ES2272449T3 - Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagosnista de cb-1. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en la cual - R y R1 son iguales o diferentes y representan feni- lo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, entre el grupo alquilo o alcoxi de C1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, tri- fluorometoxi, nitro, amino, mono- o di-alquilo de (C1-2)- amino, mono- o di-alquilo de (C1-2)-amido, alquilo de (C1-3) sulfonilo, dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo de C1-3, car- boxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfa- moilo y acetilo, o R y/o R1 representan naftilo, - R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-3, acetiloxi o propioniloxi, - Aa representa uno de los grupos (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en los cuales - R4 y R5 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de C1-8 ramificado o sin ramificar o ci- cloalquilo de C3-8 o R4 representa acetamido o dimetilamino o 2, 2, 2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo con la condiciónde que R5 representa hidrógeno - R6 representa hidrógeno o alquilo de C1-3 sin ramifi- car - Bb representa sulfonilo o carbonilo, - R3 representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo el cual puede estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, o R3 representa alquilo de C1-8 ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C3-8, o R3 representa naftilo y sus tautómeros y sales.

Description

Derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol con actividad antagonista de CB_{1}.
La presente invención se refiere a un grupo de derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol, a métodos para la preparación de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como un componente activo.
Los 4,5-dihidro-1H-pirazoles anteriormente mencionados son antagonistas potentes del receptor de cannabis-1 (CB_{1}) con utilidad para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos.
Los cannabinoides están presentes en el cáñamo de la india Cannabis sativa L. y han sido utilizados durante siglos como agentes medicinales (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Sin embargo, solamente en los últimos diez años la investigación en el sector de cannabinoides ha revelado información clave sobre los receptores de cannabinoides y sus agonistas y antagonistas (endógenos). El descubrimiento y la clonación posterior de los dos tipos diferentes de receptores de cannabinoides (CB_{1} y CB_{2}) estimularon la investigación para antagonistas nuevos para el receptor de cannabinoides (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, Londres). Además, las empresas farmacéuticas se han interesado en el desarrollo de fármacos de cannabinoides para el tratamiento de enfermedades conectadas con trastornos del sistema cannabinoide. La amplia distribución de los receptores CB_{1} en el cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica del receptor CB_{2}, hace al receptor CB_{1} una diana molecular muy interesante para el descubrimiento de fármacos dirigidos al SNC en los sectores tanto de trastornos psiquiátricos como neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greensberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458). Hasta ahora, se conocen tres tipos distintos de antagonistas al receptor CB_{1}. Sanofi descubrió sus congéneres diarilpirazol como antagonistas selectivos para el receptor CB_{1}. Un ejemplo representativo es SR-141716A, el cual actualmente se encuentra sometido a desarrollo clínico de Fase II para trastornos psicóticos (Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Los aminoalquilindoles han sido descritos como antagonistas de receptor CB_{1}. Un ejemplo representativo es la lodopravadolina (AM-630), la cual ha sido introducida en 1995. AM-630 es un antagonista del receptor CB_{1}, pero en algunas ocasiones se comporta como un agonista parcial débil (Hosohata, K.; A. Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Life Sc. 1997, 61, PL115). Más recientemente, los investigadores de Eli Lilly describieron benzofuranos sustituidos con aril-aroilo como antagonistas del receptor CB_{1} (por ejemplo LY-320135) (Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 184, 191). Recientemente, 3-alquil-5,5'-difenilimidazolidinedionas se han descrito como ligandos para el receptor de cannabinoides, las cuales se indicó que eran antagonistas de cannabinoides (Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H.; Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). De forma interesante, se ha informado que muchos antagonistas del receptor CB_{1} se comportan como antagonistas inversos in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Revisiones recientes proporcionan una visión general del estado actual del sector de investigación de cannabinoides (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M., Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1).
