KR100800277B1 - Ｃｂ₁-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카나비스 CB1-수용체의 강력한 길항제인 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 그룹에 관한 것이다. 당해 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Figure 112007054140476-pct00042
상기 화학식 I에서,
R 및 R1은 동일하거나 상이하며, 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R 및/또는 R1은 나프틸이고,
R2는 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시이고,
Aa는 하기 그룹 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 중 하나이고,
Figure 112007054140476-pct00043
Figure 112007054140476-pct00044
Figure 112007054140476-pct00045
Figure 112007054140476-pct00046
Figure 112007054140476-pct00047
(i) (ii) (iii) (iv) (v)
Bb는 설포닐 또는 카보닐이고,
R3은 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R3은 C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이거나, R3은 나프틸이다.
카나비스 CB₁-수용체 길항제, 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체, 카나비노이드, 정신과 장애, 심혈관 장애

Description

ＣＢ₁-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체{4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity}
본 발명은 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 그룹, 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 화합물 중 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 언급한 4,5-디하이드로-1H-피라졸은 정신과 장애 및 신경계 장애의 치료에 유용한 강력한 카나비스-1(cannabis-1; CB1) 수용체 길항제이다.
카나비노이드(cannabinoid)는 대마(indian hemp Cannabis sativa L.)중에 존재하며 수세기 동안 약제로서 사용되어 왔다[참조 문헌: Mechoulam, R.,; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159]. 그러나, 단지 지난 10년전에 카나비노이드 분야에 대한 조사는 카나비노이드 수용체 및 이의 (내인성) 효능제 및 길항제에 대한 중요한 정보를 밝혀냈다. 카나비노이드 수용체의 2가지의 상이한 아형(CB1 및 CB2)의 발견 및 후속적 클로닝은 신규한 카나비노이드 수용체 길항제에 대한 조사를 촉구하였다[참조 문헌: Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Petwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London]. 또한, 제약 회사들은 카나비노이드 시스템의 장애와 관련되는 질병 치료용 카나비노이드 약물의 개발에 관심을 갖게되었다. CB2 수용체의 엄격한 말초성 국재화와 함께 뇌에서 CB1 수용체의 광범위한 분포는 CB1 수용체를 정신과 및 신경계 장애 분야 둘 다에서 CNS-지시된 약물 발견에 대한 매우 관심있는 분자 표적이 되도록 한다[참조 문헌: Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458]. 현재까지는 상이한 CB1 수용체 길항제의 3가지 유형이 공지되어 있다. 사노피(Sanofi)는 선택적 CB1 수용체 길항제로서 디아릴피라졸 동류물을 기술하고 있다. 대표적 예로는 현재 정신과 장애에 대한 II기 임상 개발중에 있는 SR-141716A가 있다[참조 문헌: Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R. K; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med, Chem. Res, 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43]. 아미노알킬인돌은 CB1 수용체 길항제로서 공개된 바 있다. 대표적 예로는 1995년에 소개된 로도프라바돌린(AM-630)이 있다. AM-630은 CB1 수용체 길항제이나 때로는 약한 부분적 효능제로서 작용한다[참조 문헌: Hosohata, K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y. Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Lite Sc. 1997, 61, PL115]. 보다 최근에는 엘리 릴리(Eli Lilly)의 조사원들은 선택적 CB1 수용체 길항제로서 아릴-아로일 치환된 벤조푸란을 기술하고 있다(예: LY-320135)[참조 문헌: Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291]. 최근에는 3-알킬-5,5'-디페닐이미다졸리딘디온이 카나비노이드 수용체 리간드로서 기술되었고 이들은 카나비노이드 길항제로서 지칭되었다[참조 문헌: Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233]. 흥미롭게도, 많은 CB1 수용체 길항제는 시험관내에서 역(逆)효능제로서 작용하는 것으로 보고되었다[참조 문헌: Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1]. 최근 보고서는 카나비노이드 조사 분야에 있어 현 상태에 대한 우수한 개관을 제공한다[참조 문헌: Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eurr. J. Pharmacol. 1998, 359, 1].
본 발명에 이르러, 놀랍게도 화학식 I의 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체 또는 이의 전구약물, 호변이체 및 염이 카나비스 CB1 수용체의 강력한 선택적 길항제임이 밝혀졌다.
