ES2389569T3 - Antagonistas/agonistas inversos de receptores de cannabinoides - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:en donde:X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-6, halógeno, CF3, O-alquilo C1-6, NO2, NR2,O(CH2)nCO2R, OCH2CH>=CHCO2R, CH2O(CH2)nCO2R, CH2OCH2CH>=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2,CH2O(CH2)nPO(OR)2, NRa(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH>=CHCO2F, NRaSO2R, NRaCO(CH2)nCO2R,NRaCO(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4CONRa2,O(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONRa2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol,O(CH2)nC6H4(CH2)-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6HO2CO2R, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R,NRa(CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nCNRa2, CONRa2, NRa(CH2)nC6H2 (CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol,CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, C(NH)NR2, (CH2)nC(NH)NR2, O(CH2)nCONR2,O(CH2)nC(NH)NR2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONRa2, OCH2CH>=CHCONRa2, CH2OCH2CH>=CHCONRa2,NRaCH2CH>=CHCONR2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y SO2NHCH3;Z se selecciona de: H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O(CH2CH2O)pR, OC(O)-alquilo C1-6, O(CH2)nCO2R,OCH2CH>=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2, O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH>=CHCONH2, O(CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol;Q se selecciona de: H, alquilo C1-6, (CH2)n-arilo, (CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-tetrazol, -CHA(CH2)mC(O)NR2, CHA(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2 y (CH2)n-fenil-(CH2)mtetrazol, en donde el heteroarilo, fenilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4,halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;M es C>=O o SO2;R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;A se selecciona de H, alquilo C1-6, (CH2)mcicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH y (CH2)m-fenilo, en donde el feniloestá sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;p se selecciona de 2-12;m se selecciona de 0, 1, 2 y 3; yn se selecciona de 1, 2 y 3;siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones:(a) al menos uno de X, Y, X',Y', X" e Y" es distinto de H, alquilo C1-6, halógeno, CF3,O-alquilo C1-6, NO2 y NR2;(b) Z es distinto de H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, acetiloxi y propioniloxi; o(c) Q es distinto de H, alquilo C1-6, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-arilo.

Description

Antagonistas/agonistas inversos de receptores de cannabinoides.

Campo de la invención

La presente invención proporciona antagonistas/agonistas inversos de receptores de cannabinoides y composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para usar los mismos para tratar la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos. La presente invención también se relaciona con un nuevo método para tratar la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos usando una pirazolina.

Antecedentes de la invención

La obesidad se asocia con un aumento en la cantidad general de tejido adiposo (es decir, grasa corporal) especialmente tejido adiposo localizado en el área abdominal. La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en los Estados Unidos. La prevalencia de la obesidad ha aumentado sostenidamente con los años entre todos los grupos raciales y étnicos. Los datos más recientes de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y el Centro Nacional de Estadísticas de la Salud informan que el 66% de la población adulta tiene sobrepeso (IMC, 25,0-29,9), 31% es obesa (IMC, 30-39,9) y 5% es extremadamente obesa (IMC, >40,0). Entre los niños de 6 a 19 años, se informa que 32% tienen sobrepeso y 17% son obesos. Esto se traduce en 124 millones de estadounidenses que tienen sobrepeso médico y 44 millones de estos se consideran obesos. La obesidad es responsable de más de 300.000 muertes anualmente y es una de las causas principales de muerte prevenible en los Estados Unidos. La obesidad es una enfermedad crónica que contribuye directamente a numerosas comorbilidades, incluyendo diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, envejecimiento prematuro y algunas formas de cáncer. La diabetes tipo 2, un trastorno serio y que amenaza la vida con prevalencia en aumento en las poblaciones adultas y en niños, es actualmente la séptima causa de muerte en los Estados Unidos. Dado que más del 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene sobrepeso, la obesidad es el factor de mayor riesgo para desarrollar diabetes tipo 2. La evidencia clínica en aumento indica que la mejor manera de controlar la diabetes tipo 2 es reducir el peso.

Los fármacos de venta libre más populares para el tratamiento de la obesidad, fenilpropanolamina y efedrina, y el fármaco de prescripción más popular, fenfluramina, se eliminaron del mercado como resultado de preocupaciones relacionadas con la seguridad. Los fármacos actualmente aprobados para el tratamiento a largo plazo de la obesidad entran en dos categorías: (a) supresores del apetito del SNC tales como sibutramina y (b) inhibidores de lipasa intestinal tales como orlistat. Los supresores del apetito del SNC reducen el comportamiento de alimentación a través de la activación del “centro de saciedad” en el cerebro y/o mediante la inhibición del “centro de hambre” en el cerebro. Los inhibidores de lipasa intestinal reducen la absorción de grasa de la dieta del tracto gastrointestinal (GI). Si bien la sibutramina y el orlistat funcionan mediante mecanismos muy diferentes, tienen en común el mismo objetivo general de reducir el peso corporal secundario a reducir la cantidad de calorías que alcanza la circulación sistémica. Desafortunadamente, estas terapias indirectas producen solo una pérdida de peso inicial modesta (aproximadamente 5% en comparación con el placebo) que no se mantiene habitualmente. Luego de uno o dos años de tratamiento, la mayoría de los pacientes vuelve a su peso inicial o lo excede. Además, la mayoría de las terapias antiobesidad aprobadas producen efectos secundarios indeseables y con frecuencia peligrosos que pueden complicar el tratamiento e interferir con la calidad de vida de un paciente.

La falta de efectividad de la terapia, junto con la creciente epidemia de la obesidad, ubica al “tratamiento de la obesidad” como una de las necesidades médicas sin satisfacer más urgentes. Existe, por lo tanto, una necesidad real y continua de desarrollo de medicamentos mejorados que traten o prevengan la obesidad.

El sistema endocannabinoide, compuesto por receptores de cannabinoides (CB1 y CB2) y sus ligandos endógenos (por ejemplo anandamida, 2-AG) juega un papel prominente en el control de la ingesta de alimentos y el metabolismo de energía. Los receptores CB1 se expresan ampliamente en el cerebro, incluyendo córtex, hipocampo, amígdala, pituitaria e hipotálamo. Los receptores CB1 también se identificaron en varios órganos y tejidos periféricos, incluyendo la glándula tiroides, glándula adrenal, órganos reproductivos, tejido adiposo, hígado, músculo y tracto gastrointestinal. Los receptores CB2 se localizan casi exclusivamente en células inmunes y sanguíneas, ver Endocrine Reviews 2006, 27, 73.

El agonista de cannabinoides derivado de plantas L9-tetrahidrocannabinol (L9-THC), el principal componente psicoactivo de la marihuana, se une a los receptores CB1 y CB2. Se ha informado ampliamente que el L9-THC aumenta el apetito y la ingesta de alimentos (hiperfagia) en humanos y en animales. Este efecto hiperfágico es bloqueado en gran medida por el pretratamiento con antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1 [rimonabant (SR 141716A, Acomplia®)], lo que respalda fuertemente la creencia de que la activación del receptor CB1 media el efecto hiperfágico de L9-THC, Ver Endocrine Reviews 2006, 27, 73.

En humanos, el rimonabant produce una pérdida de peso clínicamente significativa en pacientes obesos. Los pacientes también experimentan mejoras en diabetes y en factores de riesgo cardiometabólicos, incluyendo una reducción en niveles de triglicéridos. El rimonabant también produce mayores reducciones de los depósitos de grasa abdominal, que son un factor de riesgo conocido para la diabetes y la enfermedad cardíaca. Tomadas en conjunto, estas mejoras en la adiposidad, diabetes y factores de riesgo cardiometabólicos producen una reducción general de la prevalencia del síndrome metabólico, ver Lancet 2005, 365, 1389-97 y NEJM 2005, 353, 2121.

Los efectos beneficiosos del rimonabant en la diabetes y los factores de riesgo cardiometabólicos tales como alta presión arterial y niveles elevados de triglicéridos no pueden explicarse solamente por la dieta y la pérdida de peso. Por ejemplo, en pacientes que reciben 20 mg de rimonabant, sólo aproximadamente 50% de los efectos beneficiosos en triglicéridos, insulina en ayunas y resistencia a la insulina pueden atribuirse a la pérdida de peso. Estos resultados sugieren un efecto farmacológico directo de los antagonistas/agonistas inversos de CB1 en el metabolismo de la glucosa y lípidos, además de efectos indirectos en el metabolismo secundarios a la pérdida de peso mediada por hipofagia, ver Science 2006, 311, 323 y JAMA 2006, 311, 323.

El receptor CB1 es uno de los receptores acoplados a la proteína G más abundantes y ampliamente distribuidos en el cerebro de los mamíferos. Se cree que las propiedades supresoras del apetito de antagonistas/agonistas inversos de CB1 son mediadas a través de una interacción con receptores CB1 en el hipotálamo (regulación de la ingesta de alimentos) y en la región mesolímbica (propiedades de gratificación de alimentos). Sin embargo, los receptores CB1 están distribuidos más ampliamente en el cerebro (por ejemplo neocórtex, hipocampo, tálamo, cerebelo y pituitaria) y, si bien interactúan con receptores CB1 dirigidos en el hipotálamo y regiones mesolímbicas, los antagonistas de CB1 tienen un acceso fácil a receptores CB1 no dirigidos que tienen un papel pequeño o nulo en el control del apetito. La unión a los receptores no dirigidos puede conducir con frecuencia a efectos secundarios indeseados de drogas del SNC [Endocrine Reviews 2006, 27: 73]. El antagonista/agonista inverso de CB1 rimonabant produce efectos secundarios psiquiátricos y del sistema nervioso. Estos incluyen depresión, ansiedad, irritabilidad, insomnio, mareos y dolores de cabeza. Estos efectos secundarios se relacionan con la dosis y son más pronunciados principalmente en la dosis de reducción de peso más eficaz de rimonabant (JAMA 2006, 311, 323). La ocurrencia de la eficacia terapéutica (supresión del apetito) y efectos secundarios en el mismo rango de dosis sugiere fuertemente que ambos efectos son mediados a través del antagonismo concurrente de receptores CB1 en regiones cerebrales “dirigidas” y “no dirigidas”. Los antagonistas de CB1 que penetran el cerebro no se dirigen selectivamente a los receptores CB1 en las regiones cerebrales de eficacia, a la vez que ignoran los receptores CB1 en regiones cerebrales de efectos secundarios.

Los efectos beneficiosos del antagonista/agonista inverso de CB1 rimonabant en el peso corporal, la adiposidad, la diabetes y los factores de riesgo cardiometabólicos tales como alta presión sanguínea y niveles elevados de triglicéridos no pueden explicarse por la pérdida de peso derivada de la supresión de apetito mediada por SNC sola, ver JAMA 2006, 311, 323. Aproximadamente 50% del beneficio no relacionado con el SNC deriva probablemente de una interacción con receptores CB1 en tejidos periféricos conocidos por jugar un papel activo en el metabolismo. Estos incluyen tejido adiposo, músculo de hígado y tracto gastrointestinal. Los documentos US-6 974 610 y US-6 476 060 divulgan derivados de imidazol como antagonistas del receptor CB1.

En vista de lo anterior, es altamente deseable encontrar antagonistas/agonistas inversos de CB1 efectivos y altamente selectivos con pocos o ningún efecto secundario sobre el SNC, incluyendo trastornos del ánimo. En particular, es deseable encontrar componentes que se dirijan preferiblemente a los receptores CB1 en tejidos periféricos (por ejemplo, tejido adiposo, hígado, músculo y tracto gastrointestinal) y que a la vez eviten los receptores CB1 del cerebro. De este modo, los efectos beneficiosos mediados periféricamente de antagonistas/agonistas inversos de CB1 deberían mantenerse, mientras que los efectos secundarios sobre el SNC deberían reducirse o eliminarse. Esto debería proporcionar una nueva oportunidad para desarrollar agentes más seguros para la prevención o el tratamiento de la obesidad, la diabetes y enfermedades cardiometabólicas (por ejemplo, hipertensión y dislipidemias).

Compendio de la invención

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona nuevas pirazolinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que son antagonistas del receptor CB1.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos métodos para tratar la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos (por ejemplo hipertensión y dislipidemias) que comprenden: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para preparar nuevos compuestos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la terapia.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de nuevos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos.

Estos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se lograron mediante el descubrimiento de los inventores de que se espera que los compuestos reivindicados en la presente invención o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos sean antagonistas de receptor CB1 efectivos.

Descripción detallada de la invención

5 La presente invención se basa en el hallazgo de que un antagonista del receptor CB1 tiene efectos beneficiosos en el peso corporal, adiposidad, diabetes y factores de riesgo cardiometabólicos tales como hipertensión y dislipidemias que no pueden explicarse mediante la pérdida de peso derivada de la supresión del apetito mediado por CNS solamente y que este efecto está mediado, al menos en parte, por la interacción en receptores periféricos. Con este objetivo, la presente invención proporciona compuestos que están diseñados para dirigirse preferiblemente a los

10 receptores CB1 en tejidos periféricos (por ejemplo, tejido adiposo, hígado, músculo y tracto gastrointestinal) y evitar a la vez los receptores CB1 en el cerebro. Los efectos beneficiosos mediados periféricamente de antagonistas de CB1 deberían mantenerse, mientras que los efectos secundarios sobre el SNC deberían reducirse o eliminarse.

Los compuestos de la presente invención fueron diseñados para tener una exposición reducida en el SNC en virtud de su incapacidad o capacidad limitada de penetrar la barrera sangre-cerebro (BBB) o por su participación en

15 sistemas activos de transporte, reduciendo así los efectos secundarios mediados centralmente, un posible problema con muchos agentes antiobesidad y antidiabéticos. Se espera que los compuestos restringidos periféricamente de la presente invención tengan pocos o ningún efectos sobre el SNC. Por lo tanto, las propiedades antagonistas de CB1 mediadas periféricamente deberían proporcionar agentes terapéuticos con mayor seguridad, como se demostró previamente en clases anteriores de agentes restringidos periféricamente.

20 Más aun, si la dosificación máxima de un fármaco usado en el tratamiento de la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos (por ejemplo hipertensión y dislipidemias) es limitada como resultado de los efectos secundarios sobre el SNC (por ejemplo ataques, depresión, ansiedad, trastornos del movimiento e hiperactividad), la incorporación de un grupo restrictivo periféricamente en dicho fármaco reduciría la concentración del fármaco en el cerebro en comparación con la concentración en la circulación sistémica, proporcionando de ese modo la

25 oportunidad de aumentar la dosificación empleada para tratar el trastorno periférico. La dosificación aumentada puede proporcionar una eficacia terapéutica mayor, así como un inicio más rápido de la acción terapéutica.

En una realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto AA o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

30 en donde:

X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-6, halógeno, CF3, O-alquilo C1-6, NO2, NR2, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, CH2O(CH2)nCO2R, CH2OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, CH2O(CH2)nPO(OR)2, NR3(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH=CHCO2R, NRaSO2CH3, NRaCO(CH2)nCO2R, NR3CO(CH2)nCONR32, O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, 35 O(CH2)nC6H4CONRa2, O(CH2)nC6H4(CH2)nCONH2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONH2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol, O(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R, NRa(CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, C(NH)NH2, (CH2)nC(NH)NH2, O(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC(NH)NH2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONRa2, OCH2CH=CHCONH2, CH2OCH2CH=CHCONRa2, NRaCH2CH=CHCONRa2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol,

40 O(CH2CH2O)pR, NRa (CH2CH2O)pR y SO2NRaCH3;

Z se selecciona de: H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O(CH2CH2O)pR, acetiloxi, propioniloxi, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2, O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH=CHCONH2, O(CH2)n-fenil(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol;

Q se selecciona de: H, alquilo C1-6, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-tetrazol, CHA(CH2)mCO2)R, CHA(CH2)mCONR2, (CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2 y (CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol;

M es C=O o SO2; R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; 5 Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

A se selecciona de H, alquilo C1-6, (CH2)m-cicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH y (CH2)m-fenilo, en donde fenilo está sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2; p se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; m se selecciona de 0, 1, 2 y 3; 10 n se selecciona de 1, 2 y3; y al menos uno de X, Y, X', Y', X", Y", Z o Q es un grupo, se puede modificar adecuadamente para que sea un grupo,

o se reemplaza por un grupo capaz de reducir o limitar los niveles del compuesto AA en el SNC (cerebro).

