BRPI0616995A2 - composição farmacêutica, e uso de inibidor do canal de potássio kv1.3 na preparação de medicamento - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E USO DE INIBIDOR DO CANAL DE POTáSSIO K~ v1.3~ NA PREPARAçãO DE MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de várias patologias médicas por administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor do canal de potássio Kv1 .3 ou de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que apresenta, além das suas propriedades de inibidor do canal de potássio Kvl .3, também propriedades de modulação de CBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp), a individuos com tal necessidade. A presente invenção refere-se, também, ao uso de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor do canal de potássio Kv1 .3 ou de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que apresenta, além das suas propriedades de inibidor do canal de potássio Kv1.3, também propriedades de modulação de CBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp), para a preparação de um medicamento para a profilaxia, tratamento, retardo da progressão, retardo do início e/ou inibição de várias patologia médicas em indivíduos com tal necessidade.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DE INIBIDOR DO CANAL DE POTÁSSIOKv1.3 NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a métodos de tratamento, preven-ção ou inibição de várias patologias médicas, tais como diabetes tipo I e tipoII, por administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidordo canal de potássio Kvi.3 a indivíduos com tal necessidade. Opcionalmente,o inibidor do canal de potássio Kvi.3 pode também apresentar, além das duaspropriedades de inibição do canal de potássio Kvi 3, propriedades de modu-lação do CBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K<atP).Antecedentes da Invenção
A insulina é um modulador crítico da homeostase da glicose e do lípi-do e da proliferação celular. É secretada para a corrente sangüínea pelas célulasβ-pancreáticas, em resposta a um aumento da glicose e aminoácidos no soro, talcomo ocorre após a ingestão da refeição, mas é também secretada como parte dafase de pré-absorção cefálica da ingestão da refeição. Esta insulina liga-se a umreceptor específico da insulina (IR) da membrana plasmática das células de teci-dos que respondem à insulina, tais como o músculo-esquelético, gordura e fígado. Acredita-se que as células cerebrais que expressam IR desempenham uma fun-ção na homeostase de glicose e regulação do apetite. A ligação da insulina ao IRinicia uma cascata de acontecimentos que resulta na translocação do veículo deglicose GLUT4 para a membrana plasmática, por exemplo de músculo esquelético(e cardíaco) e adipócitos ou do GLUT2 para a membrana plasmática de hepatóci-tos e, assim, permite a entrada da glicose na célula e o seu metabolismo.
Os pacientes com diabetes do tipo Il (diabetes mellitus não de-pendente da insulina ou "NIDDM") apresentam um nível gradualmente cres-cente de resistência à insulina. No início da doença, a secreção de insulina étipicamente aumentada num esforço para manter o metabolismo normal daglicose, mas à medida que a doença progride, a secreção de insulina diminuidevido à sobreestimulação crônica dos ilhéus pancreáticos. Nesta fase a-vançada, os doentes com NIDDM assemelham-se a pacientes com diabetesdo tipo I (diabetes mellitus dependente de insulina ou "IDDM"), pelo fato denão produzirem insulina suficiente para manter o metabolismo normal daglicose. A presente terapia para NIDDM, para além da dieta e exercício,compreende monoterapia ou terapia de combinação com agentes de Iiberta-ção de insulina (por exemplo sulfoniluréias) ou insulina injetável, agente desensibilização da insulina (tais como metformina ou os TDZ), inibidores daalfa-glucosidase (por exemplo, acarbose) ou inibidores da Iipase (por exem-plo, Xenical®). A terapia da diabetes do tipo I (IDDM) requer insulina injetá-vel, dieta e exercício.
As causas subjacentes à resistência à insulina são tema de in-vestigação intensa, mas está fortemente implicado um aumento nos níveisde ácido graxo livre no plasma, que se acredita desempenhar uma funçãofundamental no desenvolvimento da resistência à insulina, Ferrannini et aí,"Effect of fatty acids on glicose production and utilization in man", J. Clin. In-vest. 72: 1737-1747 (1983), provavelmente por redução do transporte daglicose para o interior das células. Dresner et al, "Effects of free fatty acidson glicose transport and IRS-1 - associated phosphatidylinositol 3-kinaseativity," J. Clin. Invest., 103: 253-259 (1999). Além disso, por exemplo, naobesidade, a libertação de citocinas inflamatórias, tais como fator de necrosetumoral alfa (TNF-α) e a lnterleucina-6 (IL-6) do tecido adiposo parece estarenvolvida no desenvolvimento da resistência à insulina, talvez via ativaçãoda cinase N-terminal do c-jun (JNK). Hirosumi et al. "A central role for JNK inobesity and insulin resistance," Nature, 420: 333-336 (2002).
A incidência de NIDDM continua a aumentar, de um modo alar-mante, e existe uma necessidade evidente para novos métodos de tratamen-to de diabetes do tipo I e tipo Il obeso e não obeso. Foi agora verificado, deum modo surpreendente, que a administração de inibidores do canal de po-tássio Kvi.3 melhoram, significativamente, a patologia médica de doentescom diabetes do tipo I e tipo Il obeso e não obeso.30 O canal de potássio Kvi.3 acionado por voltagem, que pertence à
família Shaker de canais Kv que regulam o potencial da membrana celular, éexpresso em muitos tecidos, incluindo linfócitos, rins, adipócitos e músculo-esquelético. Apresenta seis domínios transmembranares, S1-S6, e uma re-gião de poro. Contém seqüências de consenso para um local da proteínacinase C (PKC) entre S4 e S5, que se acredita desempenhar uma funçãoimportante na função do canal, um local de fosforilação da tirosina cinase noterminal amino e um local de N-glicosilação entre S1 e S2.
A PKC aumenta e a tirosina cinase (TK) inibe a atividade do ca-nal de potássio Kv-i.3. Chung & Schlichter, "Native Kvi.3 channels are up-regulated by protein kinase C," J. Membr. Biol., 156: 73-85 (1997); Fadool etal., "Brain insulin receptor causes ativity-dependent current suppression inthe olfactory bulb through multiple phosphorylation of Kv-L3," J- Neurophysiol.,83: 2332-2348 (2000). Além disso, a atividade do canal é regulada positiva-mente pela cinase ativada por glicocorticóide do soro e, pelo menos, nosneurônios do bulbo olfativo, a região cerebral com a maior ligação de insuli-na, a sua atividade é regulada negativamente pela insulina via ativação doreceptor TK. Fadool et al., 2000.
Verificou-se que os inibidores do canal de potássio Kvi.3 aumen-tam a taxa metabólica. Xu et al., "The voltage-gated potassium channel Kvi.3regulates energy homeostasis and body weight," Human Molecular Genetics,12: 551-559 (2003). Além disso, a inibição do potássio Kvi.3 aumenta a sen-sibilidade periférica à insulina. Xu et al., "The voltage-gated potassium chan-nel Kvi.3 regulates peripheral insulin sensitivity," Proc. Nat. Acad. Sei. 101:3112-3117 (2004). Este efeito é devido, principalmente, a um aumento naabsorção de glicose na gordura e músculo-esquelético que, por sua vez, po-de ser atribuído principalmente, a um aumento na translocação do veículo daglicose GLUT4 (o principal veículo que medeia a absorção de glicose emtecidos sensíveis à insulina) de armazéns intracelulares para a membranaplasmática de células do músculo-esquelético e adiposo. Além disso, a inibi-ção do canal de potássio Kvi.3 reduz a produção de IL-6 e TNF-α por adipóci-tos e diminui a atividade da JNK, que também ajuda a melhorar a sensibili-dade à insulina. Xu et al., 2004. Deste modo, a inibição do canal de potássioKvi.3 é adequada para o tratamento e profilaxia de NIDDM.
Verificou-se também, agora, que o desenvolvimento de IDDMparece envolver a destruição autoimune das células beta-pancreáticas.Lernmark, "Type 1 Diabetes - does suppressing T cells increase insulin?" N.EngL J. Med., 352 (25): 2642-2644 (2005). O bloqueio do canal de potássioKv1.3 suprime seletivamente a ativação e proliferação de células T de memó-ria efetoras enquanto poupa a ativação de células T de memória central ounaive, Vennekamp et ai, "Kv1.3-blocking 5-phenylalkoxypsoralens: A newclass of immunomodulators." Mol. Pharmacol., 65: 1364-1374 (2004); Dam-janovich Gaspar & Panyi, "An alternative to conventional immunosuppres-sion: small-molecule inhibitors of Kv-i.3 channels," Mol. Interv., 4 (5) 250-254(2004) e, assim, proporciona grandes expectativas para terapia de doentescom IDDM com secreção residual de insulina, ao interromper a destruiçãodos ilhéus celulares e a progressão da doença e reduzindo a necessidadepara injeção de insulina ao prolongar o período de secreção de insulina. A-lém disso, também pode proporcionar outros benefícios na IDDM ao permitiro controle da glicose no sangue, com doses mais baixas de insulina devido àsensibilidade melhorada à insulina. As acções imunossupressoras seletivasdo bloqueio do potássio Kvi.3 também proporcionam boas perspectivas paraa terapia de outras doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla, rejei-ção de enxerto crônica e doença de enxerto versus hospedeiro.
Sumário da Invenção
Conseqüentemente, é um primeiro objetivo da presente inven-ção proporcionar métodos de tratamento, prevenção ou inibição da obesida-de, diabetes mellitus, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipogli-cemia hiperinsulemia familiar, calvície de padrão masculino, hiperatividadedo detrusor, asma, metabolismo da glicose - em particular, resistência à in-sulina, hiperglicemia e/ou intolerância à glicose - neuroproteção, epilepsia,analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário,doença vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite,neurodegeneração, dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - e impo-tência, ao administrar uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor docanal de potássio a indivíduos com tal necessidade.
Em uma segunda modalidade, a presente invenção proporcionamétodos de tratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes melli-tus, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsule-mia familiar, calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma,metabolismo da glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemiae/ou intolerância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioprote-ção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular peri-férica, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor -incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência ao administrar umaquantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além das suaspropriedades de inibição do canal de potássio Kv1.3, apresenta também pro-priedades de modulação do CBx e/ou propriedades de abertura do canal depotássio K(atp), a indivíduos com tal necessidade.