Figure 112002030926747-pct00001
상기 화학식 I에서,
R 및 R1은 동일하거나 상이하며, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 설포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내거나, R 및/또는 R1은 나프틸을 나타내고,
R2는 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,
Aa는 하기 그룹 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 중 하나를 나타내며,
Figure 112002030926747-pct00002
Figure 112002030926747-pct00003
Figure 112002030926747-pct00004
Figure 112002030926747-pct00005
Figure 112002030926747-pct00006
(i) (ii) (iii) (iv) (v)
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬을 나타내거나, R4는 아세트아미도 또는 디메틸아미노 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 단 이때 R5는 수소를 나타내며,
삭제
R6은 수소 또는 C1-3 비측쇄 알킬을 나타내고,
Bb는 설포닐 또는 카보닐을 나타내고,
R3은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내거나, R3은 C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬을 나타내거나, R3은 나프틸을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화합물은 강력한 CB1 길항 활성으로 인해 정신과 장애, 예를 들어 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결여, 기억력 장애 및 식욕 장애, 비만증, 신경계 장애, 예를 들어 치매, 근긴장이상증, 파킨슨 질환, 알쯔하이머 질환, 간질, 헌팅턴 질환, 투렛 증후군 및 대뇌 허혈의 치료 뿐 아니라, 동통 장애 및 카나비노이드 신경전달과 관련되는 기타 CNS-질환의 치료 및 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에서 사용하기에 적합하다.
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 사람 카나비스 CB1 수용체가 방사성 리간드로서의 [3H]CP-55,940와 함께 안전하게 형질감염되는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제제를 사용하여 측정한다. 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않은 갓 제조된 [3H]-리간드를 함유하는 세포 막 제제를 항온처리한 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드를 유리섬유 필터에서 여과시켜 분리한다. 필터상의 방사능을 액체 신틸레이션 계수기로 측정한다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 CB1 길항 활성은 사람 카나비노이드 CB1 수용체가 안정하게 발현되는 CHO 세포를 사용하여 기능적 연구로 측정한다. 아데닐일 사이클라제는 포르스콜린(forskolin)을 사용하여 자극하고, 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량함으로써 측정한다. CB1 수용체 효능제(예: CP-55,940 또는 (R)-WIN-55,212-2)에 의한 CB1 수용체의 부수적 활성화는 포르스콜린에 의해 유도된 cAMP의 축적을 농도 의존적 방식으로 감쇠시킬 수 있다. 이러한 CB1 수용체-매개된 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB1 수용체 길항제에 의해 길항시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물내에는 (4,5-디하이드로-1H-피라졸 잔기의 C4 위치에) 하나 이상의 키랄 중심이 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 개개의 입체이성체 모두에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물 모두에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 보조 물질 및/또는 액체 또는 고체 담체 물질을 사용함으로써 통상의 과정으로 투여하기에 적합한 형태가 되도록 할 수 있다.
R2가 수소를 나타내는 본 발명의 화학식 III(하기 참조)의 화합물은 예를 들어 (a) EP 0021506 또는 (b) DE 2529689에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 적합한 합성법은 다음과 같다:
합성 경로 A(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우).
경로 A의 단계 1
하기 화학식 II의 화합물과 히드라진 또는 히드라진 수화물과의 반응.
Figure 112007054140476-pct00048
당해 반응은 화학식 III의 화합물을 생성한다.
Figure 112007054140476-pct00049
상기 화학식 III에서, R2는 하이드록시 그룹을 나타낸다.
R2가 하이드록시 그룹을 나타내고 R 및 R1이 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 신규하다.
삭제
삭제
경로 A의 단계 2
화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 화학식 IVb의 화합물, 예를 들어, 2-메틸-2-티오슈도우레아와의 반응 또는 염기의 존재하에 이의 적합한 염 형태와의 반응.
Figure 112007054140476-pct00050
Figure 112007054140476-pct00051
상기 화학식 IVa 및 IVb에서, R7은 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
당해 반응은 하기 화학식 V의 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘 유도체를 생성한다.
Figure 112007054140476-pct00052
상기 화학식 V에서, Aa는 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미한다.
Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하고 R, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 V의 화합물은 신규하다.
