RU2245878C2 - Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью - Google Patents
Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245878C2 RU2245878C2 RU2002128352/04A RU2002128352A RU2245878C2 RU 2245878 C2 RU2245878 C2 RU 2245878C2 RU 2002128352/04 A RU2002128352/04 A RU 2002128352/04A RU 2002128352 A RU2002128352 A RU 2002128352A RU 2245878 C2 RU2245878 C2 RU 2245878C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- disease
- compound
- Prior art date
Links
- 0 *B[*+]N1N=C(*)C(*)(*)C1 Chemical compound *B[*+]N1N=C(*)C(*)(*)C1 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, которые имеют общую формулу (I)
где R обозначает фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены C1-3алкокси группой или галогеном; R1 обозначает фенил, который может быть замещен C1-3алкокси или пиридильной группой; R2 обозначает водород или гидрокси; Аа обозначает одну из групп (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
Description
Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, к способам получения их и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений в качестве активного компонента.
Указанные выше 4,5-дигидро-1Н-пиразолы являются мощными антагонистами рецептора Cannabis-1 (CB1), которые могут применяться для лечения психиатрических и неврологических заболеваний.
Каннабиноиды встречаются в индийской конопле Cannabis Sativa L. и столетиями использовались в качестве лекарственных средств (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет исследования в области каннабиноидов выявили важную информацию о рецепторах каннабиноидов и их (эндогенных) агонистах и антагонистах. Обнаружение и последующее клонирование двух разных подтипов рецепторов каннабиноидов (CB1 и СВ2) стимулировало поиски новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinold Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании стали интересоваться разработкой каннабиноидных лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями каннабиноидной системы. Широкая распространенность CB1-рецепторов в мозге в сочетании со строгой периферической локализацией СВ2-рецептора делает CB1-рецептор очень интересной молекулярной целью в поисках лекарственных средств для лечения заболеваний ЦНС, имеющих отношение к области психиатрических и неврологических нарушений (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigatlona1 Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A.Drug News Perspect. 1999, 12, 458). К настоящему времени известны три типа разных антагонистов рецептора CB1. Санофи открыл их диарилпиразольные представители в качестве селективных антагонистов CB1-рецептора. Репрезентативным примером является SR-141716A, который в настоящее время находится на фазе II клинической разработки как средство для лечения психотических расстройств (Dutta, А.К.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R.Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Аминоалкилиндолы были раскрыты как антагонисты CBi-рецептора. Репрезентативным примером является лодоправадолин (АМ-630), который был выпущен на фармацевтический рынок в 1995 году. АМ-630 представляет собой антагонист CB1-рецептора, но иногда ведет себя как слабый частичный агонист (Hosohata, К.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.;
Burkey, Т.Н.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I.Lite Sc. 1997, 61, PL115). Недавно исследователи из компании Эли Лилли (Eli Lilly) описали арил-ароил-замещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов CB1 рецептора (например, LY-320135) (Felder, С.С.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, К.Р.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 264, 291). В последнее время в качестве лигандов каннабиноидного рецептора были описаны 3-алкил-5,5’-дифенилимидазолидиндионы, у которых была обнаружена способность быть антагонистами каннабиноидов (Капуопуо, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H.; Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Интересно, что многие антагонисты CB1-рецептора, как сообщалось, ведут себя как обратные агонисты in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, Т.Н.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Недавние обзоры дают прекрасное представление о текущем состоянии исследований в области каннабиноидов (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1}.
Неожиданно было обнаружено, что новые производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола, соответствующие формуле (I), их пролекарства, их таутомеры и их соли
где:
- R и R1 могут быть одинаковыми или различными и обозначают фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, из группы, включающей C1-3-алкил или алкокси, гидрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил (C1-2) амино, моно- или диалкил (C1-2) амидо, (C1-2) алкилсульфонил, диметилсульфамидо, C1-3-алкоксикарбонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, циано, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R и/или R1 обозначают нафтил;
- R2 обозначает водород, гидрокси, С1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси;
- Аа обозначает одну из групп (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
где:
- R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород или C1-8 разветвленный или неразветвленный алкил, или С1-8 циклоалкил или R4 обозначает ацетамидо или диметиламино, или 2,2,2-трифторэтил, или фенил, или пиридил, при условии, что R5 обозначает водород;
- R6 обозначает водород или C1-3 неразветвленный алкил;
- Вb обозначает сульфонил или карбонил;
- R3 обозначает бензил, фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, или R3 обозначает C1-8 разветвленный или неразветвленный алкил или С3-8 циклоалкил, или R3 обозначает нафтил,
являются мощными и селективными антагонистами каннабис-CB1-рецептора.