[1] En una realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-6, halógeno, CF3, O-alquilo C1-6, NO2, NR2, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, CH2O(CH2)nCO2R, CH2OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, CH2O(CH2)nPO(OR)2, NR3(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH=CHCO2R, NRaSO2R, NRaCO(CH2)nCO2R, 20 NRaCO(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4CONRa2, O(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONRa2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol, O(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2)R, NRa (CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, C(NH)NR2, (CH2)nC(NH)NR2, O(CH2)nCONR2,

25 O(CH2)nC(NH)NR2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONRa2, OCH2CH=CHCONRa2, CH2OCH2CH=CHCONRa2, NRaCH2CH=CHCONR2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y SO2NHCH3;

Z se selecciona de: H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O(CH2CH2O)pR, OC(O)-alquilo C1-6, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2, O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH=CHCONH2, O(CH2)n-fenil(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol;

30 Q se selecciona de: H, alquilo C1-6, (CH2)n-arilo,(CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-tetrazol, -CHA(CH2)mC(O)NR2, CHA(CH2)mCO2R,(CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2 y (CH2)n-fenil-(CH2)mtetrazol, en donde el heteroarilo, fenilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

M es C=O o SO2;

35 R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

A se selecciona de H, alquilo C1-6, (CH2)mcicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH y (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo está sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2; p se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; m se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y 5 n se selecciona de 1, 2 y 3; siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones:

(a)

al menos uno de X, Y, X', Y', X" e Y" es distinto de H, alquilo C1-6, halógeno, CF3, O-alquilo C1-6, NO2 y NR2;

(b)

Z es distinto de H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, acetiloxi y propioniloxi; o

(c)

Q es distinto de H, alquilo C1-6, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-arilo.

10 Puede ser deseable para al menos uno de X, Y, X', Y', X" e Y" que sea diferente de H, alquilo C1-6, halógeno, CF3,Oalquilo C1-6, NO2 y NR2.

[2] En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

al menos uno de X, Y, X', Y', X" e Y" se selecciona independientemente de: O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R,

15 CH2O(CH2)nCO2R, CH2OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, CH2O(CH2)nPO(OR)2, NRa(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH=CHCO2R, NRaCO(CH2)nCONRa2, NRaSO2CH3, NRaCO(CH2)nCO2R, O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4CONH2, O(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONH2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol, O(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R,

20 NRa(CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, C(NH)NR2, (CH2)nC(NH)NR2, O(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC(NH)NH2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONH2, OCH2CH=CHCONRa2, CH2OCH2CH=CHCONRa2, NRaCH2CH=CHCONRa2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y SO2NHCH3;

el otro de X, Y, X', Y', X" e Y" se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4, 25 NO2 y NR2;

R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4;

Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4; Z se selecciona de: H, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, acetiloxi y propioniloxi; Q se selecciona de: H, alquilo C1-4, (CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)m-arilo, en donde el heteroarilo y arilo se

30 sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2; M es C=O o SO2; p se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.

35 [3] En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I o un estereoisómero o sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3,O-alquilo C1-4, NO2, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y NR2;

Z se selecciona de: O(CH2CH2O)pR, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2,

40 O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH=CHCONH2, O(CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol; Q se selecciona de: H, alquilo C1-4, (CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-arilo, en donde el heteroarilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

M es C=O o SO2; R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4; 45 p se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12;

m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y

n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.

[4] En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan individualmente de los siguientes: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3,O-alquilo C1-4, NO2, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y NR2;

Z se selecciona de: H, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, acetiloxi y propioniloxi;

Q se selecciona de: -(CH2)n-tetrazol, -CHA(CH2)mC(O)NHR, CHA(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2, (CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol y (CH2CH2O)pR;

M es C=O o SO2;

A se selecciona de H, alquilo C1-4, (CH2)m-cicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH, (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo está sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

p se selecciona de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12;

m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y

n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.

En otra realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo método para el tratamiento de una enfermedad que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos y una combinación de los mismos.

En otra realización, el trastorno de la diabetes se selecciona de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa y resistencia a la insulina.

En otra realización, el trastorno cardiometabólico se selecciona de dislipidemias (por ejemplo, niveles elevados de triglicéridos, niveles elevados de lipoproteína de baja densidad (colesterol “malo”) o niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (colesterol "bueno”) e hipertensión.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo método para el tratamiento de una comorbilidad de obesidad que comprende: administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la comorbilidad se selecciona de diabetes, síndrome metabólico, demencia y enfermedad cardíaca.

En otra realización, la comorbilidad se selecciona de hipertensión; enfermedad de la vesícula; trastornos gastrointestinales; irregularidades menstruales; artritis degenerativa; úlceras estáticas venosas; síndrome de hipoventilación pulmonar; apnea del sueño; ronquidos; enfermedad arterial coronaria; enfermedad arterial esclerótica; pseudotumor cerebral; propensión a los accidentes; riesgos aumentados con cirugías; osteoartritis; colesterol alto; e incidencia aumentada de malignidades de los ovarios, cuello de útero, útero, mama, próstata y vejiga.

En otra realización, la presente invención también proporciona un método para prevenir o revertir la deposición de tejido adiposo en un mamífero mediante la administración de un compuesto de la presente invención. Mediante la prevención o reversión de la deposición de tejido adiposo, se espera que un compuesto de la presente invención reduzca la incidencia o gravedad de la obesidad, reduciendo así la incidencia o gravedad de comorbilidades asociadas.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos y una combinación de los mismos.

La presente invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos de la invención indicadas en la presente. Se entiende que todas o cualquiera de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones pretende tomarse individualmente como su propia realización independiente. Más aun, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con todos y cualquiera de otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Los ejemplos proporcionados en las definiciones presentes en esta solicitud son no inclusivos a menos que se indique de otra forma. Ellos incluyen, a modo no taxativo, los ejemplos descritos.

Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos, centros geométricos (por ejemplo, enlace doble) o ambos. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido simétricamente pueden aislarse en formas óptimamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas óptimamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o a través del uso de auxiliares quirales. Los isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N u otros tipos de enlace doble pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente y todos esos isómeros estables se incluyen en la presente invención. Específicamente, los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención también pueden existir y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención e intermediarios realizados en la presente se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención.

"Alquilo" incluye grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena ramificada y recta que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo C1-6, por ejemplo, incluye grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.

"Alquenilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración recta o ramificada con uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Alquenilo C2-6 incluye grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6.

"Alquinilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en configuración recta o ramificada con uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. Alquinilo C2-6 incluye grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6.

"Cicloalquilo" incluye el número especificado de átomos de hidrocarburo en un anillo saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cicloalquilo C3-8 incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 y C8.

"Amina cíclica" es un anillo de hidrocarburo en donde un átomo de carbono del anillo ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno. La amina cíclica puede ser insaturada, parcialmente saturada o completamente saturada. La amina cíclica también puede ser bicíclica, tricíclica y policíclica. Ejemplos de amina cíclica incluyen pirrolidina y piperidina. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Contraión" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

El grupo "C6H4" representa un fenileno.

"Arilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, en donde al menos un anillo, si más de uno está presente, es aromático. Ejemplos de arilo incluyen fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo.

"Heteroarilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que es aromático y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces al menos uno de los dos o tres anillos debe contener un heteroátomo, si bien ambos o los tres pueden contener uno o más heteroátomos cada uno. Si el grupo heteroarilo es bicíclico o tricíclico, entonces solamente uno de los anillos debe ser aromático. El grupo N puede ser N, NH o un sustituyente de N, dependiendo del anillo elegido y si se describen sustituyentes. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (por ejemplo, S, S(O), S(O)2 y N-O). El anillo heteroarilo puede unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heteroarilo descritos en la presente pueden sustituirse en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.

Ejemplos de heteroarilo incluyen acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,3-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4Hquinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

"Mamífero" y "paciente" abarcan mamíferos de sangre caliente que están típicamente bajo cuidados médicos (por ejemplo, humanos y animales domesticados). Ejemplos incluyen felinos, caninos, equinos, bovinos y humanos, así como sólo humanos.

"Tratar" o "tratamiento" abarca el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero e incluye: (a) evitar que el estado de enfermedad se produzca en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocando la remisión del estado de enfermedad hasta que se alcance un criterio de valoración deseado.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto base se modifica realizando sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo no taxativo, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto base formado, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, a modo no taxativo, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos que se seleccionan de ácido 1,2-etanodisulfónico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto base que contiene un resto básico o ácido mediante métodos convencionales químicos. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido libre o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo son útiles. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445.

“Cantidad terapéuticamente efectiva” incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación para tratar la obesidad u otra indicación indicada en la presente. “Cantidad terapéuticamente efectiva” incluye también una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es efectiva para tratar la indicación deseada. La combinación de compuestos puede ser una combinación sinergística. La sinergia, tal como es descrita, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos que se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente único. En general, un efecto sinergístico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede compararse con los componentes individuales en términos de menor citotoxicidad, mayor efecto o algún otro efecto beneficioso de la combinación.

La obesidad se define por un índice de masa corporal (IMC) de 30 o mayor. El índice es una medida del peso corporal del individuo con respecto a la altura. El IMC se calcula dividiendo el peso corporal (en kilogramos) entre la altura (en metros) al cuadrado. El peso corporal normal y saludable se define por tener un IMC entre 20 y 24,9. El sobrepeso se define por tener un IMC e 25. La obesidad ha alcanzado proporciones epidemicas en los Estados Unidos, con 44 millones de estadounidenses obesos y unos 80 millones más que se consideran médicamente con sobrepeso.

La obesidad es una enfermedad caracterizada como una condición que resulta de la acumulación excesiva de tejido adiposo, especialmente tejido adiposo localizado en el área abdominal. Es deseable tratar el sobrepeso de los pacientes obesos reduciendo su cantidad de tejido adiposo para reducir así su peso corporal general al rango normal para su sexo y peso. De este modo, los riesgos para comorbilidades tales como diabetes y enfermedad cardiovascular serán reducidos. También es deseable evitar que los individuos de peso normal acumulen tejido adiposo excesivo adicional, efectivamente manteniendo sus pesos corporales con un IMC < 25 y evitando el desarrollo de comorbilidades. También es deseable controlar la obesidad, efectivamente evitando que los individuos con sobrepeso y obesos acumulen tejido adiposo excesivo adicional, reduciendo el riesgo de exacerbación adicional de sus comorbilidades.

Los receptores de cannabinoides están ubicados en varios tejidos periféricos (no del SNC), incluyendo la glándula tiroides, glándula adrenal, órganos reproductivos, tejido adiposo, hígado, músculo y tracto gastrointestinal. Los antagonistas/agonistas inversos de receptores de cannabinoides desarrollados para tratar la obesidad y el cese del tabaquismo, sin importar la vía de administración, ingresan al SNC desde la circulación sistémica. Mientras están presentes en la circulación sistémica, dichos fármacos tienen acceso a tejidos periféricos. Un experto en la técnica reconocerá que los antagonistas de receptores de cannabinoides que pretenden ingresar al SNC desde la circulación sistémica para tratar la obesidad y el cese del tabaquismo también tienen acceso a los receptores de cannabinoides en tejidos periféricos. Por lo tanto, un antagonista de receptores de cannabinoides útil para la presente invención puede tener cierto acceso al SNC desde la circulación sistémica.

Los fármacos ingresan al SNC desde la circulación sistémica cruzando la barrera sangre-cerebro (BBB). La BBB es un “guardián” altamente especializado que protege el cerebro evitando el ingreso de varias sustancias potencialmente nocivas al SNC desde la circulación sistémica. Se conoce mucho acerca de la BBB y de las propiedades físico-químicas requeridas para los compuestos transportados a través de la misma.

Los fármacos que no cruzan la BBB en el SNC o que se eliminan fácilmente a través de mecanismos de transporte (J Clin Invest. 97, 2517(1996)) se conocen en la bibliografía y tienen una baja actividad en el SNC debido a su incapacidad de desarrollar niveles en el cerebro necesarios para la acción farmacológica. La BBB tiene al menos un mecanismo para eliminar fármacos antes de su acumulación en el SNC. Las p-glicoproteínas (P-gp) localizadas en la membrana plasmática de la BBB pueden influir en la penetración al cerebro y la actividad farmacológica de varios fármacos a través de la translocación a través de las membranas. La falta de acumulación en el cerebro de algunos fármacos puede explicarse por su eliminación activa del cerebro por parte de las P-gp que residen en la BBB. Por ejemplo, el fármaco opioide típico loperamida, clínicamente usado como un antidiarreico, es eliminado activamente del cerebro por las P-gp, lo que explica su falta de efectos similares a los opioides en el SNC. Otro ejemplo es la domperidona, un bloqueador del receptor de dopamina que participa en el transporte de las P-gp (J Clin Invest. 97, 2517(1996)). Mientras que los bloqueadores del receptor de dopamina que cruzan la BBB pueden usarse para tratar la esquizofrenia, la domperidona fácilmente eliminada puede usarse para prevenir la emesis, sin la probabilidad de producir efectos adversos sobre el SNC.

Además de los compuestos anteriores, se han identificado agentes que poseen características estructurales que retardan o evitan la penetración en la BBB o contribuyen a la participación en procesos de eliminación activa en varias clases de terapias. Estos incluyen antihistaminas (Drug Metab. Dispos. 31, 312 (2003)), antagonistas del receptor beta-adrenérgico (bloqueadores B) (Eur. J. Clin. Pharmacol. 28, Suppl: 21-3 (1985); Br. J. Clin. Pharmacol, 11 (6), 549-553 (1981)), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos (NNRTI) (J. Pharm Sci., 88(10) 950954 (1999)) y antagonistas opioides. Este último grupo fue evaluado con relación a su actividad en el tracto GI. Estos antagonistas opioides selectivos periféricamente se describen en varias patentes de los Estados Unidos como útiles en el tratamiento de patologías no relacionadas con el SNC en mamíferos, en particular aquellas del tracto GI (ver US 5.260.542; US 5.434.171; US 5.159.081; y US 5.270.238).

Otros tipos de compuestos penetrantes que no penetran en el cerebro pueden prepararse a través de la creación de una carga dentro de la molécula. De este modo, la adición de un grupo metilo a la funcionalidad de amina terciaria de los fármacos escopolamina o atropina, a diferencia de las moléculas base, evita su pasaje a través de la BBB mediante la presencia de una carga positiva. Sin embargo, las nuevas moléculas (metil-escopolamina y metilatropina) retienen sus propiedades farmacológicas anticolinérgicas completas. Como tales, estos fármacos también pueden usarse para tratar enfermedades periféricas sin la preocupación de los efectos adversos en el SNC. El compuesto de amonio cuaternario metilnaltrexona también se usa para la prevención y/o el tratamiento de efectos secundarios inducidos por opioides y no opioides asociados con la administración de opioides.