삭제
삭제
삭제
대안으로, 화학식 III의 화합물을 이른바 구아닐화제와 반응시킨다. 이러한 구아닐화제의 예로는 1H-피라졸-1-카복스아미딘과 이의 염(예: 하이드로클로라이드 염) 및 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카복스아미딘과 이의 염(예: 니트레이트 염) 등이 있다. 당해 반응은 화학식 V의 카복스아미딘 유도체를 생성한다.
대안으로, 화학식 III의 화합물을 이른바 보호된 구아닐화제와 반응시킨다. 이러한 보호된 구아닐화제의 예로는 N-(벤질옥시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘, N-(3급-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 및 N,N'-비스-(3급-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 등이 있다. 당해 반응은 탈보호 후에 화학식 V의 카복스아미딘 유도체를 생성한다.
경로 A의 단계 3
화학식 V의 화합물을 화학식 R3-SO2X 또는 R3-COX의 임의로 치환된 화합물(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같은 의미를 가지며, X는 할로겐 원자를 나타낸다)과 반응시킨다. 당해 반응은 바람직하게는 비양성자성 용매(예: 아세토니트릴)속에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 수행한다. 당해 반응은 Bb가 각각 설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
합성 경로 A1(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우)
경로 A1의 단계 1
화학식 III의 화합물과 하기 화학식 VI의 티오이소시아네이트 유도체와의 반응.
화학식 III
Figure 112007054140476-pct00053

Figure 112007054140476-pct00054
당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴속에서 수행한다. 당해 반응은 하기 화학식 VII의 티오카복스아미드 유도체를 생성한다. R, R1, R2, R3 및 Bb가 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 신규하다.
Figure 112007054140476-pct00055
경로 A1의 단계 2
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화학식 VII의 화합물을 수은(II) 염(예: HgCl2)의 존재하에 아민과 반응시켜 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 본 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 속에서 수행한다.
합성 경로 A2(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우)
경로 A2의 단계 1
화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 카바메이트 에스테르 유도체와의 반응.
화학식 III
Figure 112007054140476-pct00056

Figure 112007054140476-pct00057
상기 화학식 VIII에서, R7은 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸이다.
당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 속에서 수행한다. 본 반응은 화학식 IX의 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스아미드 유도체를 생성한다. R, R1, R2, R3 및 Bb가 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 갖는 하기 화학식 IX의 화합물은 신규하다.
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Figure 112002030926747-pct00017
경로 A2의 단계 2
화학식 IX의 화합물과 할로겐화제, 예를 들어, PCl5와의 반응은 화학식 X의 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스이미도일 할로게나이드 유도체를 생성한다.
Figure 112007054140476-pct00058
상기 화학식 X에서, R8은 할로겐 원자(예: 클로로)를 나타낸다.
당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 클로로벤젠속에서 수행한다. R, R1, R2, R3 및 Bb가 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 가지며 R8이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 X의 화합물은 신규하다.
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경로 A2의 단계 3
화학식 X의 화합물과 아민과의 반응은 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 본 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 속에서 수행한다.
합성 경로 A3(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우)
경로 A3의 단계 1
화학식 III의 화합물과 화학식 XI의 디티오이미도카본산 에스테르 유도체와의 반응.
화학식 III
Figure 112007054140476-pct00059

Figure 112007054140476-pct00060
상기 화학식 XI에서, R9는 C1-3 알킬 그룹을 나타낸다.
당해 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 속에서 수행한다. 당해 반응은 화학식 XII의 카복스이미도티오산 에스테르 유도체를 생성한다.
Figure 112007054140476-pct00061
상기 화학식 XII에서, R9는 C1-3 알킬 그룹을 나타낸다.
R, R1, R2, R3 및 Bb가 화학식 I에 대해 상기 기술한 바와 같은 의미를 가지며 R9가 C1-3 알킬 그룹을 나타내는 화학식 XII의 화합물은 신규하다.
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경로 A3의 단계 2
화학식 XII의 화합물과 아민과의 반응은 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (i) 또는 (ii)를 의미하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 당해 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올속에서 수행한다.
합성 경로 B(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (iii) 또는 (iv)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우)
경로 B의 단계 1
화학식 III의 화합물과 화학식 XIII의 화합물 또는 화학식 XIV의 화합물과의 반응.