Além disso, em uma terceira modalidade, a presente invençãoproporciona o uso de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor docanal de potássio Kv1.3 para a preparação de um medicamento para a profi-laxia, tratamento, retardo da progressão, retardo do início e/ou inibição deobesidade, diabetes mellitus, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma,hipoglicemia hiperinsulemia familiar, calvície de padrão masculino, hiperati-vidade do detrusor, asma, metabolismo da glicose - em particular, resistên-cia à insulina, hiperglicemia e/ou intolerância à glicose, neuroproteção, epi-lepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmocoronário, doença vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulação deapetite, neurodegeneração, dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - eimpotência.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além dassuas propriedades de inibição do canal de potássio Kv1.3, também apresen-ta propriedades de modulação do CBx e/ou propriedades de abertura do ca-nal de potássio K(atp), para a preparação de um medicamento para a profi-laxia, tratamento, retardo da progressão, retardo do início e/ou inibição deobesidade, diabetes mellitus, síndrome metabólica, síndrome X, insulinoma,hipoglicemia hiperinsulemia familiar, calvície de padrão masculino, hiperati-vidade do detrusor, asma, metabolismo da glicose - em particular, resistên-cia à insulina, hiperglicemia e/ou intolerância à glicose, neuroproteção, epi-lepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia, arritmia, espasmocoronário, doença vascular periférica, vasoespasmo cerebral, regulação deapetite, neurodegeneração, dor - incluindo dor neuropática e dor crônica - eimpotência.
Outros objetivos, características e vantagens serão apresenta-das na descrição detalhada das modalidades que se seguem e, em parte,serão evidentes da descrição ou podem ser entendidas pela prática da in-venção reivindicada. Estes objetivos e vantagens serão produzidos e alcan-çados pelos processos e composições indicados, particularmente, na descri-ção escrita e nas suas reivindicações.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 apresenta o protocolo de estimulação para investiga-ção do composto de teste.
A Figura 2 apresenta o protocolo de aplicação do item de teste.
A Figura 3 apresenta a corrente de potássio mediada pelo po-tássio Kv1.3.
A Figura 4(A) apresenta 80 registos de corrente de potássioKv1.3- sobrepostos ao original, registados na ausência e presença de com-posto de exemplo 1 a 10 μΜ.
A Figura 4(B) apresenta a amplitude de corrente representadagraficamente em relação ao tempo. Início (indicado pela linha tracejada lon-ga) e desalinhamento (indicado pela linha tracejada curta) da aplicação docomposto de teste. O período de tempo extrapolado da amplitude de corren-te sob condições de veículo foi calculada por um ajuste biexponencial daequação Y = a*exp(-cx) + b*exp(-dx) e é representada como a linha sólida.
A Figura 5 apresenta o efeito de dependência da concentraçãodo composto de exemplo 1 na corrente de potássio mediada pelo potássioKv1.3.
Descrição Detalhada
Enquanto a presente invenção é capaz de ser realizada por vá-rias formas, a descrição abaixo de várias modalidades é efetuada com o en-tendimento que a presente descrição é para ser considerada como uma e-xemplificação da invenção e não pretende limitar a invenção às modalidadesespecíficas ilustradas. Os títulos utilizados ao longo desta descrição são proporcionados apenas por conveniência e não são construídos para limitara invenção em qualquer aspecto. As modalidades ilustradas sobre qualquertítulo podem ser combinadas com modalidades ilustradas sobre qualqueroutro título.
Os compostos que, para além das suas propriedades de inibiçãodo canal de potássio Kvi.3, apresentam também propriedades de modulaçãodo CBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp), tal comopropriedades de modulação de CBx são selecionados do grupo consistindo:de propriedades antagonistas de CBi, propriedades agonistas de CB1 e/oupropriedades agonistas CB2.
Os compostos que inibem o canal de potássio Kvi.3 em, pelomenos, cerca de 40%, de um modo preferido, pelo menos, 60%, de um mo-do mais preferido, em, pelo menos, 80%, de um modo ainda mais preferido,em, pelo menos, 90% e, de um modo muito preferido, em, pelo menos, 95%ou superior, são adequados como compostos inibidores eficazes do canal depotássio Kv-1.3 para os objetivos da presente invenção.
A presente invenção é direcionada a métodos de tratamento,prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, síndrome metabólica,síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia familiar, calvície de pa-drão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, metabolismo da glicose -em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ou intolerância à glicose,neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina, cardioplegia,arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vasoespasmo cere-bral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor - incluindo dor neuropáti-ca e dor crônica - e impotência.
Em uma modalidade, a presente invenção descreve métodos detratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, síndromemetabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia familiar,calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, metabolismoda glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ou intole-rância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angi-na, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica,vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor - inclu-indo dor neuropática e dor crônica - e impotência, por administração de umaquantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor do canal de potássio Kv1.3 aindivíduos com tal necessidade. Verificou-se que doentes, submetidos a tra-tamento com uma quantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor do canal depotássio Kví.3, apresentaram um controle glicêmico e gestão da insulina me-lhorados. Nesta modalidade, é empregado uma quantidade eficaz de, pelomenos, um canal inibidor de potássio Κν1.3·
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona métodosde tratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, sín-drome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia fa-miliar, calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, me-tabolismo da glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ouintolerância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção,angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periféri-ca, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor -incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência, por administração deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além dassuas propriedades de inibição do canal de potássio Kv1.3, apresenta tambémpropriedades de modulação do CBx e/ou propriedades de abertura do canalde potássio Kfatp), a indivíduos com tal necessidade. Verificou-se que doen-tes, submetidos a tratamento com uma quantidade eficaz de, pelo menos,um composto que, para além das suas propriedades de inibição do canal depotássio Kv1.3, apresenta também propriedades de modulação do CBx e/oupropriedades de abertura do canal de potássio K(atP), mostraram um controleglicêmico e gestão da insulina melhorados. Nesta modalidade, é empregadouma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além dassuas propriedades de inibição do canal de potássio Kv1.3, apresenta tambémpropriedades de modulação do CBx e/ou propriedades de abertura do canalde potássio K(atP).
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona métodosde tratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, sín-drome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia fa-miliar, calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, me-tabolismo da glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ouintolerância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção,angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periféri-ca, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor -incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência, por administração deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além dassuas propriedades de inibição do canal de potássio Kvi.3, apresenta tambémpropriedades de modulação do CBx, a indivíduos com tal necessidade. Veri-ficou-se que doentes, submetidos a tratamento com uma quantidade eficazde, pelo menos, um composto que, para além das suas propriedades de ini-bição do canal de potássio Kvi.3, apresenta também propriedades de modu-lação de CBx, apresentaram um controle glicêmico e gestão da insulina me-lhorados. Nesta modalidade, é empregado uma quantidade eficaz de, pelomenos, um composto que, para além das suas propriedades de inibição docanal de potássio Kvi.3l apresenta também propriedades de modulação do CBx.
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona métodosde tratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, sín-drome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia fa-miliar, calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, me-tabolismo da glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ouintolerância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção,angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periféri-ca, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor -incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência, por administração deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, além das suaspropriedades de inibição do canal de potássio Kvi.3, também apresenta pro-priedades de abertura do canal de potássio K(atp), a indivíduos com tal ne-cessidade. Verificou-se que doentes, submetidos a tratamento com umaquantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além das suaspropriedades de inibição do canal de potássio Kvi.3> também apresenta pro-priedades de abertura do canal de potássio K<atp), apresentam também umcontrole glicêmico e gestão da insulina melhorados. Nesta modalidade, éempregado uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, alémdas suas propriedades de inibição do canal de potássio Kvi.3, apresentatambém propriedades de abertura do canal de potássio K(atp).
Em outra modalidade, a presente invenção proporciona métodosde tratamento, prevenção ou inibição de obesidade, diabetes mellitus, sín-drome metabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia fa-miliar, calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, me-tabolismo da glicose - em particular, resistência à insulina, hiperglicemia e/ouintolerância à glicose, neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção,angina, cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periféri-ca, vasoespasmo cerebral, regulação de apetite, neurodegeneração, dor -incluindo dor neuropática e dor crônica - e impotência, por administração deuma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além dassuas propriedades de inibição do canal de potássio Kv1.3, apresenta tambémpropriedades de modulação de CBx e propriedades de abertura de canal depotássio K(atp), a indivíduos com tal necessidade. Verificou-se que doentes,submetidos a tratamento com uma quantidade eficaz de, pelo menos, umcomposto que, para além das suas propriedades de inibição do canal de po-tássio Kvi.3, apresenta também propriedades de modulação de CBx e propri-edades de abertura de canal de potássio Kiatp) mostraram um controle glicê-mico e gestão da insulina melhorados. Nesta modalidade, é empregado umaquantidade eficaz de, pelo menos, um composto que, para além das suaspropriedades de inibição do canal de potássio Kvi.3, também apresenta pro-priedades de modulação de CBx e propriedades de abertura de canal de po-tássio K(atp).Em uma modalidade específica da presente invenção, são trata-das, prevenidas ou inibidas diabetes do tipo I obeso, diabetes do tipo Il obe-so, diabetes do tipo I não obeso, diabetes do tipo Il não obeso e/ou patologi-as relacionadas.
Em uma modalidade ainda mais específica da presente inven-ção, a patologia relacionada é selecionada do grupo consistindo em: meta-bolismo de glicose, resistência à insulina, hiperglicemia e/ou intolerância àglicose.
Nos métodos e utilizações aqui descritas, pode ser utilizado paraos objetivos aqui descritos qualquer inibidor do canal de potássio Kvi.3 ouqualquer composto que, para além das suas propriedades de inibidor do ca-nal de potássio Kvi.3, também apresenta propriedades de modulação de CBxe/ou propriedades de abertura de canal de potássio Kfatp). No entanto, sãopreferidos os seguintes compostos, sendo inibidores do canal de potássioKvi.3 e/ou compostos que, para além das suas propriedades de inibidor docanal de potássio Kvi.3, também apresenta propriedades de modulação deCBx e/ou propriedades de abertura de canal de potássio K(atp>:a)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
- R e R1 são independentemente selecionados do grupo consistin-do em: naftila, fenila, tienila e piridila, em que fenila, tienila e piridila podemser substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes Y;
R2 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, hidroxila,C1-3alcóxi, acetiloxila e propioniloxila;
- R3 é selecionado do grupo consistindo em: C18alquila ramificadaou não ramificada, C3-10cicloalquila, C3-Salcenila, C5-iobicicloalquila, C6-iotricicloalquila, C5.8cicloalcenila, NR10Rn, naftila, benzila, fenila, tienila e pi-ridila, em que benzila, fenila, tienila e piridila podem ser substituídas com 1,2 ou 3 substituintes Y;
Aa é selecionado do grupo consistindo em: substituintes de fór-mulas (i), (ii), (iii), (iv), (v) e (vi)(i) (ii) (iii) (iv) (V) (vi)
Bb é selecionado do grupo consistindo em: sulfonila e carbonila;cada Y é selecionado independentemente do grupo consistindoem: Ci-3alquila, C-|.3alcóxi, hidróxi, halogênio, trifluormetila, trifluormetiltio,trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (Ci-2)dialquilamino, mono- ou (Ci.
