ensayo en diversos niveles y se
determina la inhibición (%) de la fosforilación de KDR en cada caso
y se calcula la concentración del compuesto a ensayar que es
necesaria para inhibir el 50% de la fosforilación de KDR
(IC_{50}).
Los resultados se recogen en la tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de ensayo farmacológico
3
Se inoculan células de melanoma humano A375 (2 x
10^{4}) (obtenidas de la Fundación Japonesa para la Investigación
del Cáncer) en una placa corredera de cultivo (fabricada por Falcon)
y se cultivan a 37ºC. Pasado un período de 5 h desde el inicio del
cultivo se añade el compuesto a ensayar en una concentración 10
\muM y 1 \muM y se prosigue el cultivo durante 48 h más. Se
fijan las células, se añade una solución de 50 \mug/ml de yoduro
de propidio que contiene ribonucleasa (200 \mug/ml) para teñir
los núcleos. Los núcleos coloreados se observan en un microscopio
fluorescente para analizar la anormalidad de tipo cariomorfosis en
los núcleos. Se evalúa el cambio en cariomorfosis provocado por los
compuestos de ensayo en (2+) cuando el cambio en cariomorfosis de
las células tiene lugar en una concentración de 1 \muM; en (+)
cuando el cambio en cariomorfosis de las células tiene lugar en 10
\muM; y en (-) cuando el cambio en cariomorfosis de las células no
tiene lugar en 10 \muM.
Los resultados se recogen en la tabla 3.
Ejemplo de ensayo farmacológico
4
Se trasplantan células de glioma humano GL07
(obtenidas de los Central Laboratories for Experimental Animals) a
ratones aislados. Cuando el tumor alcanza un volumen de 100
mm^{3}, se agrupan los ratones. En este caso, el agrupamiento se
efectúa de tal modo que cada grupo esté formado por cuatro ratones y
el volumen promedio del tumor es similar entre los grupos. El
compuesto a ensayar se administra por vía oral o intraperitoneal,
en una dosis de 20 mg/kg a los grupos de ratones, una vez al día a
lo largo de 9 días, mientras que el medio se administra al grupo de
control del mismo modo que a los grupos experimentales. Se calcula
el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGIR) del modo
siguiente: el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral
(TGIR) = 1-Tx/Cx) x 100, en esta fórmula Cx
significa el volumen del tumor en el día x para el grupo de
control, suponiendo que el volumen del tumor en el día del inicio de
la administración sea 1; y Tx significa el volumen del tumor para
los grupos a los que se administra el compuesto a ensayar.
El porcentaje de inhibición del crecimiento
tumoral para los ejemplos representativos de un grupo de compuestos
según la presente invención y de compuestos comparativos se recoge
en la tabla 4.
Claims (41)
1. Un compuesto representado por la fórmula (I)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X y Z significan en cada caso CH o N;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno;
uno cualquiera de R^{2} y R^{3} representa
un resto alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
en el que R^{31} significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})carbonilo, amino del que uno o dos
átomos de hidrógeno están en cada caso opcionalmente sustituidos por
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo
R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el
que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un resto alquilo
C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente
sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}; o un
grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} significa un resto
carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o
insaturado, que está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es el número 0 ó 1; y p es un número
entero de 1 a 6;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, que pueden
ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
nitro o amino, con la condición de que R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo, la porción
alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo está
opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi
C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o
heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado;
y
R^{11} representa un alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o R^{15}-(CH_{2})n-, en el que
n es un número entero de 0 a 4 y R^{15} significa un resto
carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o
insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}, y está opcionalmente condensado con otro
anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de tres a siete
eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo
bicíclico.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{9} y R^{10} representan hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que X significa N o CH; Z significa CH.