El descubrimiento de que la actividad antiobesidad y antidiabética de antagonistas de receptores de cannabinoides puede en parte estar mediada por un mecanismo no relacionado con el SNC podría ser beneficioso para restringir periféricamente los compuestos de la presente invención, es decir, para que tengan una incapacidad o capacidad limitada para cruzar la BBB, o para eliminarlos fácilmente del cerebro a través de sistemas de transporte activos. Puede ser deseable que los compuestos de la presente invención estén restringidos periféricamente, lo que a su vez resulta en efectos sobre el SNC nulos o muy limitados. Los compuestos que proporcionan propiedades antiobesidad mediadas periféricamente deberían resultar en agentes terapéuticos con mayor seguridad, como se demostró previamente en clases anteriores de agentes restringidos periféricamente. Puede ser deseable que los compuestos de la presente invención, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva, tengan efectos sobre el SNC nulos o muy limitados. También puede ser deseable que la falta de efectos sobre el SNC sea el resultado de que los compuestos de la presente invención tienen concentraciones en el cerebro mínimas cuando se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. En este contexto, concentraciones en el cerebro mínimas significa niveles que son muy bajos para ser terapéuticamente efectivos para el tratamiento de una indicación del SNC o demasiado bajos como para provocar efectos secundarios significativos o mensurables nocivos o indeseados.

SLV319 (Compuesto I cuando X y X" son 4-Cl; X', Y, Y', Y" y Z son H; Q es CH3; y M es SO2) es un fármaco que cruza la BBB y se indica para el tratamiento de la obesidad. Se cree que SLV319 funciona para tratar la obesidad a través de un mecanismo del SNC. Los compuestos como SLV319 y el compuesto AA se describieron en varias publicaciones que incluyen J. Med. Chem. 2004, 47(3), 627 y la Patente de los Estados Unidos No. 6.476.060. En el compuesto AA, uno de X, Y, X', Y', X", Y, Z o Q es un grupo capaz de reducir o limitar la actividad en el SNC del compuesto AA. Esta actividad reducida o limitada en el SNC se produce a través del hecho de que al menos uno de X, Y, X', Y', X", Y, Z y Q es un grupo que limita la capacidad del compuesto AA de cruzar la BBB con relación a la de SLV319 o permite que sea eliminado activamente del cerebro a una tasa mayor que la de SLV319. Ejemplos de la cantidad de compuesto AA presente en el cerebro pueden incluir (a) de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 a 100% menos que SLV319, (b) de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 a 100% menos que SLV319 y (c) de 98, 99 a 100% menos que SLV319, cuando se administra en la misma dosificación.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean antagonistas o agonistas inversos de receptores de cannabinoides.

Un agonista inverso es un compuesto que no solamente bloquea la acción del agonista endógeno en el receptor, sino que también muestra su propia actividad, que es habitualmente lo opuesto al mostrado por el agonista. Los agonistas inversos también son efectivos contra ciertos tipos de receptores (por ejemplo ciertos receptores de histamina/receptores GABA) que tienen actividad intrínseca sin la interacción de un ligando sobre ellos (también denominada “actividad constitutiva”).

La mayoría de los métodos para tratar la obesidad dependen de una reducción significativa en la ingesta de energía, ya sea mediante una reducción en la ingesta de alimentos (por ejemplo sibutramina) o mediante la inhibición de la absorción de grasa (por ejemplo orlistat). En la presente invención, puede desearse que el tejido adiposo se reduzca significativamente en ausencia de una reducción significativa en la ingesta de alimentos. La pérdida de peso, como resultado de la presente invención, proviene del tratamiento con un antagonista de CB1, independiente en gran medida del apetito y la ingesta de alimentos. Ejemplos del nivel de ingesta de alimentos durante la pérdida de tejido adiposo incluyen (a) la ingesta de alimentos se mantiene, aumenta o se encuentra aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11,12, 13, 14,15, 16, 17,18, 19 o 20% por debajo del rango normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente invención (es decir, su nivel de pre-administración); (b) la ingesta de alimentos se mantiene, aumenta o se encuentra aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15% por debajo de su nivel de pre-administración; (c) la ingesta de alimentos se mantiene, aumenta o se encuentra aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10% por debajo de su nivel de pre-administración; y (d) el nivel de ingesta de alimentos se mantiene, aumenta o se encuentra aproximadamente 0, 1, 2, 3, 4 o 5% por debajo de su nivel de pre-administración.

En algunos casos, la pérdida de tejido adiposo puede estar acompañada de una pérdida concomitante de masa muscular magra. Esto es particularmente evidente en pacientes con cáncer que muestran un desgaste de todos los componentes de tejido corporal, incluyendo el tejido adiposo y la masa muscular magra. En la presente invención, sin embargo, puede ser deseable que la grasa corporal se reduzca significativamente en ausencia de una reducción significativa en la masa muscular magra. La pérdida del tejido adiposo proviene del tratamiento con un antagonista de CB1, independiente de un cambio significativo en la masa corporal magra. Ejemplos del nivel de masa corporal magra durante la pérdida del tejido adiposo incluyen (a) la masa corporal magra se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30% por debajo del rango normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente invención (es decir, su nivel de preadministración); (b) la masa corporal magra se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15% por debajo de los niveles de preadministración; (c) la masa corporal magra se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10% por debajo de niveles de preadministración; y (d) la masa corporal magra se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1,2,3, 4 o 5% por debajo de niveles de preadministración.

En algunos casos, la pérdida de tejido adiposo puede estar acompañada de una pérdida concomitante de masa de agua. Esto es evidente en particular con regímenes de dietas que promueven la deshidratación. En la presente invención, puede ser deseable que la grasa corporal se reduzca significativamente en ausencia de una reducción significativa de masa de agua. En otras palabras, la pérdida del tejido adiposo proviene del tratamiento con un antagonista de CB1, independiente de un cambio significativo en la masa de agua. Ejemplos del nivel de masa de agua durante la pérdida del tejido adiposo incluyen (a) la masa de agua se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30% por debajo del rango normal del sujeto antes de tratarse de acuerdo con la presente invención (es decir, su nivel de preadministración); (b) la masa de agua se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15% por debajo de los niveles de preadministración; (c) la masa de agua se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10% por debajo de niveles de preadministración; y (d) la masa de agua se mantiene, aumenta o no es mayor que aproximadamente 1, 2, 3, 4 o 5% por debajo de niveles de preadministración.

La sibutramina y el orlistat actualmente se comercializan para el uso en el tratamiento de la obesidad. Estos dos compuestos logran una pérdida de peso a través de mecanismos totalmente diferentes. La sibutramina, un supresor del apetito del SNC, inhibe la recaptación neuronal de serotonina y noradrenalina. El orlistat inhibe las enzimas de lipasa intestinal que son responsables de descomponer la grasa ingerida.

Los antagonistas/agonistas inversos de receptores de cannabinoides pueden promover la pérdida de peso a través de la inhibición de receptores de cannabinoides periféricos, así como mecanismos totalmente diferentes de supresores del apetito, inhibidores de lipasa intestinal y otros agentes con indicaciones similares (por ejemplo agonistas de serotonina, leptina, inhibidores de sintasa de ácido graso, inhibidores de monoamina oxidasa (MAO)). Se espera que la co-administración de un antagonista/agonista inverso de receptores de cannabinoides junto con uno o más agentes que son útiles para tratar las indicaciones descritas anteriormente (por ejemplo obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos y una combinación de los mismos) sea beneficiosa mediante la producción, por ejemplo, de efectos aditivos o sinergísticos. Ejemplos de agentes adicionales incluyen un supresor del apetito, un inhibidor de lipasa y un inhibidor de MAO (por ejemplo MAO-B y una combinación de MAO-A/B). Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para tratar la obesidad, diabetes y/o trastornos cardiometabólicos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un segundo componente efectivo para tratar la indicación deseada.

Ejemplos de segundos componentes incluyen agentes antiobesidad, que incluyen, a modo no taxativo: 1) secretagogos de la hormona del crecimiento; 2) agonistas/antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento; 3) agonistas de melanocortina; 4) agonistas de Mc4r (receptor 4 de melanocortina); 5) agonistas beta-3; 7) agonistas de 5HT2C (receptor de serotonina 2C); 8) antagonistas de orexina; 9) antagonistas de la hormona concentradora de melanina; 10) antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCH1R); 11) agonistas/antagonistas del receptor 2 de la hormona concentradora de melanina (MCH2R); 12) antagonistas de galanina; 13) agonistas de CCK; 14) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A); 16) agonistas de la hormona liberadora de corticotropina; 17) antagonistas de NPY 5; 18) antagonistas de NPY 1; 19) moduladores del receptor 3 de histamina (H3); 20) antagonistas/agonistas inversos del receptor 3 (H3) de histamina; 21) inhibidores de f-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (.beta.-HSD-1); 22) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa); 23) inhibidores de fosfodiesterasa-3B (PDE3B); 24) inhibidores del transporte de NE (norepinefrina); 25) inhibidores del transporte de serotonina/norepinefrina no selectivos, tales como sibutramina, fentennina o fenfluramina; 26) antagonistas de grelina; 28) derivados de leptina; 29) agonistas de BRS3 (receptor de bombesina subtipo 3); 30) CNTF (factores neurotróficos ciliares); 31) derivados de CNTF, tales como axoquina (Regeneron); 32) inhibidores de la recaptación de monoamina; 33) activadores de UCP-1 (proteína de desacople-1), 2 o 3; 34) agonistas beta de hormona tiroides; 35) inhibidores de FAS (sintasa de ácido graso); 37) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); 38) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); 39) antagonistas de glucocorticoides; 40) acil-estrógenos; 41) inhibidores de lipasa, tales como orlistat (Xenical®); 42) inhibidores del transportador de ácido graso; 43) inhibidores del transportador de dicarboxilato; 44) inhibidores del transportador de glucosa; 45) inhibidores del transportador de fosfato; 46) inhibidores de la recaptación de serotonina; 47) Metformina (Glucophage®); 48) Topiramato (Topimax®); y/o 49) inhibidores de MAO. Ejemplos de inhibidores de MAO incluyen Moclobemida; Brofaromina; BWA616U; Ro 41-1049; RS-2232; SR 95191; Harmalina; Harman; Amiflamina; BW 1370U87; FLA 688; FLA 788; Bifemelano; Clorgilina; LY 51641; MDL 72,394; 5-(4-Benciloxifenil)-3-(2-cianoetil)-(3H)-1,3,4-oxadiazol-2-ona; 5-(4-Arilmetoiifenil)2-(2-cianoetil)tetrazoles; Lazabemida; Ro 16-6491; Almoxatona; XB308; RS-1636; RS-1653; NW-1015; SL 340026;. L-selegilina; Rasagilina; Pargilina; AGN 1135; MDL 72,974; MDL 72,145; MDL 72,638; LY 54761; MD 780236; MD 240931; Bifemelano; Toloxatona; Cimoxatona; Iproniazid; Fenelzina; Nialamida; Fenilhidrazina; 1-Fenilciclopropilamina; Isocarboxazid; y Tranilcipromina. Ejemplos adicionales de inhibidores de MAO pueden encontrarse en USAN 60/696.067; USAN 60/686.585; USAN 60/698.867; y USAN 60/704.679.

Ejemplos de segundos componentes útiles para tratar la diabetes incluyen (a) sensibilizadores de insulina que incluyen (i) agonistas de PPAR-y tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona) y compuestos divulgados en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; y (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o miméticos de insulina; (c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida o materiales relacionados; (d) inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa); (e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (por ejemplo, colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR-a (por ejemplo, derivados de ácido fenofíbrico incluyendo gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, fsitosterol) e inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (por ejemplo, melinamida) y (vi) probucol; (f) agonistas de PPAR-a/y; (g) compuestos antiobesidad (descritos previamente); (h) inhibidores del transportador de ácido biliar ileal; e (i) activadores del receptor de insulina.

Se espera que los compuestos de la presente invención sean inhibidores/agonistas inversos del receptor CB1 y se espera que sean útiles para tratar enfermedades mediadas por el receptor CB1. Se espera que los compuestos de la presente posean una afinidad in vitro para los receptores de cannabinoides centrales y/o periféricos en las condiciones experimentales descritas por Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613. Se espera también que los compuestos de acuerdo con la invención posean una afinidad por los receptores de cannabinoides presentes en preparaciones de órganos aislados estimulados eléctricamente. Estas pruebas pueden realizarse en íleon de cobayos y en vasos deferentes de ratones de acuerdo con Roselt et al., Acta Physiologica Scandinavia 1975, 94, 142-144 y de acuerdo con Nicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn, 1978, 236, 131-136.

Las afinidades del receptor CB1 pueden determinarse usando preparaciones de membrana de ovario de hámster chino (CHO) en las cuales el receptor CB1 cannabinoide humano se transfecta establemente (Biochem J. 1991, 279, 129-134) junto con [3H]CP-55,940 como radioligando. Luego de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el radioligando [3H], con o sin adición del compuesto de prueba, la separación del ligando unido y libre se realiza mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio. La radioactividad en el filtro se mide mediante conteo de centelleo líquido. Los valores CI50 pueden determinarse a partir de al menos tres mediciones independientes.

En la presente invención, el o los compuestos de la presente invención pueden administrarse de cualquier modo conveniente (por ejemplo enteralmente o parenteralmente). Ejemplos de métodos de administración incluyen oralmente y transdérmicamente. Un experto en la técnica se dará cuenta de que las vías de administración de los compuestos de la presente invención pueden variar significativamente. Además de otras administraciones orales, pueden favorecerse las composiciones de liberación sostenida. Otras vías aceptables pueden incluir inyecciones (por ejemplo intravenosas, intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales); implantes subdérmicos; y administraciones bucales, sublinguales, tópicas, rectales, vaginales e intranasales. También pueden usarse sistemas de administración bioerosionables, no bioerosionables, biodegradables y no biodegradables. Ejemplos de formulaciones orales incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones y suspensiones.

Si se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, el principal ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo farmacéutico, ejemplos de los cuales incluyen sílice, lactosa, estearato de magnesio y talco. Los comprimidos pueden recubrirse con sacarosa u otra sustancia apropiada o pueden tratarse de modo de tener una actividad sostenida o demorada y de modo de liberar una cantidad predeterminada de ingrediente activo continuamente. Las cápsulas de gelatina pueden obtenerse mezclando el ingrediente activo con un diluyente e incorporando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura. Un jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, que está preferiblemente libre de calorías, un antiséptico (por ejemplo, metilparabeno y/o propilparabeno), un saborizante y un color apropiado. Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con dispersantes o agentes humectantes tales como polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor. La administración rectal puede efectuarse usando supositorios, que se preparan con aglutinantes que se funden a temperatura rectal (por ejemplo manteca de cacao y/o polietilenglicoles). La administración parenteral puede efectuarse usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles inyectables que contienen dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles (por ejemplo propilenglicol y/o polietilenglicol). El ingrediente activo también puede formularse como microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de un complejo con ciclodextrina, por ejemplo a� f o y-ciclodextrina, 2hidroxipropil-f-ciclodextrina y/o metil-f-ciclodextrina.

La dosis del compuesto de la presente invención administrada oralmente variará de modo individual y puede determinarse hasta cierto punto por la gravedad de la enfermedad que se esté tratando (por ejemplo obesidad, diabetes y trastornos cardiometabólicos). La dosis del compuesto de la presente invención también variará dependiendo del compuesto administrado. Ejemplos de dosificaciones de compuestos de la presente invención incluyen de aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 35, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 76, 80, 85, 90, 95 hasta 100 mg/kg de peso corporal del mamífero. El compuesto puede administrarse en una dosis única o en un número de dosis más pequeñas durante un período de tiempo. La cantidad de tiempo durante la cual el compuesto se administra varía de modo individual y puede continuar hasta que se logren los resultados deseados (es decir, reducción de grasa corporal, prevención de un aumento en la grasa corporal, niveles de glucosa reducidos, sensibilidad a la insulina mejorada). La terapia podría, por lo tanto, durar de 1 día a semanas, meses o incluso años, dependiendo del sujeto tratado, los resultados deseados y cuán rápido el sujeto responde al tratamiento de acuerdo con la presente invención.

Un posible ejemplo de un comprimido de la presente invención es como se describe a continuación.

Ingrediente

mg/Comprimido

Ingrediente activo

100

Lactosa en polvo

95

Almidón de maíz blanco

35

Polivinilpirrolidona

8

Carboximetilalmidón de Na 10 Estearato de magnesio 2 Peso del comprimido 250

Un posible ejemplo de una cápsula de la presente invención es como se describe a continuación.