В связи с наличием мощной CB1 антагонистической активности соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения психиатрических расстройств, таких как психоз, беспокойство, депрессия, дефицит внимания, нарушения памяти и расстройства аппетита, ожирение, неврологических заболеваний, таких как деменция, дистония, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, церебральная ишемия, а также при лечении болевых синдромов и других заболеваний ЦНС, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию, и для лечения желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.
Аффинность соединений согласно настоящему изобретению к каннабиноидным CB1-рецепторам определяют с использованием мембранных препаратов из клеток яичника китайского хомячка (СНО-клетки), в которые стабильно трансфицирован человеческий каннабис-СВ1-рецептор в сочетании с [3Н]СР-55940 в качестве радиоактивного лиганда. После инкубирования свежеприготовленного препарата клеточных мембран, содержащих [3Н]-лиганд, с добавлением или без добавления соединений согласно настоящему изобретению, проводят разделение связанного и свободного лиганда посредством фильтрации через стекловолокнистые фильтры. Радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.
Антагонистическая активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении каннабиноида CB1 определяют в функциональных тестах с использованием СНО-клеток, в которых стабильно экспрессируются человеческие каннабиноид-CB1-рецепторы. Аденилилциклазу стимулируют с помощью форсколина и измеряют при определении количества накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация CB1-рецепторов агонистами CB1-рецептора (например, СР-5594С или (R)-WIN-55212-2) может снижать форсколин-индуцированное накопление цАМФ зависимым от концентрации образом. Указанный ответ, опосредованный CB1-рецептором, может быть антагониэирован антагонистами CB1-рецептора, такими как соединения согласно настоящему изобретению.
В соединениях формулы (I) имеется по меньшей мере один хиральный центр (в С4-положении 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группировки).
Настоящее изобретение относится как к рацематам, смесям диастереомеров, так и к отдельным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I).
Настоящее изобретение также относится как к Е-изомеру, Z-изомеру, так и к смеси E/Z-изомеров соединений, имеющих формулу (I), в которых Аа имеет значение (i) или (ii), указанные выше.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть переведены в формы, подходящие для введения обычными способами (например, смешением) с использованием дополнительных веществ и/или жидких или твердых носителей.
Соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу (III) (vide Infra), где R2 обозначает водород, могут быть получены в соответствии с методами, известными, например, из: (а) ЕР 0021506; (b) DE 2529689.
Ниже приведена схема подходящего синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению:
Способ синтеза А (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).
Стадия 1 способа А
Реакция соединения, имеющего формулу (II),
с гидразином или гидратом гидразина. Указанная реакция дает соединение, имеющее формулу (III),
где R2 обозначает гидроксигруппу. Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе, таком как, например, этанол. Соединения, имеющие формулу (III), в которой R2 обозначает гидроксигруппу, a R и R1 имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.
Стадия 2 способа А
Реакция соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу (IVa), или с соединением, имеющим формулу (IVb),
где R7 обозначает низшую алкильную группу, такую как, например, 2-метил-2-тиопсевдомочевина, или с его приемлемой солью в присутствии основания. Указанная реакция дает производное 4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина, имеющее формулу (V)
где Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (V), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше, и в которой R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.
В альтернативном случае соединение, имеющее формулу (III), подвергают реакции с так называемым гуанилирующим агентом. Примерами таких гуанилирующих агентов являются 1Н-пиразол-1-карбоксамидин и его соли (например, гидрохлоридная соль) и 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и его соли (например, нитратная соль) и др. Указанная реакция дает карбоксамидиновое производное, имеющее формулу (V).
Альтернативно, соединение, имеющее формулу (III), подвергают реакции с так называемым защищенным гуанилирующим агентом. Примерами таких защищенных гуанилирующих агентов являются N-(бензилоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин, N-(грет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и N,N’-бис-(трег-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и др. Указанная реакция дает после удаления защиты: соединение, имеющее формулу (V).
Стадия 3 способа А
Соединение, имеющее формулу (V), подвергают реакции с необязательно замещенным соединением формулы R3-SO2X или R3-COX, где R3 имеет указанное выше значение и Х обозначает атом галогена. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Указанная реакция дает соединение (I), в котором Вb обозначает сульфонильную группу или карбонильную группу, соответственно.
Способ синтеза А1 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).
Стадия 1 способа А1
Реакция соединения, имеющего формулу (III)
с тиоизоцианатным производным, имеющим формулу (VI),
Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, ацетокитрил.
Указанная реакция дает тиокарбоксамидное производное, имеющее формулу (VII). Соединения, имеющие формулу (VII), в которой R, R1, R2, R3 и Вb имеют значения, описанные выше для соединения (I), являются новыми.
Стадия 2 способа А1
Реакция соединения, имеющего формулу (VII), с амином в
присутствии соли ртути (II), такой как, например, HgCl2, дает соединение, имеющее формулу (I), в котором Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.