2)dialquilamido, alquil(Ci-3)sulfonila, dimetilsulfamida, Ci-3alcoxicarbonila,carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila;
R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, Ci-8alquila ramificada ou não ramificada e Ca-ecicloalquila; ou R4 é selecionadodo grupo consistindo em: acetamida, dimetilamina, 2,2,2-trifluoretila, fenila epiridila, com a condição de que R5 é hidrogênio,
em que tal grupo C-|.8alquila ramificada ou não ramificada e/ou C3-ecicloalquila pode ser substituída com um grupo hidroxila;
R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C3-8Cicloalquila, C2-Ioheteroalquila ra-mificada ou não ramificada, C3-8heterocicloalquila não aromático, C4-heterocicloalquil-alquila não aromático, amino, hidroxila, fenoxila,benziloxi-la, C1-8alcoxila, C3-8alcenila, C5.8cicloalcenila, C6-9Cicloalcenilalquila, imidazo-lilalquila, fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila e fenetila; ou R5 é NR8R9com a condição de que R4 é H ou metila; ou R4 e R5 em conjunto com o á-tomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam uma porção heterocíclica,monocíclica ou bicíclica, saturada ou insaturada com 4 a 10 átomos de anel,em que tal grupo Ci-8alquila ramificada ou não ramificada e/ouC3-8Cicloalquila pode ser substituído com hidroxila e/ou flúor,
em que tais grupos C2-ioheteroalquila ramificadas ou rião ramifi-cadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-ioheterocicloalquil-alquilanão aromático podem conter um ou mais heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em: O, N e S,
em que tais grupos C2-Ioheteroalquila ramificadas ou não ramifi-cadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-ioheterocicloalquil-alquilanão aromático podem conter um grupo SO2-,
em que tal grupo C2-10 ramificado ou não ramificado, C3.sheterocicloalquila não aromático e/ou C4-ioheterocicloalquil-alquila não aro-mático pode ser substituído com ceto, trifluormetila, Ci-3alquila, hidroxila,amino, monoalquilamina, dialquilamino ou flúor,
em que tais amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, Ci-8alcoxila,C3.8alcenila, C5.8cicloalcenila, C6-9Cicloalcenilalquila podem conter um oumais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,
em que tal amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, C-|.8alcoxila, C3.8alcenila, C5.8cicloalcenila, Ce-gcicloalcenilalquila podem conter um grupoceto ou -SO2-,
em que tais grupos Ci-8alcoxila, C3.8alcenila e C5.8cicloalcenilapodem ser substituídos com um grupo hidroxila, um grupo trifluormetila, umgrupo amino, um grupo monoalquilamina ou grupo dialquilamino ou um áto-mo de flúor,
em que tal grupo fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila oufenetila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 dos substituintes Y,
em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, comum anel de 4 a 10 átomos pode conter um ou mais heteroátomos seleciona-dos do grupo consistindo em: O, N e S,
em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode conter um grupo ceto ou -SO2-,
em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode ser substituída com um grupo Ci-4alquila, hidroxialquila,fenila, tienila, piridila, amino, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila,monoalquilamina, dialquilamino, aminoalquila, azetidinila, pirrolidinila, piperi-dinila ou hexa-hidro-1H-azepinilo;
R6 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e C1-3alquila não ramificada;
R7 é C1-3alquila não ramificada;
R8 e R9 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em: C2-alquila e C2-4trifluoroalquila; ou R8 é metila com a condi-ção de que R9 é C2-4alquila; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitro-gênio ao qual estão ligados, formam uma porção heterocíclica, saturada ouinsaturada, com 4 a 8 átomos de anel,
em que tal porção heterocíclica saturada ou insaturada com 4 a8 átomos de anel pode conter um heteroátomo adicional selecionado dogrupo consistindo em: N, O e S ou pode conter um grupo selecionado dogrupo consistindo em: grupo ceto e -SO2-,
em que tal porção heterocíclica, saturada ou insaturada, com 4 a8 átomos de anel pode ser substituída com Ci-4alquila;
R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo consis-tindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C1-8alcenilaramificada ou não ramificada, C3-8cicloalquila, C1-ecicloalcenila, naftila e feni-la; ou R10 e R11. em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga-dos, formam um grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tricíclico,
em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ouC1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um ou mais heteroá-tomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,
em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ouC1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um grupo seleciona-do do grupo consistindo em: grupo ceto e -SO2- e em que tal grupo ceto e -SO2- pode ser substituído com um grupo hidroxila ou amino,
em que tal grupo C3-8cicloalquila e/ou C3-8cicloalcenila pode con-ter um ou mais heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em:
O, N e S,em que tal grupo C3-8Cicloalquila e/ou C3-Scicloalcenila pode sersubstituído com hidroxila, C1-3alquila, -SO2-, ceto, amino, C1-3monoalquilamina e/ou C1-3dialquilamina,
em que tal grupo fenila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 subs-tituintes Y, com a condição de que Rn é selecionado do grupo consistindoem: hidrogênio, grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado, em que talgrupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter um ou mais hete-roátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S ou emque tal grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter SO2- e emque tal C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode ser substituído com umgrupo hidroxila, ceto ou amino,
em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O,N e S,
em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo selecionado do grupo consistindo em: ceto eSO2,
em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode ser substituído com hidroxila, C1-3alquila, SO2-, ceto, amino, C1-3monoalquilamina, C1-3dialquilamina, pirrolidinila ou piperidinila,
em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo fenila anelado, cujo grupo fenila anelado podeser substituído com 1 ou 2 substituintes Y; e
um seu pró-fármaco, um seu tautômero ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável;
<formula>formula see original document page 16</formula>
em queR12 e R13 são selecionados independentemente do grupo consis-tindo em: hidrogênio, C1-3alquila e C36cicloalquila que podem conter de 1 a 3heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: Ν, O e S;
R14 é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintesZ que podem ser idênticos ou diferentes e em que Z é selecionado do grupoconsistindo em: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila, tri-fluormetiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-12)dialquilamino, mo-no- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)sulfonila, dimetilsulfamida, C1-3alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfa-moíla e acetila; e
um seu pró-fármaco, um seu tautômero ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável;
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
- Q é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Z,que podem ser idênticos ou diferentes, e em que Z é selecionado do grupoconsistindo em: C1-3alquila, C1-3alcoxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila, tri-fluormetiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2dialquilamino, mo-no- ou (C1-2)dialquilamido, (Cl-3)alquilsulfonila, dimetilsulfamida, C1-.3alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfa-moíla e acetila;
T é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-3alquilae C3-6Cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em: Ν, O e S;
- R1S é selecionado do grupo consistindo em: C1-3alquila e C3-6cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em: N1OeS;um seu pró-fármaco, um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável;
d.) Diazóxido, NN414, R(+)-WIN55212-2, HU-308, Rimonabant, SR-147778; e
um seu pró-fármaco, um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável;
e.) e suas misturas.
Mais preferidos são os derivados de 4,5-di-hidro-1H-pirazol de fórmula (I),pró-fármacos, tautômeros ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
em que a posição 4 do anel 4,5-di-hidropirazol está na configuração S.
Em outra modalidade, são preferidos os compostos que inibem ocanal de potássio Kvi.3 em, pelo menos, 40%, de um modo preferido, pelomenos, 60%, de um modo mais preferido, em pelo menos, 80%, de um mo-do ainda mais preferido, em, pelo menos, 90% em de um modo muito prefe-rido, 95% ou mais.
Os compostos que inibem o canal de potássio KV1.3 em, pelomenos, 40% incluem os seguintes:
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
Os compostos que inibem o canal de potássio Kvi.3 em, pelomenos, 60% incluem os seguintes:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os compostos que inibem o canal de potássio Kvi.3 em, pelomenos, 80% incluem os seguintes:
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
Os compostos que inibem o canal de potássio Kvi.3 em, pelomenos, 90% incluem o seguinte:
Os compostos que inibem o canal de potássio Kvi.3 em, pelomenos, 95% incluem o seguinte:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Todos os compostos anteriores são inibidores eficazes do canalde potássio Kv1.3 ou são compostos que apresentam, além das suas proprie-dades de inibição do canal de potássio Kvi.3, também propriedades de modu-lação de CBx e/ou propriedades de abertura do canal K(atP).Combinação com antagonistas CB1:
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a mé-todos de tratamento de diabetes do tipo I e tipo II obeso e não obeso e pato-logias relacionadas, por administração de uma quantidade eficaz de, pelomenos, um inibidor do canal de potássio Kv1.3 em combinação com umaquantidade eficaz de, pelo menos, um antagonista do CB1 a indivíduos comtal necessidade. Verificou-se que esses doentes com diabetes tipo I e tipo IIobesos, submetidos a tratamento com uma quantidade eficaz de, pelo me-nos, um inibidor do canal de potássio Kv1.3 em combinação com uma quanti-dade eficaz de, pelo menos, um antagonista de CB1, mostraram um controleglicêmico e gestão da insulina significativamente melhorados.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção é direcionada amétodos de tratamento de diabetes do tipo I e tipo II obeso e não obeso epatologias relacionadas, por administração de uma quantidade eficaz de,pelo menos, um composto de ação dupla apresentando propriedades de ini-bidor do canal de potássio Kv1.3 e propriedades antagonistas do CB1, emcombinação com uma quantidade eficaz, de pelo menos, um antagonista deCB1 a indivíduos com tal necessidade. Verificou-se que esses doentes comdiabetes tipo I e tipo II obesos, submetidos a tratamento com uma quantida-de eficaz de, um composto de ação dupla apresentando propriedades deinibidor do canal de potássio Kv1.3 e propriedades antagonistas do CB1 emcombinação com uma quantidade eficaz, de pelo menos, um antagonista deCB1, mostraram um controle glicêmico e gestão da insulina significativamen-te melhorados.
A obesidade é uma das principais causas de NIDDM e a combi-nação de um antagonista de CB1 que provoca a perda de peso, principal-mente, por redução da comida ingerida, com um inibidor do canal de potás-sio Kv-1.3 que aumenta a taxa metabólica (Xu et al. 2003) bem como melhoradiretamente a sensibilidade à insulina é particularmente adequada para aprofilaxia e terapia de NIDDM.
