CN102603718B - 西地尼布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了西地尼布的制备方法，以三氟硝基苯为原料，经上乙酰甲基，取代，环合，保护等得到片段1；再以香草酸甲酯为原料，经苄溴保护，上硝基，还原，独特的环合方法，氯代，得到片段2；两个片段通过亲核取代反应，脱保护等，最终得到Cediranib最终产物。本发明方法与其他方法相比，原料易得，反应条件温和，产率高，具有规模化放大的优势。
Description
技术领域
本发明涉及西地尼布（Cediranib）的制备，属于药物化学合成领域。
背景技术
Cediranib（暂定商品名称Recentin），也称为AZD2171，是一种泛血管内皮生长因子（pan-VEGF）受体酪氨酸激酶的强效抑制剂。这是阿斯利康公司正在开发的一种可能用于治疗癌症的口服化疗药物。
在抗肿瘤治疗中，化学治疗是应用较广泛的全身治疗，既可以单独应用，又可与其他方法联合应用，甚至对无法进行手术治疗的中、晚期癌症仍可进行治疗。近年来，化疗药理学和细胞分子生物学迅速发展，化疗药物正由传统的细胞毒类药物向多环节、新靶点的新型抗癌药物过度，出现了癌细胞分化诱导剂、端粒酶抑制剂、肿瘤基因治疗等方法。肿瘤的转移是一个复杂的过程，但大多数转移的形成及发展均需依赖血管的形成。因此抑制肿瘤血管形成，切断肿瘤生长和转移所依赖的“命脉”，成为重要的抗癌战略。参见福克曼.通过攻击其血液供应***战胜癌症.美国科学.1996,2-5.（Folkman, J. Fighting Cancer by Attacking its Blood Supply. Sci. Am. 1996,2-5.）。
Cediranib的作用机理主要也是通过抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。研究发现它能同时抑制3种因子的活性，对血管生长占重要地位的VEGFR-2受体的抑制作用更强。目前在进行脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、***癌等一期或二期临床试验，据说对脑转移也有效果。但是阿斯利康公司近期定放弃递交cediranib（Recentin）作为结肠癌一线治疗药的新药申请。因为这项名为HORIZON II的临床研究比较了本品联合化疗和单用化疗的疗效，结果显示本品联合化疗可延长患者疾病无进展生存期，但患者总体生存期较单用化疗组没有改善。
尽管在结肠癌一线治疗上遭遇挫折，本品对其它癌种的治疗信息仍在进行。在网站http://clinicaltrials.gov/ct2/resultsterm=AZD2171可以看到很多这个药物的临床信息，例如正在进行一项与全脑放疗对比治疗脑转移的一期试验，见：http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00937482。还有一个是在中国由孙燕院士主持的药代动力学试验http://clinicaltrials.gov/ct2/sh ... =AZD2171&rank=7。
关于此化合物的制备，专利WO2000047212叙述了使用原甲酸三甲酯形成缩酮的保护方法合成4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚，多了保护和脱保护的步骤，并且方法中需要对多步的中间体进行提纯和分离，因此导致工艺困难且产率相对降低。WO2004009542提出了另一条方法：利用甲醇钠亲核取代，后脱除甲基的方法引入羟基，工艺需要在高温180℃长时间反应才能完成，能量消耗较高；或者用苄醇引入羟基，环合的同时脱除苄基，得到4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚。专利WO2008053221叙述了采用Triton B（ N,N,N-三甲基苯甲铵氢氧化物）的方法引入羟基，后采用连二亚硫酸钠还原硝基，同时环合，得到关键中间体4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚。在水解并脱羧的工艺中使用的是硫酸水溶液，高温下容易发生碳化的情况。
另一关键的中间体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的制备：文献（J.Med.Chem. 2003, 46, 4910-4925）中以香草酸为原料，经苄基保护后，用发烟硝酸和醋酸酐上硝基，并用锌粉还原，甲酰胺为环合试剂得到产物。此方法使用的锌粉还原，后处理困难且产生大量固体残渣，用甲酰胺做环合试剂需要高温（190℃）长时间反应，容易使产物碳化产生杂质。WO2006117552A1是采用铁粉来还原，同样是采用甲酰胺为环合试剂，都会导致后处理困难且产品不容易纯化。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明在于提供一种西地尼布（Cediranib）的合成方法，该方法产率较高，成本较低，适合工业化生产。
本发明提供的技术方案是：
西地尼布的合成方法，其合成步骤如下：
1) 以乙醇钠为碱性催化剂，四氢呋喃为溶剂，乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯（两者摩尔比例为1-3:1）于0~40℃反应2~8小时得到2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯。
2) 2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯在浓盐酸（20%-36%）和冰醋酸组成的混酸（体积比为0.5~1.5:1）条件下，60~120℃反应10~20小时，得到1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮。2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯和混合酸的比例为1mol:1-2L；
3) 1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮和苄醇(两者摩尔比为1:2-4)，在氢氧化钠为碱性催化剂的作用下，于80~120℃反应2-4h，得到1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮；
4) 1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮溶于乙醇，然后加入浓度为1-3mol/L的连二亚硫酸钠水溶液，在碳酸钾水溶液（5-10mol/L）催化存在下，于0-40℃条件下反应4~10小时，得到5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚。其中1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮、连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为1：2-4：3-5；