Данную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
Способ синтеза А2 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).
Стадия 1 способа А2
Реакция соединения, имеющего формулу (III),
с производным сложного эфира карбамата, имеющим формулу (VIII)
где R7 обозначает низшую алкильную группу, например, метил.
Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан.
Указанная реакция дает производное 4,5-дигидропиразол-1-карбоксамида, имеющее формулу (IX). Соединения, имеющие формулу (IX), в которой R, R1, R2, R3 и Вb имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.
Стадия 2 способа А2
Реакция соединения, имеющего формулу (IX), с галогенирующим агентом, таким как, например, PCl5, дает галогенированное производное 4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидоила, имеющее формулу (X)
где R8 представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор. Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, хлорбензол.
Соединения, имеющие формулу (X), в которой R, R1, R2, R3 и Bb имеют значения, указанные выше для соединения (I), и в которой R8 обозначает атом галогена, являются новыми.
Стадия 3 способа А2
Реакция соединения, имеющего формулу (X), с амином дает соединение, имеющее формулу (I), где Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.
Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Способ синтеза A3 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).
Стадия 1 способа A3
Реакция соединения, имеющего формулу (III)
с производным сложного эфира дитиоимидокарбоната, имеющим формулу (XI)
где R9 обозначает C1-3-алкильную группу.
Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
Указанная реакция дает производное сложного карбоксимидотиоевого эфира, имеющее формулу (XII)
где R9 обозначает C1-3-алкильную группу. Соединения, имеющие формулу (XII), в которой R, R1 R2, R3 и Вb имеют значения, указанные выше для соединения (I), и в которой R9 обозначает C1-3-алкильную группу, являются новыми.
Стадия 2 способа A3
Реакция соединения, имеющего формулу (XII), с амином дает соединение, имеющее формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.
Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, метанол.
Способ синтеза В (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (iii) или (iv), указанное выше).
Стадия 1 способа В
Реакция соединения, имеющего формулу (III)
с соединением, имеющим формулу (XIII), или с соединением, имеющим формулу (XIV), соответственно
где Bb, R3 и R4 имеют указанные выше значения и Z представляет собой так называемую удаляемую группу.
Указанная реакция дает соединения, имеющие формулу (I), в которой Аа имеет значение (iii) или (iv), соответственно.
Способ синтеза С (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (v), указанное выше).
Стадия 1 способа С
Реакция соединения, имеющего формулу (III),
с азиридиновым производным, имеющим формулу (XV), или с соединением, имеющим формулу (XVI), соответственно,
где R6 имеет указанные выше значения, Z обозначает так называемую удаляемую группу и Prot обозначает так называемую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Указанные реакции дают соединения, имеющие формулу (XVII),
где Аа имеет значение (v), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (XVII), в которой R, R1 и R2 имеют значения, описанные выше для соединения (I), и в которой Аа указанное выше имеет значение (v) и в которой Prot представляет собой так называемую защитную группу, являются новыми.
Последующее удаление так называемой защитной группы, проводимое в соответствии с известными методами (смотри, например: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999), приводит к получению соединений (V), в которых Аа имеет значение (v), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (V), в которой R, R1 и R2 описаны выше для соединения (I) и в которой Аа имеет значение (v), указанное выше, являются новыми.
Стадия 2 способа С
Соединение, имеющее формулу (V), в которой Аа имеет значение (v), указанное выше, подвергают реакции с необязательно замещенным соединением формулы R3-SO2X или R3-СОХ, где R3 имеет указанное выше значение и Х обозначает галоген. Указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Указанная реакция дает соединение (I), в котором Вb обозначает сульфонильную группу или карбонильную группу, соответственно.
Альтернативно, указанное выше соединение, имеющее формулу (V), может быть подвергнуто реакции с соединением формулы R3-СООН через образование активного сложного эфира или в присутствии так называемого связующего реагента.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение указанных соединений.
Пример I
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол
2-(4-Хлорбензоил)-2-фенилоксиран (112 граммов; 0,43 моль) растворяют в этаноле (650 мл) при 35°С. К полученному перемешиваемому раствору добавляют N2H4· H2O (42 мл), и образованный 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол медленно осаждается. После отстаивания в течение 16 часов кристаллический материал собирают фильтрованием и последовательно промывают этанолом, водой и этанолом, после чего сушат с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразола (92 грамма; выход 78%). Точка плавления: 195-196°С.
