NO324173B1 - 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistaktivitet, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av et medikament, en farmasoytisk sammensetning og mellomprodukter - Google Patents

4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistaktivitet, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av et medikament, en farmasoytisk sammensetning og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO324173B1
NO324173B1 NO20024531A NO20024531A NO324173B1 NO 324173 B1 NO324173 B1 NO 324173B1 NO 20024531 A NO20024531 A NO 20024531A NO 20024531 A NO20024531 A NO 20024531A NO 324173 B1 NO324173 B1 NO 324173B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
chlorophenyl
pyrazole
formula
dihydro
Prior art date
Application number
NO20024531A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024531D0 (no
NO20024531L (no
Inventor
Cornelis Gerrit Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T M Tulp
Josephus H M Lange
Bernardus J Van Vliet
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of NO20024531D0 publication Critical patent/NO20024531D0/no
Publication of NO20024531L publication Critical patent/NO20024531L/no
Publication of NO324173B1 publication Critical patent/NO324173B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en gruppe nye 4,5-dihydro-lH-pyrazolderivater som er potente antagonister av cannabis CBreseptoren. Forbindelsene har den generelle formel (1) der R og Ri er like eller forskjellige og står for fenyl, tionyl eller pyridyl der disse gruppene kan va?re substituert med 1, 2 eller 3 substituenter Y, eller R og/eller R, star for naftyl. Rstår for hydrogen, hydroksy, C_alkoksy, acetyloksy eller propionyloksy, Aa slår for en av gruppene (i), (ii), (iii), (iv) eller (v). Bb står for sulfonyl eller karbonyl, Rstår for benzyl, fenyl. tienyl eller pyridyl som kan være substituert med 1,2 eller 3) substituenter Y eller R, står for C_forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C.cykloalkyl eller Rstår for naftyl.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en gruppe nye 4,5-dihydro-lH-pyrazolderivater, fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelsene, og farmasøytiske sammensetninger som omfatter en eller flere av disse forbindelsene som en aktiv komponent. Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et medikament, samt mellomprodukter til fremstilling av forbindelsene.
De ovennevnte 4,5-dihydro-lH-pyrazolene er potente cannabis-1 (CBi) reseptorantagonister med anvendelse for behandling av psykiatriske og neurologiske forstyrrelser.
Cannabinoider er til stede i den indiske hampen Cannabis Sativa L. og er brukt som medisinske midler i tiår (R. Mechoulam, J.J. Feigenbaum, Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Imidlertid har forskningen innenfor cannabinoidområdet bare i løpet av de siste ti årene gitt viktig informasjon vedrørende cannabinoidreseptorer og deres (endogene) agonister og antagonister. Oppdagelsen og den påfølgende kloningen av to forskjellige undertyper av cannabinoidreseptorer (CBi og CB2) stimulerte søket etter nye cannabinoidreseptorantagonister (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 1993, 365, 61 L.A. Matsuda, T.I. Bonner, CannabinoidReceptors, R.G. Pertwee, Utg. 1995, 117, Academic Press, London). I tillegg ble farmasøytiske selskaper interessert i utviklingen av cannabinoidlegemidler til behandling av sykdommer forbundet med forstyrrelser av cannabinoidsystemet. Den utstrakte fordelingen av CBi-reseptorer i hjernen, i kombinasjon med den strengt perifer lokalisering av CB2-reseptoren, gjør Ci-reseptoren til et svært interessant molekylært mål for CNS-rettet legemiddelfremlegging innenfor områdene for både psykiatriske og neurologiske forstyrrelser (P. Consroe, Neurobiology ofDisease 1998, 5, 534. E. Pop, Curr. Opin, In CPNS Investigational Drugs 1999, /, 587. D.A. Greenberg, Drug New Perspect. 1999, 12,458). Hittil er tre typer av forskjellige CBi-reseptorantagonister kjent. Sanofi beskrev sine jevnbyrdige diarylpyrazoler som selektive CBi-reseptorantagonister. Et representativt eksempel er SR-141716A som for tiden gjennomgår fase II klinisk utvikling for psykotiske forstyrrelser (A.K. Dutta, H. Sard, W. Ryan, R.K. Razdan, D.R. Compton, B.R. Martin, Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. R. Lan, Q. Liu, P. Fan, S. Lin, S. R. Bernando, D. NcCallion, R. Pertwee, A. Makriyannis, J. Med. Chem. 1999,42,769. E. M. Nakamura-Palacios, J.M. Moerschbaecher, L.A. Barker, CNC Drug Rev. 1999,5,43). Aminoalkylindoler er beskrevet som DBi-reseptorantagonister. Et representativt eksempel er iodopravadolin (AM-630), som ble introdusert i 1995. AM.630 er en CBi-reseptorantagonist, men oppfører seg noen ganger som en svak delagonist (K. Hosohata, R.M. Quock, Y. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Lite Sc. 1997,61, PLI 15). Mer nylig beskrev forskere fra Eli Lilly aryl-aroylsubstituerte benzofuraner som selektive CBi-reseptorantagonister (f.eks. LY-320135) (CC. Felder, K.E. Joyce, E.J. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, KJ. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol, Exp. Ther. 1998, 284,291). Nylig ble 3-alkyl-5,5'-difenylimidazol-idindioner beskrevet som cannabinoidreseptorligander som ble indikert til å være cannabinoidantagonister (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Pupaert, D.M. Lambert, Biorg, Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Det er interessant å se at mange CBr reseptorantagonister er rapporter som å oppføre seg som omvendte agonister in vitro (R.S. Landsman, T.H. Burkey, R. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, RI). Nyere oversiktsartikler gir en fin oversikt av dagens status innenfor cannabinoidforskningsområdet (R. Mechoulam, L. Hanus, E. Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. D.M. Lambert, Currc. Med. Chem. 1999, 6, 635. R. Mechoulam, E. Fride, V. Di Marzo, Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1).