5) 以甲醇为溶剂，在Pd/C催化作用下，5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚常压加氢脱保护得到4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚。其中所述Pd/C催化剂为10wt%Pd/C ； Pd/C催化剂用量为5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的0.5-2wt%
6) 香草酸甲酯用乙醇溶解，然后加入苄溴（香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为1:1-1.5），在碱性催化剂氢氧化钠存在下，0-40℃反应4-8小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；
7) 4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯在冰醋酸溶剂中，加入过量的浓硝酸（质量浓度为65%-68%）并升温至50-80℃，反应0.5~2小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和浓硝酸的摩尔比例为1:2-5；
8) 碳酸钾水溶液（5-10mol/L）做碱性催化剂，4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇中，加入连二亚硫酸钠水溶液（浓度为1-3mol/L），常温反应2-8小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯； 4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为1：2-4：3-5；
9) 4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒（两者摩尔比例为1:1-2）在异丙醇溶剂中， 60~100℃下反应4~8小时，得到7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮；
10) 7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮在三氯氧磷作用下于90-110℃脱水反应得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮与三氯氧磷的用量比为1g：2-4ml；
11) 7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉和4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚（两者摩尔比例为1-1.5:1）在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）溶剂中，碱性催化剂碳酸钾存在下，避光并氮气保护，于60~100℃反应10~20小时，生成7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉；
12) 7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉在N-甲基吡咯烷酮中，钯碳催化加氢脱保护得到7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉；其中所述Pd/C催化剂为10wt%Pd/C ；Pd/C催化剂的用量为7 -苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉重量的5-10%。
13) N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷由下法制得：以甲苯为溶剂 ，1-溴-3氯丙烷和四氢吡咯40-60℃反应2~8小时，得到N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷，1-溴-3氯丙烷和四氢吡咯的当量比为1：2-3。
14) 7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉和N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷（两者摩尔比例为1:1-1.5），在碱性催化剂碳酸钾存在下，升温至60-100℃反应2-4小时，得到目标产物4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉。
在上述步骤3）中反应2h即终止反应；后处理采用二氯甲烷：石油醚=1:0.5~2的体积比例即可高产率析出固体产品。
下面对上述合成方法的优选的具体步骤分别进行说明。
1）2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)的化学合成
四氢呋喃做溶剂，乙醇钠为碱性催化剂，乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯的摩尔比为1-3:1，于0~40℃反应2~8小时。稀盐酸水溶液破坏，乙酸乙酯萃取，干燥，旋去溶剂即可得到2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)。
反应方程式为：
2）1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮（X2）的化学合成
2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)在浓盐酸和冰醋酸（体积比0.5~1.5:1）组成的混合溶剂条件下，于60~120℃反应10~20小时得到1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮（X2）。
反应方程式为：
3）1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)的化学合成
氢氧化钠为碱性催化剂，1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮(X2)和苄醇（2-4eq），无溶剂条件下，与80~120℃温度下反应2-4h。产物稀盐酸水溶液洗涤后，采用二氯甲烷：石油醚（体积比）=1:0.5~2的比例析出固体产品-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)。
反应方程式为：
4）5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)的化学合成
碳酸钾水溶液做碱性催化剂， 1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)用乙醇溶解，滴加连二亚硫酸钠（3-8eq）的水溶液，0-40℃条件下反应4~10小时，旋掉乙醇，乙酸乙酯萃取，干燥，旋去溶剂得到还原并环化的5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)。