Пример II
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Часть А: Перемешиваемую смесь 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (5,13 грамма; 20,0 ммоль), гидроиодида 2-метил-2-тиопсевдомочевины (5,00 граммов; 23,0 ммоль) и пиридина (10 мл) нагревают при температуре 110°С в течение 1 часа. После выстаивания в течение одной ночи при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Полученный осадок промывают три раза порциями диэтилового эфира с получением твердого вещества (9 граммов). Точка плавления: ~230°С. Указанный твердый материал растворяют в метаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют последовательно 2 н раствор гидроксида натрия (12 мл) и воду (200 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают два раза диэтиловым эфиром и затем диизопропиловым эфиром. Полученный твердый материал сушат в вакууме с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (5,1 грамма; выход 88%). Точка плавления: 187-189° С.
Часть В: К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (0,50 грамма; 1,68 ммоль) и 4-фторфенилсульфонилхлорида (0,34 грамма; 1,75 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют N,N-диметил-4-аминопиридин (0,020 грамма; 0,175 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 2 н раствора гидроксида натрия и экстракции этилацетатом (400 мл) этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток далее очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/1 (объем/объем) и затем этилацетат). Последующее концентрирование в вакууме дает твердое вещество 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбокса-мидин (0,55 грамма; выход 72%). Точка плавления: 214-215°С.
Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:
4,5-Дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 155-156°С;
4,5-Дигидро-3-(4-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-N-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 148-150°С;
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((2,4,6-триметилфенил)сульфонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 221-222°С;
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 227-228°С.
Пример III
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-(1-нафтоил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (0,75 грамма; 2,5 ммоль) и 1-нафтоилхлорида (0,4 мл; 2,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют триэтиламин (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления 2 н. раствора гидроксида натрия и экстракции этилацетатом этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток далее очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 3/1 (объем/объем) и затем этилацетат). Последующее концентрирование в вакууме дает 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-(1-нафтоил)4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,94 грамма; выход 83%). Точка плавления: 206-207°С.
Аналогичным способом получают соединение, имеющее формулу (I), приведенное ниже:
3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-(2-пиридоил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 118°С (разложение).
Пример IV
N1,N1-Диметил-N2-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Часть А: Перемешиваемую смесь 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (12,0 граммов; 46,8 ммоль), диметилового эфира [(4-хлорфенил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты (CAS: 13068-12-7) (9,20 грамма; 31,1 ммоль) и триэтиламина (15 мл) в ацетонитриле (200 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Вносят дополнительную порцию 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразола (12,0 граммов; 46,8 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме добавляют дихлорметан и полученный раствор промывают дважды водой и сушат над безводным Na2SО4. После фильтрования и выпаривания в вакууме полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (объем/объем)) с получением метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиоевой кислоты (12,5 грамма; выход 80% по диметиловому эфиру [(4-хлорфенил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты) в виде аморфного твердого вещества.
Часть В: К перемешиваемой смеси метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиоевой кислоты 4,20 грамма; 8,30 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют диметиламин (10 мл) и дихлорметан (75 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпаривание в вакууме и последующая очистка флэш-хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (объем/объем) и затем диэтиловый эфир) дают твердое вещество, которое затем очищают повторной кристаллизацией из диизопропилового эфира с получением N1,N1-диметил-N2-((4-хлорфенил) сульфонил)-3(4-хлорфенил) -4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (2,63 грамма; выход 63%). Точка плавления: 182°С.
Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:
N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-(3-пиридил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 101-105°С;
N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-(4-пиридил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 112-115°С;
N1,Nl-Димeтил-N2-((4-хлорфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-Этил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-lH-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 183-185°С.
Пример V
N-Метил-N’-(3-(трифторметил)бензоил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Часть А: К 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразолу (5,13 грамма; 20,0 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) при 0°С добавляют 3-(трифторметил)бензоилизотиоцианат (4,62 грамма; 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Образованный желтый осадок собирают фильтрованием и промывают небольшой порцией ацетонитрила и воды, соответственно, после чего высушивают в вакууме с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((3-трифторметил)бензоил)-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (8,26 грамма; выход 85%). Точка плавления: 180-182°С.
Часть В: К перемешиваемой суспензии 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((3-трифторметил)бензоил)-1H-пиразол-1-тиокарбоксамида (4,88 грамма; 10,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют холодный метиламин (5 мл) с получением зеленого раствора. После добавления раствора HgCl2 (3,0 грамма; 11 ммоль) в 25 мл ацетонитрила полученную смесь перемешивают в течение трех часов. Осадок удаляют фильтрованием через hyflo и фильтрат собирают и концентрируют в вакууме. После добавления этилацетата и 0,5 н. NaOH этилацетатный слой собирают, промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография (дихлорметан/ацетон = 9/1 (объем/объем)) дает N-метил-N’-(3-(трифторметил)бензоил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,99 грамма; выход 20%) в виде пены. Точка плавления: аморфное вещество. Rf (силикагель: дихлорметан/ацетон=9/1 (объем/объем)) = 0,3.