Det er nå overraskende funnet at de nye 4,5-dihydro-lH-pyrazolderivatene med formelen (I), tautomerer derav og salter derav
der
R og Ri er like eller forskjellige og står for fenyl, tienyl eller pyridyl der disse gruppene kan være substituert med 1,2 eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige fra gruppen Ci-3-alkyl eller alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetyltio, trifluormetoksy, nitro, amino, mono- eller dialkyl (ci.2)-amino, mono- eller dialkyl (Ci-2)-amido, (Ci.3)-alkyl sulfonyl, dimetylsulfamido, Ci-3-alkoksykarbonyl, karboksyl, trifluormetylsulfonyl, cyano,
karbamoyl, sulfamoyl og acetyl, eller R og/eller Ri står for naftyl,
R2 står for hydrogen, hydroksy, Ci-3-alkoksy, acetyloksy eller propionyloksy, Aa står for en av gruppene (i), (ii), (iii), (iv) eller (v)
der
R4 og R5 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller Ci-8 forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3.8 sykloalkyl eller R4 står for acetamido eller dimetylamino eller 2,2,2-trifluoretyl eller fenyl eller pyridyl med det forbehold at R5 står for
hydrogen,
R6 står for hydrogen eller Ci-3 rettkjedet alkyl,
Bb står for sulfonyl eller karbonyl,
R3 står for benzyl, fenyl, tienyl eller pyridyl som kan være substituert med 1, 2
eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige, eller R3 står for Ci.8
forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3.8 cykloalkyl, eller R3 står for naftyl
og tautomere, og salter derav.
På grunn av den potente CBi-antagonistaktiviteten er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnete for anvendelse ved behandling av psykiatriske forstyrrelser slik som psykose, angst, depresjon, oppmerksomhetsunderskudd, hukommelsesforstyrrelser og appetittforstyrrelser, fedme, neurologiske forstyrrelser slik som demens, distoni, Parkinson's sykdom, Alzheimer's sykdom, epilepsi, Huntington's sykdom, Tourette's syndrom, cerebral iskemi, såvel som for behandling av smerteforstyrrelser og andre CNS-sykdommer som involverer cannabinoidnerveoverføring, og ved behandlingen av gastrointestinale forstyrrelser og kardiovaskulære forstyrrelser.
Affiniteten hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen i forhold til cannabinoid CBi-reseptorene ble bestemt ved å benytte membranpreparater fra kinesiske hamster ovariet (CO)-celler der den human cannabinoid CBi-reseptoren transfekteres stabilt i forbindelse med [3H]CP-55,940 som radioligand. Etter inkubasjon av et nylig fremstilt cellemembranpreparat med [3H]-liganden, med eller uten tilsetning av forbindelser ifølge oppfinnelsen, ble separering av bundet og fri ligand utført ved filtrering over glassfiberfiltere. Radioaktivitet på filteret ble målt med flytende scintillasjonstelling. Cannabinoid CBi-antagonistaktiviteten hos forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved funksjonelle studier ved å benytte CHO-celler der humane cannabinoid CBp reseptorer uttrykkes stabilt. Adenylyl cyklase ble stimulert ved og benyttet foslolin og målt ved å kvantifisere mengden av akkumulert syklisk AP. Ledsagende aktivering av CBi -reseptorer ved CBi-reseptoragonister (f.eks. CP-55,940 eller(R)-WIN.55,212-2) kan svekke den forskolininduserte akkumuleringen av cAMP på en konsentrasjonsavhengig måte. Denne CBi-reseptormedierte responsen kan motvirkes med CBi-reseptorantagonister slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en anvendelse av en forbindelse med formel (I) til fremstilling av et medikament for å behandle psykiatriske forstyrrelser slik som psykose, angst, depresjon, oppmerksomhetsunderskudd, hukommelsesforstyrrelser og appetittforstyrrelser, fedme, neurologiske forstyrrelser slik som Parkinson's sykdom, demens, destoni, Alzheimer's sykdom, epilepsi, Huntington's sykdom, Tourette's syndrom, iskemi, smerte og andre CNS-sykdommer som involverer cannabinoid nerveoverføring, samt en farmasøytisk sammensetning som inneholder minst en forbindelse med formel (I) som en aktiv komponent.