Qualquer antagonista de CB1 conhecido na técnica, pode serutilizado para o objetivo da presente invenção. Os antagonistas do CB1 ade-quados são, por exemplo, aqueles que são úteis para tratar distúrbios deapetite e/ou obesidade, por exemplo, SR 147778. É apresentada uma revi-são em J.H.M. Lange e C. G. Kruse, Current Opinion in Drug Discovery &Development 7(4) (2004) 498-506. Outros exemplos de tais composto sãodescritos nos documentos US 5624941; US 6344474; US 6509367; WO01/032663; WO 01/070700; WO 03/007887; WO 03/015700; WO 03/026647;WO 03/026648; WO 03/027076; WO 03/040107; WO 03/051850; WO03/051851; WO 03/063781; WO 03/077847; WO 03/078413; WO 03/082190;WO 03/082191; WO 03/082256; WO 03/082833; WO 03/084930; WO03/084943; WO 03/086288; WO 03/087037; WO 03/088968; WO 04/012671;WO 04/013120; WO 04/026301; WO 04/052864; WO 04/060888; WO04/060870; WO 04/058727 e WO 04/058255, os conteúdos dos quais sãoaqui incorporados por referência.
Combinação com abridor do canal de potássio K (atp):
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada paramétodos de tratamento de diabetes do tipo I e tipo Il obeso e não obeso epatologias relacionadas, por administração de uma quantidade eficaz de,pelo menos, um inibidor do canal de potássio Kvi.3 em combinação comouma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor de canal de potássioK(atp) a indivíduos com tal necessidade. Verificou-se que doentes com diabe-tes tipo I e tipo Il obesos e não obesos, submetidos a tratamento com umaquantidade eficaz de, pelo menos, um inibidor do canal de potássio Kvi.3 emcombinação como uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor decanal de potássio K(atp), mostraram um controle glicêmico e gestão da insuli-na significativamente melhorado.
Ainda em outra modalidade da presente invenção é direcionadaa métodos de tratamento de diabetes do tipo I e tipo Il obesos e não obesose patologias relacionadas, por uma quantidade eficaz de, pelo menos, umcomposto de ação dupla com propriedades de inibidor do canal de potássioKvi.3 e propriedades antagonistas CB1 em combinação com uma quantidadeeficaz de, pelo menos, um abridor de canal de potássio K<atP) a indivíduoscom tal necessidade. Verificou-se que esses doentes com diabetes tipo I,obesos e não obesos, submetidos a tratamento com uma quantidade eficazde, pelo menos, um composto de ação dupla com propriedades de inibidordo canal de potássio Kvi.3 e propriedades antagonistas CBi em combinaçãocom uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor de canal de potássioK(atp), mostraram um controle glicêmico e gestão da insulina significativamen-te melhorado.
A redução da secreção de insulina por um abridor do canal K(atP)SUR1, que pode ser necessário combinar, pelo menos inicialmente, comterapia de insulina, protege contra sobreestimulação dos ilhéus pancreáticos,como na fase inicial de NIDDM, a tentativa das células β em superar o de-senvolvimento da resistência à insulina por produção aumentada de insulina.O esforço metabólica reduzido nas células de ilhéus conduz a função melho-rada das células β. Guldstrand et ai, "Improved β-cell function after shortterm treatment with diazoxide in obese patients with Type 2 diabetes," Diabe-tes Metab., 28: 448-456 (2002). A terapia crônica com um abridor de canalK(atp) SUR1 também conduz a sensibilidade melhorada a insulina, talvez viaredução da gluconeogênese hepática. Pocal et ai, "Hypothalamic K(atP)channels control hepatic glicose production," Nature, 434: 1026-1031 (2005).A combinação do abridor de canal Kiatp) SUR1 e inibidor do canal de potássioKvi.3 será, assim, especialmente benéfica para o tratamento e profilaxia deNIDDM. Também pode ser benéfico para os doentes com IDDM com secre-ção residual de insulina.
Os abridores do canal de potássio K(atP) e a sua potencial utiliza-ção na inibição da secreção de insulina e/ou tratamento de distúrbios meta-bólicos é conhecida de várias referências, tal como documentos US6492130; WO 02/00223; WO 02/00665 ou de Carr et ai, Diabetes, 52:2513-2518 (2003) ou Hansen et ai, Current Medicinal Chemistry, 11:1595-1615(2004).
A função benéfica do abridor do canal de potássio K(atP) diazóxi-do no tratamento de síndrome metabólica é conhecida de várias referências,tais como documentos US 5284845 ou US 6197765 ou de R. Alemzadeh etal., Endocrinology 133 (2) (1993) 705-712 ou Alemzadeh et al., Journal ofClinicai Endocrinology and Metabolism1 83(6): 1911-1915 (1998).
Qualquer abridor do canal de potássio K(atp) conhecido para osversados na técnica, pode ser utilizado para os objetivos da presente inven-ção. Os abridores do canal de potássio K(atp) adequados são, de um modopreferido, compostos que apresentam efeitos como abridores no canalK(atp) Kir6.2/SUR1, no canal K(atp) Kir6.2/SUR2B e/ou o canal K(atp)Kir6.1/SUR2B. Os compostos eficazes são aqueles que exibem um valor deIC50 [pmol] inferior a 50, num teste para a afinidade dos compostos na liga-ção ao local da sulfoniluréia (= SUR) e de abertura do canal de potássio (=KCO) de isoformas de rato e/ou humano de SUR1 e/ou SUR2B - por exem-plo o modelo de teste proporcionado abaixo. São preferidos os compostoscom um efeito como abridores do canal K(atp) Kir6.2/SUR1, em particular,como abridores seletivos do canal K(atp) Kir6.2/SUR1. Um composto comum efeito como abridores do canal K(atp) Kir6.2/SUR1 é entendido comosendo seletivo se, como determinado no teste de ligação acima mencionado,o seu valor IC50 no canal K(atp) Kir6.2/SUR1 for no máximo metade, de ummodo mais preferido, apenas um quarto do valor IC50 desse mesmo com-posto no canal K(atp) Kir6.2/SUR1 e/ou canal K(atp) Kir6.1/SUR1. Os com-postos específicos que são adequados como abridores do canal de potássioK(atp), de acordo com a invenção, podem ser selecionados do grupo consis-tindo em pinacidila; cromacalima; diazóxido; BPDZ 44; BPDZ 49; BPDZ 62;BPDZ 73; BPDZ 79; BPDZ 83; BPDZ 109; BPDZ 154; BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414 (todos: ver por exemplo Hansen et al.); NNC 55-0118 (ver, porexemplo, T.M. Tagmose etal., J. Med. Chem. 47 (2004) 3202-3211); NNC 55-0462 (ver por exemplo Hansen et al.), MCC-134 (ver, por exemplo, M. J. Cog-hlan et al., J. Med. Chem. 44 (2001) 1627-1653); Iosimendan; SR 47063 e WAY135201. São preferidos o diazóxido; BPDZ 44; BPDZ 62; BPDZ 73; BPDZ 154;BPDZ 216 (= NNC 55-9216); NN414; NNC 55-0118; NNC 55-0462 e MCC-134.Descrição dos métodos de teste farmacolóqico1. Exame electrofisiológico dos compostos de teste na corrente de potássio
mediada por potássio Kvi.3
Métodos
Biologia Molecular
O código de DNAc para o potássio Kv1.3 humano foi clonado numvector convencional. Foi introduzido um marcador do epitopo C-terminal viaPCR. O plasmídeo foi seqüenciado e, subseqüentemente introduzido nascélulas e foi estabelecida uma linha celular clonal. Foi analisada a expressãode proteína através de imunofluorescência utilizando anticorpos direcionadoscontra o marcador do epitopo. As investigações eletrofisiológicas não mos-traram diferença das propriedades biológicas do canal de potássio Kvi.3 mar-cado versus a forma não marcada.Cultura Celular
As experiências foram efetuadas em células CHO que expres-15 sam, de um modo estável, o canal de potássio Kv-13· As células cresceram a37 °C e 5% de CO2 em frascos de 25 mL em 6 mL de Meios MEM ALFA su-plementado com 10% (v/v) de soro bovino fetálico termicamente inativado,1 % (v/v) de solução P/S/G e o marcador de selecção apropriado.
Processo Experimental
As experiências da técnica patch clamp foram efetuadas no mo-do (Hamill et ai, 1981) e foram registadas as correntes da totalidade dascélulas. As pipetas "patch" foram retiradas de tubos de vidro borossilicato.Os sinais de corrente foram amplificados e digitalizados por um amplificadorda técnica patch clamp EPC HEKA-Electronics, Lambrecht1 Germany), ar-mazenados e analisados num computador pessoal utilizando o software Pul-se/Pulsefit (HEKA, Lambrecht1 Germany). As experiencias foram efetuadas àtemperatura ambiente.
Protocolo de estimulação para a corrente mediada por potássio Kv1.3-
Para analisar os efeitos e reversibilidade de um composto de tes-te no canal de potássio Kvi.3) células CHO foram encerradas a um potencialde repouso (HP) de -80 mV. Foi aplicado, sucessivamente, o seguinte proto-colo de estimulação (Figura 1) e as correntes induzidas foram registadas:
Para analisar o efeito do composto a duração do pulso de +40mV é de 1000 ms e a taxa de ciclo do pulso é de 1/10 s (0,1 Hz).
Protocolo de Aplicação do Composto
O protocolo de aplicação do composto de teste é apresentadona Figura 2. São necessários os primeiros 14 estímulos para alcançar umestado estável da amplitude de corrente. A redução de corrente não especí-fica é calculada e serve para procedimentos de correção durante a análisede dados. Após o 14- estímulo, foi aplicado o composto de teste no banhovia tubagens de Teflon e silicone (indicadas por uma seta) e é suposto al-cançar a célula após 6 estímulos adicionais. A perfusão é validada ao utilizaruma taxa de gotas definida de 10 gotas por 10"12 s. O efeito do composto deteste é analisado entre os estímulos n- 20 e 50 (cerca de 5 min.) e o tempode lavagem entre os estímulos n- 51 e 80 (5 min.). O início da aplicação docomposto de teste e de lavagem é indicado por setas. O número de estímu-los de cada episódio individual é apresentado no protocolo da Figura 2.
Compilação de Dados
Foi selecionada a experiência apropriada a partir do conjunto dedados no software Pulse. Os pulsos de amostra nesta seqüência foram re-produzidos e apresentados no écron do osciloscópio. A amplitude de perdade corrente durante o pré-pulso para -90 mV e a amplitude de corrente má-xima do pulso de teste para +40 mV foram determinados ao colocar cursoresno écron do osciloscópio (Figura 3). Os valores foram escritos automatica-mente e guardados num computador portátil no software Pulse. Os dadosdeste computador portátil foram importados para o Excel para análise poste-rior. A representação gráfica, a avaliação da correção geral e o efeito docomposto de cada experiência foram efetuados no SigmaPIot, ao copiar osresultados do Excel.
Figura 3: corrente de potássio mediada por KvI 3- Exemplo de uma curva ori-ginal representativa. Os dois cursores da direita indicam a faixa do pulso deteste, onde a amplitude de corrente máxima foi avaliada (205-230 ms do pul-so de teste para +40 mV). Os dois cursores da esquerda indicam a área on-de foi avaliada a perda de corrente média (100-140 ms do pulso de testepara -90 mV).