Se ha encontrado ahora sorprendente que los derivados nuevos de 4,5-dihidro-1H-pirazol de la fórmula (I), profármacos de los mismos, tautómeros de los mismos y sales de los mismos,
1
en la cual
- R y R_{1} son iguales o diferentes y representan fenilo, tienilo o piridilo, dichos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, entre el grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o di-alquilo (C_{1-2}) amino, mono- o di-alquilo (C_{1-2})-amido, alquilo (C_{1-3}) -sulfonilo, dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo de C_{1-3}, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R y/o R_{1} representan naftilo,
- R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1-3}, acetiloxi o propioniloxi,
- Aa representa uno de los grupos (i), (ii), (iii), (iv) o (v)
2
en los cuales:
- R_{4} y R_{5} independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8} o R_{4} representa acetamido o dimetilamino o 2,2,2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo con la condición de que R_{5} representa hidrógeno
- R_{6} representa hidrógeno o alquilo de C_{1-3} sin ramificar
- Bb representa sulfonilo o carbonilo,
- R_{3} representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, o R_{3} representa alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8}, o R_{3} representa naftilo
son antagonistas potentes y selectivos del receptor CB_{1} de cannabis.
Debido a la potente actividad antagonista de CB_{1} los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión, y déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos como demencia, distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para el tratamiento de trastornos de dolor y otras enfermedades del SNC que implican neurotransmisión de cannabinoides, y en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
La afinidad de los compuestos de la invención por el receptor CB_{1} de cannabinoides se determinó utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en las cuales el receptor CB_{1} de cánnabis humano es transfectado de manera estable en conjunción con [3H]CP-55, 940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el ligando [3H], con o sin la adición de compuestos de la invención, la separación del ligando unido y libre se lleva cabo mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se midió mediante conteo por centelleo de líquidos.
La actividad antagonista del cannabinoide CB_{1} de los compuestos de la invención se determinó mediante estudios funcionales utilizando células de CHO en las cuales los receptores CB_{1} de cannabinoides humano se expresan de manera estable. La adenilil-ciclasa se estimuló utilizando foskolina y se midió mediante la cuantificación de la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de los receptores CB_{1} por los agonistas del receptor CB_{1} (por ejemplo CP-55, 940 o (R)-WIN-55, 212-2) puede atenuar la acumulación de AMPc inducida por foskolina de una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CB_{1} puede ser antagonizada por los antagonistas del receptor CB_{1} como los compuestos de la invención.
Al menos un centro de quiralidad está presente (en la posición C_{4} de la parte de 4,5-dihidro-1H-pirazol) en los compuestos de la fórmula (I). La invención se refiere tanto a los racematos, mezclas de diaestereómeros y estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (I).
La invención también se refiere tanto al isómero E como al isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos que tiene la fórmula (I) en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describió aquí anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden disponerse en formas adecuadas para una administración por medio de procedimientos usuales utilizando sustancias auxiliares y/o materiales de vehículo líquidos o sólidos.
Los compuestos de la invención que tiene la fórmula (III) (véase más adelante), en la cual R_{2} representa hidrógeno, pueden obtenerse de conformidad con los métodos conocidos, por ejemplo: a) documento EP 0021506; b) documento DE 2529689.
Una síntesis adecuada para los compuestos de conformidad con la presente invención es la siguiente:
Vía de A síntesis (para compuestos que tiene la fórmula (I), en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe con anterioridad en la presente memoria descriptiva).
Paso 1 de la vía A
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II)
3
con hidrazina o hidrato de hidrazina. Esta reacción da un compuesto que tiene la fórmula (III)
4
En la cual R_{2} representa un grupo hidroxi. Esta reacción preferiblemente se lleva cabo en un disolvente polar, como por ejemplo etanol. Los compuestos que tiene la fórmula (III) en la cual R_{2} representa un grupo hidroxi y en la cual R y R_{1} tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) son nuevos.
Paso 2 de la vía A
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto que tiene la fórmula (IVa) o un compuesto que tiene la fórmula (IVb)
5
en la cual R_{7} representa un grupo alquilo inferior, como por ejemplo 2-metil-2- tiopseudourea, o con una forma de sal adecuada de la misma en la presencia de una base. Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carboxamidina que tiene la fórmula (V)
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en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad. Los compuestos que tiene la fórmula (V) en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad y en la cual R, R_{1} y R_{2} tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) son nuevos.
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Alternativamente, un compuesto que tiene la fórmula (III) se hace reaccionar con un agente denominado guanilante. Ejemplos de dichos agentes guanilantes son 1H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal de clorhidrato) y 2,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal de nitrato) y similares. Esta reacción da un derivado de carboxamidina que tiene la fórmula (V).