Ingrediente

mg/Comprimido

Ingrediente activo

50

Lactosa cristalina

60

Celulosa microcristalina

34

Talco

5

Estearato de magnesio

1

Peso del relleno de la cápsula 150

En la cápsula anterior, el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula adecuado. La lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamizan y luego se mezclan el talco y estearato de magnesio. Con la mezcla final se llenan cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Un posible ejemplo de una solución para inyección de la presente invención es como se describe a continuación.

Ingrediente mg/Comprimido

Sustancia activa 1,0 mg

HCl 1 N 2��� �l

Ácido acético 0,5 mg

NaCl 8,0 mg

Fenol 10,0 mg

NaOH 1 N cantidad suficiente pH 5

H2O cantidad suficiente 1 mL

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de distintas formas conocidas por el experto en la técnica de la síntesis orgánica (por ejemplo, ver la Patente de los Estados Unidos 6.476.060 B2, J Med Chem 2004, 47, 627). Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variaciones en los mismos según lo estimen los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, a modo no taxativo, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica comprenderán que la funcionalidad presente en la molécula debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto implicará algunas veces modificar el orden de los pasos sintéticos o seleccionar un esquema de proceso particular de modo de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier vía sintética en este campo es la elección criteriosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una versión de peso que describe las varias alternativas para el facultativo capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).

Esquema 1

El esquema 1 muestra cómo convertir 2'-, 3'-o 4'-(carbo-t-butoximetoxi)-2-fenilacetofenonas, preparadas a partir de 2'-, 3'-o 4'-metoxi-2-fenilacetofenonas comercialmente disponibles a través de O-desmetilación utilizando HBr/HOAc 5 o BBr3/CH2Cl2 y alquilación del fenol resultante con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base en formaldehído acuoso al 37% con piperidina bajo reflujo con las acrilofenonas correspondientes (paso a). El tratamiento de las acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (paso b). Las diarilpirazolinas pueden tratarse adicionalmente con ésteres metílicos de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico, preparados a partir de las sulfonamidas de arilo correspondientes, CS2 y Mel (ver J. Med Chem., 47, 627 (2004);

10 Chem. Ber. 1966, 99, 2885), en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico de ácido pirazol-1-carboximidotioico (paso c). La exposición adicional de estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debería proporcionar las pirazolina-1-carboxamidinas (paso d). La hidrólisis del éster utilizando TFA/CH2Cl2 debería producir el ácido carboxílico (paso e).

15 Esquema 2

El esquema 2 describe cómo las 2-(2'-, 3'-o 4'-carbo-t-butoximetoxifenil)acetofenonas (preparadas de forma similar al esquema 1) deberían proporcionar las correspondientes acrilofenonas (paso a). El tratamiento de las 5 acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (paso b). Las diarilpirazolinas pueden tratarse adicionalmente con ésteres metílicos de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar ésteres metílicos de ácido pirazol-1-carboximidotioico (paso c). La exposición adicional de estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debería proporcionar las pirazolina-1-carboxamidinas

10 (paso d). La hidrólisis del éster utilizando TFA/ CH2Cl2 debería producir el ácido carboxílico (paso e).

Esquema 3

El esquema 3 muestra la conversión de 4'-cloro-2-fenilacetofenona en formalina acuosa al 37% y MeOH que contiene piperidina y ácido acético a reflujo que debería ocurrir para proporcionar la acrilofenona (J. Agric. Food 5 Chem. 1979, 27(2), 406) (paso a). El tratamiento de la acrilofenona con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (paso b). Las diarilpirazolinas pueden tratarse adicionalmente con ésteres metílicos de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico de ácido pirazol-1-carboximidotioico (paso c). La exposición adicional de estos iminotioéteres al éster de beta-alanina t-butilo en etanol y cloruro de metileno que contiene trietilamina debería 10 proporcionar los ésteres de pirazolina (paso d). La hidrólisis del éster utilizando TFA/ CH2Cl2 debería producir el

ácido carboxílico (paso e). El tratamiento del éster con amoníaco anhidro en metanol a aproximadamente 0º hasta temperatura ambiente puede proporcionar el compuesto de carboxamido (paso f). De forma alternativa, los iminotioéteres pueden acoplarse con otros ésteres de aminoácido para proporcionar aductos (paso g) que pueden hidrolizarse con los ácidos carboxílicos (paso h). Estos ácidos pueden convertirse en las carboxamidas utilizando cloruro de oxalilo en dicloroetano con posterior amoníaco anhidro o Boc2O en piridina/THF con posterior amoníaco anhidro (paso i).

Esquema 4

El esquema 4 ilustra cómo la oxidación de 4'-cloro-2-fenilacrilofenona en cloruro de metileno con ácido m

10 cloroperbenzoico debería proporcionar el epóxido (paso a), el cual, tras el tratamiento con hidrato de hidrazina en solución de etanol a aproximadamente 35-40ºC, puede proporcionar el alcohol de 3,4-diarilpirazolina (paso b). La pirazolina puede protegerse utilizando ditbutildicarbonato (anhídrido de t-Boc) en presencia de una base para proporcionar la N-t-BOC-pirazolina (paso c). El alcohol de carbamato luego puede desprotonarse con hidruro de sodio en un disolvente como DMF con posterior alquilación con etil 4-bromocrotonato para proporcionar el éster (paso d). La eliminación del grupo t-BOC puede lograrse a través del tratamiento con TFA (paso e). La pirazolina luego puede hacerse reaccionar con ésteres metílicos de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éter metílico de ácido pirazol-1

5 carboximidotioico (paso f). La exposición de estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente puede proporcionar las pirazolina-1-carboxamidinas (paso g) y la hidrólisis del éster utilizando LiOH en solución de THF acuosa puede producir el ácido carboxílico (paso h). Las carboxamidas pueden prepararse mediante tratamiento del éster con amoníaco anhidro en alcohol a -20ºC hasta temperatura ambiente (paso i).

10 Esquema 5

El esquema 5 muestra cómo calentar una solución de la 3,4-diarilpirazolina y S-metilisotiourea en piridina puede formar la pirazolina-1-carboxamidina (paso a). El tratamiento de esta amidina con cloruro de t4cianobencenosulfonilo en acetonitrilo en presencia de N,N-dimetil-4-aminopiridina y trietilamina puede proporcionar

15 el derivado de sulfonamida acoplado a carboxamidina (paso b). La conversión del nitrilo con la fenilcarboxamidina puede lograrse utilizando HCl (gas) en MeOH a 0ºC hasta alcanzar la temperatura ambiente, con posterior carbonato de amonio o amoníaco anhidro en MeOH a aproximadamente 0ºC hasta alcanzar la temperatura ambiente (paso c).

Esquema 6

El esquema 6 describe cómo la reacción de una solución de acetonitrilo anhidro preparada recientemente de 4clorobenzoil-isotiocianato, realizada a partir de 4-clorobenzoilcloruro e isocianato de amonio (ver J Heterocycl.

5 Chem. 1991, 28, 1645) y una 3,4-diarilpirazolina agitada en frío puede proporcionar el aducto de pirazolina (paso a). El tratamiento de esta tiocarboxamida con compuestos amino tales como etil beta-alanina en presencia de HgCl2 puede producir las benzoiloguanidinas (paso b). La hidrólisis del éster utilizando LiOH en solución acuosa de THF puede producir el ácido carboxílico (paso c). La conversión adicional del ácido en cloruro de ácido con posterior tratamiento con amoníaco anhidro debería proporcionar la carboxamida (paso d).

10 Esquema 7

El esquema 7 describe cómo la condensación de una solución de 4'-nitro-2-fenilacetofenona en formalina acuosa al 37% y MeOH que contiene piperidina y ácido acético debería proporcionar, después de calentar a reflujo, la 5 acrilofenona correspondiente (paso a). El tratamiento de la acrilofenona con hidrato de hidrazina en etanol puede producir la 3,4-diarilpirazolina (paso b). La pirazolina luego puede hacerse reaccionar con éster metílico de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico de ácido pirazol-1-carboximidotioico correspondiente (paso c). El grupo nitro puede reducirse utilizando ditionita de sodio en solución básica acuosa para proporcionar el compuesto de anilina (paso d). 10 La acilación de la anilina con cloruro de etil malonilo en presencia de una base debería proporcionar la amida (paso e). El tratamiento del amidoéster con aminas tales como metilamina o amoníaco anhidro en un disolvente tal como metanol o cloruro de metileno a cero grados hasta alcanzar la temperatura ambiente debería proporcionar las pirazol-1-carboxamidinas con el grupo carboxamido terminal (paso f). De forma alternativa, el compuesto de anilina puede tratarse con cloruro de metanosulfonilo para proporcionar la sulfonamida (paso g), que tras la exposición a 15 una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debería proporcionar las

pirazolina-1-carboxamidinas (paso h).

Esquema 8

El esquema 8 ilustra cómo el tratamiento de 4'-ciano-2-fenilacrilofenona con hidrato de hidrazina en etanol producirá la 3,4-diarilpirazolina (paso a). La pirazolina puede luego hacerse reaccionar con azida de tri-n-butilestaño, 5 convenientemente preparada in situ mediante reacción de un equivalente de azida de sodio y un equivalente de cloruro de tri-n-butilestaño (ver J. Med. Chem. 1991, 56, 2395), en tolueno o xileno a reflujo para proporcionar el aducto de tri-n-butilestaño-tetrazol (paso b). El aducto de tri-n-butilestaño puede convertirse en el aducto de tritiltetrazol mediante tratamiento con un equivalente de solución acuosa de hidróxido de sodio y un equivalente de cloruro de tritilo a temperatura ambiente (paso c). La reacción de este aducto con ésteres metílicos de ácido aril

10 sulfonilditioimidocarbónico en un disolvente como acetonitrilo en presencia de trietilamina a reflujo debería proporcionar el éster metílico de ácido pirazol-1-carboximidotioico (paso d). El tratamiento del iminotioéter con metilamina acuosa y cloruro de metileno a temperatura ambiente debería proporcionar las pirazol-1-carboxamidinas (paso e). La eliminación del grupo tritilo con TFA acuoso en THF a temperatura ambiente debería proporcionar el tetrazol sin proteger (paso f).

15 Esquema 9

El esquema 9 muestra cómo convertir análogos 2'-, 3'-o 4'-polietoxilados de 2-fenilacetofenonas, preparados a partir de 2'-, 3'-o 4'-metoxi-2-fenilacetofenonas comercialmente disponibles a través de la O-desmetilación utilizando 5 HBr/HOAc o BBr3/CH2Cl2 y alquilación de los fenoles resultantes con haluros protegidos con alquilo o haluros protegidos con TBDMS preparados como se describe en Nuclear Medicine and Biology, 32, 799 (2005). El tratamiento de estas cetonas de poliéter en formaldehído acuoso al 37% que contiene piperidina bajo reflujo debería proporcionar las acrilofenonas correspondientes (paso a). El tratamiento de las acrilofenonas con hidrato de hidrazina en etanol puede producir las 3,4-diarilpirazolinas (paso b). Las diarilpirazolinas pueden tratarse 10 adicionalmente con ésteres metílicos de ácido arilsulfonilditioimidocarbónico, preparados a partir de las arilosulfonamidas correspondientes, CS2 y MeI (ver J. Med Chem., 47, 627 (2004); Chem. Ber. 1966, 99, 2885), en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de trietilamina a reflujo para proporcionar el éster metílico de ácido pirazol-1-carboximidotioico (paso c). La exposición adicional de estos iminotioéteres a una solución acuosa de metilamina y cloruro de metileno a temperatura ambiente debería proporcionar las pirazolina-1-carboxamidinas 15 (paso d). La eliminación del grupo protector de TBDMS utilizando fluoruro de tetrabutilamonio anhidro en THF

debería producir el análogo de hidroxilo-PEG (paso e).

Un estereoisómero de un compuesto de la presente invención puede ser un antagonista de receptores de

cannabinoides más potente que sus contrapartes. De esta forma, se incluyen estereoisómeros en la presente

invención. Cuando sea necesario, la separación del material racémico puede lograrse mediante HPLC utilizando una 20 columna quiral o mediante una resolución utilizando un agente de resolución tal como se describe en Wilen, S. H.

Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308, o utilizando ácidos y bases enantioméricamente

puros. Un compuesto quiral de la presente invención también puede sintetizarse directamente utilizando un

catalizador quiral o un ligando quiral, por ejemplo, Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431, o utilizando

otras reacciones y reactivos enantio-y diaestereo-selectivos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis

asimétrica. Ejemplos de estereoisómeros incluyen compuestos de fórmula Ia y Ib que se muestran a continuación.

Otras características de la invención serán evidentes con las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se proporcionan a efectos ilustrativos de la invención y no pretenden ser restrictivas de la misma.

Ejemplos

Las Tablas 1a-c y 2 muestran ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención. Cada ejemplo en cada tabla representa una especie individual de la presente invención.

Tabla 1a

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

1.

C(NH)NH2 Cl H H H SO2

2.

OCH2-tetrazol Cl H H H SO2

3.

tetrazol Cl H H H SO2

4.

NHSO2CH3 Cl H H H SO2

5.

OCH2CO2Et Cl H H H SO2

6.

OCH2CO2H Cl H H H SO2

7.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H H SO2

8.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H H SO2

9.

NHCOCH2CO2Et Cl H H H SO2

10.

NHCOCH2CO2H Cl H H H SO2

11.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H H SO2

12.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H H SO2

13.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H H SO2

14.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H H SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

15.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H H SO2

16.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H H SO2

17.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H H SO2

18.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H H SO2

19.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H H SO2

20.

C(NH)NH2 H CF3 H H SO2

21.

OCH2-tetrazol H CF3 H H SO2

22.

tetrazol H CF3 H H SO2

23.

NHSO2CH3 H CF3 H H SO2

24.

OCH2CO2Et H CF3 H H SO2

25.

OCH2CO2H H CF3 H H SO2

26.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H H SO2

27.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H H SO2

28.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H H SO2

29.

NHCOCH2CO2H H CF3 H H SO2

30.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H H SO2

31.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H H SO2

32.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H H SO2

33.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H H SO2

34.

OCHzC6H4-3-CO2H H CF3 H H SO2

35.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H H SO2

36.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H H SO2

37.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H H SO2

38.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H H SO2

39.

CONH2 C(NH)NH2 Cl H OH H SO2

40.

OCH2-tetrazol Cl H OH H SO2

41.

tetrazol Cl H OH H SO2

42.

NHSO2CH3 Cl H OH H SO2

43.

OCH2CO2Et Cl H OH H SO2

44.

OCH2CO2H Cl H OH H SO2

45.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH H SO2

46.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH H SO2

47.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH H SO2

48.

NHCOCH2CO2H Cl H OH H SO2

49.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH H SO2

50.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH H SO2

51.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH H SO2

52.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH H SO2

53.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH H SO2

54.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH H SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

55.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH H SO2

56.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH H SO2

57.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH H SO2

58.

C(NH)NH2 H CF3 OH H SO2

59.

OCH2-tetrazol H CF3 OH H SO2

60.

tetrazol H CF3 OH H SO2

61.

NHSO2CH3 H CF3 OH H SO2

62.

OCH2CO2Et H CF3 OH H SO2

63.

OCH2CO2H H CF3 OH H SO2

64.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH H SO2

65.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH H SO2

66.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH H SO2

67.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH H SO2

68.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH H SO2

69.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH H SO2

70.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH H SO2

71.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH H SO2

72.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH H SO2

73.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH H SO2

74.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH H SO2

75.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH H SO2

76.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH H SO2

77.

OCH2-tetrazol Cl H H CH3 SO2

78.

tetrazol Cl H H CH3 SO2

79.

NHSO2CH3 Cl H H CH3 SO2

80.

OCH2CO2Et Cl H H CH3 SO2

81.