화학식 III
Figure 112007054140476-pct00062

Figure 112007054140476-pct00063
Figure 112007054140476-pct00064
상기 화학식 XIII 및 XIV에서, Bb, R3 및 R6은 상기 정의한 바와 같으며, Z는 이른바 이탈 그룹을 나타낸다.
이들 반응은 Aa가 각각 (iii) 또는 (iv)를 의미하는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
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합성 경로 C(Aa가 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미하는 화학식 I의 화합물의 경우)
경로 C의 단계 1
화학식 III의 화합물과 화학식 XV의 아지리딘 유도체 또는 화학식 XVI의 화합물과의 반응.
화학식 III
Figure 112007054140476-pct00065

Figure 112007054140476-pct00066
Figure 112007054140476-pct00067
상기 화학식 XV 및 XVI에서, R6은 상기 언급한 의미를 가지며, Z는 이른바 이탈 그룹을 나타내고, Prot는 이른바 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐 등을 나타낸다.
이들 반응은 화학식 XVII의 화합물을 생성한다.
Figure 112007054140476-pct00068
상기 화학식 XVII에서, Aa는 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미한다.
R, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같으며 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미하고 Prot가 이른바 보호 그룹을 나타내는 화학식 XVII의 화합물은 신규하다.
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후속적으로, 공지된 방법[참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999]에 따라 이른바 보호 그룹을 제거하여 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미하는 화학식 V의 화합물을 수득한다. R, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같으며 Aa가 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미하는 화학식 V의 화합물은 신규하다.
경로 C의 단계 2
Aa가 상기 기술한 바와 같은 (v)를 의미하는 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-SO2X 또는 R3-COX의 임의로 치환된 화합물(여기서, R3은 상기 언급한 의미를 가지며, X는 할로겐이다)과 반응시킨다. 당해 반응은 바람직하게는 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 비양성자성 용매(예: 아세토니트릴)속에서 수행한다. 당해 반응은 Bb가 각각 설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹을 나타내는 화합물(I)를 생성한다. 대안으로, 상기 언급한 화학식 V의 화합물을 활성 에스테르의 형성을 통해 또는 이른바 커플링 시약의 존재하에 화학식 R3-COOH의 화합물과 반응시킬 수 있다. 당해 화합물의 제조는 하기 실시예에서 설명한다.
실시예 1
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸
2-(4-클로로벤조일)-2-페닐옥시란(112그램, 0.43mol)을 35℃에서 에탄올(650㎖)속에 용해시킨다. 수득되는 교반된 용액에 N2H4.H2O(42㎖)를 첨가하고, 형성된 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸을 천천히 침전시킨다. 16시간 동안 정치시킨 후, 결정 물질을 여과시켜 수집하고, 에탄올, 물 및 에탄올 순서로 연속적으로 세척한 다음, 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸(92그램, 수율 78%)을 수득한다. 융점: 195 내지 196℃.
실시예 2
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘
A 부분: 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(5.13그램, 20.0mmol), 2-메틸-2-티오슈도우레아 하이드로요오다이드(5.00그램, 23.0mmol)와 피리딘(10㎖)의 교반된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 하룻밤 동안 실온에서 정치시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고 침전물을 여과시켜 수집하다. 상기 침전물을 디에틸 에테르 분획으로 3회 세척하여 고체(9그램)를 수득한다. 융 점: 약 230℃. 상기 고체를 메탄올(20㎖)속에 용해시킨다. 수득되는 용액에 2N 수산화나트륨 용액(12㎖) 및 물(200㎖)를 연속적으로 첨가한다. 형성된 침전물을 여과시켜 수집하고 디에틸 에테르로 2회 세척하고 연속해서 디이소프로필 에테르로 세척한다. 수득되는 고체를 진공에서 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(5.1그램, 수율: 88%)를 수득한다. 융점: 187 내지 189℃.