Alternativamente, un compuesto que tiene la fórmula (III) se hace reaccionar con un agente denominado guanilante protegido. Ejemplos de dichos agentes guanilantes protegidos son N-(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina, N-(terc-butoxicarbonilo)-1H-pirazol-1-carboxamidina y N,N'-bis-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina similares. Esta reacción da después de la desprotección un compuesto que tiene la fórmula (V).
Paso 3 de la vía A
El compuesto que tiene la fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto opcionalmente sustituido de la fórmula R_{3}-SO_{2}X o R_{3}-COX, en la cual R_{3} tiene el significado anteriormente mencionado y X representa un átomo de halógeno. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de una base, como trietilamina en un disolvente aprótico, como acetonitrilo. Esta reacción da el compuesto (I) en el cual Bb representa un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo, respectivamente.
Vía A1 de síntesis (para compuestos que tiene la fórmula (I), en la cual Aa tiene el significado (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad)
Paso 1 de la vía A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III)
7
con un derivado de tioisocianato que tiene la fórmula (VI).
8
Esta reacción preferiblemente se lleva cabo en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo acetonitrilo.
Esta reacción da un derivado de tiocarboxamida que tiene la fórmula (VII). Los compuestos que tiene la fórmula (VII) en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) son nuevos.
9
Paso 2 de la vía A1
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (VII) con una amina en la presencia de una sal de mercurio (II), como por ejemplo HgCl_{2}, da un compuesto que tiene la fórmula (I) en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad.
Esta reacción preferiblemente se lleva cabo en un disolvente orgánico polar, como por ejemplo acetonitrilo.
\newpage
Vía A2 de síntesis (para compuestos que tiene la fórmula (I), en la cual Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad)
Paso 1 de la vía A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula III
10
con un derivado de éster de carbamato que tiene la fórmula (VIII).
11
en la cual R_{7} representa un grupo alquilo inferior, por ejemplo metilo.
Esta reacción preferiblemente se lleva cabo en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo 1,4-dioxano.
Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidropirazol-1-carboxamida que tiene la fórmula (IX). Los compuestos que tiene la fórmula (IX) en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) son nuevos.
12
Paso 2 de la vía A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IX) con un agente halogenante, como por ejemplo PCI_{5}, da un derivado de halogenuro de 4,5-dihidropirazol-1-carboximidoilo que tiene la fórmula (X)
13
en la cual R_{8} representa un átomo de halógeno, como por ejemplo cloro. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo clorobenceno.
Los compuestos que tiene la fórmula (X) en donde R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) y en donde R_{8} representa un átomo de halógeno son nuevos.
Paso 3 de la vía A2
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (X) con una amina da un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde Aa tiene el significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad.
Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, como por ejemplo diclorometano.
Vía A3 de síntesis (para compuestos que tiene la fórmula (I), en donde Aa tiene el significado (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad)
Paso 1 de la vía A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula III
14
con un derivado de éster ditioimidocarbónico que tiene la fórmula (XI).
15
en la cual R_{9} representa un grupo alquilo de C_{1-3}.
Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar, como por ejemplo acetonitrilo.
Esta reacción da un derivado éster carboximidotioico que tiene la fórmula (XII).
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16 
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en la cual R_{9} representa un grupo alquilo de C_{1-3}. Los compuestos que tiene la fórmula (XII) en la cual R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) y en el cual R_{9} representa un grupo alquilo de C_{1-3} son nuevos.
Paso 2 de la vía A3
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (XII) con una amina da un compuesto que tiene la fórmula (I) en la cual Aa tiene significado de (i) o (ii) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad.
Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar, como por ejemplo metanol.
Vía B de síntesis (para compuestos que tiene la fórmula (I), en la cual Aa tiene el significado de (iii) o (iv) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad).
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Paso 1 de la vía B
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III)
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17 
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con un compuesto que tiene la fórmula (XIII), o un compuesto que tiene la fórmula (XIV), respectivamente
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en la cual Bb, R_{3} y R_{6} tienen los significados anteriormente mencionados y Z representa un grupo denominado residual.