Análise dos Dados para Correntes Mediadas por Potássio Kvi 3
A amplitude da corrente mediada por potássio Kvi.3 diminui gra-dualmente ao longo do tempo em algumas experiências, mesmo em condi-ções de controle (denominadas gerais). De modo a quantificar de um modoexato a extensão de bloqueio, foi calculada a variação ao longo do tempo daamplitude de corrente durante o período inicial (primeiros 20 estímulos) daexperiência através de um ajuste bioexponencial da equação:
(I)Y = a*exp(-cx) + b*exp(-dx)
a, b, c e d foram calculados pela rotina de ajuste no Excel ou SigmaPIot.
O ajuste foi extrapolado para o tempo completo de aplicação docomposto e período de lavagem. O valor para a amplitude sob condição decontrole foi proporcionado pelo ajuste da curva (valor curvexy).
Para a avaliação do efeito do composto, foram utilizados o valorda curva sob condição de controle (I curva50) e a amplitude de corrente du-rante a aplicação do item de teste (I fármaco50).
A redução de corrente foi calculada de acordo com a seguinteequação:
(2) corrente restante relativa = (I fármaco50/l curva50)
A recuperação de corrente foi calculada de acordo com a se-guinte equação:
(3) recuperação de corrente relativa = (I Iavagem80/i curva80)
Os dados são apresentados como média±S.D. (desvio padrão).
As relações concentração/resposta foram calculadas por ajustenão linear dos quadrados mínimos da equação
(4) l/lmax = 1/(1+(C/IC50)nH)aos pontos dos dados individuais. Foram calculados o coeficiente de Hill(nH) e metade da concentração de inibição máxima (IC50) por ajuste de roti-na do software SigmaPIot.
Resultados
Efeitos na corrente mediada por potássio Κνι.3· Foi investigado oseguinte composto químico:
<formula>formula see original document page 28</formula>
(daqui para a frente referido como composto de exemplo 1)
Na presença de composto de exemplo 1, as amplitudes de cor-rente dirigidas para o exterior foram reduzidas de um modo dependente daconcentração, demonstrando um efeito do composto de exemplo 1 na cor-rente de potássio mediada por Kv1.3. Para concentrações de 10 μΜ e 30 μΜ,foi determinado o mesmo efeito para o composto de exemplo 1 na presençade Albumina de Soro Bovino (BSA) a 0,1% para superar a baixa solubilidadedo composto de exemplo 1. Na Figura 4B, é representado um exemplo típicopara variação ao longo do tempo após aplicação de 10 μΜ de composto deexemplo 1, mostrando uma redução significativa da corrente da amplitudeinicial.
A Figura 5 mostra a relação concentração-resposta para o blo-queio do canal de potássio Kvi.3 pelo composto de exemplo 1. A Equação (4)foi ajustada aos pontos dos dados. O IC50 aparente na presença de BSA a0,1% é de 10,3 ± 3,7 μΜ e nH é 0,72 ± 0,22. O ajuste de curva extrapoladopara concentrações superiores a 10 μΜ é apresentado como a linha traceja-da: devido à solubilidade limitada, não pode ser determinado se pode seralcançado um bloqueio de >50-60% e, assim, o valor IC50 deverá ser consi-derado como uma estimativa.
Legendas para a tabela 1: Efeitos do composto de exemplo 1 nopotássio Kvi.3 na presença e ausência de 1, 3, 10 e 30 μΜ na ausência oupresença de 0,1% de BSA. Na primeira coluna são indicadas as experiên-cias correspondentes. As amplitudes de corrente nas colunas 2-5 represen-tam as amplitudes de estado estacionário corrigidas de corrente perdida egeral, determinadas a +40 mV.
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Tabela 1: Amplitude de corrente mediada por potássio Kv1.3 na ausência epresença de composto de exemplo 1
a Amplitude de corrente restante relativa, calculada de acordocom: I fármaco50/l curva50
b A amplitude de corrente restante relativa reflete a reversibilidadedo efeito do item de teste após período de lavagem. Foi calculada de acordocom: I Iavagem80/I curva80.
2. Análise eletrofisiológica dos compostos de teste na corrente de potássiomediada por Kvi.3.
Em outro conjunto de experiências, foi determinada a inibição docanal de potássio Kvi.3. Para este objetivo, é deste modo, definido que uminibidor eficaz do canal de potássio Kv1.3 deverá inibir o canal de potássioKvi.3 em, pelo menos, 40%, de um modo preferido, em, pelo menos, 60% deum modo mais preferido, em, pelo menos, 80%, de um modo mais preferido,em, pelo menos, 90% e, de um modo muito preferido, em, pelo menos, 95%ou mais.
As células transfectadas, de um modo estável, com DNAc para oKvi.3 de potássio humano (em pcDNA3.1) foram cultivadas em meio Ex-cell302 livre de soro para células CHO, suplementado com 10 pL/mL [1 OOx] deglutamina, 500 pg/mL de G418 e suplemento de HT a 1% (50x, hipoxantinae timidina). As células foram cultivadas em 350 mL, centrifugadas em umacentrifuga (Techne) a 80 rpm, a 37 0C em uma incubadora saturada comágua com 5% de CO2. No dia da preparação, uma alíquota de células foidiluída 5 vezes em meio fresco e contada com um câmara de contagem devidro do tipo Malassez. Depois, foram preparados seis tubos de 10 mL a6x106 c/mL. Os tubos foram depois colocados a 4 0C até serem utilizados.
A solução de banho externa continha (em mM): NaCI 150, KCI10, MgCI21, CaCI2 3 e HEPES 10. O pH foi ajustado para 7,4 com NaOH. Aspipetas de patch foram cheias com uma solução de pipeta de composição(em mM): K-Gluconato 100, KCI 20, MgCI21, CaCI21, HEPES 10, EGTA 11,ATP-Na2 5 e Glutationo 2. O pH foi ajustado para 7,2 com KOH. Utilizando100 mL de solução de banho fresca, foi preparada solução de ressuspensãode BSA a 0,05% (0,05 g de BSA/100 mL de banho).
Os compostos foram dissolvidos em DMSO (100%) e prepara-dos no banho externo a concentrações de 1 μΜ e 10 μΜ. Todas as experi-ências foram efetuadas à temperatura ambiente.
Foram centrifugados dois tubos de suspensão celular a1000 rpm durante 4 minutos à temperatura ambiente. Foram cuidadosamen-te aspirados 10 mL de sobrenadante e removido de cada tudo, com cuidado,para não aspirar o sedimento celular presente no fundo do tubo. O sedimen-to celular de cada tubo foi removido por agitação manual suave do tubo. Fo-ram adicionados 600 pL de solução de ressuspensão ao sedimento celular,seguidos por um etapa de trituração suave para ressuspender as células.Uma vez ressuspensas, foram removidos 600 pL de solução de cada tubo,tal que no total foram obtidos 1,2 mL de suspensão celular que foram colo-cados num hotel de células com temperatura controlada, programado para 40C ou ponto de condensação. As células foram mantidas em suspensão nohotel através de trituração suave a cada 30 s via um sistema de suspensãocelular automático.
Foram cortados capilares de vidro de borossilicato Harvard(GC1507F-10, 1,5 mm ID χ 1,17 mm OD, fornecidas com 100 mm de com-primento) para 24 mm de comprimento utilizando um cortador de capilaresDagen. Foram preparadas pipetas de patch curtas (13 mm) utilizando umestirador de pipetas DMZ a 2 tempos, especialmente adaptado (Zeitz Ins-truments). As pipetas patch apresentam tipicamente resistências de 2,3-3,5ΜΩ. Como as pipetas patch foram preparadas em lotes, foi determinada aresistência da ponta da pipeta a cada dez pipetas, utilizando um medidorTenma de modo a manter consistência na resistência da ponta. As pipetaspreparadas foram armazenadas em uma caixa de Petri antes do enchimen-to.
Cada pipeta foi totalmente cheia por trás (da ponta para a ex-tremidade) utilizando uma solução de pipeta interna e a ponta da pipeta foimergulhada em Sigmacote (Sigma). A pipeta foi depois inserida, de um mo-do preciso, primeiro a ponta, num suporte de pipeta utilizando uma estruturapersonalizada de inserção pneumática, com a extremidade romba da pipetapatch a assentar no fundo do suporte da pipeta.
Foram efetuados registos da técnica patch clamp em célula intei-ra (WCRs) utilizando o AP2, que incorpora um amplificador EPC9 ou EPC10(HEKA, Alemanha) sob controle do software Pulse (v8.54 ou v8.76, HEKA,Alemanha), a peça fixa de contacto da placa de patch, um dispositivo de re-colha de amostras automático Gilson para distribuição das células (o disposi-tivo de recolha de células), um dispositivo de recolha de amostras automáti-co Gilson para a preparação do fármaco (o dispositivo de recolha de amos-tras automático), o sistema de aplicação de fármaco (DAS), um dispositivode sucção controlada por retroação para garantir que sejam formados selosGO de elevada resistência para ser obtido o modo de registo em célula intei-ra, um sistema de ressuspensão celular, um hotel celular com temperaturacontrolada, uma linha de vácuo e bombas associadas para aplicar sucção epara drenar a solução do banho dos cavidades da placa de patch.
Sob controle do software A2, foi iniciado o patch-clamping auto-mático. Uma agulha de recolha de amostra Gilson foi ao hotel celular e reti-rou 15 μί da suspensão celular. A agulha de recolha de amostra foi, depois,a primeira pipeta de patch atribuída na placa de patch. A agulha de amostra-gem desceu lentamente em direção à pipeta patch até ser detectada a inter-face líquida. A presença de uma célula na ponta da pipeta foi detectada pelaresistência da ponta exceder 50 ΜΩ. Uma vez detectada a célula, foi aplica-da sucção na pipeta para obter um selo GO. Uma vez obtido um selo GQ éestabilizado durante 60 s (a 0 mm de Hg de sucção), foi novamente aplicadasucção em incrementos para permitir a quebra da membrana e a obtençãoda configuração WCR. Durante a aplicação do aumento de sucção, a volta-gem de repouso de membrana (Vmem) foi hiperpolarizada em etapas de 10mV até ser obtida voltagem de repouso experimental (Vh0id).
As fases de qualificação antes da perfusão e aplicação do fár-maco garantem que a corrente de potássio Kvi.3 observada respeite os crité-rios determinados pelo usuário para a experiência. Apenas foram utilizadasas células com um Ik > 400 pA. As células submetidas a perfusão continua-mente com solução externa a um fluxo de 1,8-2 mL/minuto. A câmara deperfusão apresentava um volume de trabalho de 100 pL e permite a rápidapermuta de soluções de fármaco.