B 부분: 아세토니트릴(10㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.50그램, 1.68mmol)과 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드(0.34그램, 1.75mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.020그램, 0.175mmol) 및 트리에틸아민(1㎖)을 첨가한다. 수득되는 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 에틸아세테이트(400㎖)로 추출한 후, 에틸아세테이트 층을 진공에서 농축시킨다. 수득되는 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르=1/1(v/v)후에 에틸아세테이트 사용)에 의해 추가로 정제한다. 이어서 진공에서 농축시켜 고체 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.55그램, 수율: 72%)을 수득한다. 융점: 214 내지 215℃.
하기에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4,5-디하이드로-N-((4-플로오로페닐)설포닐)-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 155 내지 156℃
4,5-디하이드로-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-N-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 148 내지 150℃
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-N-((2,4,6-트리메틸페닐)설포닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 221 내지 222℃
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸-카복스아미딘: 융점: 227 내지 228℃
실시예 3
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-(1-나프토일)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘
아세토니트릴(15㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.75그램, 2.50mmol)과 1-나프토일 클로라이드(0.4㎖, 2.70mmol)의 교반된 혼합물에 트리에틸아민(1㎖)을 첨가한다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 에틸아세테이트 층을 진공에서 농축시킨다. 수득되는 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르=3/1(v/v) 후에 에틸아세테이트 사용)에 의해 추가로 정제한다. 이어서 진공에서 농축시켜 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-(1-나프토일)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.94그램, 수율: 83%)을 수득한다. 융점: 206 내지 207℃
유사한 방식으로 하기에서 기술하는 화학식 1의 화합물을 제조하였다:
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-N-(2-피리도일)-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 118℃(분해)
실시예 4
N1,N1-디메틸-N2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘
A 부분: 아세토니트릴(200㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(12.0그램, 46.8mmol), [(4-클로로페닐)설포닐]디티오이미도카본산 디메틸 에스테르(CAS: 13068-12-7)(9.20그램, 31.1mmol)과 트리에틸아민(15㎖)의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 가열한다. 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(12.0그램, 46.8mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 환류 온도에서 다시 16시간 동안 가열한다. 진공에서 농축시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고 수득되는 용액을 물로 2회 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시킨다. 여과하고 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르=1/1(v/v))에 의해 추가로 정제하여, 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르(12.5그램, [(4-클로로페닐)설포닐]디티오이미도카본산 디메틸 에스테르를 기준으로 하여 수율: 80%)를 무정형 고체로서 수득한다.
B 부분: 메탄올(75㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르(4.20그램, 8.30mmol)의 교반된 혼합물에 디메틸아민(10㎖) 및 디클로로메탄(75㎖)을 첨가하고 수득되는 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 진공에서 증발시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르=1/1(v/v)후에 디에틸 에테르 사용)에 의해 정제하여 고체를 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 추가로 정제하여 N1,N1-디메틸-N2-((4-클로로-페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(2.63그램, 수율: 63%)을 수득한다. 융점: 182℃.
유사한 방식으로 하기에서 기술하는 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-(3-피리딜)-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 101 내지 105℃.
N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-(4-피리딜)-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 112 내지 115℃.
N1,N1-디메틸-N2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-에틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 183 내지 185℃.
실시예 5
N-메틸-N'-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로- 4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘
A 부분: 아세토니트릴(80㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(5.13그램, 20.0mmol)에 0℃에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일이소티오-시아네이트(4.62그램, 20.0mmol)을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 형성된 황색 침전물을 여과시켜 수집하고, 소량의 아세토니트릴 및 물로 각각 세척한 다음, 진공에서 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-N-((3-트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸-1-티오카복스아미드(8.26그램, 수율: 85%)을 수득한다. 융점: 180 내지 182℃.