OCH2CO2H Cl H H CH3 SO2

82.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H CH3 SO2

83.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H CH3 SO2

84.

NHCOCH2CO2Et Cl H H CH3 SO2

85.

NHCOCH2CO2H Cl H H CH3 SO2

86.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H CH3 SO2

87.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H CH3 SO2

88.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H CH3 SO2

89.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H CH3 SO2

90.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H CH3 SO2

91.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H CH3 SO2

92.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H CH3 SO2

93.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H CH3 SO2

94.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H CH3 SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

95.

OCH2-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

96.

tetrazol H CF3 H CH3 SO2

97.

NHSO2CH3 H CF3 H CH3 SO2

98.

OCH2CO2Et H CF3 H CH3 SO2

99.

OCH2CO2H H CF3 H CH3 SO2

100.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H CH3 SO2

101.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H CH3 SO2

102.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H CH3 SO2

103.

NHCOCH2CO2H H CF3 H CH3 SO2

104.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

105.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

106.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

107.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H CH3 SO2

108.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H CH3 SO2

109.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H CH3 SO2

110.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

111.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

112.

OCH2C6H4-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

113.

OCH2-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

114.

tetrazol Cl H OH CH3 SO2

115.

NHSO2CH3 Cl H OH CH3 SO2

116.

OCH2CO2Et Cl H OH CH3 SO2

117.

OCH2CO2H Cl H OH CH3 SO2

118.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH CH3 SO2

119.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH CH3 SO2

120.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH CH3 SO2

121.

NHCOCH2CO2H Cl H OH CH3 SO2

122.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

123.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

124.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

125.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH CH3 SO2

126.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH CH3 SO2

127.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH CH3 SO2

128.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

129.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

130.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

131.

OCH2-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

132.

tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

133.

NHSO2CH3 H CF3 OH CH3 SO2

134.

OCH2CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

135.

OCH2CO2H H CF3 OH CH3 SO2

136.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH CH3 SO2

137.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH CH3 SO2

138.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

139.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH CH3 SO2

140.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

141.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

142.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

143.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

144.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

145.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

146.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

147.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

148.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

149.

C(NH)NH2 Cl H H H CO

150.

OCH2-tetrazol Cl H H H CO

151.

tetrazol Cl H H H CO

152.

NHSO2CH3 Cl H H H CO

153.

OCH2CO2Et Cl H H H CO

154.

OCH2CO2H Cl H H H CO

155.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H H CO

156.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H H CO

157.

NHCOCH2CO2Et Cl H H H CO

158.

NHCOCH2CO2H Cl H H H CO

159.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H H CO

160.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H H CO

161.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H H CO

162.

OCH2C6H6-2-CO2H Cl H H H CO

163.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H H CO

164.

OCN2C6H4-4-CO2H Cl H H H CO

165.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H H CO

166.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H H CO

167.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H H CO

168.

C(NH)NH2 H CF3 H H CO

169.

OCH2-tetrazol H CF3 H H CO

170.

tetrazol H CF3 H H CO

171.

NHSO2CH3 H CF3 H H CO

172.

OCH2CO2Et H CF3 H H CO

173.

OCH2CO2H H CF3 H H CO

174.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H H CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

175.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H H CO

176.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H H CO

177.

NHCOCH2CO2H H CF3 H H CO

178.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H H CO

179.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H H CO

180.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H H CO

181.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H H CO

182.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H H CO

183.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H H CO

184.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H H CO

185.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H H CO

186.

OCH2C6F4-4-tetrazol H CF3 H H CO

187.

C(NH)NH2 Cl H OH H CO

188.

OCH2-tetrazol Cl H OH H CO

189.

tetrazol Cl H OH H CO

190.

NHSO2CH3 Cl H OH H CO

191.

OCH2CO2Et Cl H OH H CO

192.

OCH2CO2H Cl H OH H CO

193.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH H CO

194.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH H CO

195.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH H CO

196.

NHCOCH2CO2H Cl H OH H CO

197.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH H CO

198.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH H CO

199.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH H CO

200.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH H CO

201.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH H CO

202.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH H CO

203.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH H CO

204.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH H CO

205.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH H CO

206.

C(NH)NH2 H CF3 OH H CO

207.

OCH2-tetrazol H CF3 OH H CO

208.

tetrazol H CF3 OH H CO

209.

NHSO2CH3 H CF3 OH H CO

210.

OCH2CO2Et H CF3 OH H CO

211.

OCH2CO2H H CF3 OH H CO

212.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH H CO

213.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH H CO

214.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH H CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

215.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH H CO

216.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH H CO

217.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH H CO

218.

OCH2C6H4-CO2Et H CF3 OH H CO

219.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH H CO

220.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH H CO

221.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH H CO

222.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH H CO

223.

OCHzC6H4-3-tetrazol H CF3 OH H CO

224.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH H CO

225.

OCH2-tetrazol Cl H H CH3 CO

226.

tetrazol Cl H H CH3 CO

227.

NHSO2CH3 Cl H H CH3 CO

228.

OCH2CO2Et Cl H H CH3 CO

229.

OCH2CO2H Cl H H CH3 CO

230.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H CH3 CO

231.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H CH3 CO

232.

NHCOCH2CO2Et Cl H H CH3 CO

233.

NHCOCH2CO2H Cl H H CH3 CO

234.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H CH3 CO

235.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H CH3 CO

236.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H CH3 CO

237.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H CH3 CO

238.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H CH3 CO

239.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H CH3 CO

240.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H CH3 CO

241.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H CH3 CO

242.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H CH3 CO

243.

OCH2-tetrazol H CF3 H CH3 CO

244.

tetrazol H CF3 H CH3 CO

245.

NHSO2CH3 H CF3 H CH3 CO

246.

OCH2CO2Et H CF3 H CH3 CO

247.

OCH2CO2H H CF3 H CH3 CO

248.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H CH3 CO

249.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H CH3 CO

250.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H CH3 CO

251.

NHCOCH7CO2H H CF3 H CH3 CO

252.

OCH2C6H4-2-COEt H CF3 H CH3 CO

253.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H CH3 CO

254.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H CH3 CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

255.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H CH3 CO

256.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H CH3 CO

257.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H CH3 CO

258.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H CH3 CO

259.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H CH3 CO

260.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H CH3 CO

261.

OCH2-tetrazol Cl H OH CH3 CO

262.

tetrazol Cl H OH CH3 CO

263.

NHSO2CH3 Cl H OH CH3 CO

264.

OCH2CO2Et Cl H OH CH3 CO

265.

OCH2CO2H Cl H OH CH3 CO

266.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH CH3 CO

267.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH CH3 CO

268.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH CH3 CO

269.

NHCOCH2CO2H Cl H OH CH3 CO

270.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH CH3 CO

271.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH CH3 CO

272.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH CH3 CO

273.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH CH3 CO

274.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH CH3 CO

275.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH CH3 CO

276.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH CH3 CO

277.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH CH3 CO

278.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH CH3 CO

279.

OCH2-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

280.

tetrazol H CF3 OH CH3 CO

281.

NHSO2CH3 H CF3 OH CH3 CO

282.

OCH2CO2Et H CF3 OH CH3 CO

283.

OCH2CO2H H CF3 OH CH3 CO

284.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH CH3 CO

285.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH CH3 CO

286.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH CH3 CO

287.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH CH3 CO

288.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

289.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

290.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

291.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH CH3 CO

292.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH CH3 CO

293.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH CH3 CO

294.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

295.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

296.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

Tabla 1b

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

1.

C(NH)NH2 Cl H H H SO2

2.

OCH2-tetrazol Cl H H H SO2

3.

tetrazol Cl H H H SO2

4.

NHSO2CH3 Cl H H H SO2

5.

OCH2CO2Et Cl H H H SO2

6.

OCH2CO2H Cl H H H SO2

7.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H H SO2

8.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H H SO2

9.

NHCOCH2CO2Et Cl H H H SO2

10.

NHCOCH2CO2H Cl H H H SO2

11.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H H SO2

12.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H H SO2

13.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H H SO2

14.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H H SO2

15.

OCH2C6H-3-CO2H Cl H H H SO2

16.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H H SO2

17.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H H SO2

18.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H H SO2

19.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H H SO2

20.

C(NH)NH2 H CF3 H H SO2

21.

OCH2-tetrazol H CF3 H H SO2

22.

tetrazol H CF3 H H SO2

23.

NHSO2CH3 H CF3 H H SO2

24.

OCH2CO2Et H CF3 H H SO2

25.

OCH2CO2H H CF3 H H SO2

26.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H H SO2

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

27.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H H SO2

28.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H H SO2

29.

NHCOCH2CO2H H CF3 H H SO2

30.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H H SO2

31.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H H SO2

32.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H H SO2

33.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H H SO2

34.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H H SO2

35.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H H SO2

36.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H H SO2

37.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H H SO2

38.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H H SO2

39.

C(NH)NH2 Cl H OH H SO2

40.

OCH2-tetrazol Cl H OH H SO2

41.

tetrazol Cl H OH H SO2

42.

NHSO2CH3 Cl H OH H SO2

43.

OCH2CO2Et Cl H OH H SO2

44.

OCH2CO2H Cl H OH H SO2

45.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH H SO2

46.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH H SO2

47.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH H SO2

48.

NHCOCH2CO2H Cl H OH H SO2

49.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH H SO2

50.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH H SO2

51.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH H SO2

52.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH H SO2

53.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH H SO2

54.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH H SO2

55.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH H SO2

56.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH H SO2

57.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH H SO2

58.

C(NH)NH2 H CF3 OH H SO2

59.

OCH2-tetrazol H CF3 OH H SO2

60.

tetrazol H CF3 OH H SO2

61.

NHSO2CH3 H CF3 OH H SO2

62.

OCH2CO2Et H CF3 OH H SO2

63.

OCH2CO2H H CF3 OH H SO2

64.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH H SO2

65.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH H SO2

66.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH H SO2

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

67.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH H SO2

68.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH H SO2

69.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH H SO2

70.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH H SO2

71.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH H SO2

72.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH H SO2

73.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH H SO2

74.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH H SO2

75.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH H SO2

76.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH H SO2

77.

OCH2-tetrazol Cl H H CH3 SO2

78.

tetrazol Cl H H CH3 SO2

79.

NHSO2CH3 Cl H H CH3 SO2

80.

OCH2CO2Et Cl H H CH3 SO2

81.

OCH2CO2H Cl H H CH3 SO2

82.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H CH3 SO2

83.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H CH3 SO2

84.

NHCOCH2CO2Et Cl H H CH3 SO2

85.

NHCOCH2CO2H Cl H H CH3 SO2

86.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H CH3 SO2

87.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H CH3 SO2

88.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H CH3 SO2

89.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H CH3 SO2

90.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H CH3 SO2

91.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H CH3 SO2

92.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H CH3 SO2

93.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H CH3 SO2

94.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H CH3 SO2

95.

OCH2-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

96.

tetrazol H CF3 H CH3 SO2

97.

NHSO2CH3 H CF3 H CH3 SO2

98.

OCH2CO2Et H CF3 H CH3 SO2

99.

OCH2CO2H H CF3 H CH3 SO2

100.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H CH3 SO2

101.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H CH3 SO2

102.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H CH3 SO2

103.

NHCOCH2CO2H H CF3 H CH3 SO2

104.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

105.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

106.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H CH3 SO2

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

107.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H CH3 SO2

108.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H CH3 SO2

109.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H CH3 SO2

110.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

111.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

112.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H CH3 SO2

113.

OCH2-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

114.

tetrazol Cl H OH CH3 SO2

115.

NHSO2CH3 Cl H OH CH3 SO2

116.

OCH2CO2Et Cl H OH CH3 SO2

117.

OCH2CO2H Cl H OH CH3 SO2

118.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH CH3 SO2

119.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH CH3 SO2

120.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH CH3 SO2

121.

NHCOCH2CO2H Cl H OH CH3 SO2

122.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

123.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

124.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH CH3 SO2

125.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH CH3 SO2

126.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH CH3 SO2

127.

OCH7C6H4-4-CO2H Cl H OH CH3 SO2

128.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

129.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

130.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH CH3 SO2

131.

OCH2-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

132.

tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

133.

NHSO2CH3 H CF3 OH CH3 SO2

134.

OCH2CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

135.

OCH2CO2H H CF3 OH CH3 SO2

136.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH CH3 SO2

137.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH CH3 SO2

138.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

139.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH CH3 SO2

140.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

141.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

142.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH CH3 SO2

143.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

144.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

145.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH CH3 SO2

146.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

147.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

148.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH CH3 SO2

149.

C(NH)NH2 Cl H H H CO

150.

OCH2-tetrazol Cl H H H CO

151.

tetrazol Cl H H H CO

152.

NHSO2CH3 Cl H H H CO

153.

OCH2CO2Et Cl H H H CO

154.

OCH2CO2H Cl H H H CO

155.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H H CO

156.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H H CO

157.

NHCOCH2CO2Et Cl H H H CO

158.

NHCOCH2CO2H Cl H H H CO

159.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H H CO

160.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H H CO

161.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H H CO

162.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H H CO

163.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H H CO

164.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H H CO

165.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H H CO

166.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H H CO

167.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H H CO

168.

C(NH)NH2 H CF3 H H CO

169.

OCH2-tetrazol H CF3 H H CO

170.

tetrazol H CF3 H H CO

171.

NHSO2CH3 H CF3 H H CO

172.

OCH2CO2Et H CF3 H H CO

173.

OCH2CO2H H CF3 H H CO

174.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H H CO

175.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H H CO

176.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H H CO

177.

NHCOCH2CO2H H CF3 H H CO

178.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H H CO

179.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H H CO

180.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H H CO

181.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H H CO

182.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H H CO

183.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H H CO

184.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H H CO

185.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H H CO

186.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H H CO

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

187.

C(NH)NH2 Cl H OH H CO

188.

OCH2-tetrazol Cl H OH H CO

189.

tetrazol Cl H OH H CO

190.

NHSO2CH3 Cl H OH H CO

191.

OCH2CO2Et Cl H OH H CO

192.

OCH2CO2H Cl H OH H CO

193.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH H CO

194.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH H CO

195.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH H CO

196.

NHCOCH2CO2H Cl H OH H CO

197.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH H CO

198.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH H CO

199.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH H CO

200.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH H CO

201.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH H CO

202.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH H CO

203.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH H CO

204.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH H CO

205.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH H CO

206.

C(NH)NH2 H CF3 OH H CO

207.

OCH2-tetrazol H CF3 OH H CO

208.

tetrazol H CF3 OH H CO

209.

NHSO2CH3 H CF3 OH H CO

210.

OCH2CO2Et H CF3 OH H CO

211.

OCH2CO2H H CF3 OH H CO

212.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH H CO

213.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH H CO

214.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH H CO

215.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH H CO

216.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH H CO

217.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH H CO

218.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH H CO

219.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH H CO

220.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH H CO

221.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH H CO

222.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH H CO

223.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH H CO

224.

OCH2C6H4-tetrazol H CF3 OH H CO

225.

OCH2-tetrazol Cl H H CH3 CO

226.

tetrazol Cl H H CH3 CO

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

227.

NHSO2CH3 Cl H H CH3 CO

228.

OCH2CO2Et Cl H H CH3 CO

229.

OCH2CO2H Cl H H CH3 CO

230.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H H CH3 CO

231.

OCH2CH=CHCO2H Cl H H CH3 CO

232.

NHCOCH2CO2Et Cl H H CH3 CO

233.

NHCOCH2CO2H Cl H H CH3 CO

234.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H H CH3 CO

235.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H H CH3 CO

236.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H H CH2 CO

237.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H H CH3 CO

238.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H H CH3 CO

239.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H H CH3 CO

240.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H H CH3 CO

241.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H H CH3 CO

242.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H H CH3 CO

243.

OCH2-tetrazol H CF3 H CH3 CO

244.

tetrazol H CF3 H CH3 CO

245.