Estas reacciones dan compuestos que tiene la fórmula (I), en donde Aa tiene el significado de (iii) o (iv), respectivamente.
Vía C de síntesis (para compuestos que tienen la fórmula (I), en la cual Aa tiene el significado de (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad)
Paso 1 de la vía C
Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III)
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con un derivado de aziridina que tiene la fórmula (XV), o un compuesto que tiene la fórmula (XVI), respectivamente
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20 
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en la cual R_{6} tiene el significado anteriormente mencionado, Z representa un grupo denominado residual y Prot representa un grupo denominado protector, como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
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Estas reacciones dan compuestos que tiene la fórmula (XVII)
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21 
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en la cual Aa tiene el significado (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad. Los compuestos que tienen la fórmula (XVII) en la cual R, R_{1} y R_{2} tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) y en la cual Aa tiene el significado de (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad y en la cual Prot representa un grupo denominado protector son nuevos.
La separación posterior del grupo denominado protector de conformidad con métodos conocidos (véase por ejemplo: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wilwy & Sons, Inc., New York, 1999) da los compuestos (V), en los cuales Aa tiene el significado (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad). Los compuestos que tiene la fórmula (V) en la cual R, R_{1} y R_{2} tienen el significado como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad para el compuesto (I) y en el cual Aa tiene el significado (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad son nuevos.
Paso 2 de la vía C
El compuesto que tiene la fórmula (V), en la cual Aa tiene el significado (v) como se describe en la presente memoria descriptiva con anterioridad, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R_{3}-SO_{2}X o R_{3}-COX opcionalmente sustituido, en la cual R_{3} tiene el significado anteriormente mencionado y X es halógeno. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de una base, como trietilamina en un disolvente aprótico, como acetonitrilo. Esta reacción da el compuesto (I) en el cual Bb representa un grupo sulfonilo o grupo carbonilo respectivamente.
Alternativamente, el compuesto anteriormente mencionado que tiene la fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula R_{3}-COOH mediante la formación de un éster activo o en la presencia de un reactivo denominado acoplante.
La preparación de los compuestos se ilustra en los siguientes ejemplos.
Ejemplo I 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol
Se disolvió 2-(4-clorobenzoil)-2-feniloxirano (112 gramos, 0,43 moles) en etanol (650 ml) a 35°C. A la solución agitada resultante se añadió N_{2}H_{4},H_{2}O (42 ml) y el 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol formado se precipitó lentamente. Después de dejar en reposo durante 16 horas el material cristalino se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con etanol, agua y etanol y se secó posteriormente para dar 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol (92 gramos, rendimiento del 78%). Punto de fusión: 195-196°C.
Ejemplo II 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)-sulfonil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A: una mezcla en agitación de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (5,13 gramos, 20,0 moles), hidroyoduro de 2-metil-2-tiopseudourea (5,00 gramos, 23,0 mmoles) y piridina (10 ml) se calentó a 110°C durante una hora. Después de en dejar en reposo durante una noche a temperatura ambiente se añadió éter dietílico y el precipitado se recogió mediante filtración. Este precipitado se lavó tres veces con partes de éter dietílico para obtener un sólido (9 gramos). Punto de fusión: \sim230°C. Este sólido se disolvió en etanol (20 ml). A la solución resultante se le añadió sucesivamente una solución de hidróxido de sodio 2 N (12 ml) y agua (200 ml). El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó dos veces con éter dietílico y sucesivamente con éter diisopropílico. El sólido resultante se secó bajo vacío para obtener 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (5,1 gramos, rendimiento del 88%). Punto de fusión: 187-189°C.
Parte B: a una mezcla en agitación de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,50 gramos, 1,68 mmoles) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (0,34 gramos, 1,75 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron N,N'-dimetil-4-aminopiridina 5(0,020 gramos, 0,175 mmoles) y trietilamina (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de hidróxido de sodio 2 N y la extracción con acetato (400 ml), la capa de acetato de etilo se concentró bajo vacío. El residuo resultante crudo se purificó adicionalmente por medio de cromatografía instantánea (éter de petróleo/éter dietílico = 1/1 (v/v), seguido por acetato de etilo). La concentración posterior bajo vacío produjo 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,55 gramos, rendimiento del 72%). Punto de fusión: 214-215°C.