B 부분: 아세토니트릴(50㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-N-((3-트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸-1-티오카복스아미드(4.88그램, 10.0mmol)의 교반된 현탁액에 냉 메틸아민(5㎖)을 첨가하여 녹색 용액을 수득한다. 아세토니트릴 25㎖중의 HgCl2(3.0그램, 11mmol) 용액을 첨가한 후, 수득되는 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전물을 하이플로(hyflo)에서 여과시켜 제거하고, 여과물을 수집하고 진공에서 농축시킨다. 에틸아세테이트 및 0.5N NaOH를 첨가한 후, 에틸아세테이트 층을 수집하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤=9/1(v/v))에 의해 N-메틸-N'-(3-(트리플루오로-메틸)벤조일)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.99그램, 수율: 20%)을 발포체로서 수득한다. 융점: 무정형. Rf(실리카겔: 디클로로메탄/아세톤=9/1(v/v))=0.3
실시예 6
N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘
A 부분: 1,4-디옥산(20㎖)중의 N-((4-클로로페닐)설포닐)카밤산 메틸 에스테르(CAS:34543-04-9)(2.99그램, 12.0mmol) 및 피리딘(4㎖)의 용액에 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(3.39그램, 13.2mmol)을 첨가하고 수득되는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄속에 용해시키고, 물, 1N HCl 및 물 순서로 연속적으로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 20㎖의 용적으로 농축시킨다. 메틸-3급-부틸 에테르(60㎖)를 첨가하고 수득되는 용액을 20㎖의 용적으로 농축시킨다. 형성되는 결정을 여과시켜 수집하고 메틸-3급-부틸 에테르로부터 재결정화시켜 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미드(4.75그램, 수율: 76%)를 수득한다. 융점: 211 내지 214℃.
B 부분: 클로로벤젠(40㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미드(3.67그램, 7.75mmol)과 오염화인(1.69그램, 8.14mmol)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 진공에서 완전히 농축시킨 후, 형성되는 N-((4-클로로페닐)설포닐-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도일 클로라이드를 디클로로메탄속에 현탁시키고 냉 메틸아민(1.5㎖)과 반응시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(2.29그램, 수율: 61%)을 수득한다. 융점 96 내지 98℃(분해).
유사한 방식으로 하기에서 기술하는 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
N-메틸-N'-((3-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 156 내지 160℃.
N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(5-클로로-2-티에닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-프로필-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 129 내지 138℃.
N-(2-프로필)-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 110 내지 112℃.
N-메틸-N'-((2-프로필)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-(2-프로필)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-피리딜)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N1-에틸-N1-메틸-N2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드 로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 184℃.
N1-에틸-N1-메틸-N2-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 173 내지 176℃.
N1,N1-디메틸-N2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 195 내지 196℃.
N1,N1-디메틸-N2-((3-메틸페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 195 내지 198℃.
N1,N1-디메틸-N2-((3-메톡시페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 204 내지 206℃.
N-에틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-디메틸아미노-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 155 내지 159℃.
N-메틸-N'-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N1,N1-디메틸-N2-((2-메틸페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 148 내지 151℃.
N-메틸-N'-((2,4-디플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로- 4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 85℃.
N-아세트아미도-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 무정형.
N-(2-피리딜)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 142 내지 146℃.
N-(4-피리딜)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 204 내지 206℃.
N-페닐-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 158 내지 160℃.
실시예 7
3-(4-클로로페닐)-1-[3-((4-클로로페닐)설포닐)부타노일]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸
3-((4-클로로페닐)설포닐)부티르산(1.85그램, 7.00mmol), 디이소프로필에틸아민(3㎖)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1.50그램, 15.7mmol)의 교반된 혼합물에 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(3.00그램, 11.7mmol)을 첨가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 진공에서 농축시킨 후, 수득되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르=1/2(v/v) 후에 디에틸 에테르 사용)에 의해 정제하여 3-(4-클로로페닐)-1-[3-((4-클로로페닐)설포닐)부타노일]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(3.69그램, 수율: 63%)을 부분입체이성체 혼합물로서 수득한다. 융점: 무정형.
유사한 방식으로 하기에서 기술하는 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
3-(4-클로로페닐)-1-[3-(페닐설포닐)프로파노일]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸. 융점: 122 내지 123℃.
3-(4-클로로페닐)-1-[3-((4-클로로페닐)설포닐)프로파노일]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸. 융점: 178 내지 181℃.
실시예 8
3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1-[2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)-설포닐)에틸]-1H-피라졸
아세토니트릴(25㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(1.7그램, 6.60mmol)과 콜리딘(2㎖)의 교반된 혼합물에 아세토니트릴(20㎖)중의 2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)에틸 클로라이드(1.5그램, 5.50mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 수득되는 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트속에 용해시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 수득되는 에틸아세테이트 층을 1N 염산 용액 및 탄산수소나트륨 수용액 순서로 연속적으로 세척한다. 이어서 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르=1/2(v/v))에 의해 정제하여 오일을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1-[2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)에틸]-1H-피라졸(0.52그램, 수율: 19%)을 수득한다. 융점: 118 내지 119℃.