Uma vez garantidos os critérios de qualificação, foi aplicado ocomposto de teste à célula através do sistema DAS. O composto em umaconcentração stock foi mantido em uma placa de 96 cavidades num disposi-tivo de recolha de amostras automático. Foram retirados 80 [iL do compostoatravés do dispositivo de recolha de amostras automático e diluídos comsolução de banho para a concentração pretendida com o dispositivo de reco-lha de amostras automático. O nível de diluição pretendido de cada compos-to foi automaticamente determinado por Autopatch.exe, de acordo com aconcentração final pretendida a ser aplicada na célula. Cada composto foiaplicado durante 5 minutos, após os quais o composto foi removido por la-vagem com solução de banho. A recuperação, ou de outro modo, da respos-ta de potássio Kv1.3 foi monitorizada por Autopatch.exe, de modo que apenasfoi aplicado um segundo composto quando a corrente de potássio Kvi.3 re-gressou à amplitude de aplicação pró-fármaco decorrido um determinadoperíodo de tempo. Caso a recuperação não seja suficiente durante este pe-ríodo, o Autopatch.exe termina a experiência e prossegue para o próximolocal de registo. A análise em linha da corrente de potássio hKvi.3 durante aaplicação dos compostos foi efetuada pelo software Autopatch.
Os protocolos de voltagem gradual de eletrofisiologia e análisedos dados foram efetuados como abaixo. Os dados foram recolhidos a 5 kHze filtrados com uma banda de largura -3 dB de 2,5 kHz. As células forammantidas a uma voltagem de -80 mV. As correntes foram evocadas por umaetapa de voltagem para +30 mV com 500 ms de duração a cada 10 s. Foideterminada a carga total durante a totalidade do etapa de voltagem por AP2e representada graficamente pelo software APGraph.exe.
Durante as experiências de potássio Kvi.3, a carga foi determina-da como o integral da corrente em relação ao tempo durante 1-99% (5-495ms) das etapas de 500 ms para +30 mV na ausência (Qcontroio) e presença(QFármaco) de fármaco. As determinações da carga de potássio Kv1.3 de con-trole foram consideradas como a média dos dois varrimentos imediatamenteantes da adição de fármaco. A inibição de carga em percentagem foi calcu-lada como apresentado na Equação (1).
<formula>formula see original document page 33</formula>
Equação 1 - Inibição da Carga em Percentagem, em que Qcontroie e Qpármacosão a carga determinada antes de e após equilíbrio no fármaco, respectivamente.
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
Os inibidores do canal de potássio Kvi.3 da presente invençãoe/ou os compostos que, para além das suas propriedades de inibidor do ca-nal de potássio Kv-i.3, também apresentam propriedades de modulador doCBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp), quer individu-almente ou em combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, umantagonista CBi e/ou uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor docanal de potássio K(atP, podem ser administrado em preparações farmacêuti-cas convencionais. As doses a serem utilizadas podem variar individualmen-te e irão naturalmente variar de acordo com o tipo de patologia a ser tratadae a substância utilizada. No entanto, em geral, as formas médicas com umconteúdo em substância ativa de cerca de 0,2 a cerca de 500 mg, tal como,por exemplo, cerca de 0,2, cerca de 0,4, cerca de 0,6, cerca de 0,8, cerca de1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15,cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cercade 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100,cerca de 125, cerca de 150, cerca de 175, cerca de 200, cerca de 225, cercade 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de375, cerca de 400, cerca de 425, cerca de 450, cerca de 475 ou cerca de500 mg, em particular de cerca de 1 a cerca de 200 mg, tal como, por exem-plo, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6,cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12,cerca de 13, cerca de 14, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de18, cerca de 19, cerca de 20, cerca de 21, cerca de 22, cerca de 23, cercade 24, cerca de 25, cerca de 26, cerca de 27, cerca de 28, cerca de 29, cer-ca de 30, cerca de 31, cerca de 32, cerca de 33, cerca de 34, cerca de 35,cerca de 36, cerca de 37, cerca de 38, cerca de 39, cerca de 40, cerca de41, cerca de 42, cerca de 43, cerca de 44, cerca de 45, cerca de 46, cercade 47, cerca de 48, cerca de 49, cerca de 50, cerca de 51, cerca de 52, cer-ca de 53, cerca de 54, cerca de 55, cerca de 56, cerca de 57, cerca de 58,cerca de 59, cerca de 60, cerca de 61, cerca de 62, cerca de 63, cerca de64, cerca de 65, cerca de 66, cerca de 67, cerca de 68, cerca de 69, cercade 70, cerca de 71, cerca de 72, cerca de 73, cerca de 74, cerca de 75, cer-ca de 76, cerca de 77, cerca de 78, cerca de 79, cèrca de 80, cerca de 81,cerca de 82, cerca de 83, cerca de 84, cerca de 85, cerca de 86, cerca de87, cerca de 88, cerca de 89, cerca de 90, cerca de 91, cerca de 92, cerca de 93, cerca de 94, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, cer-ca de 99, cerca de 100, cerca de 101, cerca de 102, cerca de 103, cerca de104, cerca de 105, cerca de 106, cerca de 107, cerca de 108, cerca de 109,cerca de 110, cerca de 111, cerca de 112, cerca de 113, cerca de 114, cercade 115, cerca de 116, cerca de 117, cerca de 118, cerca de 119, cerca de120, cerca de 121, cerca de 122, cerca de 123, cerca de 124, cerca de 125,cerca de 126, cerca de 127, cerca de 128, cerca de 129, cerca de 130, cercade 131, cerca de 132, cerca de 133, cerca de 134, cerca de 135, cerca de136, cerca de 137, cerca de 138, cerca de 139, cerca de 140, cerca de 141,cerca de 142, cerca de 143, cerca de 144, cerca de 145, cerca de 146, cercade 147, cerca de 148, cerca de 149, cerca de 150, cerca de 151, cerca de152, cerca de 153, cerca de 154, cerca de 155, cerca de 156, cerca de 157,cerca de 158, cerca de 159, cerca de 160, cerca de 161, cerca de 162, cercade 163, cerca de 164, cerca de 165, cerca de 166, cerca de 167, cerca de168, cerca de 169, cerca de 170, cerca de 171, cerca de 172, cerca de 173,cerca de 174, cerca de 175, cerca de 176, cerca de 177, cerca de 178, cercade 179, cerca de 180, cerca de 181, cerca de 182, cerca de 183, cerca de184, cerca de 185, cerca de 186, cerca de 187, cerca de 188, cerca de 189,cerca de 190, cerca de 191, cerca de 192, cerca de 193, cerca de 194, cercade 195, cerca de 196, cerca de 197, cerca de 198, cerca de 199 ou cerca de200, de substância ativa por dose individual são adequadas para administra-ção a seres humanos e mamíferos grandes. Os inibidores do canal de po-tássio Kvi.3 da presente invenção e/ou os compostos que, para além das su-as propriedades de inibidor do canal de potássio Kvi.3) apresentam tambémpropriedades de modulador do CBx e/ou propriedades de abertura do canalde potássio K(atP), quer individualmente ou em combinação com uma quanti-dade eficaz de, pelo menos, um antagonista CB1 e/ou uma quantidade eficazde, pelo menos, um abridor do canal de potássio K(atP), podem estar contidospara os objetivos aqui descritos, em conjunto com auxiliares e/ou veículosfarmacêuticos convencionais, em preparações farmacêuticas líquidas ousólidas. Exemplos de preparações sólidas são preparações que podem seradministradas oralmente, tais como comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas, pós ou grânulo, ou, alternativamente, supositórios. Estas prepara-ções podem conter veículos farmacêuticos inorgânicos e/ou orgânicos con-vencionais, tais como talco, Iactose ou amido, para além de auxiliares far-macêuticos convencionais, por exemplo, lubrificantes ou agentes de desin-tegração de comprimido. As preparações líquidas, tais com suspensões ouemulsões dos inibidores do canal de potássio Kvi.3 da presente invençãoe/ou os compostos que, para além das suas propriedades de inibidor do ca-nal de potássio Kv1 3, também apresentam propriedades de modulador doCBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atP), quer individu-almente ou em combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, umantagonista CB1 e/ou uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor docanal de potássio K(atP), podem conter os diluentes convencionais, tais comoágua, óleos e/ou agentes de suspensão, tais como polietilenoglicóis e simila-res. Adicionalmente, podem ser adicionados outros auxiliares, tais comoconservantes, agentes de disfarce de sabor e similares.
Os inibidores do canal de potássio Kv1.3 da presente invençãoe/ou os compostos que, para além das suas propriedades de inibidor do ca-nal de potássio Kvi.3) também apresentam propriedades de modulador doCBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atP), quer individu-almente ou em combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, umantagonista CB1 e/ou uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor docanal de potássio K(atP), podem ser misturados e formulados com os auxilia-res e/ou veículos farmacêuticos. Para a produção de formas de medicamen-tos sólidos, os inibidores do canal de potássio Kvi.3 aqui descritos e/ou oscompostos que, para além das suas propriedades de inibidor do canal depotássio Kvi.3, apresentam também propriedades de modulador do CBx e/oupropriedades de abertura do canal de potássio Kfatp), quer individualmente ouem combinação com uma quantidade eficaz de, pelo menos, um antagonistaCBi e/ou uma quantidade eficaz de, pelo menos, um abridor do canal de po-tássio K(atp), podem, por exemplo, ser misturados com os auxiliares e/ou veí-culos de um modo convencional e podem ser granulados secos ou úmidos.Os grânulos ou pós podem ser vertidos diretamente em cápsulas ou trans-formados em núcleos de comprimidos de um modo convencional. Estes po-dem, se desejado, ser revestidos de um modo conhecido.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentee patentes aqui citados, estão deste modo incorporados por referência namesma extensão como se cada uma das referências ai individualmente eespecificamente indicada a ser incorporada por referência, fosse aqui apre-sentada na sua totalidade.
A utilização dos termos "um" e "uma" e "o" e referências seme-lhantes no contexto desta descrição (especialmente no contexto das seguin-tes reivindicações) são para ser considerados como englobando tanto o sin-guiar como o plural, exceto se indicado o contrário ou claramente negadopelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser efetuados emqualquer ordem adequada, exceto se indicado o contrário ou claramente ne-gado pelo contexto. A utilização de qualquer e todos os exemplos ou exem-plos de linguagem (por exemplo, tal como preferido, de um modo preferido)aqui proporcionados pretende meramente ilustrar o conteúdo da descrição enão constitui uma limitação ao âmbito das reivindicações. Nenhuma lingua-gem na descrição deverá ser entendida como indicando qualquer elementonão reivindicado como essencial à prática da invenção.