Пример VI
N-Meтил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пираэол-1-карбоксамидин
Часть А: К раствору метилового эфира N-((4-хлорфенил)сульфонил)карбаминовой кислоты (CAS: 34543-04-9) (2,99 грамма; 12,0 ммоль) и пиридина (4 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол (3,39 грамма; 13,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при 100°С. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в дихлорметане,
последовательно промывают водой, 1 н. НСl и водой, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме до объема 20 мл. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (60 мл) и полученный раствор концентрируют до объема 20 мл. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и повторно кристаллизуют из метил-трет-бутилового эфира с получением 3(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамида (4,75 грамма; выход 76%). Точка плавления: 211-214°С.
Часть В: Смесь 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамида (3,67 грамма; 7,75 ммоль) и пентахлорида фосфора (1,69 грамма; 8,14 ммоль) в хлорбензоле (40 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Образовавшийся после тщательного концентрирования в вакууме N-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидоилхлорид суспендируют в дихлорметане и проводят реакцию с холодным метиламином (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира с получением N-метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (2,29 грамма; выход 61%). Точка плавления: 96-98°С (разлож.).
Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:
N-Метил-N’-((3-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 156-160°С;
N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-Пропил-N’-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Течка плавления: 129-138°С;
N-(2-Пропил)-N’-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 110-112°С;
N-Метил-N’-((2-пропил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-(2-Пропил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-пиридил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N1-Этил-N1-метил-N2((4-хлорфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 184°С;
N1-Этил-N1-метил-N2((4-фторфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 173-176°С;
N1, N1-Диметил-N2((4(трифторметил)фенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 195-196°С;
N1,N1-Диметил-N2((3-метилфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 195-198°С;
N1,N1-Диметил-N2((3-метоксифенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 204-206°С;
N-Этил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-Диметиламино-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 155-159°С;
N-Метил-N’-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N1,N1-Диметил-N2((2-метилфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 148-151°С;
N-Метил-N’-((2,4-дифторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 85° С;
N-Ацетамидо-N1-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-(2,2,2-Трифторэтил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;
N-(2-Пиридил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 142-146°С;
N-(4-Пиридил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-lH-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 204-206°С;
N-Фенил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 158-160°С;
Пример VII
3(4-Хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)бутаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол
К перемешиваемой смеси 3-((4-хлорфенил)сульфонил) масляной кислоты (1,85 грамма; 7,00 ммоль), диизопропилэтиламина (3 мл) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,50 грамма; 15,7 ммоль) добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразола (3,00 грамма; 11,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнаткой температуре. После концентрирования в вакууме полученный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/2 (объем/объем) и затем диэтиловый эфир) с получением 3-(4-хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)бутаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (3,69 грамма; выход 63%) в виде диастереомерной смеси. Точка плавления: аморфное вещество.
Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:
3-(4-Хлорфенил)-1-[3-(фенилсульфонил)пропаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 122-123°С;
3-(4-Хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)пропаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 178-181°С;
Пример VIII
3(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1-[2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этил]-1H-пиразол
К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,7 грамма; 6,60 ммоль) и коллидина (2 мл) в ацетонитриле (25 мл) медленно добавляют раствор 2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этилхлорида (1,5 грамма; 5,50 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный этилацетатный слой последовательно промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и водным раствором гидрокарбоната натрия.
Последующая очистка флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/2 (объем/объем)) дает масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира с образованием 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1-[2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этил]-1H-пиразола (0,52 грамма; выход 19%). Точка плавления: 118-119°С.
Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:
3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(бензилсульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 161°С;
3-(4-Хлорфенил)-1-[2-((4-хлорфенил)сульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: аморфное вещество;
3-(4-Хлорфенил)-1-[2-((4-хлорфенил)сульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 127-128°С.
Пример IX
N-[2-(3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-3-(трифторметил)бенэолсульфонамид
Часть А: Перемешиваемый раствор 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (5,00 граммов; 19,5 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)азиридина (2,00 грамма; 14,0 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 3/1 (объем/объем) и затем петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/1 (объем/объем)). После концентрирования в вакууме маслянистый остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,91 грамма; выход 34%). Повторная кристаллизация из маточной жидкости дает дополнительное количество кристаллического 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,19 грамма).
Часть В: К раствору 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,91 грамма; 4,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После концентрирования в вакууме полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 2 н. раствором гидроксида натрия. Полученный этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1-(2-аминоэтил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразола (1,44 грамма; количественный выход) в виде масла.