유사한 방식으로 하기에서 기술하는 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
3-(4-클로로페닐)-1-[2-(벤질설포닐)에틸]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸. 융점: 161℃.
3-(4-클로로페닐)-1-[2-((4-클로로페닐)설포닐)에틸]-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸. 융점: 무정형.
3-(4-클로로페닐)-1-[2-((4-클로로페닐)설포닐)에틸]-4,5-디하이드로-4-하이드록시-4-페닐-1H-피라졸. 융점: 127 내지 128℃.
실시예 9
N-[2-(3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-일)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
A 부분: 톨루엔(100㎖)중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(5.00그램, 19.5mmol) 및 N-(3급-부톡시카보닐)아지리딘(2.00그램, 14.0mmol)의 교반된 용액을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르=3/1(v/v)후에 석유 에테르/디에틸 에테르=1/1(v/v)를 사용함)에 의해 정제한다. 진공에서 농축시킨 후, 유성 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 1-[2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(1.91그램, 34%)를 수득한다. 모액으로부터 반복적으로 결정화시켜 추가량의 결정성 1-[2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(1.19그램)을 수득한다.
B 부분: 디클로로메탄(50㎖)중의 1-[2-((3급-부톡시카보닐)아미노)에틸]-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(1.91그램, 4.8mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 첨가하고 수득되는 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트속에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1-(2-아미노에틸)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(1.44그램, 정량적 수율)을 오일로서 수득한다.
C 부분: 아세토니트릴(20㎖)중의 1-(2-아미노에틸)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(0.56그램, 1.87mmol) 및 디이소프로필에틸아민의 용액에 3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐 클로라이드(0.35㎖, 2.18mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 에틸아세테이트속에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 에틸아세테이트 층을 진공에서 농축시킨다. 수득되는 오일을 소량의 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 결정성 N-[2-(3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-일)에틸]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(0.44그램, 수율: 46%)를 수득한다. 융점: 94 내지 96℃.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007054140476-pct00069
    상기 화학식 I에서,
    R 및 R1은 동일하거나 상이하며, 1개 내지 3개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R, R1, 또는 R과 R1 둘 다는 나프틸이고, 여기서, 치환체 Y는 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 설포닐, 디메틸설프아미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시이고,
    Aa는 하기 그룹 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 중 하나이고,
    Figure 112007054140476-pct00070
    Figure 112007054140476-pct00071
    Figure 112007054140476-pct00072
    Figure 112007054140476-pct00073
    Figure 112007054140476-pct00074
    (i) (ii) (iii) (iv) (v)
    여기서,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이거나, R4는 아세트아미도, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐 또는 피리딜이고, 단, 이때 R5는 수소이고,
    R6은 수소 또는 C1-3 비측쇄 알킬이고,
    Bb는 설포닐 또는 카보닐이고,
    R3은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 상기 언급된 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R3은 C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이거나, R3은 나프틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 4-클로로페닐이고, R1이 페닐이고, R2가 수소이고, Aa가 그룹 (i)이고, 여기서, R4가 수소이고 R5가 메틸이고, Bb가 설포닐이고, R3이 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. (a) (1) 화학식 II의 화합물을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 화학식 III의 화합물을 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-SO2X 또는 R3-COX의 화합물(여기서, R3은 하기 정의하는 바와 같고, X는 할로겐이다)과 반응시키거나,
    (2) 화학식 III의 화합물을 화학식 VI의 티오이소시아네이트와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성시키고, 화학식 VII의 화합물을 수은(II) 염의 존재하에 아민과 반응시키거나,
    (3) 화학식 III의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 화학식 IX의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고, 화학식 X의 화합물을 아민과 반응시키거나, 또는
    (4) 화학식 III의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고, 화학식 XII의 화합물을 아민과 반응시켜,