\newpage
4. Un compuesto representado por la fórmula (Ia)
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la
que
X representa CH o N;
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un resto alcoxi C_{1-6} sin sustituir o el otro
representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
en el que R^{31} representa un átomo de halógeno, hidroxilo,
alcoxi C_{1-4}, (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, amino del que
uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo
R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el
que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente
sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4} o un
grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto
carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o
insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 ó 1; y p es un número entero de 1
a 6;
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
nitro o amino, con la condición de que R^{23}, R^{24}, R^{25}
y R^{26} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{27} y R^{28}, que pueden ser iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo, la porción
alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil
C_{1-4})-carbonilo está
opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi
C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por
alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o
heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado;
y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dicho alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o R^{32}-(CH_{2})q-, en el que
q es un número entero de 0 a 4 y R^{32} representa un resto
carbocíclico o heterocíclico de seis eslabones, saturado o
insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de
halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4} y está opcionalmente condensado con otro
anillo heterocíclico o anillo carbocíclico de cinco o seis
eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo
bicíclico.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{27} y R^{28} representan hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que el grupo alcoxi C_{1-4} representado por
R^{21} o R^{22} representa metoxi.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que p es un número entero de 1 a 4.
8. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{14} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de
cinco o eslabones, saturado o insaturado.
9. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que por lo menos uno de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26}
representa un átomo de halógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 4, en
el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de
hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{21} significa un alcoxi C_{1-4} sin
sustituir y el R^{22} representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-.
12. El compuesto según la reivindicación 10 ú
11, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o
dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o
el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un
resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que
contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno
y está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero
de 1 a 4.
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 10 a 12, en el que p es 1.
14. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 10 a 12, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
15. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 10 a 12, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
16. El compuesto según la reivindicación 14 ó
15, en el que R^{14} representa piridilo opcionalmente
sustituido.
17. El compuesto según la reivindicación 4, en
el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28}
representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin
sustituir y R^{22} representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-.
19. El compuesto según la reivindicación 17 ó
18, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o
dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o
el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un
resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que
contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno
y está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero
de 1 a 4.
20. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 17 a 19, en el que p es 1.
21. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 17 a 19, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
22. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 17 a 19, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
23. El compuesto según la reivindicación 21 ó
22, en el que R^{14} significa piridilo opcionalmente
sustituido.
\newpage
24. El compuesto según la reivindicación 4, en
el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un
átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
o nitro,
R^{27} significa un átomo de hidrógeno;
R^{28} representan un resto distinto de un
átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en
el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin
sustituir y R^{22} representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-.
26. El compuesto según la reivindicación 24 ó
25, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o
dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o
el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un
resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que
contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno
y está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero
de 1 a 4.
27. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 24 a 26, en el que p es 1.
28. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 24 a 26, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
29. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 24 a 26, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
30. El compuesto según la reivindicación 28 ó
29, en el que R^{14} significa un piridilo opcionalmente
sustituido.
31. El compuesto según la reivindicación 4, en
el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa
un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro
representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23} y R^{26} representan un átomo de
hidrógeno,
R^{24} y R^{25} representan un átomo de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de
hidrógeno y
R^{29} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos
en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi
C_{1-4}) o
-(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un
número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o
naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente
sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
32. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin
sustituir y R^{22} representa un resto
R^{31}-(CH_{2})p-O-.
33. El compuesto según la reivindicación 31 ó
32, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o
dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o
el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un
resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que
contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto
heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene
uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno
y está opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero
de 1 a 4.
34. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 31 a 33, en el que p es 1.
35. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 31 a 33, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
36. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 31 a 33, en el que R^{31} representa un
grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
37. El compuesto según la reivindicación 35 ó
36, en el que R^{14} significa piridilo opcionalmente
sustituido.
38. Una composición farmacéutica que contiene en
calidad de principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3 o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
39. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 3 o una sal o de un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico destinado al tratamiento de una enfermedad
elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de
Kaposi.
40. Una composición farmacéutica que, como
ingrediente activo, contiene el compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 4 a 37 o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
41. Uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones de 4 a 37 o una sal o de un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
agente terapéutico destinado al tratamiento de una enfermedad
elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética,
reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de
Kaposi.
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