De manera análoga han sido preparados los compuestos que tiene la fórmula (I) citados a continuación:
4,5-Dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto
de fusión: 155-156°C
4,5-Dihidro-3-(4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-N-((4-metoxifenil)sulfonil-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto
de fusión: 148-150°C
3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto de fu-
sión: 221-222°C
3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina: Punto de fusión: 227-228°C
Ejemplo III 3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-N-(1-naftoil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
A una mezcla en agitación de 3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,75 gramos, 2,50 mmoles) y cloruro de 1-naftoilo (0,4 ml, 2,70 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió trietilamina (1 ml). La mezcla resultante se agitó temperatura ambiente por 1 hora. Después de la adición de una solución de hidróxido de sodio 2 N y la extracción con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se concentró bajo vacío. El residuo resultante crudo se purificó adicionalmente por medio de cromatografía instantánea (éter de petróleo/éter dietílico = 3/1 (v/v), seguido por acetato de etilo). La concentración posterior bajo vacío produjo 3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-N-(1-naftoil)-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,94 gramos, rendimiento del 83%). Punto de fusión: 206-207°C.
De manera análoga se ha preparado el compuesto que tiene la fórmula (I) citado a continuación:
3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-(2-piridoil)-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 118°C (descomposición)
Ejemplo IV N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A: una mezcla en agitación de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (12,0 gramos, 46,8 mmoles), éster dimetílico de ácido [(4-clorofenil)sulfonil]-ditioimidocarbónico (CAS: 13068-12-7) (9,20 gramos, 31,1 mmoles) y trietilamina (15 ml) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. Una parte adicional de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (12,0 gramos, 46,8 mmoles) se añadió y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo por otras 16 horas. Después de concentrar bajo vacío, el diclorometano se añadió y la solución resultante se lavó dos veces con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de la filtración y la evaporación bajo vacío, el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v)) para dar éter metílico de ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico (12,5 gramos, rendimiento del 80% basado en éster dimetílico del ácido [(4-clorofenil)sulfonil]ditiomido-carbónico) como un sólido amorfo.
Parte B: A una solución agitada de éster metílico del ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidotioico (4,20 gramos, 8,30 mmoles) en metanol (75 ml) se añadió dimetilamina (10 ml) y diclorometano (75 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La evaporación bajo vacío y la posterior purificación mediante cromatografía instantánea de (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v), seguida por éter dietílico) dio un sólido el cual se purificó adicionalmente mediante recristalización en éter diisopropílico para dar N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (2,63 gramos, rendimiento del 63%). Punto de fusión: 182°C.
De manera análoga se prepararon los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(3-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 101-105°C.
N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(4-piridil)-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 112-115°C.
N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: amorfo.
N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 183-185°C.
Ejemplo V N-Etil-N'-(3-(4-trifluorometil)benzoil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A: A 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (5,13 gramos, 20,0 mmoles) en acetonitrilo (80 ml) se añadió isotiocianato de 3-(trifluorometil)benzoilo (4,62 gramos, 20,0 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó por 1 hora. El precipitado amarillo formado se recogió mediante filtración y se lavó con una pequeña parte de acetonitrilo y agua, respectivamente, y posteriormente se secó bajo vacío para dar 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-((3-trifluorometil)benzoil)-1H-pirazol-1-tiocarboxamidina (8,26 gramos, rendimiento del 85%). Punto de fusión: 180-182°C.