    Aa가 하기 정의하는 그룹 (i) 또는 (ii)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (b) 화학식 III의 화합물을 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물과 반응시켜, Aa가 하기 정의하는 그룹 (iii) 또는 (iv)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는
    (c) 화학식 III의 화합물을 화학식 XV 또는 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하고, 화학식 XVII의 화합물을 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 화학식 V의 화합물을 화학식 R3-SO2X 또는 R3-COX의 화합물(여기서, R3은 하기 정의하는 바와 같고, X는 할로겐이다) 또는 화학식 R3-COOH의 화합물(여기서, R3은 하기 정의하는 바와 같다)과 반응시켜, Aa가 하기 정의하는 그룹 (v)인 화학식 I의 화합물을 제조함
    을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007054140476-pct00075
    화학식 II
    Figure 112007054140476-pct00076
    화학식 III
    Figure 112007054140476-pct00077
    화학식 IVa
    Figure 112007054140476-pct00078
    화학식 IVb
    Figure 112007054140476-pct00079
    화학식 V
    Figure 112007054140476-pct00080
    화학식 VI
    Figure 112007054140476-pct00081
    화학식 VII
    Figure 112007054140476-pct00082
    화학식 VIII
    Figure 112007054140476-pct00083
    화학식 IX
    Figure 112007054140476-pct00084
    화학식 X
    Figure 112007054140476-pct00085
    화학식 XI
    Figure 112007054140476-pct00086
    화학식 XII
    Figure 112007054140476-pct00087
    화학식 XIII
    Figure 112007054140476-pct00088
    화학식 XIV
    Figure 112007054140476-pct00089
    화학식 XV
    Figure 112007054140476-pct00090
    화학식 XVI
    Figure 112007054140476-pct00091
    화학식 XVII
    Figure 112007054140476-pct00092
    상기 화학식 I 내지 XVII에서,
    R 및 R1은 동일하거나 상이하며, 1개 내지 3개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R, R1, 또는 R과 R1 둘 다는 나프틸이고, 여기서, 치환체 Y는 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소 또는 하이드록시이고,
    Aa는 하기 그룹 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 중 하나이고,
    Figure 112007054140476-pct00093
    Figure 112007054140476-pct00094
    Figure 112007054140476-pct00095
    Figure 112007054140476-pct00096
    Figure 112007054140476-pct00097
    (i) (ii) (iii) (iv) (v)
    여기서,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이거나, R4는 아세트아미도, 디메틸아미노, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐 또는 피리딜이고, 단, 이때 R5는 수소이고,
    R6은 수소 또는 C1-3 비측쇄 알킬이고,
    Bb는 설포닐 또는 카보닐이고,
    R3은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 상기 언급된 치환체 Y로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이거나, R3은 C1-8 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 또는 C3-8 사이클로알킬이거나, R3은 나프틸이고,
    R7은 C1-3-알킬이고,
    R8은 할로겐 원자이고,
    R9는 C1-3-알킬이고,
    Z는 이탈 그룹이고,
    Prot는 3급-부톡시카보닐 또는 벤질 옥시카보닐을 포함하는 보호 그룹이다.
  6. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112007054140476-pct00098
    상기 화학식 III에서,
    R2는 하이드록시 그룹이고,
    R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112007054140476-pct00099
    상기 화학식 V에서,
    Aa는 제1항에서 정의한 그룹 (i), (ii) 또는 (v)이고,
    R, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 화학식 VII의 화합물.
    화학식 VII
    Figure 112007054140476-pct00100
    상기 화학식 VII에서,
    R, R1, R2, R3 및 Bb는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 화학식 IX의 화합물.
    화학식 IX
    Figure 112007054140476-pct00101
    상기 화학식 IX에서,
    R, R1, R2, R3 및 Bb는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 화학식 X의 화합물.
    화학식 X
    Figure 112007054140476-pct00102
    상기 화학식 X에서,
    R, R1, R2, R3 및 Bb는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R8은 할로겐 원자이다.
  11. 화학식 XII의 화합물.
    화학식 XII
    Figure 112007054140476-pct00103
    상기 화학식 XII에서,
    R, R1, R2, R3 및 Bb는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R9는 C1-3-알킬이다.
  12. 화학식 XVII의 화합물.
    화학식 XVII
    Figure 112007054140476-pct00104
    상기 화학식 XVII에서,
    R, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Aa는 제1항에서 정의한 그룹 (v)이고,
    Prot는 보호 그룹이다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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