NHSO2CH3 H CF3 H CH3 CO

246.

OCH2CO2Et H CF3 H CH3 CO

247.

OCH2CO2H H CF3 H CH3 CO

248.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 H CH3 CO

249.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 H CH3 CO

250.

NHCOCH2CO2Et H CF3 H CH3 CO

251.

NHCOCH2CO2H H CF3 H CH3 CO

252.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 H CH3 CO

253.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 H CH3 CO

254.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 H CH3 CO

255.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 H CH3 CO

256.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 H CH3 CO

257.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 H CH3 CO

258.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 H CH3 CO

259.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 H CH3 CO

260.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 H CH3 CO

261.

OCH2-tetrazol Cl H OH CH3 CO

262.

tetrazol Cl H OH CH3 CO

263.

NHSO2CH3 Cl H OH CH3 CO

264.

OCH2CO2Et Cl H OH CH3 CO

265.

OCH2CO2H Cl H OH CH3 CO

266.

OCH2CH=CHCO2Et Cl H OH CH3 CO

Nº Ej.

X' X" Y" Z Q M

267.

OCH2CH=CHCO2H Cl H OH CH3 CO

268.

NHCOCH2CO2Et Cl H OH CH3 CO

269.

NHCOCH2CO2H Cl H OH CH3 CO

270.

OCH2C6H4-2-CO2Et Cl H OH CH3 CO

271.

OCH2C6H4-3-CO2Et Cl H OH CH3 CO

272.

OCH2C6H4-4-CO2Et Cl H OH CH3 CO

273.

OCH2C6H4-2-CO2H Cl H OH CH3 CO

274.

OCH2C6H4-3-CO2H Cl H OH CH3 CO

275.

OCH2C6H4-4-CO2H Cl H OH CH3 CO

276.

OCH2C6H4-2-tetrazol Cl H OH CH3 CO

277.

OCH2C6H4-3-tetrazol Cl H OH CH3 CO

278.

OCH2C6H4-4-tetrazol Cl H OH CH3 CO

279.

OCH2-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

280.

tetrazol H CF3 OH CH3 CO

281.

NHSO2CH3 H CF3 OH CH3 CO

282.

OCH2CO2Et H CF3 OH CH3 CO

283.

OCH2CO2H H CF3 OH CH3 CO

284.

OCH2CH=CHCO2Et H CF3 OH CH3 CO

285.

OCH2CH=CHCO2H H CF3 OH CH3 CO

286.

NHCOCH2CO2Et H CF3 OH CH3 CO

287.

NHCOCH2CO2H H CF3 OH CH3 CO

288.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

289.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

290.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CF3 OH CH3 CO

291.

OCH2C6H4-2-CO2H H CF3 OH CH3 CO

292.

OCH2C6H4-3-CO2H H CF3 OH CH3 CO

293.

OCH2C6H4-4-CO2H H CF3 OH CH3 CO

294.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

295.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

296.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CF3 OH CH3 CO

Tabla 1c

Nº Ej.

X" Z Q M

1.

C(NH)NH2 H H SO2

2.

OCH2-tetrazol H H SO2

3.

tetrazol H H SO2

4.

NHSO2CH3 H H SO2

5.

OCH2CO2Et H H SO2

6.

OCH2CO2H H H SO2

7.

OCH2CH=CHCO2Et H H SO2

8.

OCH2CH=CHCO2HH H H SO2

9.

NHCOCH2CO2Et H H SO2

10.

NHCOCH2CO2H H H SO2

11.

OCH2C6H4-2-CO2Et H H SO2

13.

OCH2C6H4-3-CO2Et H H SO2

13.

OCH2C6H4-4-CO2Et H H SO2

14.

OCH2C6H4-2-CO2HH H H SO2

15.

OCH2C6H4-3-CO2HH H H SO2

16.

OCH2C6H4-4-CO2HH H H SO2

17.

OCH2C6H4-2-tetrazol H H SO2

18.

OCH2C6H4-3-tetrazol H H SO2

19.

OCH2C6H4-4-tetrazol H H SO2

20.

C(NH)NH2 OH H SO2

21.

OCH2-tetrazol OH H SO2

22.

tetrazol OH H SO2

23.

NHSO2CH3 OH H SO2

24.

OCH2CO2Et OH H SO2

25.

OCH2CO2H OH H SO2

26.

OCH2CH=CHCO2Et OH H SO2

27.

OCH2CH=CHCO2H OH H SO2

28.

NHCOCH2CO2Et OH H SO2

29.

NHCOCH2CO2H OH H SO2

30.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH H SO2

Nº Ej.

X" Z Q M

31.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH H SO2

32.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH H SO2

33.

OCH2C6H4-2-CO2H OH H SO2

34.

OCH2C6H4-3-CO2H OH H SO2

35.

OCH2C6H4-4-CO2H OH H SO2

36.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH H SO2

37.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH H SO2

38.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH H SO2

39.

OCH2-tetrazol H CH3 SO2

40.

tetrazol H CH3 SO2

41.

NHSO2CH3 H CH3 SO2

42.

OCH2CO2Et H CH3 SO2

43.

OCH2CO2H H CH3 SO2

44.

OCH2CH=CHCO2Et H CH3 SO2

45.

OCH2CH=CHCO2HH H CH3 SO2

46.

NHCOCH2CO2Et H CH3 SO2

47.

NHCOCH2CO2H H CH3 SO2

48.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CH3 SO2

49.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CH3 SO2

50.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CH3 SO2

51.

OCH2C6H4-2-CO2HH H CH3 SO2

52.

OCH2C6H4-3-CO2HH H CH3 SO2

53.

OCH2C6H4-4-CO2HH H CH3 SO2

54.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CH3 SO2

55.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CH3 SO2

56.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CH3 SO2

57.

OCH2-tetrazol OH CH3 SO2

58.

tetrazol OH CH3 SO2

59.

NHSO2CH3 OH CH3 SO2

60.

OCH2CO2Et OH CH3 SO2

61.

OCH2CO2H OH CH3 SO2

62.

OCH2CH=CHCO2Et OH CH3 SO2

63.

OCH2CH=CHCO2H OH CH3 SO2

64.

NHCOCH2CO2Et OH CH3 SO2

65.

NHCOCH2CO2H OH CH3 SO2

66.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH CH3 SO2

67.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH CH3 SO2

68.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH CH3 SO2

69.

OCH2C6H4-2-CO2H OH CH3 SO2

70.

OCH2C6H4-3-CO2H OH CH3 SO2

Nº Ej.

X" Z Q M

71.

OCH2C6H4-4-CO2H OH CH3 SO2

72.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH CH3 SO2

73.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH CH3 SO2

74.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH CH3 SO2

75.

C(NH)NH2 H H CO

76.

OCH2-tetrazol H H CO

77.

tetrazol H H CO

78.

NHSO2CH3 H H CO

79.

OCH2CO2Et H H CO

80.

OCH2CO2H H H CO

81.

OCH2CH=CHCO2Et H H CO

82.

OCH2CH=CHCO2HH H H CO

83.

NHCOCH2CO2Et H H CO

84.

NHCOCH2CO2H H H CO

85.

OCH2C6H4-2-CO2Et H H CO

86.

OCH2C6H4-3-CO2Et H H CO

87.

OCH2C6H4-4-CO2Et H H CO

88.

OCH2C6H4-2-CO2HH H H CO

89.

OCH2C6H4-3-CO2HH H H CO

90.

OCH2C6H4-3-CO2HH H H CO

91.

OCH2C6H4-2-tetrazol H H CO

92.

OCH2C6H4-3-tetrazol H H CO

93.

OCH2C6H4-4-tetrazol H H CO

94.

C(NH)NH2 OH H CO

95.

OCH2-tetrazol OH H CO

96.

tetrazol OH H CO

97.

NHSO2CH3 OH H CO

98.

OCH2CO2Et OH H CO

99.

OCH2CO2H OH H CO

100.

OCH2CH=CHCO2Et OH H CO

101.

OCH2CH=CHCO2H OH H CO

102.

NHCOCH2CO2Et OH H CO

103.

NHCOCH2CO2H OH H CO

104.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH H CO

105.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH H CO

106.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH H CO

107.

OCH2C6H4-2-CO2H OH H CO

108.

OCH2C6H4-3-CO2H OH H CO

109.

OCH2C6H4-4-CO2H OH H CO

110.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH H CO

Nº Ej.

X" Z Q M

111.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH H CO

112.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH H CO

113.

OCH2-tetrazol H CH3 CO

114.

tetrazol H CH3 CO

115.

NHSO2CH3 H CH3 CO

116.

OCH2CO2Et H CH3 CO

117.

OCH2CO2H H CH3 CO

118.

OCH2CH=CHCO2Et H CH3 CO

119.

OCH2CH=CHCO2HH H CH3 CO

120.

NHCOCH2CO2Et H CH3 CO

121.

NHCOCH2CO2H H CH3 CO

122.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CH3 CO

123.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CH3 CO

124.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CH3 CO

125.

OCH2C6H4-2-CO2HH H CH3 CO

126.

OCH2C6H4-3-CO2HH H CH3 CO

127.

OCH2C6H4-4-CO2HH H CH3 CO

138.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CH3 CO

139.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CH3 CO

130.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CH3 CO

131.

OCH2-tetrazol OH CH3 CO

132.

tetrazol OH CH3 CO

133.

NHSO2CH3 OH CH3 CO

134.

OCH2CO2Et OH CH3 CO

135.

OCH2CO2H OH CH3 CO

136.

OCH2CH=CHCO2Et OH CH3 CO

137.

OCH2CH=CHCO2H OH CH3 CO

138.

NHCOCH2CO2Et OH CH3 CO

139.

NHCOCH2CO2H OH CH3 CO

140.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH CH3 CO

141.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH CH3 CO

142.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH CH3 CO

143.

OCH2C6H4-2-CO2H OH CH3 CO

144.

OCH2C6H4-3-CO2H OH CH3 CO

145.

OCH2C6H4-4-CO2H OH CH3 CO

146.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH CH3 CO

147.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH CH3 CO

148.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH CH3 CO

Tabla 1d

Nº Ej.

Y" Z Q M

1.

C(NH)NH2 H H SO2

2.

OCH2-tetrazol H H SO2

3.

tetrazol H H SO2

4.

NHSO2CH3 H H SO2

5.

OCH2CO2Et H H SO2

6.

OCH2CO2H H H SO2

7.

OCH2CH=CHCO2Et H H SO2

8.

OCH2CH=CHCO2H H H SO2

9.

NHCOCH2CO2Et H H SO2

10.

NHCOCH2CO2H H H SO2

11.

OCH2C6H4-2-CO2Et H H SO2

12.

OCH2C6H4-3-CO2Et H H SO2

13.

OCH2C6H4-4-CO2Et H H SO2

14.

OCH2C6H4-2-CO2H H H SO2

15.

OCH2C6H4-3-CO2H H H SO2

16.

OCH2C6H4-4-CO2H H H SO2

17.

OCH2C6H4-2-tetrazol H H SO2

18.

OCH2C6H4-3-tetrazol H H SO2

19.

OCH2C6H4-4-tetrazol H H SO2

20.

C(NH)NH2 OH H SO2

21.

OCH2-tetrazol OH H SO2

22.

tetrazol OH H SO2

23.

NHSO2CH3 OH H SO2

24.

OCH2CO2Et OH H SO2

25.

OCH2CO2H OH H SO2

26.

OCH2CH=CHCO2Et OH H SO2

27.

OCH2CH=CHCO2H OH H SO2

28.

NHCOCH2CO2Et OH H SO2

29.

NHCOCH2CO2H OH H SO2

30.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH H SO2

Nº Ej.

Y" Z Q M

31.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH H SO2

32.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH H SO2

33.

OCH2C6H4-2-CO2H OH H SO2

34.

OCH2C6H4-3-CO2H OH H SO2

35.

OCH2C6H4-4-CO2H OH H SO2

36.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH H SO2

37.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH H SO2

38.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH H SO2

39.

OCH2-tetrazol H CH3 SO2

40.

tetrazol H CH3 SO2

41.

NHSO2CH3 H CH3 SO2

42.

OCH2CO2Et H CH3 SO2

43.

OCH2CO2H H CH3 SO2

44.

OCH2CH=CHCO2Et H CH3 SO2

45.

OCH2CH=CHCO2H H CH3 SO2

46.

NHCOCH2CO2Et H CH3 SO2

47.

NHCOCH2CO2H H CH3 SO2

48.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CH3 SO2

49.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CH3 SO2

50.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CH3 SO2

51.

OCH2C6H4-2-CO2H H CH3 SO2

52.

OCH2C6H4-3-CO2H H CH3 SO2

53.

OCH2C6H4-4-CO2H H CH3 SO2

54.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CH3 SO2

55.

OCH2-C6H4-3-tetrazol H CH3 SO2

56.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CH3 SO2

57.

OCH2-tetrazol OH CH3 SO2

58.

tetrazol OH CH3 SO2

59.

NHSO2CH3 OH CH3 SO2

60.

OCH2CO2Et OH CH3 SO2

61.

OCH2CO2H OH CH3 SO2

62.

OCH2CH=CHCO2Et OH CH3 SO2

63.

OCH2CH=CHCO2H OH CH3 SO2

64.

NHCOCH2CO2Et OH CH3 SO2

65.

NHCOCH2CO2H OH CH3 SO2

66.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH CH3 SO2

67.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH CH3 SO2

68.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH CH3 SO2

69.

OCH2C6H4-2-CO2H OH CH3 SO2

70.

OCH2C6H4-3-CO2H OH CH3 SO2

Nº Ej.

Y" Z Q M

71.

OCH2C6H4-4-CO2H OH CH3 SO2

72.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH CH3 SO2

73.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH CH3 SO2

74.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH CH3 SO2

75.

C(NH)NH2 H H CO

76.

OCH2-tetrazol H H CO

77.

tetrazol H H CO

78.

NHSO2CH3 H H CO

79.

OCH2CO2Et H H CO

80.

OCH2CO2H H H CO

81.

OCH2CH=CHCO2Et H H CO

82.

OCH2CH=CHCO2H H H CO

83.

NHCOCH2CO2Et H H CO

84.

NHCOCH2CO2H H H CO

85.

OCH2C6H4-2-CO2Et H H CO

86.

OCH2C6H4-3-CO2Et H H CO

87.

OCH2C6H4-4-CO2Et H H CO

88.

OCH2C6H4-2-CO2H H H CO

89.

OCH2C6H4-3-CO2H H H CO

90.

OCH2C6H4-4-CO2H H H CO

91.

OCH2C6H4-2-tetrazol H H CO

92.

OCH2C6H4-3-tetrazol H H CO

93.

OCH2-C6H4-4-tetrazol H H CO

94.

C(NH)NH2 OH H CO

95.

OCH2-tetrazol OH H CO

96.

tetrazol OH H CO

97.

NHSO2CH3 OH H CO

98.

OCH2CO2Et OH H CO

99.

OCH2CO2H OH H CO

100.

OCH2CH=CHCO2Et OH H CO

101.

OCH2CH=CHCO2H OH H CO

102.

NHCOCH2CO2Et OH H CO

103.

NHCOCH2CO2H OH H CO

104.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH H CO

105.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH H CO

106.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH H CO

107.

OCH2C6H4-2-CO2H OH H CO

108.

OCH2C6H4-3-CO2H OH H CO

109.

OCH2C6H4-4-CO2H OH H CO

110.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH H CO

Nº Ej.

Y" Z Q M

111.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH H CO

112.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH H CO

113.

OCH2-tetrazol H CH3 CO

114.

tetrazol H CH3 CO

115.

NHSO2CH3 H CH3 CO

116.

OCH2CO2Et H CH3 CO

117.

OCH2CO2H H CH3 CO

118.

OCH2CH=CHCO2Et H CH3 CO

119.

OCH2CH=CHCO2H H CH3 CO

120.

NHCOCH2CO2Et H CH3 CO

121.