Parte B: a una suspensión en agitación de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-N-((3-trifluorometil)-benzoil)-1H-pirazol-1-tiocarboxamina (4,88 gramos, 10,0 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se añadió metilamina fría (5 ml) para dar una solución verde. Después de la adición de una solución de HgCl_{2} (3,0 gramos, 11 mmoles) en 25 ml de acetonitrilo, la mezcla resultante se agitó durante tres horas. El precipitado se separó mediante filtración sobre Hyflo y el filtrado se recogió y se concentró bajo vacío. Después de la adición de acetato de etilo y de NaOH 0,5 N, la capa de acetato de etilo se recogió, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía (diclorometano/acetona = 9/1 (v/v)) dio N-metil-N'-(3-trifluoro-metil)benzoil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,99 gramos, rendimiento del 20%) en forma de una espuma. Punto de fusión: amorfo. Rf (Silicagel: Diclorometano/acetona = 9/1 (v/v)) = 0,3,
Ejemplo VI N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina
Parte A: A una solución de éster metílico del ácido N-((4-clorofenil)sulfonil)carbámico (CAS: 34543-04-9) (2,99 gramos, 12,0 mmoles) y piridina (4 ml) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (3,39 gramos, 13,2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 100°C. Después de concentrar bajo vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, sucesivamente se lavó con agua, HCl 1 N y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío a un volumen del 20 ml. El éter metilterbutílico (60 ml) se añadió y la solución resultante se concentró a un volumen del 20 ml. Los cristales formados se recogieron mediante filtración y se recristalizaron en éter metilterbutílico para dar 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida (4,75 gramos, rendimiento del 76%). Punto de fusión: 211-214°C.
Parte B: Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida (3,67 gramos, 7,75 mmoles) y pentacloruro de fósforo (1,69 gramos, 8,14 mmoles) en clorobenceno (40 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de concentrar extensivamente bajo vacío, el cloruro de N-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4,5-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboximidoilo se puso en suspensión en clorometano y se hizo reaccionar con metilamina fría (1,5 ml). Después de agitación a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se cristalizó en éter etílico para dar N-metil-N'-((4-clorofenil)-sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina (2,29 gramos, rendimiento del 61%). Punto de fusión 96-98ºC (desc.).
De manera análoga se prepararon los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
N-metil-N'-((3-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamida. Punto de fusión 156-160ºC.
N-Propil-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 129-138ºC.
N-(2-Propil)-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión 110-112ºC.
N-Metil-N'-((2-propil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: amorfo.
N-(2-Propil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-piridil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de
fusión: amorfo.
N^{1}-Etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 184ºC.
N^{1}-Etil-N^{1}-metil-N^{2}-((4-fluorofenil)sulfonil-3-(4-clorofenil)-4,,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión 173-176ºC.
N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión 195-196ºC.
N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2-}((3-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión-195-198ºC.
N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((3-metoxifenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: 204-206ºC.
N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: amorfo.
N-Dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión 155-159°C.
N-Metil-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina.
Punto de fusión: amorfo.
N^{1},N^{1}-Dimetil-N^{2}-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión:148-151ºC.
N-Metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto
de fusión: 85ºC.
N-Acetamido-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo.
N-(2,2,2-Trifluoroetil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: amorfo.
N-(2-Piridil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil--1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto
de fusión 142-146ºC.
N-(4-Piridil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto
de fusión 204-206ºC.
N-Fenil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión 158-160ºC.
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Ejemplo VII
3-(4-Clorofenil)-1-[3-((4-clorofenil)sulfonil)-butanoil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol
A una mezcla en agitación de ácido 3-((4-clorofenil)sulfonil)butírico (1,85 gramos, 7,00 mmoles), diisopropiletilamina (3 ml) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,50 gramos, 15,7 mmoles) se añadió 3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol (3,00 gramos, 11,7 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar bajo vacío, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo/éster dietílico = 1/2 (v/v), seguido por éter dietílico) para dar 3-(4-clorofenil)-1-[3-((4-clorofenil)sulfonil)butanoil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (3,69 gramos, rendimiento del 63%) como una mezcla diastereomérica. Punto de fusión: amorfo.
De manera análoga se prepararon los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
3-(4-Clorofenil)-1-[3-(fenilsulfonil)propanoil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol. Punto de fusión: 122-123°C.
3-(4-Clorofenil)-1-[3-((4-clorofenil)sulfonil)propanoil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol. Punto de fusión: 178-
181°C.
Ejemplo VIII 3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1-[2-((3-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)etil]-1H-pirazol
A una mezcla en agitación de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (1,7 gramos, 6,60 mmoles) y colidina (2 ml) en acetonitrilo (25 ml) se le añade lentamente una solución de cloruro de 2-((3-trifluorometil)fenil)sulfonil)etilo (1,5 gramos, 5,50 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura de reflujo por 16 horas. Después de concentrar bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo resultante se lavó sucesivamente con solución de ácido clorhídrico 1 N y solución acuosa de bicarbonato de sodio.