反应方程式为：
5）4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)的化学合成
5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)在溶剂甲醇中，（10%Pd）/C做催化剂，常压加氢脱保护得到4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)，粗产品在乙醇溶剂中用活性炭脱色，石油醚和乙醇做混合溶剂重结晶得到白色针状晶体产品。
反应方程式为：
6）4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（Y1）的化学合成
氢氧化钠做碱性催化剂，乙醇溶解香草酸甲酯，滴加苄溴（香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为1:1-1.5），0-40℃条件下反应得到苄基保护的4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（Y1）。石油醚重结晶，得到白色晶体纯品。
反应方程式为：
7）4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)的化学合成
4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Y1)在冰醋酸溶剂中，滴加过量的浓硝酸并升温至50-80℃，反应0.5~2小时。得到浅黄色固体4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)。
反应方程式为：
8）4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)的化学合成
碳酸钾做碱性催化剂，乙醇和水的混合体系为溶剂，4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)和连二亚硫酸钠（3-8eq）常温反应2-8小时，得到浅黄色的固体
4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)。
反应方程式为：
9）7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)的化学合成
4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)和醋酸甲脒（1-2eq），在异丙醇溶剂中，升温至60~100℃下反应4~8小时，反应关环得到7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)。
反应方程式为：
10）7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)的化学合成
7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)在过量三氯氧磷的作用下，升温回流反应得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)。
反应方程式为：
11）7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)的化学合成
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)和4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)（摩尔比为1-1.5:1）在DMF溶剂中，碳酸钾做碱性催化剂，避光并氮气保护，于60~100℃亲核取代反应10~20小时，生成白色固体产品7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)。
反应方程式为：
7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)在N-甲基吡咯烷酮中，10%的钯炭催化下，常温常压加氢脱保护得到7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X7)。
反应方程式为：
13）1-（3-氯丙基）四氢吡咯的化学合成
1-溴-3氯丙烷在甲苯体系中，和四氢吡咯（2-3eq）升温40-60℃反应2~8小时，得到1-（3-氯丙基）四氢吡咯。
反应方程式为：
14）目标产物4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉（X8）的化学合成
7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉（X7）和制备好的1-(3-氯丙基)四氢吡咯烷（2-10eq），在碳酸钾为碱性催化剂的条件下，升温至60-100℃反应2-4小时，最终得到土黄色目标产物。
反应方程式为：
本发明的技术效果：
本发明改变并优化了西地尼布的合成方法，反应过程没有苛刻的反应条件，原料易得，后处简便。例如：步骤（2）中避免使用浓硫酸，减轻了碳化和环境污染；步骤（3）产物发粘不易提纯，省去了过柱的步骤，控制石油醚和二氯甲烷的精确比例，可以方便高产率的得到产品；步骤（4）和步骤（8）避免了使用铁粉、锌粉在盐酸存在下还原硝基的高污染和难以后处理的方法，方便的使用了连二亚硫酸钠常温反应高产率得到产品；步骤（9）中采用了醋酸甲脒而不是甲酰胺，具有反应温度低，产率高，产品颜色好的特点。两个关键的中间体化合物4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)和7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)的产率提高至44%和72%，终产物的产率也提高至75%。本发明适合西地尼布的规模化放大和成产。
具体实施方式
实施例1：
1）2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)的化学合成
乙醇钠68g（1mol）溶于无水四氢呋喃300ml，机械搅拌降温至10℃，加入乙酰乙酸乙酯130g（1mol），1小时左右内滴加完毕，控温低于35℃。将1,2，3-三氟-4-硝基苯88.5g（0.5mol）溶于200mlTHF，冰浴条件下滴加进入上述反应溶液中。自然升至室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕。
倒入500ml1N的盐酸水溶液淬灭，乙酸乙酯（1L*3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，旋干得241g产品，产率：84%。
产物结构经核磁证实：
1H NMR Spectrum(CDCl3): δppm 13.21(s,1H),7.87(m,1H),7.30(t,1H),4.2(m,1H),4.0(m,1H),1.885(s,3H),1.13(t,3H).