Часть С: К раствору 1-(2-аминоэтил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (0,56 грамма; 1,87 ммоль) и диизопропилэтиламина в ацетонитриле (20 мл) добавляют 3-(трифторметил)фенилсульфонилхлорид (0,35 мл; 2,18 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. После концентрирования в вакууме полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 2 н. раствором гидроксида натрия. Полученный этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученное масло кристаллизуют из небольшого количества диизопропилового эфира с получением в кристаллическом виде N-[2-(3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (0,44 грамма; выход 46%). Точка плавления: 94-96°С.
Claims (16)
1. Производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола формулы (I)
где R обозначает фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены C1-3алкоксигруппой или галогеном;
R1 обозначает фенил, который может быть замещен C1-3алкокси или пиридильной группой;
R2 обозначает водород или гидрокси;
Аа обозначает одну из групп (i), (ii), (iii), (iv) или (v):
где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород или C1-8 разветвленный или неразветвленный алкил или R4 обозначает ацетамидо, или диметиламино, или 2,2,2-трифторэтил, или фенил, или пиридил при условии, что R5 обозначает водород;
R6 обозначает водород или C1-3 неразветвленный алкил;
Вb обозначает сульфонил или карбонил;
R3 обозначает бензил, фенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей C1-3алкил или C1-3алкокси, галоген, трифторметил, или R3 обозначает нафтил,
и его рацематы, смеси диастереомеров и индивидуальных стереоизомеров, также как и Е-изомеров, Z-изомеров и смеси E/Z соединений формулы (1), где Аа имеет значения (i) или (ii), и его соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R обозначает 4-хлорфенильную группу, R1 обозначает фенил, R2 обозначает водород, Аа обозначает группу (i), в которой R4 обозначает водород и R5 обозначает метил, ВЬ обозначает сульфонил и R3 обозначает 4-хлорфенил, и его соли.
3. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредованных СВ1-рецептором, выбранных из таких, как психиатрические заболевания, такие, как психоз, беспокойство, депрессия, дефицит внимания, нарушения памяти и расстройства аппетита, ожирение, неврологические заболевания, такие, как болезнь Паркинсона, деменция, дистония, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, ишемия, болевые синдромы и другие заболевания ЦНС, включающие каннабиноидную нейротрансмиссию, болезнь желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое заболевание, включающая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по одному из пп.1 и 2 в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель и/или, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Способ получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний, опосредованных CB1-рецептором, выбранных из таких, как психиатрические заболевания, такие как психоз, беспокойство, депрессия, дефицит внимания, нарушения памяти и расстройства аппетита, ожирение, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция, дистония, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, ишемия, болевые синдромы и другие заболевания ЦНС, включающие каннабиноидную нейротрансмиссию, болезнь желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое заболевание, отличающийся тем, что соединение по п.1 переводят в форму, подходящую для введения.
5. Способ получения соединения общей формулы I
где R обозначает фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены C1-3алкокси группой или галогеном;
R1 обозначает фенил, который может быть замещен C1-3алкокси или пиридильной группой;
R2 обозначает водород, гидрокси;
Аа обозначает одну из групп (i) или (ii)
где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород или C1-8 разветвленный или неразветвленный алкил или R4 обозначает ацетамидо, или диметиламино, или 2,2,2-трифторэтил, или фенил, или пиридил при условии, что R5 обозначает водород;
Вb обозначает сульфонил или карбонил;
R3 обозначает бензил, фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей C1-3алкил или C1-3алкокси, галоген, трифторметил, или R3 обозначает нафтил, отличающийся тем, что соединение формулы (III)
взаимодействует с соединением формулы (VIII)
где R7 является C1-3алкильной группой, с получением соединения формулы (IX)
которое подвергают реакции с галогенирующим агентом с получением соединения формулы (X)
где R8 является галогеном,
которое подвергают реакции с амином.
6. Соединение формулы (III)
где r2 обозначает гидрокси группу;
R и R1 имеют значения, определенные в п.1, используемое в синтезе соединения формулы(1).
7. Соединение формулы (V)
где Аа имеет значение (i), (ii) или (v) по п.1;
R, R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
8. Соединение формулы (VII)
где R, R1, R2, R3 и Вb имеют значения, указанные в п.1,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
9. Соединение формулы (IX)
где R, R1, R2, R3 и Bb имеют значения, указанные в п.1,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
10. Соединение формулы (X)
где R, R1, R2, R3 и Bb имеют значения, указанные в п.1;
R8 обозначает атом галогена,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
11. Соединение формулы (XII)
где R, R1, R2, R3 и Bb имеют значения, указанные в п.1;
R9 обозначает C1-3 алкильную группу,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
12. Соединение формулы (XVII)
где R, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1;
Аа имеет значение (v) по п.1;
Prot обозначает так называемую защитную группу, такую, как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
используемое в синтезе соединения формулы (1).