La purificación posterior en cromatografía instantánea (éter de petróleo/éster dietílico = 1/2 (v/v)) da un aceite el cual se cristalizó en éter diisopropílico para obtener 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1-[2-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)etil]-1H-pirazol (0,52 gramos, rendimiento del 19%). Punto de fusión: 118-119°C.
De manera análoga se prepararon los compuestos que tienen la fórmula (I) citados a continuación:
3-(4-Clorofenil)-1-[2-(bencilsulfonil)etil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol. Punto de fusión: 161°C.
3-(4-Clorofenil)-1-[2-((4-clorofenil)sulfonil)etil]-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol. Punto de fusión: amorfo.
3-(4-Clorofenil)-1-[2-((4-clorofenil)sulfonil)etil]-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-1H-pirazol. Punto de fusión: 127-128°C
Ejemplo IX N-[2-(3-(4-Clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-il)etil]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida
Parte A: Una solución agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (5,00 gramos, 19,5 mmoles) y N-(terc-butoxicarbonil)aziridina (2,00 gramos, 14,0 mmoles) en tolueno (100 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de concentrar bajo vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo/éter dietílico = 3/1 (v/v)), seguido por éter de petróleo/éter dietílico = 1/1 (v/v)). Después de concentración bajo vacío, el residuo aceitoso remanente se cristalizó en éter diisopropílico para obtener 1-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (1,91 gramos, 34%). Cristalizaciones repetidas en el líquido madre permitieron la obtención de una cantidad adicional de 1-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)-etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (1,91 gramos).
Parte B: A una solución de 1-[2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil]-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (1,91 gramos, 4,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de concentrar bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2 N. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 1-(2-aminoetil]-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (1,44 gramos, rendimiento cuantitativo) como un aceite.
Parte C: A una solución de 1-(2-aminoetil]-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol (0,56 gramos, 1,87 mmoles) y diisopropiletilamina en acetonitrilo (20 ml) se añade cloruro de 3-(trifluorometil)fenilsulfonilo (0,35 ml, 2,18 mmoles) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de concentrar bajo vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con solución de hidróxido de sodio 2 N. La capa de acetato de etilo se concentra bajo vacío. El aceite resultante se cristaliza en una pequeña cantidad de éter isopropílico para dar N-[2-(3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1H-pirazol-1-il)etil]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida (0,44 gramos, 46% de rendimiento). Punto de fusión: 94-96°C.

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
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22 
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en la cual
- R y R_{1} son iguales o diferentes y representan fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, entre el grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o di-alquilo de (C_{1-2})-amino, mono- o di-alquilo de (C_{1-2})-amido, alquilo de (C_{1-3}) sulfonilo, dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo de C_{1-3}, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R y/o R_{1} representan naftilo,
- R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1-3}, acetiloxi o propioniloxi,
- Aa representa uno de los grupos (i), (ii), (iii), (iv) o (v)
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23 
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en los cuales
- R_{4} y R_{5} independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8} o R_{4} representa acetamido o dimetilamino o 2,2,2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo con la condición de que R_{5} representa hidrógeno
- R_{6} representa hidrógeno o alquilo de C_{1-3} sin ramificar
- Bb representa sulfonilo o carbonilo,
- R_{3} representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo el cual puede estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, o R_{3} representa alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8}, o R_{3} representa naftilo y sus tautómeros y sales.
2. Un compuesto que tiene la fórmula (I) según la reivindicación 1, en que R es el grupo 4-clorofenilo, R_{1} es fenilo, R_{2} es hidrógeno, Aa es el grupo (i) en el cual R_{4} es hidrógeno y R_{5} es metilo, Bb es sulfonilo, y R_{3} representa 4-clorofenilo y sus sales.
3. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 como un componente activo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, para ser usado en medicina.