2）1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮（X2）的化学合成
将2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)201g（0.70mol），加入至由浓盐酸（0.8L）和冰醋酸（0.8L）组成的混合酸中，升至100℃反应12个小时，TLC监测反应完毕。
旋去并回收大部分的浓盐酸和冰醋酸，余下产物用碳酸氢钠水溶液调节PH为6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得到浅黄色粘液1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮（X2），冷却后变为浅黄晶体118g。产率：78%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：212 (M-H)-
经核磁证实：
1H NMR Spectrum(CDCl3): δppm
7.85（m，1H）,7.12(m,1H),3.90(d,2H),2.32(s,3H).
3）1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)的化学合成
将1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮(X2)38g（176mmol），苄醇28.5g（264mmol），和氢氧化钠11.3g（283mmol）混合，油浴升至110℃温度下反应3h。
冷却至室温，加入120ml二氯甲烷，稀盐酸水溶液洗涤两次有机相，有机相加入石油醚（180ml），析出黄色固体产品-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)，干燥后42.3g，产率79.3%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：302 (M-H)-
4）5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)的化学合成
碳酸钾38g（0.28mol）溶于40ml水中， 1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)26g（0.086mol）用200ml乙醇溶解，滴加连二亚硫酸钠52g（0.3mol）的150ml水溶液，25℃条件下搅拌反应4小时。旋掉大部分乙醇，乙酸乙酯萃取，干燥，旋去溶剂得到浅黄液体5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)25.6g，产率：98%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：254 (M-H)-
5）4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)的化学合成
5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(X4)23.6g（0.092mol）溶于200ml甲醇中，加入0.3g（10%Pd）/C做催化剂，常压加氢反应15小时，得到脱保护的4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)粗品。粗产品在乙醇溶剂中活性炭脱色，旋干，石油醚和乙醇（体积比6:1）混合溶剂重结晶得到白色针状晶体产品13.2g，产率87%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：166 (M+H)+
经核磁证实：
1H NMR Spectrum(DMSO-d6): δppm
10.86(br,s,1H),8.75(s,1H),6.86(d,1H),6.65(t,1H),6.04(m,1H),2.25(s,3H).
6）4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（Y1）的化学合成
香草酸甲酯150g（0.823mol）溶于700ml乙醇，加入氢氧化钠44g，滴加苄溴117ml（香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为1:1.2），25℃条件下搅拌反应6小时。
加入1L水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸镁干燥，旋干得到浅黄液体。石油醚重结晶，得到213g苄基保护的4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（Y1），白色晶体，产率95%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：273(M+H)+
7）4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)的化学合成
4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Y1)8g（0.0294mol）溶于50ml冰醋酸，滴加7ml浓硝酸，升温至60℃，搅拌反应1小时。
倒入300ml水中，二氯甲烷萃取，碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到浅黄色固体4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)8.9g，产率：95.4%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：318(M+H)+
8）4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)的化学合成
4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)6g（0.0189mol）溶于40ml乙醇中，加入碳酸钾13.1g，连二亚硫酸钠13.2g（4eq），常温搅拌反应6小时，得到浅黄色的固体5.1 g的4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)，产率93%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：288(M+H)+
9）7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)的化学合成
4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)4.38g（15.2mmol），醋酸甲脒3g（28.8mmol），溶于异丙醇35ml中，升温至98℃下反应6小时.降至室温，过滤，异丙醇洗涤固体产物，得到米黄色的晶体7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)，共3.82g，产率89%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：283(M+H)+
10）7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)的化学合成
7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮(Y4)1.6g（5.7mmol），加入5ml三氯氧磷，升温回流反应3小时，冷至室温，旋掉多余的三氯氧磷，倒入稀氢氧化钠水溶液中，过滤，得到黄白色絮状产品，共1.64g，产率：96%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：301(M+H)+
经核磁证实：
1H NMR Spectrum(CDCl3): δppm
8.66(s,1H),7.35-7.50(m,7H),5.34(s,2H),4.08(s,3H).