13. Способ лечения заболеваний, опосредованных CB1-рецептором, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что заболеванием являются психиатрические заболевания, такие, как психоз, беспокойство, депрессия, дефицит внимания, нарушения памяти и расстройства аппетита, ожирение, неврологические заболевания, такие, как болезнь Паркинсона, деменция, дистония, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, ишемия, болевые синдромы и другие заболевания ЦНС, включающие каннабиноидную нейротрансмиссию, болезнь желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое заболевание.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что заболеванием является желудочно-кишечные расстройства, включающие каннабиноидную нейротрансмиссию.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что заболеванием является сердечно-сосудистые заболевания, включающие каннабиноидную нейротрансмиссию.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201032 | 2000-03-23 | ||
| NL1014728 | 2000-03-23 | ||
| EP00201032.0 | 2000-03-23 | ||
| NL1014728 | 2000-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002128352A RU2002128352A (ru) | 2004-02-27 |
| RU2245878C2 true RU2245878C2 (ru) | 2005-02-10 |
Family
ID=26072029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002128352/04A RU2245878C2 (ru) | 2000-03-23 | 2001-03-22 | Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476060B2 (ru) |
| EP (1) | EP1268435B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004500401A (ru) |
| KR (1) | KR100800277B1 (ru) |
| CN (1) | CN1205188C (ru) |
| AT (1) | ATE346047T1 (ru) |
| AU (2) | AU4250101A (ru) |
| BR (1) | BR0109457A (ru) |
| CA (1) | CA2401832C (ru) |
| CY (1) | CY1105967T1 (ru) |
| DE (1) | DE60124685T2 (ru) |
| DK (1) | DK1268435T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3335A1 (ru) |
| ES (1) | ES2272449T3 (ru) |
| HK (1) | HK1052349B (ru) |
| HU (1) | HUP0204519A3 (ru) |
| IL (2) | IL151452A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02009258A (ru) |
| NO (1) | NO324173B1 (ru) |
| PL (1) | PL208098B1 (ru) |
| PT (1) | PT1268435E (ru) |
| RU (1) | RU2245878C2 (ru) |
| SI (1) | SI1268435T1 (ru) |
| SK (1) | SK287074B6 (ru) |
| UA (1) | UA74367C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001070700A1 (ru) |
Families Citing this family (131)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE284872T1 (de) * | 2001-03-22 | 2005-01-15 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung |
| US20050054730A1 (en) * | 2001-03-27 | 2005-03-10 | The Regents Of The University Of California | Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha |
| PL367814A1 (en) | 2001-09-21 | 2005-03-07 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity |
| UA78523C2 (en) * | 2001-09-21 | 2007-04-10 | Solvay Pharm Bv | 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists |
| TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| NZ534757A (en) | 2002-03-12 | 2006-07-28 | Merck & Co Inc | Substituted amides |
| US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| GB0216700D0 (en) | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
| RU2304580C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2007-08-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бензодиоксолы |
| US7765162B2 (en) * | 2002-10-07 | 2010-07-27 | Mastercard International Incorporated | Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions |
| JP2006506366A (ja) * | 2002-10-18 | 2006-02-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法 |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| EP1583762B1 (en) | 2003-01-02 | 2008-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists |
| US7294644B2 (en) | 2003-01-02 | 2007-11-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | CB 1 receptor inverse agonists |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| MXPA05011922A (es) * | 2003-05-07 | 2006-02-17 | Pfizer Prod Inc | Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos. |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0314049D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20060135523A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| DE602004012858T2 (de) | 2003-06-20 | 2009-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten |
| EP1663215A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists |
| TW200511990A (en) * | 2003-09-02 | 2005-04-01 | Solvay Pharm Gmbh | Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| US20050239859A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-10-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity |
| AR046132A1 (es) * | 2003-10-24 | 2005-11-23 | Solvay Pharm Gmbh | Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento |
| US20050124660A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-09 | Jochen Antel | Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds |
| US20050143441A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-06-30 | Jochen Antel | Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
| GB0327331D0 (en) * | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| ATE384058T1 (de) | 2003-12-08 | 2008-02-15 | Hoffmann La Roche | Thiazolderivate |
| JP4436369B2 (ja) | 2004-01-28 | 2010-03-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用 |
| US7745476B2 (en) | 2004-01-30 | 2010-06-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity |
| EP1713475B1 (en) * | 2004-01-30 | 2008-07-30 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| TW200533657A (en) | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| GB0403780D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| CA2560417C (en) * | 2004-04-03 | 2011-04-19 | Astrazeneca Ab | 1,2-diarylimidazole-4-carboxamide derivatives |
| CN1950361A (zh) | 2004-05-10 | 2007-04-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物 |
| ITMI20041032A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| ITMI20041033A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
| TW200602314A (en) | 2004-05-28 | 2006-01-16 | Tanabe Seiyaku Co | A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| MX2007004889A (es) * | 2004-10-25 | 2007-09-11 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados. |
| WO2006045478A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New indole or benzimidazole derivatives |
| AU2005304039A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dibenzosuberone derivatives |
| WO2006060211A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction |
| WO2006060201A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
| WO2006060192A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives |
| WO2006060186A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders |
| MX2007012213A (es) | 2005-04-06 | 2007-12-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides. |
| CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| PL1902034T3 (pl) | 2005-06-02 | 2011-09-30 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| WO2007009697A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1749821A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| ES2330992B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de pirazolina heterociclilsustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. |
| WO2007009720A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1749820A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| WO2007009704A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
| EP1749526A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
| CA2619480A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of using potassium channel inhibiting compounds |
| JP4658134B2 (ja) | 2005-10-04 | 2011-03-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| AR056560A1 (es) | 2005-10-06 | 2007-10-10 | Astrazeneca Ab | Pirrolopiridinonas como moduladores cb1 |
| EP1966146B1 (en) * | 2005-12-20 | 2011-03-02 | Abbott Healthcare Products B.V. | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators |
| WO2007125048A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
| US20070254863A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Jochen Antel | Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators |
| US7763607B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
| WO2007131219A2 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists |
| US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
| US7964728B2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition |
| AU2007283113A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
| SA07280510B1 (ar) | 2006-09-22 | 2012-02-07 | سولفاي فارماسوتيكالز بي . في | سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5 |
| AU2007336061B2 (en) * | 2006-12-18 | 2013-06-27 | 7Tm Pharma A/S | CB1 receptor modulators |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7655685B2 (en) * | 2007-11-02 | 2010-02-02 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| AR072539A1 (es) * | 2008-08-01 | 2010-09-01 | Solvay Pharm Bv | Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida |
| CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011044370A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| AU2011329636B2 (en) | 2010-11-18 | 2016-05-19 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists-inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8680131B2 (en) | 2012-07-25 | 2014-03-25 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers |
| AU2013296420B2 (en) | 2012-08-01 | 2017-12-07 | Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. | N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as A2A agonists |
| AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2014078309A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| US11155521B2 (en) | 2012-11-13 | 2021-10-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoid receptor mediating compounds |
| AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CA2948349C (en) * | 2014-05-09 | 2023-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators |
| EP3109237A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-28 | AnaMar AB | Novel 5-ht2 antagonists |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP4341246A1 (en) | 2021-05-17 | 2024-03-27 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591764A (en) * | 1988-09-27 | 1997-01-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-acylated pyrazolines |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
2001
- 2001-03-22 UA UA2002108258A patent/UA74367C2/ru unknown
- 2001-03-22 WO PCT/EP2001/003247 patent/WO2001070700A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-22 SK SK1352-2002A patent/SK287074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 SI SI200130668T patent/SI1268435T1/sl unknown
- 2001-03-22 AU AU4250101A patent/AU4250101A/xx active Pending
- 2001-03-22 AU AU2001242501A patent/AU2001242501B2/en not_active Ceased
- 2001-03-22 KR KR1020027012531A patent/KR100800277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 RU RU2002128352/04A patent/RU2245878C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 ES ES01915398T patent/ES2272449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 DE DE60124685T patent/DE60124685T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 PL PL358101A patent/PL208098B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CA CA002401832A patent/CA2401832C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 DZ DZ013335A patent/DZ3335A1/fr active
- 2001-03-22 MX MXPA02009258A patent/MXPA02009258A/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 DK DK01915398T patent/DK1268435T3/da active
- 2001-03-22 EP EP01915398A patent/EP1268435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 JP JP2001568910A patent/JP2004500401A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-22 PT PT01915398T patent/PT1268435E/pt unknown
- 2001-03-22 AT AT01915398T patent/ATE346047T1/de active
- 2001-03-22 HU HU0204519A patent/HUP0204519A3/hu unknown
- 2001-03-22 IL IL15145201A patent/IL151452A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-22 CN CNB01806910XA patent/CN1205188C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 BR BR0109457-2A patent/BR0109457A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-23 US US09/814,694 patent/US6476060B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-22 IL IL151452A patent/IL151452A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-20 NO NO20024531A patent/NO324173B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-25 HK HK03104555.6A patent/HK1052349B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-30 CY CY20071100124T patent/CY1105967T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2245878C2 (ru) | Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью | |
| KR100846614B1 (ko) | Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체 | |
| AU2001242501A1 (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| CA2442245C (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity | |
| AU2002256690A1 (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| IL160081A (en) | 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives and their use for preparing a pharmaceutical composition for treating disorders involving cannabinoid nerve transmission | |
| ZA200207303B (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120323 |