\newpage
5. Procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la fórmula I,
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24 
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en la cual
- R y R_{1} son iguales o diferentes y representan fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, entre el grupo alquilo o alcoxi de C_{1-3}, halógeno o trifluorometilo, o R y/o R_{1} representan naftilo,
- R_{2} representa hidrógeno o hidroxi,
- Aa representa uno de los grupos (i), (ii), (iii), (iv) o (v)
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25 
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en los cuales:
- R_{4} y R_{5} independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8} o R_{4} representa acetamido o dimetilamino o 2,2,2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo con la condición de que R_{5} representa hidrógeno
- R_{6} representa hidrógeno o alquilo de C_{1-3} sin ramificar
- Bb representa sulfonilo o carbonilo,
- R_{3} representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, los cuales pueden ser iguales o diferentes, o R_{3} representa alquilo de C_{1-8} ramificado o sin ramificar o cicloalquilo de C_{3-8}, o R_{3} representa naftilo, caracterizado porque
a) se prepara un compuesto en el que R, R_{1}-R_{3} y Bb tienen los significados dados con anterioridad y Aa es un grupo de fórmula (i) o (ii) como se definió anteriormente a través de
1) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (II)
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26
con hidrazina o hidrato de hidrazina, para obtener un compuesto que tiene la fórmula (III)
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27 
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que se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula (IVa) o (IVb)
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28 
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en las que R_{7} representa un grupo alquilo C_{1-3}, para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (V)
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29 
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que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}-SO_{2}X o R_{3}-COX, en las que X es halógeno, o
2) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un tioisocianato de fórmula (VI)
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30 
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para producir un compuesto de fórmula (VII)
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31 
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que se hace reaccionar con una amina en presencia de una sal de mercurio (II), o
3) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto de fórmula (VIII)
32
en la que R_{7} representa un grupo alquilo C_{1-3}, para proporcionar un compuesto de fórmula (IX)
33
que se hace reaccionar un con agente de halogenación para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (X)
34
en la que R_{8} representa un átomo de halógeno, que se hace reaccionar con una amina, o
4) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XI)
35
en la que R_{9} representa un grupo alquilo C_{1-3}, para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (XII)
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36 
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en la que R_{9} representa un grupo alquilo C_{1-3}, que se hace reaccionar con una amina, o
b) se prepara un compuesto en el que R, R_{1}-R_{3} y Bb tienen los significados proporcionados con anterioridad y Aa es un grupo e fórmula (iii) o (iv) como se definieron anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XIII) o (XIV)
37
en las que Bb, R_{3} y R_{6} tienen los significados anteriormente mencionados y Z representa un grupo lábil, o
c) se prepara un compuesto en el que R, R_{1}-R_{3} y Bb tienen los significados anteriormente proporcionado y Aa es un grupo de fórmula (v) como se proporcionó anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto que tiene la fórmula (XV) o (XVI)
38
en las que R_{6} tiene el significado anteriormente mencionado, Z representa un grupo lábil y Prot representa un grupo protector como terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (XVII),
39
que es desprotegido para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula (V), que se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R_{3}-SO_{2}X o R_{3}-COX en las que X es halógeno o con un compuesto de fórmula R_{3}-COOH.
6. Un compuesto de la fórmula (III)
40
en la que R_{2} representa un grupo hidroxilo y en la que R y R_{1} tienen los significados que se dan en la reivindicación 1.
\newpage
7. Un compuesto de la fórmula (V)
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41 
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en la que Aa tiene el significado (i), (ii) o (v) que se proporciona en la reivindicación 1, y en la que R, R_{1} y R_{2} tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la fórmula (VII)
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen los significados que se dan en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la fórmula (IX)
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43 
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en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen los significados que se dan en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de la fórmula (X)
44
en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen los significados que se dan en la reivindicación 1 y en la que R_{8} representa un átomo de halógeno.
11. Un compuesto de la fórmula (XII)
45
en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Bb tienen los significados que se dan en la reivindicación 1 y en la que R_{9} representa un grupo alquilo de C_{1-3}.
12. Un compuesto de la fórmula (XVII)
46
en la que R, R_{1}, y R_{2} tienen los significados que se dan en la reivindicación 1 y en la que Aa tienen el significado (v) como se da en la reivindicación 1 y en la que Prot representa un denominado grupo protector.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos como enfermedad de Parkinson, demencia, distonía, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia, dolor y otras enfermedades del SNC que implican neurotransmisión de cannabinoides.
14. Uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales que implican neurotransmisión de cannabinoides.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiovasculares que implican neurotransmisión de cannabinoides.
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