São aqui descritas modalidades alternativas da invenção reivin-dicada, incluindo o melhor método conhecido pela requerente para realizar ainvenção reivindicada. Destas, serão evidentes para os versados na técnicavariações das modalidades descritas após leitura da descrição anterior. Arequerente espera que os versados na técnica empreguem tais variaçõescomo apropriado e a requerente pretende que a invenção seja executada deoutro modo que não como aqui descrito especificamente.
Conseqüentemente, esta invenção inclui todas as modificaçõese equivalentes do tema em destaque nas reivindicações aqui em anexo co-mo sendo permitidas pela lei em vigor. Além disso, qualquer combinaçãodos elementos anteriormente descritos em todas as suas variações possí-veis, está englobada pela invenção, exceto se aqui indicado o contrário oude outro modo claramente negado pelo contexto
A utilização de valores numéricos individuais é referida comoaproximações, embora os valores sejam precedidos pela palavra "cerca de"ou "aproximadamente", exceto se claramente indicado em contrário pelocontexto. De um modo semelhante, os valores numéricos nas várias gamasespecificadas neste pedido, exceto se expressamente indicado ao contrário,são referidas como aproximações, como se os valores máximo e mínimodentro das gamas referida sejam ambos precedidos pela palavra "cerca de"ou "aproximadamente". Deste modo, podem ser utilizadas variações abaixoou acima das gamas referidas para alcançar substancialmente os mesmoresultados que valores dentro das gamas. Como aqui utilizado, os termos"cerca de" e "aproximadamente" quando se referindo a um valor numéricodeveram ter os seus significados normais e convencionais para os versadosna técnica para os quais o tema reivindicado está intimamente relacionadoou a técnica relevante para a gama ou elemento em questão. A quantidadede alargamento do limite numérico rigoroso depende de vários fatores. Porexemplo, alguns dos fatores que podem ser considerados incluem a gravi-dade do elemento e/ou o efeito que uma determinada quantidade de varia-ção terá no desempenho do temo reivindicado, bem como outras considera-ções conhecidas para os versados na técnica. Como aqui utilizado, a utiliza-ção de quantidades diferentes de dígitos significativos para diferentes valo-res numéricos não pretende limitar como a utilização das palavras "cerca de"ou "aproximadamente" servirá para alargar um valor numérico em particular.Assim, de um modo geral, "cerca de" ou "aproximadamente" alargam o valornumérico. Também, a revelação das gamas pretende uma gama contínua,incluindo cada valor entre os valores máximo e mínimo mais o alargamentoda gama proporcionado pela utilização do termo "cerca de" ou "aproxima-damente". Assim, esta descrição de gamas de valores pretende meramenteservir como um método de estenografia para se referir individualmente a ca-da valor separado que está incluindo na gama, exceto se aqui indicado emcontrário, e cada valor em separado está incorporado na déscrição como sefosse aqui descrito individualmente.
Claims (9)
1. Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor docanal de potássio Kv1.3, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para a profilaxia, tratamento, retardo da progressão, retardo doinício e/ou inibição de obesidade, diabetes mellitus - em particular, diabetestipo I de obeso, diabetes tipo Il de obeso, diabetes tipo I de não obeso, dia-betes tipo Il e/ou condições relacionas tais como metabolismo da glicose,resistência à insulina, hiperglicemia e/ou intolerância à glicose - síndromemetabólica, síndrome X, insulinoma, hipoglicemia hiperinsulemia familiar,calvície de padrão masculino, hiperatividade do detrusor, asma, metabolismoda glicose - em particular resistência à insulina, hiperglicemia e/ou intolerân-cia à glicose - neuroproteção, epilepsia, analgesia, cardioproteção, angina,cardioplegia, arritmia, espasmo coronário, doença vascular periférica, vaso-espasmo cerebral;-regulação de apetite, neurodegeneração, dor - incluindodor neuropática e dor crônica - e impotência.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o inibidor do canal de potássio Kv1.3 que, para além das duas pro-priedades de inibidor do canal de potássio Kv1.3, também apresenta propri-edades de modulação de CBx e/ou propriedades de abertura do canal depotássio K(atp).
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que o composto que, para além das duas propriedades de inibidor do ca-nal de potássio Kv1.3, apresenta também propriedades de modulação deCBx e/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp), tais proprie-dades de modulação de CBx são selecionadas do grupo consistindo em:propriedades antagonistas CB1, propriedades agonistas CB1 e/ou proprie-dades agonistas CB2.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio Kv1.3 e/ou ocomposto que, para além das suas propriedades de inibidor do canal de po-tássio Kv1.3, também apresenta propriedades de modulação de CBX e/oupropriedades de abertura de canal de potássio K(atp), é selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 44</formula>em que:R e R1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em: naftila, fenila, tienila e piridila, em que fenila, tienila e piridila podemser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y;R2 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, hidroxila,C1-3alcoxila, acetiloxila e propioniloxila;R3 é selecionado do grupo consistindo em: C1-8alquila ramifica-da ou não ramificada, C3-10cicloalquila, C3-8alcenila, C5-10bicicloalquila,C6-1 Otricicloalquila, C5-8cicloalcenila, NR10R11, naftila, benzila, fenila, tieni-la e piridila, em que benzila, fenila, tienila e piridila podem ser substituídoscom 1, 2 ou 3 substituintes Y;Aa é selecionado do grupo consistindo em: substituintes de fór-mulas (i), (ii), (iii), (iv), (v) e (vi)<formula>formula see original document page 44</formula>Bb é selecionado do grupo consistindo em: sulfonila e carbonila;cada Y é selecionado independentemente do grupo consistindoem: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila, trifluormetiltio,trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino, mono- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)sulfonila, dimetilsulfamida, C1-3alcoxicarbonila,carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila;R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada e C3-8cicloalquila; ou R4 é seleciona-do do grupo consistindo em: acetamida, dimetilamina, 2,2,2-trifluoretila, feni-la e piridila, com a condição de que R5 é hidrogênio,em que tal grupo C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ou C3-8cicloalquila pode ser substituído com um grupo hidroxila;R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C3-8cicloalquila, C2-1 Oheteroalquilaramificada ou não ramificada, C3-8heterocicloalquila não aromático, C4-10heterocicloalquil-alquila não aromático, amino, hidroxila, fenoxila, benzilo-xila, C1-8alcoxila, C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila,imidazolilalquila, fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila e fenetila; ou R5 éNR8R9 com a condição de que R4 é H ou metila; ou R4 e R5, em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma porção hete-rocíclica, monocíclica ou bicíclica, saturada ou insaturada com 4 a 10 áto-mos de anel,em que tal grupo C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ouC3-8cicloalquila pode ser substituído com hidroxila e/ou flúor,em que tais grupos C2-1 Oheteroalquila ramificadas ou não rami-ficadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-1 Oheterocicloalquil-alquila não aromático podem conter um ou mais heteroátomos selecionadosdo grupo consistindo em: O, N e S,em que tais grupos C2-1 Oheteroalquila ramificadas ou não rami-ficadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-1 Oheterocicloalquil-alquila não aromático podem conter um grupo S02-,em que tal grupo C2-10 ramificado ou não ramificado, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-10heterocicloalquil-alquila nãoaromático pode ser substituído com ceto, trifluormetila, C1-3alquila, hidroxila,amino, monoalquilamina, dialquilamino ou flúor,em que tal amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, C1-8alcoxila,C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila podem conter um oumais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,em que tal amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, C1-8alcoxila,C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila podem conter umgrupo ceto ou -S02-,em que tais grupos C1-8alcoxila, C3-8alcenila e C5-8ciclo-alcenila podem ser substituídos com um grupo hidroxila, um grupo trifluorme-tila, um grupo amino, um grupo monoalquilamina ou grupo dialquilamino ouum átomo de flúor,em que tal grupo fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila oufenetila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 dos substituintes Y,em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode conter um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em: O, N e S,em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode conter um grupo ceto ou -S02-,em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode ser substituída com um grupo C1-4alquila, hidroxialquila,fenila, tienila, piridila, amino, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila,monoalquilamina, dialquilamino, aminoalquila, azetidinila, pirrolidinila, piperi-dinila ou hexa-hidro-1H-azepinila;- R6 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e C1-- 3alquila não ramificada;R7 é C1-3alquila não ramificada;R8 e R9 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em: C2-4alquila e C2-4trifluoroalquila; ou R8 é metila com a con-dição de que R9 é C2-4alquila; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, formam uma porção heterocíclica, saturadaou insaturada, com 4 a 8 átomos de anel,em que tal porção heterocíclica saturada ou insaturada com 4 a- 8 átomos de anel pode conter um heteroátomo adicional selecionado dogrupo consistindo em: N, O e S ou pode conter um grupo selecionado dogrupo consistindo em: grupo ceto e -S02-,em que tal porção heterocíclica, saturada ou insaturada, com 4 a-8 átomos de anel pode ser substituída com C1-4alquila;R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo con-sistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C1-8alcenila ramificada ou não ramificada, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalcenila,naftila e fenila; ou R10 e R11, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicícli-co ou tricíclico,em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificadae/ou C1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um ou maisheteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificadae/ou C1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um grupo se-lecionado do grupo consistindo em: grupo ceto e -S02- e em que tal grupoceto e -S02-pode ser substituído com um grupo hidroxila ou amino,em que tal grupo C3-8cicloalquila e/ou C3-8cicloalcenila podeconter um ou mais heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindoem: O, N e S,em que tal grupo C3-8cicloalquila e/ou C3-8cicloalcenila podeser substituído com hidroxila, C1-3alquila, -S02-, ceto, amino, C1-3monoalquilamina e/ou dialquilC1-3 amino,em que tal grupo fenila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 subs-tituintes Y com a condição de que R11 é selecionado do grupo consistindoem: hidrogênio, grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado, em que talgrupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter um ou mais he-teroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S ou emque tal grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter S02- eem que tal C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode ser substituídocom um grupo hidroxila, ceto ou amino,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O,N eS,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo selecionado do grupo consistindo em: ceto e S02,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode ser substituído com hidroxila, C1-3alquila, S02-, ceto, amino,C1-3monoalquilamina, C1-3dialquilamina, pirrolidinila ou piperidinila,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo fenila anelado, cujo grupo fenila anelado podeser substituído com 1 ou 2 substituintes Y; eum seu pró-fármaco, um seu tautômero ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo;b)<formula>formula see original document page 48</formula>em queR12 e R13 são selecionados independentemente do grupo con-sistindo em: hidrogênio, C1-3alquila e C3-6cicloalquila que podem conter de-1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: Ν, O e S;R14 é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintesZ que podem ser idênticos ou diferentes e em que Z é selecionado do grupoconsistindo em: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila,trifluormetiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino,mono- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)sulfonila, dimetilsulfamida, C1--3alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamo-íla e acetila; eum pró-fármaco do mesmo, um tautômero do mesmo ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;c)<formula>formula see original document page 48</formula>em queQ é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Z,que podem ser idênticos ou diferentes, e em que Z é selecionado do grupo con-sistindo em: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila, trifluorme-tiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino, mono- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)-sulfonila, dimetilsulfamida, C1-3alcoxicarbonila, car-boxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila;T é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-3alquila e C3-6cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em: Ν, O e S;R15 é selecionado do grupo consistindo em: C1-3alquila e C3-6cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em: N1OeS;um pró-fármaco d mesmo, um tautômero do mesmo ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo;d.) Diazóxido, NN414, R(+)-WIN55212-2, HU-308, Rimonabant, SR-147778; eum pró-fármaco do mesmo, um tautômero ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo;e.) e as misturas das mesmas.