11）7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)的化学合成
7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(Y5)6.6g（0.04mol）溶于40mlDMF中，加入27.6g碳酸钾，避光充氮气保护。将4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)12g（0.04mol）溶于30mlDMF中，升至80℃反应16小时。倒入400ml水中破坏，EA萃取，旋干，乙醇溶解，活性炭脱色，旋干得到白色固体产品7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)共15.7g，产率：91.4%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：428(M-H)-
产物结构经质谱检测证实：m/z：430(M+H)+
12）7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X7)的化学合成
7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X6)14.4g（33.5mmol）溶于80mlN-甲基吡咯烷酮中，加入1g10%的钯炭，常温常压加氢反应5小时，过滤出钯炭催化剂，少量N-甲基吡咯烷酮洗涤后合并，得到7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉(X7)的N-甲基吡咯烷酮备用。
产物结构经质谱检测证实：m/z：338(M-H)-
13）1-（3-氯丙基）四氢吡咯的化学合成
1-溴-3氯丙烷6.3g（0.04mol）溶于30ml甲苯中，滴加四氢吡咯6.3g（0.088mol），升温40℃反应2~8小时。降至室温，加入50ml水，稀盐酸调节PH为8，分液，水洗涤有机相一次。配制约100ml2N的盐酸水溶液，两次萃取有机相，合并水相，加入氢氧化钠调节PH至11，甲基叔丁基醚萃取三次，得到浅黄色的1-（3-氯丙基）四氢吡咯溶液备用。
14）4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉（X8）的化学合成
7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉（X7）的N-甲基吡咯烷酮溶液中，加入4.1g碳酸钾，搅拌升温至80℃，滴加制备好的1-(3-氯丙基)四氢吡咯烷（1.2eq）溶液，反应2小时，TLC检测反应完毕。倒入200ml水中，过滤，真空干燥最终得到浅黄色粉末状产品4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉（X8），共12.5g，最后两步总产率：82.8%。
产物结构经质谱检测证实：m/z：451(M+H)+
1H NMR Spectrum(DMSO-d6): δppm
11.34(s,1H), 8.52(s,1H), 7.61(s,1H), 7.39(s,1H), 7.16(d,1H), 6.70(dd,1H), 6.24(s,1H), 4.25(t,2H),4 .00(s,3H),2.57(t,2H),2.44-2.49(m,4H),2.42(s,3H),1.95-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,4H).
实施例2：
如实施例1所述，所不同的是步骤（1）采用氢化钠，反应物料的摩尔比例均相同，反应得到125g产品，产率为：44%。
实施例3：
如实施例1所述，所不同的是步骤（1）采用叔丁醇钾，反应物料的摩尔比例均相同，反应得到153g产品，产率为：54%。
实施例4：
如实施例1所述，所不同的是步骤（2）中脱羧条件不同：2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)200g(0.70mol)，加入240ml冰醋酸，240ml水，240ml浓硫酸，升温110℃24小时仍有大量原料未反应完毕。纯化后，产率仅为35%。
实施例5：
如实施例1所述，所不同的是步骤（2）中脱羧条件不同：2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯(X1)200g(0.70mol)，加入250ml冰醋酸，250ml浓硫酸，至80℃反应20小时仍有大量原料未反应完毕，且体系碳化发黑。纯化后，产率仅为24%。
实施例6：
如实施例1所述，所不同的是步骤（3）中，反应时间改为4h，检测产生一杂质点，经分离检测是2-位苄氧基取代产物。过柱分离后目标产物产率仅为52%。
实施例7：
如实施例1所述，所不同的是步骤（3）和步骤（4），采用钯炭催化的方法试图由1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮(X3)一步得到4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚(X5)，发现反应产生的杂质很多，需过柱分离，提纯后两步总产率仅为36%。
实施例8：
如实施例1所述，所不同的是步骤（8）中4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)的合成，采用的还原剂为还原铁粉，同样能够顺利得到产品，但是反应产生大量的铁泥，不好过滤，且产物颜色为深灰色，提纯后产率为65%。
实施例9：
如实施例1所述，所不同的是步骤（9）中，将4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)5g（17.7mmol）溶于50ml甲酰胺中，加热至190℃，搅拌反应4h。将反应物倒入饱和食盐水中，沉淀过滤，水洗，干燥后得到灰色微晶产品，产率62%。
Claims (4)
1.西地尼布的合成方法，其合成步骤如下：
1）以四氢呋喃为溶剂，乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯在碱性催化剂乙醇钠存在下，于0~40℃反应2~8小时得到2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯的摩尔比为1-3:1；
2）2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯在浓盐酸和冰醋酸组成的体积比为0.5~1.5:1的混酸条件下，60~120℃反应10~20小时，得到1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮；2-（2,3-二氟-6-硝基苯基）-3-乙酰乙酸乙酯和混合酸的比例为1mol:1-2L；