NHCOCH2CO2H H CH3 CO

122.

OCH2C6H4-2-CO2Et H CH3 CO

123.

OCH2C6H4-3-CO2Et H CH3 CO

124.

OCH2C6H4-4-CO2Et H CH3 CO

125.

OCH2C6H4-2-CO2H H CH3 CO

126.

OCH2C6H4-3-CO2H H CH3 CO

127.

OCH2C6H4-4-CO2H H CH3 CO

128.

OCH2C6H4-2-tetrazol H CH3 CO

129.

OCH2C6H4-3-tetrazol H CH3 CO

130.

OCH2C6H4-4-tetrazol H CH3 CO

131.

OCH2-tetrazol OH CH3 CO

132.

tetrazol OH CH3 CO

133.

NHSO2CH3 OH CH3 CO

134.

OCH2CO2Et OH CH3 CO

135.

OCH2CO2H OH CH3 CO

136.

OCH2CH=CHCO2Et OH CH3 CO

137.

OCH2CH=CHCO2H OH CH3 CO

138.

NHCOCH2CO2Et OH CH3 CO

139.

NHCOCH2CO2H OH CH3 CO

140.

OCH2C6H4-2-CO2Et OH CH3 CO

141.

OCH2C6H4-3-CO2Et OH CH3 CO

142.

OCH2C6H4-4-CO2Et OH CH3 CO

143.

OCH2C6H4-2-CO2H OH CH3 CO

144.

OCH2C6H4-3-CO2H OH CH3 CO

145.

OCH2C6H4-4-CO2H OH CH3 CO

146.

OCH2C6H4-2-tetrazol OH CH3 CO

147.

OCH2C6H4-3-tetrazol OH CH3 CO

148.

OCH2C6H4-4-tetrazol OH CH3 CO

Tabla 2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

1.

H Cl H H CH2CO2Et SO2

2.

H Cl H H CH2CO2H SO2

3.

Cl Cl H H CH2CO2Et SO2

4.

Cl Cl H H CH2CO2H SO2

5.

CF3 Cl H H CH2CO2Et SO2

6.

CF3 Cl H H CH2CO2H SO2

7.

OCH3 Cl H H CH2CO2Et SO2

8.

OCH3 Cl H H CH2CO2H SO2

9.

N(CH3)2 Cl H H CH2CO2Et SO2

10.

N(CH3)2 Cl H H CH2CO2H SO2

11.

CH3 Cl H H CH2CO2Et SO2

12.

CH3 Cl H H CH2CO2H SO2

13.

H Cl H H CH2-tetrazol SO2

14.

Cl Cl H H CH2-tetrazol SO2

15.

CF3 Cl H H CH2-tetrazol SO2

16.

OCH3 Cl H H CH2-tetrazol SO2

17.

N(CH3)2 Cl H H CH2-tetrazol SO2

18.

CH3 Cl H H CH2-tetrazol SO2

19.

H Cl H H CH(CH3)CO2Et SO2

20.

H Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

21.

Cl Cl H H CH(CH3)CO2Et SO2

22.

Cl Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

23.

CF3 Cl H H CH(CH3)CO2Et SO2

24.

CF3 Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

25.

OCH3 Cl H H CH(CH3)CO2Et SO2

26.

OCH3 Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

27.

N(CH3)2 Cl H H CH(CH3)CO2)Et SO2

28.

N(CH3)2 Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

29.

CH3 Cl H H CH(CH3)CO2Et SO2

30.

CH3 Cl H H CH(CH3)CO2H SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

31.

H H Cl H CH2CO2Et SO2

32.

H H Cl H CH2CO2H SO2

33.

Cl H Cl H CH2CO2Et SO2

34.

Cl H Cl H CH2CO2H SO2

35.

CF3 H Cl H CH2CO2Et SO2

36.

CF3 H Cl H CH2CO2H SO2

37.

OCH3 H Cl H CH2CO2Et SO2

38.

OCH3 H Cl H CH2CO2H SO2

39.

N(CH3)2 H Cl H CH2CO2Et SO2

40.

N(CH3)2 H Cl H CH2CO2H SO2

41.

CH3 H Cl H CH2CO2Et SO2

42.

CH3 H Cl H CH2CO2H SO2

43.

H H Cl H CH2-tetrazol SO2

44.

Cl H Cl H CH2-tetrazol SO2

45.

CF3 H Cl H CH2-tetrazol SO2

46.

OCH3 H Cl H CH2-tetrazol SO2

47.

N(CH3)2 H Cl H CH2-tetrazol SO2

48.

CH3 H Cl H CH2-tetrazol SO2

49.

H H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

50.

H H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

51.

Cl H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

52.

Cl H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

53.

CF3 H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

54.

CF3 H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

55.

OCH3 H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

56.

OCH3 H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

57.

N(CH3)2 H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

58.

N(CH3)2 H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

59.

CH3 H Cl H CH(CH3)CO2Et SO2

60.

CH3 H Cl H CH(CH3)CO2H SO2

61.

H H Cl H CH2CONH2 SO2

62.

Cl H Cl H CH2CONH2 SO2

63.

CF3 H Cl H CH2CONH2 SO2

64.

OCH3 H Cl H CH2CONH2 SO2

65.

N(CH3)2 H Cl H CH2CONH2 SO2

66.

CH3 H Cl H CH2CONH2 SO2

67.

H Cl H OH CH2CO2Et SO2

68.

H Cl H OH CH2CO2H SO2

69.

Cl Cl H OH CH2CO2Et SO2

70.

Cl Cl H OH CH2CO2H SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

71.

CF3 Cl H OH CH2CO2Et SO2

72.

CF3 Cl H OH CH2CO2H SO2

73.

OCH3 Cl H OH CH2CO2Et SO2

74.

OCH3 Cl H OH CH2CO2H SO2

75.

N(CH3)2 Cl H OH CH2CO2Et SO2

76.

N(CH3)2 Cl H OH CH2CO2H SO2

77.

CH3 Cl H OH CH2CO2Et SO2

78.

CH3 Cl H OH CH2CO2H SO2

79.

H Cl H OH CH2-tetrazol SO2

80.

Cl Cl H OH CH2-tetrazol SO2

81.

CF3 Cl H OH CH2-tetrazol SO2

82.

OCH3 Cl H OH CH2-tetrazol SO2

83.

N(CH3)2 Cl H OH CH2-tetrazol SO2

84.

CH3 Cl H OH CH2-tetrazol SO2

85.

H Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

86.

H Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

87.

Cl Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

88.

Cl Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

89.

CF3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

90.

CF3 Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

91.

OCH3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

92.

OCH3 Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

93.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

94.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

95.

CH3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et SO2

96.

CH3 Cl H OH CH(CH3)CO2H SO2

97.

H Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

98.

H Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

99.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

100.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

101.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

102.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

103.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

104.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

105.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

106.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

107.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

108.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H SO2

109.

H Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

110.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

111.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

112.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

113.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

114.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

115.

H H Cl OH CH2CO2Et SO2

116.

H H Cl OH CH2CO2H SO2

117.

Cl H Cl OH CH2CO2Et SO2

118.

Cl H Cl OH CH2CO2H SO2

119.

CF3 H Cl OH CH2CO2Et SO2

120.

CF3 H Cl OH CH2CO2H SO2

121.

OCH3 H Cl OH CH2CO2Et SO2

122.

OCH3 H Cl OH CH2CO2H SO2

123.

N(CH3)2 H Cl OH CH2CO2Et SO2

124.

N(CH3)2 H Cl OH CH2CO2H SO2

125.

CH3 H Cl OH CH2CO2Et SO2

126.

CH3 H Cl OH CH2CO2H SO2

127.

H H Cl OH CH2-tetrazol SO2

128.

Cl H Cl OH CH2-tetrazol SO2

129.

CF3 H Cl OH CH2-tetrazol SO2

130.

OCH3 H Cl OH CH2-tetrazol SO2

131.

N(CH3)2 H Cl OH CH2-tetrazol SO2

132.

CH3 H Cl OH CH2-tetrazol SO2

133.

H H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

134.

H H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

135.

Cl H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

136.

Cl H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

137.

CF3 H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

138.

CF3 H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

139.

OCH3 H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

140.

OCH3 H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

141.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

142.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

143.

CH3 H Cl OH CH(CH3)CO2Et SO2

144.

CH3 H Cl OH CH(CH3)CO2H SO2

145.

H H Cl OH CH2CONH2 SO2

146.

Cl H Cl OH CH2CONH2 SO2

147.

CF3 H Cl OH CH2CONH2 SO2

148.

OCH3 H Cl OH CH2CONH2 SO2

149.

N(CH3)2 H Cl OH CH2CONH2 SO2

150.

CH3 H Cl OH CH2CONH2 SO2

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

151.

H H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

152.

H H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

153.

Cl H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

154.

Cl H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

155.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

156.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

157.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

158.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

159.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

160.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

161.

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et SO2

162.

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H SO2

163.

H H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

164.

Cl H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

165.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

166.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

167.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

168.

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 SO2

169.

H Cl H H CH2CO2Et CO

170.

H Cl H H CH2CO2H CO

171.

Cl Cl H H CH2CO2Et CO

172.

Cl Cl H H CH2CO2H CO

173.

CF3 Cl H H CH2CO2Et CO

174.

CF3 Cl H H CH2CO2H CO

175.

OCH3 Cl H H CH2CO2Et CO

176.

OCH3 Cl H H CH2CO2H CO

177.

N(CH3)2 Cl H H CH2CO2Et CO

178.

N(CH3)2 Cl H H CH2CO2H CO

179.

CH3 Cl H H CH2CO2Et CO

180.

CH3 Cl H H CH2CO2H CO

181.

H Cl H H CH2-tetrazol CO

182.

Cl Cl H H CH2-tetrazol CO

183.

CF3 Cl H H CH2-tetrazol CO

184.

OCH3 Cl H H CH2-tetrazol CO

185.

N(CH3)2 Cl H H CH2-tetrazol CO

186.

CH3 Cl H H CH2-tetrazol CO

187.

H Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

188.

H Cl H H CH(CH3)CO2H CO

189.

Cl Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

190.

Cl Cl H H CH(CH3)CO2H CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

191.

CF3 Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

192.

CF3 Cl H H CH(CH3)CO2H CO

193.

OCH3 Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

194.

OCH3 Cl H H CH(CH3)CO2H CO

195.

N(CH3)2 Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

196.

N(CH3)2 Cl H H CH(CH3)CO2H CO

197.

CH3 Cl H H CH(CH3)CO2Et CO

198.

CH3 Cl H H CH(CH3)CO2H CO

199.

H H Cl H CH2CO2Et CO

200.

H H Cl H CH2CO2H CO

201.

Cl H Cl H CH2CO2Et CO

202.

Cl H Cl H CH2CO2H CO

203.

CF3 H Cl H CH2CO2Et CO

204.

CF3 H Cl H CH2CO2H CO

205.

OCH3 H Cl H CH2CO2Et CO

206.

OCH3 H Cl H CH2CO2H CO

207.

N(CH3)2 H Cl H CH2CO2Et CO

208.

N(CH3)2 H Cl H CH2CO2H CO

209.

CH3 H Cl H CH2CO2Et CO

210.

CH3 H Cl H CH2CO2H CO

211.

H H Cl H CH2-tetrazol CO

212.

Cl H Cl H CH2-tetrazol CO

213.

CF3 H Cl H CH2-tetrazol CO

214.

OCH3 H Cl H CH2-tetrazol CO

215.

N(CH3)2 H Cl H CH2-tetrazol CO

216.

CH3 H Cl H CH2-tetrazol CO

217.

H H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

218.

H H Cl H CH(CH3)CO2H CO

219.

Cl H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

220.

Cl H Cl H CH(CH3)CO2H CO

221.

CF3 H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

222.

CF3 H Cl H CH(CH3)CO2H CO

223.

OCH3 H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

224.

OCH3 H Cl H CH(CH3)CO2H CO

225.

N(CH3)2 H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

226.

N(CH3)2 H Cl H CH(CH3)CO2H CO

227.

CH3 H Cl H CH(CH3)CO2Et CO

228.

CH3 H Cl H CH(CH3)CO2H CO

229.

H H Cl H CH2CONH2 CO

230.

Cl H Cl H CH2CONH2 CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

231.

CF3 H Cl H CH2CONH2 CO

232.

OCH3 H Cl H CH2CONH2 CO

233.

N(CH3)2 H Cl H CH2CONH2 CO

234.

CH3 H Cl H CH2CONH2 CO

235.

H Cl H OH CH2CO2Et CO

236.

H Cl H OH CH2CO2H CO

237.

Cl Cl H OH CH2CO2Et CO

238.

Cl Cl H OH CH2CO2H CO

239.

CF3 Cl H OH CH2CO2Et CO

240.

CF3 Cl H OH CH2CO2H CO

241.

OCH3 Cl H OH CH2CO2Et CO

242.

OCH3 Cl H OH CH2CO2H CO

243.

N(CH3)2 Cl H OH CH2CO2Et CO

244.

N(CH3)2 Cl H OH CH2CO2H CO

245.

CH3 Cl H OH CH2CO2Et CO

246.

CH3 Cl H OH CH2CO2H CO

247.

H Cl H OH CH2-tetrazol CO

248.

Cl Cl H OH CH2-tetrazol CO

249.

CF3 Cl H OH CH2-tetrazol CO

250.

OCH3 Cl H OH CH2-tetrazol CO

251.

N(CH3)2 Cl H OH CH2-tetrazol CO

252.

CH3 Cl H OH CH2-tetrazol CO

253.

H Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

254.

H Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

255.

Cl Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

256.

Cl Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

257.

CF3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

258.

CF3 Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

259.

OCH3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

260.

OCH3 Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

261.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

262.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

263.

CH3 Cl H OH CH(CH3)CO2Et CO

264.

CH3 Cl H OH CH(CH3)CO2H CO

265.

H Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

266.

H Cl H OH CH(CH2OH)CO2H CO

267.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

268.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CO2H CO

269.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

270.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

271.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

272.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H CO

273.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

274.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2)OH)CO2H CO

275.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2Et CO

276.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CO2H CO

277.

H Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

278.

Cl Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

279.

CF3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

280.

OCH3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

281.

N(CH3)2 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

282.

CH3 Cl H OH CH(CH2OH)CONH2 CO

283.

H H Cl OH CH2CO2Et CO

284.

H H Cl OH CH2CO2H CO

285.

Cl H Cl OH CH2CO2Et CO

286.

Cl H Cl OH CH2CO2H CO

287.

CF3 H Cl OH CH2CO2Et CO

288.

CF3 H Cl OH CH2CO2H CO

289.

OCH3 H Cl OH CH2CO2Et CO

290.

OCH, H Cl OH CH2CO2-H CO

291.

N(CH3)2 H Cl OH CH2CO2Et CO

292.

N(CH3), H Cl OH CH2CO2H CO

293.

CH3 H Cl OH CH2CO2Et CO

294.

CH3 H Cl OH CH2CO2H CO

295.

H H Cl OH CH2-tetrazol CO

296.

Cl H Cl OH CH2-tetrazol CO

297.

CF3 H Cl OH CH2-tetrazol CO

298.

OCH3 H Cl OH CH2-tetrazol CO

299.

N(CH3)2 H Cl OH CH2-tetrazol CO

300.

CH3 H Cl OH CH2-tetrazol CO

301.

H H Cl OH CH(CH3)CO2Et CO

302.

H H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

303.

Cl H Cl OH CH(CH3)CO2Et CO

304.

Cl H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

305.

CF3 H Cl OH CH(CH3)CO,Et CO

306.

CF3 H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

307.

OCH3 H Cl OH CH(CH3)CO2Et CO

308.

OCH3 H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

309.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH3)CO2Et CO

310.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

Nº Ej.

X X" Y" Z Q M

311.

CH3 H Cl OH CH(CH3)CO2Et CO

312.

CH3 H Cl OH CH(CH3)CO2H CO

313.

H H Cl OH CH2CONH2 CO

314.