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fatode que R2 é hidrogênio e em que a posição 4 do anel 4,5-di-hidropirazol estána configuração S.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que o inibidor do canal de potássio Kv1.3 e/ou ocomposto que, para além das suas propriedades de inibidor do canal de po-tássio Kv1.3, também apresenta propriedades de modulação de CBx e/oupropriedades de abertura do canal de potássio K(atp) é selecionado do gru-po consistindo em:<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>e as misturas das mesmas.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreendendo um inibidor do canal de potássio Kv1.3 e/ou um compostoque, para além das suas propriedades de inibidor do canal de potássioKv1.3, também apresenta propriedades de modulação de CBX e/ou proprie-dades de abertura de canal de potássio K(atp), é selecionado do grupo con-sistindo em:<formula>formula see original document page 51</formula>em que:-R e R1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em: naftila, fenila, tienila e piridila, em que fenila, tienila e piridila podemser substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y;-R2 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, hidroxila,C1-3alcóxi, acetiloxila e propioniloxila;-R3 é selecionado do grupo consistindo em: C1-8alquila ramifica-da ou não ramificada, C3-10cicloalquila, C3-8alcenila, C5-10bicicloalquila,C6-10tricicloalquila, C5-8cicloalcenila, NR10R11, naftila, benzila, fenila, tieni-la e piridila, em que benzila, fenila, tienila e piridila podem ser substituídoscom 1, 2 ou 3 substituintes Y;-Aa é selecionado do grupo consistindo em: substituintes de fór-mulas (i), (ii), (iii), (iv), (v) e (vi)<formula>formula see original document page 51</formula>- Bb é selecionado do grupo consistindo em: sulfonila e carbonila;cada Y é selecionado independentemente do grupo consistindoem: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila, trifIuormetiItio,trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino, mono- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)sulfonila, dimetilsulfamida, C1-3alcoxicarbonila,carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila;- R4 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada e C3-8cicloalquila; ou R4 é seleciona-do do grupo consistindo em: acetamida, dimetilamina, 2,2,2-trifluoretila, feni-la e piridila, com a condição de que R5 é hidrogênio,em que tal grupo C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ou C3-8cicloalquila pode ser substituído com um grupo hidroxila;R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C3-8cicloalquila, C2-1 Oheteroalquilaramificada ou não ramificada, C3-8heterocicloalquila não aromático, C4-10heterocicloalquil-alquila não aromático, amino, hidroxila, fenoxila, benzilo-xila, C1-8alcoxila, C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila,imidazolilalquila, fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila e fenetila; ou R5 éNR8R9, com a condição de que R4 é H ou metila; ou R4 e R5, em conjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam uma porção hete-rocíclica, monocíclica ou bicíclica, saturada ou insaturada com 4 a 10 átomos de anel,em que tal grupo C1-8alquila ramificada ou não ramificada e/ouC3-8cicloalquila pode ser substituído com hidroxila e/ou flúor,em que tais grupos C2-1 Oheteroalquila ramificadas ou não rami-ficadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-1 Oheterocicloalquil-alquila não aromático podem conter um ou mais heteroátomos selecionadosdo grupo consistindo em: O, N e S,em que tais grupos C2-1 Oheteroalquila ramificadas ou não rami-ficadas, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-1 Oheterocicloalquil-alquila não aromático podem conter um grupo S02-,em que tal grupo C2-10 ramificado ou não ramificado, C3-8heterocicloalquila não aromático e/ou C4-10heterocicloalquil-alquila nãoaromático pode ser substituído com ceto, trifluormetila, C1-3alquila, hidroxila,amino, monoalquilamina, dialquilamino ou flúor,em que tal amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, C1-8alcoxila,C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila podem conter um oumais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,em que tal amino, hidroxila, fenoxila, benziloxila, C1-8alcoxila,C3-8alcenila, C5-8cicloalcenila, C6-9cicloalcenilalquila podem conter umgrupo ceto ou -S02-,em que tais grupos C1-8alcoxila, C3-8alcenila e C5--8cicloalcenila podem ser substituídos com um grupo hidroxila, um grupo tri-fluormetila, um grupo amino, um grupo monoalquilamina ou grupo dialquila-mino ou um átomo de flúor,em que tal grupo fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila oufenetila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 dos substituintes Y1em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode conter um ou mais heteroátomos selecionados do grupoconsistindo em: O, N e S,em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode conter um grupo ceto ou -S02-,em que tal porção heterocíclica, monocíclica ou bicíclica, com 4a 10 átomos pode ser substituída com um grupo C1-4alquila, hidroxialquila,fenila, tienila, piridila, amino, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila,monoalquilamina, dialquilamino, aminoalquila, azetidinila, pirrolidinila, piperi-dinila ou hexa-hidro-1H-azepinilo;R6 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio e C1--3alquila não ramificada;R7 é C1-3alquila não ramificada;R8 e R9 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoconsistindo em: C2-4alquila e C2-4trifluoroalquila; ou R8 é metila com a con-dição de que R9 é C2-4alquila; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, formam uma porção heterocíclica, saturadaou insaturada, com 4 a 8 átomos de anel,em que tal porção heterocíclica saturada ou insaturada com 4 a-8 átomos de anel pode conter um heteroátomo adicional selecionado dogrupo consistindo em: N, O e S ou pode conter um grupo selecionado dogrupo consistindo em: grupo ceto e -S02-,em que tal porção heterocíclica, saturada ou insaturada, com 4 a-8 átomos de anel pode ser substituída com C1-4alquila;R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo con-sistindo em: hidrogênio, C1-8alquila ramificada ou não ramificada, C1-8alcenila ramificada ou não ramificada, C3-8cicloalquila, C3-8cicloalcenila,naftila e fenila; ou R10 e R11, em conjunto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicícli-co ou tricíclico,em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificadae/ou C1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um ou maisheteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O, N e S,em que tais grupos C1-8alquila ramificada ou não ramificadae/ou C1-8alcenila ramificada ou não ramificada podem conter um grupo se-lecionado do grupo consistindo em: grupo ceto e -S02- e em que tal grupoceto e -S02-pode ser substituído com um grupo hidroxila ou amino,em que tal grupo C3-8cicloalquila e/ou C3-8cicloalcenila podeconter um ou mais heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindoem: O, N e S,em que tal grupo C3-8cicloalquila e/ou C3-8cicloalcenila podeser substituído com hidroxila, C1-3alquila, -S02-, ceto, amino, C1-3monoalquilamina e/ou C1-3dialquilamino,em que tal grupo fenila pode ser substituído com 1, 2 ou 3 subs-tituintes Y com a condição de que R11 é selecionado do grupo consistindoem: hidrogênio, grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado, em que talgrupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter um ou mais he-teroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S ou emque tal grupo C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode conter S02- eem que tal C1-5alquila ramificado ou não ramificado pode ser substituídocom um grupo hidroxila, ceto ou amino,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: O,N e S,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo selecionado do grupo consistindo em: ceto eS02,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode ser substituído com hidroxila, C1-3alquila, S02-, ceto, amino,C1-3monoalquilamina, C1-3dialquilamina, pirrolidinila ou piperidinila,em que tal grupo alquila ou alcenila monocíclico, bicíclico ou tri-cíclico pode conter um grupo fenila anelado, cujo grupo fenila anelado podeser substituído com 1 ou 2 substituintes Y; eum pró-fármaco do mesmo, um tautômero do mesmo ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;b)<formula>formula see original document page 55</formula>em queR12 e R13 são selecionados independentemente do grupo con-sistindo em: hidrogênio, C1-3alquila e C3-6cicloalquila que podem conter de-1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em: N1OeS;- R14 é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintesZ que podem ser idênticos ou diferentes e em que Z é selecionado do grupoconsistindo em: C1-3alquila, C1-3alcóxi, hidroxila, halogênio, trifluormetila,trifluormetiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino,mono- ou (C1-2)dialquilamido, (C1-3)alquilsulfonila, dimetilsulfamida, C1--3alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamo-íla e acetila; eum pró-fármaco do mesmo, um tautômero do mesmo ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo;c)<formula>formula see original document page 55</formula>em queQ é fenila que pode ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Z,que podem ser idênticos ou diferentes, e em que Z é selecionado do grupoconsistindo em: C1-3alquila, C1-3alcoxila, hidroxila, halogênio, trifluormetila,trifluormetiltio, trifluormetoxila, nitro, amino, mono- ou (C1-2)dialquilamino,mono- ou (C1-2)dialquilamido, alquil(C1-3)-sulfonila, dimetilsulfamida, C1--3alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamo-íla e acetila;T é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, C1--3alquila e C3-6cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos sele-cionados do grupo consistindo em: N1OeS;R15 é selecionado do grupo consistindo em: C1-3alquila e C3--6cicloalquila, que podem conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados do gru-po consistindo em: Ν, O e S;um pró-fármaco do mesmo, um tautômero do mesmo ou um seusal farmaceuticamente aceitável do mesmo;d.) Diazóxido, NN414, R(+)-WIN55212-2, HU-308, Rimonabant, SR--147778; eum pró-fármaco do mesmo, um tautômero d mesmo ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo;e.) e as misturas das mesmas.em que o inibidor do canal de potássio Kv1.3 e/ou o compostoque, para além das suas propriedades de inibidor do canal de potássioKv1.3, também apresenta propriedades de modulação de CBx e/ou proprie-dades de abertura do canal de potássio K(atp), inibe o canal de potássioKv1.3 em, pelo menos, 40%.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que R2 é hidrogênio e em que a posição 4 do anel-4,5-diidropirazol está na configuração S.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7ou 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor do canal de potássio Kv1.3e/ou o compostos que, para além das suas propriedades de inibidor do canalde potássio Kv1.3, também apresenta propriedades de modulação de CBxe/ou propriedades de abertura do canal de potássio K(atp) é selecionado dogrupo consistindo em<formula>formula see original document page 57</formula>e as misturas das mesmas.
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