3）1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮和苄醇，在碱性催化剂氢氧化钠作用下，于80~120℃反应2-4h 即终止反应；后处理采用二氯甲烷：石油醚=1:0.5~2的体积比例即可高产率析出固体产品1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮；1-（2,3-二氟-6-硝基苯基）丙基-2酮和苄醇的摩尔比为1:2-4；
4） 1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮溶于乙醇，然后加入浓度为1-3mol/L的连二亚硫酸钠水溶液，在5-10mol/L碳酸钾水溶液催化剂存在下，于0-40℃条件下反应4~10小时，得到5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚；其中1-（3-（苯甲氧基）-2-氟-6-硝基苯基）丙基-2-酮、连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为1：2-4：3-5；
5）以甲醇为溶剂，在Pd/C催化作用下，5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚常压加氢脱保护得到4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚；
6）香草酸甲酯用乙醇溶解，然后加入苄溴，在碱性催化剂氢氧化钠存在下，0-40℃反应4-8小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为1:1-1.5；
7）4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯在冰醋酸溶剂中，加入过量的质量浓度为65%-68%浓硝酸并升温至50-80℃，反应0.5~2小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯；4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和浓硝酸的摩尔比例为1:2-5；
8）5-10mol/L碳酸钾水溶液做碱性催化剂，4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯溶于乙醇中，加入浓度为1-3mol/L连二亚硫酸钠水溶液，常温反应2-8小时，得到4-苄氧基-3-甲氧基-6-氨基苯甲酸甲酯； 4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯、连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为1：2-4：3-5；
9）4-苄氧基-3-甲氧基-6-氨基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒在异丙醇溶剂中， 60~100℃下反应4~8小时，得到7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮；4-苄氧基-3-甲氧基-6-氨基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒的摩尔比为1:1-2；
10）7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮在三氯氧磷作用下于90-110℃脱水反应得到7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉；7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮与三氯氧磷的用量比为1g：2-4ml；
11）7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉和4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚在DMF溶剂中，碱性催化剂碳酸钾存在下，避光并氮气保护，于60~100℃反应10~20小时，生成7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉；苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉和4-氟-2-甲基-1H-5-羟基吲哚的摩尔比为1-1.5:1；
12）7-苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉在N-甲基吡咯烷酮中， Pd/C催化加氢脱保护得到7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉；
13）N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷由下法制得：以甲苯为溶剂，1-溴-3氯丙烷和四氢吡咯40-60℃反应2~8小时，得到N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷，1-溴-3氯丙烷和四氢吡咯的当量比为1：2-3；
14）7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉和N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷，在碱性催化剂碳酸钾存在下，升温至60-100℃反应2-4小时，得到目标产物4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉；7-羟基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉和N-(3-氯丙基)四氢吡咯烷的摩尔比为1:1-1.5。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）的浓盐酸的浓度为20wt%-36wt%。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5）所述Pd/C催化剂为10wt%Pd/C ； Pd/C催化剂用量为5-（苯甲氧基）-4-氟-2-甲基-1H-吲哚的0.5-2wt%。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤12）所述Pd/C催化剂为10wt%Pd/C ；Pd/C催化剂的用量为7 -苄氧基-4-（4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基喹唑啉重量的5-10%。
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