Cl H Cl OH CH2CONH2 CO

315.

CF3 H Cl OH CH2CONH2 CO

316.

OCH3 H Cl OH CH2CONH2 CO

317.

N(CH3)2 H Cl OH CH2CONH, CO

318.

CH3 H Cl OH CH2CONH2 CO

319.

H H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

320.

H H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

321.

Cl H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

322.

Cl H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

323.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

324.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

325.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

326.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

327.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

328.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

329.

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2Et CO

330.

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CO2H CO

331.

H H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

332.

CI H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

333.

CF3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

334.

OCH3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

335.

N(CH3)2 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

336

CH3 H Cl OH CH(CH2OH)CONH2 CO

Tabla 3

Nº Ej.

X" Z Q n M

1.

Et(OCH2CH2)nO H H 2 SO2

2.

Et(OCH2CH2)nO H H 3 SO2

3.

Et(OCH2CH2)nO H H 4 SO2

4.

Et(OCH2CH2)nO H H 5 SO2

5.

Et(OCH2CH2)nO H H 6 SO2

6.

H(OCH2CH2)nO H H 2 SO2

7.

H(OCH2CH2)nO H H 3 SO2

8.

H(OCH2CH2)nO H H 4 SO2

9.

H(OCH2CH2)nO H H 5 SO2

10.

H(OCH2CH2)nO H H 6 SO2

11.

Et(OCH2CH2)nO H H 2 CO

12.

Et(OCH2CH2)nO H H 3 CO

13.

Et(OCH2CH2)nO H H 4 CO

14.

Et(OCH2CH2)nO H H 5 CO

15.

Et(OCH2CH2)nO H H 6 CO

16.

H(OCH2CH2nO H H 2 CO

17.

H(OCH2CH2)nO H H 3 CO

18.

H(OCH2CH2)nO H H 4 CO

19.

H(OCH2CH2)nO H H 5 CO

20.

H(OCH2CH2)nO H H 6 CO

21.

Et(OCH2CH2)nO H H 2 SO2

22.

Et(OCH2CH2)nO H H 3 SO2

23.

Et(OCH2CH2)nO H H 4 SO2

24.

Et(OCH2CH2)nO H H 5 SO2

25.

Et(OCH2CH2)nO H H 6 SO2

26.

H(OCH2CH2)nO H H 2 SO2

27.

H(OCH2CH2)nO H H 3 SO2

28.

H(OCH2CH2)nO H H 4 SO2

29.

H(OCH2CH2)nO H H 5 SO2

30.

H(OCH2CH2)nO H H 6 SO2

Nº Ej.

X" Z Q n M

31.

Et(OCH2CH2)nO H H 2 CO

32.

Et(OCH2CH2)nO H H 3 CO

33.

Et(OCH2CH2)nO H H 4 CO

34.

Et(OCH2CH2)nO H H 5 CO

35.

Et(OCH2CH2)nO H H 6 CO

36.

H(OCH2CH2)nO H H 2 CO

37.

H(OCH2CH2)nO H H 3 CO

38.

H(OCH2CH2)nO H H 4 CO

39.

H(OCH2CH2)nO H H 5 CO

40.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 6 CO

41.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 2 SO2

42.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 3 SO2

43.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 4 SO2

44.

Et(OCH2-CH2)nOH H CH3 5 SO2

45.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 6 SO2

46.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 2 SO2

47.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 3 SO2

48.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 4 SO2

49.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 5 SO2

50.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 6 SO2

51.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 2 CO

52.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 3 CO

53.

Et(OCH2CH7)nOH H CH3 4 CO

54.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 5 CO

55.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 6 CO

56.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 2 CO

57.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 3 CO

58.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 4 CO

59.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 5 CO

60.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 6 CO

61.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 2 SO2

62.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 3 SO2

63.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 4 SO2

64.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 5 SO2

65.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 6 SO2

66.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 2 SO2

67.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 3 SO2

68.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 4 SO2

69.

H(OCH2CH2)nO H CH3 5 SO2

70.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 6 SO2

Nº Ej.

X" Z Q n M

71.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 2 CO

72.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 3 CO

73.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 4 CO

74.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 5 CO

75.

Et(OCH2CH2)nOH H CH3 6 CO

76.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 2 CO

77.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 3 CO

78.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 4 CO

79.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 5 CO

80.

H(OCH2CH2)nOH H CH3 6 CO

81.

Et(OCH2CH2)nO OH H 2 SO2

82.

Et(OCH2CH2)nO OH H 3 SO2

83.

Et(OCH2CH2)nO OH H 4 SO2

84.

Et(OCH2CH2)nO OH H 5 SO2

85.

Et(OCH2CH2)nO OH H 6 SO2

86.

H(OCH2CH2)nO OH H 2 SO2

87.

H(OCH2CH2)nO OH H 3 SO2

88.

H(OCH2CH2)nO OH H 4 SO2

89.

H(OCH2CH2)nO OH H 5 SO2

90.

H(OCH2CH2)nO OH H 6 SO2

91.

Et(OCH2CH2)nO OH H 2 CO

92.

Et(OCH2CH2)nO OH H 3 CO

93.

Et(OCH2CH2)nO OH H 4 CO

94.

Et(OCH2CH2)nO OH H 5 CO

95.

Et(OCH2CH2)nO OH H 6 CO

96.

H(OCH2CH2)nO OH H 2 CO

97.

H(OCH2CH2)nO OH H 3 CO

98.

H(OCH2CH2)nO OH H 4 CO

99.

H(OCH2CH2)nO OH H 5 CO

100.

H(OCH2CH2)nO OH H 6 CO

101.

Et(OCH2CH2)nO OH H 2 SO2

102.

Et(OCH2CH2)nO OH H 3 SO2

103.

Et(OCH2CH2)nO OH H 4 SO2

104.

Et(OCH2CH2)nO OH H 5 SO2

105.

Et(OCH2CH2)nO OH H 6 SO2

106.

H(OCH2CH2)nO OH H 2 SO2

107.

H(OCH2CH2)nO OH H 3 SO2

108.

H(OCH2CH2)nO OH H 4 SO2

109.

H(OCH2CH2)nO OH H 5 SO2

110.

H(OCH2CH2)nO OH H 6 SO2

Nº Ej.

X" Z Q n M

111.

Et(OCH2CH2)nO OH H 2 CO

112.

Et(OCH2CH2)nO OH H 3 CO

113.

Et(OCH2CH2)nO OH H 4 CO

114.

Et(OCH2CH2)nO OH H 5 CO

115.

Et(OCH2CH2)nO OH H 6 CO

116.

H(OCH2CH2)nO OH H 2 CO

117.

H(OCH2CH2)nO OH H 3 CO

118.

H(OCH2CH2)nO OH H 4 CO

119.

H(OCH2CH2)nO OH H 5 CO

120.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 6 CO

121.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 2 SO2

122.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 3 SO2

123.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 4 SO2

124.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 5 SO2

125.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 6 SO2

126.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 2 SO2

127.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 3 SO2

128.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 4 SO2

129.

H(OCH2CH1)nO OH CH3 5 SO2

130.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 6 SO2

131.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 2 CO

132.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 3 CO

133.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 4 CO

134.

EI(OCH2CH2)nO OH CH3 5 CO

135.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 6 CO

136.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 2 CO

137.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 3 CO

138.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 4 CO

139.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 5 CO

140.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 6 CO

141.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 2 SO2

142.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 3 SO2

143.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 4 SO2

144.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 5 SO2

145.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 6 SO2

146.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 2 SO2

147.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 3 SO2

148.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 4 SO2

149.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 5 SO2

150.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 6 SO2

Nº Ej.

X" Z Q n M

151.

Et(OCH.CH2)nO OH CH3 2 CO

152.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 3 CO

153.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 4 CO

154.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 5 CO

155.

Et(OCH2CH2)nO OH CH3 6 CO

156.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 2 CO

157.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 3 CO

158.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 4 CO

159.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 5 CO

160.

H(OCH2CH2)nO OH CH3 6 CO

Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas previas. Por lo tanto, deberá entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede llevarse a la práctica de una forma distinta a la descrita específicamente en la presente.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   en donde:

   5 X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-6, halógeno, CF3, O-alquilo C1-6, NO2, NR2, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, CH2O(CH2)nCO2R, CH2OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, CH2O(CH2)nPO(OR)2, NRa(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH=CHCO2F, NRaSO2R, NRaCO(CH2)nCO2R, NRaCO(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4CONRa2, O(CH2)nC6H4(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONRa2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol,

   10 O(CH2)nC6H4(CH2)-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6HO2CO2R, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nCNRa2, CONRa2, NRa(CH2)nC6H2 (CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, C(NH)NR2, (CH2)nC(NH)NR2, O(CH2)nCONR2, O(CH2)nC(NH)NR2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONRa2, OCH2CH=CHCONRa2, CH2OCH2CH=CHCONRa2, NRaCH2CH=CHCONR2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y SO2NHCH3;

   15 Z se selecciona de: H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, O(CH2CH2O)pR, OC(O)-alquilo C1-6, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2, O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH=CHCONH2, O(CH2)n-fenil(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol;

   Q se selecciona de: H, alquilo C1-6,(CH2)n-arilo, (CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-tetrazol, -CHA(CH2)mC(O)NR2, CHA(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2 y (CH2)n-fenil-(CH2)m

   20 tetrazol, en donde el heteroarilo, fenilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

   M es C=O o SO2;

   R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

   Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

   25 A se selecciona de H, alquilo C1-6, (CH2)mcicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH y (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo está sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

   p se selecciona de 2-12;

   m se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y

   n se selecciona de 1, 2 y 3;

   30 siempre que se cumpla al menos una de las siguientes condiciones:

   (a)

   al menos uno de X, Y, X',Y', X" e Y" es distinto de H, alquilo C1-6, halógeno, CF3,O-alquilo C1-6, NO2 y NR2;

   (b)

   Z es distinto de H, alquilo C1-6, OH, O-alquilo C1-6, acetiloxi y propioniloxi; o

   (c)

   Q es distinto de H, alquilo C1-6, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-arilo.

2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

   al menos uno de X, Y, X', Y', X" e Y" se selecciona independientemente de: O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2F, CH2O(CH2)nCO2F, CH2OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, CH2O(CH2)nPO(OR)2, NRa(CH2)nCO2R, 5 NRa(CH2)nPO(OR)2, NRaCH2CH=CHCO2F, NRaCO(CH2)nCONRa2, NRaSO2CH3, NRaCO(CH2)nCO2R, O(CH2)nC6HCO2R, O(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, CH2O(CH2)nC6H4CO2R, O(CH2)nC6H4CONH2, O(CH2)nC6(CH2)nCONRa2, O(CH2)nC6H4-tetrazol, CH2O(CH2)nC6H4CONH2, CH2O(CH2)nC6H4-tetrazol, O(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4CO2R, CH2NRa(CH2)nC6H4CO2R, NRa(CH2)nC6H4(CH2)nCO2R, NRa(CH2)nC6H4CONRa2, CH2NRa(CH2)nC6H4CONRa2, NR(CH2)nC6H4(CH2)nCONR2, NRa(CH2)nC6H4-tetrazol,

   10 CH2NRa(CH2)nC6H4-tetrazol, NRa(CH2)nC6H4(CH2)n-tetrazol, C(NH)NR2, (CH2)nC(NH)NR2, O(CH2)nCONRa2, O(CH2C(NH)NH2, CH2O(CH2)nCONRa2, NRa(CH2)nCONH2, OCH2CH=CHCONRa2, CH2OCH2CH=CHCONRa2, NRaCH2CH=CHCONRa2, (CH2)m-tetrazol, O(CH2)n-tetrazol, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y SO2NHCH3;

   el otro de X, Y, X', Y', X" e Y" se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4, NO2 y NR2;

   15 R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4;

   Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4;

   Z se selecciona de: H, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, acetiloxi y propioniloxi; Q se selecciona de: H, alquilo C1-4, (CH2CH2O)pR, (CH2)n heteroarilo y (CH2)m-arilo, en donde el heteroarilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1

   20 4, y NO2; M es C=O o SO2; p se selecciona de 2-12; m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y

   25 n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

   X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan independientemente de: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4, NO2, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y NR2;

   30 Z se selecciona de: O(CH2CH2O)pR, O(CH2)nCO2R, OCH2CH=CHCO2R, O(CH2)nPO(OR)2, O(CH2)nCONH2,

   O(CH2)nC(NH)NH2, OCH2CH=CHCONH2, O(CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R y O(CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol; Q se selecciona de: H, alquilo C1-4, (CH2CH2O)pR, (CH2)n-heteroarilo y (CH2)n-arilo, en donde el heteroarilo y arilo se sustituyen por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2;

   M es C=O o SO2;

   35 R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4; p se selecciona de 2-12; m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
4. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

   40 X, Y, X', Y', X" e Y" se seleccionan individualmente de los siguientes: H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4, NO2, O(CH2CH2O)pR, NRa(CH2CH2O)pR y NR2;

   Z se selecciona de: H, alquilo C1-4, OH, O-alquilo C1-4, acetiloxi y propioniloxi;

   Q se selecciona de: -(CH2)n-tetrazol, -CHA(CH2)mC(O)NHR, CHA(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCO2R, (CH2)n-fenil-(CH2)mCONH2, (CH2)n-fenil-(CH2)m-tetrazol y (CH2CH2O)pR; M es C=O o SO2;

   45 A se selecciona de H, alquilo C1-4, (CH2)m-cicloalquilo C3-6, CH2OH, CH(CH3)OH, (CH2)m-fenilo, en donde el fenilo

   está sustituido por 0-3 grupos que se seleccionan de H, alquilo C1-4, halógeno, CF3, O-alquilo C1-4 y NO2; R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; p se selecciona de 2-12; m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; y n se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.

5. 5.

   Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos de Tabla la, 1b, 1c, 1d, 2 y 3 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 6.

   Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. 7.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos y una combinación de los mismos.

8. 8.

   El compuesto de la reivindicación 7, en donde el trastorno cardiometabólico se selecciona de hipertensión y dislipidemia.

9. 9.

   El compuesto de la reivindicación 8, en donde la dislipidemia se selecciona de niveles bajos de lipoproteína de alta densidad, niveles elevados de lipoproteína de baja densidad y niveles elevados de triglicéridos.

10. 10.

    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una comorbilidad de la obesidad.

11. 11.

    El compuesto de la reivindicación 10, en donde la comorbilidad se selecciona de diabetes, síndrome metabólico, demencia y enfermedad cardíaca.

12. 12.

    El compuesto de la reivindicación 10, en donde la comorbilidad se selecciona de hipertensión; enfermedad de la vesícula; trastornos gastrointestinales; irregularidades menstruales; artritis degenerativa; úlceras estáticas venosas; síndrome de hipoventilación pulmonar; apnea del sueño; ronquidos; enfermedad arterial coronaria; enfermedad arterial esclerótica; pseudotumor cerebral; propensión a los accidentes; riesgos aumentados con cirugías; osteoartritis; colesterol alto; e incidencia aumentada de malignidades de los ovarios, cuello de útero, útero, mama, próstata y vejiga.

13. 13.

    El compuesto de la reivindicación 7, en donde el trastorno de diabetes se selecciona de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerancia inadecuada a la glucosa y resistencia a la insulina.

14. 14.

    Un compuesto de la reivindicación 1 junto con un segundo agente terapéutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos y una combinación de las mismas y en donde el segundo agente terapéutico es útil para el tratamiento de la enfermedad.

15. 15.

    El compuesto de la reivindicación 14, en donde el segundo componente se selecciona del supresor del apetito sibutramina y el inhibidor de la lipasa intestinal orlistat.

16. 16.

    El compuesto de la reivindicación 15, en donde el segundo componente es útil para el tratamiento de la diabetes.

17. 17.

    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en medicina.

18. 18.

    El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, diabetes, trastornos cardiometabólicos o una combinación de los mismos.