Minst ett kiralt senter er til stede (ved C4-posisjon i 4,5-dihydro-lH-pyrazolnheten) i forbindelsene med formel (I). Oppfinnelsen vedrører både racemater, blandinger av diastereomere og de individuelle stereoisomerene av forbindelsene med formel (I).
Oppfinnelsen vedrører også både E-isomeren, Z-isomeren og E/Z-blandinger av forbindelser med formel (I) der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes til former som er egnet for administrering ved hjelp av vanlige fremgangsmåter ved å benytte hjelpesubstanser og/eller flytende eller faste bærematerialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (III) { se nedenfor), der R2 står for hydrogen kan oppnås ifølge fremgangsmåter som er kjent fra for eksempel: a) EP 0021506; b) DE 2529689.
Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I) som er kjennetegnet ved at en forbindelse fremstilles der R, R1-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (i) eller (ii) som definert over ved
1) å reagere en forbindelse med formel (II)
med hydrazin eller hydrazinhydrat for å oppnå en forbindelse med formel (III), som reageres med en forbindelse med formel (IVa) eller (IVb) der R7 står for en Ci.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (V) som reageres med en forbindelse med formelen R3-SO2X eller R3-COX, der X er halogen, eller 2) å reagere en forbindelse med formel (Ul) med et tioisocyanat med formelen (VI) for å fremstille en forbindelse med formelen (VII),
som reageres med et amin i nærvær av et kvikksølv (II) salt, eller
3) å reagere en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formelen (VIII)
der R7 står for en Ci.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formelen (LX) som reageres med et halogeneringsmiddel for å gi en forbindelse med formel (X) der Rg står for et halogenatom, som reageres med et amin, eller 4) å reagere en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formelen (XI) der Rg står for en Ci.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (XII)
der R9 står for en Ci.3 alkylgruppe, som reageres med et amin, eller
b) en forbindelse fremstilles der R, R1-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (iii) eller (iv) som definert over ved å reagere en
forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen (XIII) eller (XIV)
der Bb, R3 og R^ har de ovenfor nevnte betydningene og Z står for en utgående gruppe, eller
c) en forbindelse fremstilles der R, R1-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (v) som gitt over, ved å reagere en forbindelse
med formel (III) med en forbindelse med formel (XV) eller (XVI)
der Re har den ovennevnte betydningen, Z står for en utgående gruppe og Prot står for en beskyttelsesgruppe slik som terf.-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, for å gi en forbindelse med formel (XVII),
som avbeskyttes til å gi en forbindelse med formel (V), som reageres med en forbindelse med formel R3-SO2X eller R3-COX der X er halogen eller med en forbindelse med formelen R3-COOH.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre: - en forbindelse med formel (III) [sett inn formel III], der R2 står for en hydrogengruppe og der R og Ri har betydningene som er gitt for forbindelsen med formel (I) over;
- en forbindelse med formel (V)
der Aa har betydningen (i), (ii) eller (v) som angitt for forbindelsen med formel (I), og der R, Ri og R2 har betydningene som er angitt for forbindelsen med formel (I); - en forbindelse med formel (VII)
der R, Ri, R2> R3 og Bb har betydningene som er angitt for forbindelsen med formel (I);
- en forbindelse med formel (DC)
der R, Ri, R2> R3 og Bb har betydningene som er angitt i forbindelse med formel (I);
- forbindelse med formel (X)
der R, Ri, R2> R3 og Bb har betydningene som er angitt for forbindelsen med formel (I);
- en forbindelse med formel (XII)
der R, Ri, R2> R3 og Bb har betydningene som er angitt for forbindelsen med formel (I), og der R9 står for en C1.3 alkylgruppe; og
- en forbindelse med formel (XVII)
der R, Ri, R2>R3 og Bb har betydningene som er angitt for forbindelsen med formel (I), og der Prot står for en såkalt beskyttelsesgruppe.
En egnet syntese for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er den følgende: Svntesrute A (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over).
Trinn 1 i rute A
Reaksjon av en forbindelse med formel (II)
med hydrazin eller hydrazinhydrat. Denne reaksjonen gir en forbindelse med formel
(HI),
der R2 står for en hydroksygruppe. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart løsningsmiddel, slik som for eksempel etanol. Forbindelser med formel (III) der R2 står for en hydroksygruppe og der R og Ri har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) er nye.
Trinn 2 i rute A
Reaksjon av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IVa) eller en forbindelse med formel (IVb)
der R7 står for en lavere alkylgruppe slik som for eksempel 2-metyl-2-tiopseudourea, eller med en egnet saltform derav i nærvær av en base. Denne reaksjonen gir et 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-karboksamidinderivat med formel (V)
der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over. Forbindelser med formel (V) der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over og der R, Ri og R2 har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) er nye.
Alternativt reageres en forbindelse med formel (III) med et såkalt guanyleringsmiddel. Eksempler på slike guanyleringsmidler er lH-pyrazol-l-karboksamidin og dets salter (for eksempel hydrokloridsaltet) og 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin og dets salter (for eksempel nitratsaltet) og lignende. Denne reaksjonen gir et karboksamidinderivat med formel (V).
Alternativt reageres en forbindelse med formel (III) med et såkalt beskyttet guanyleringsmiddel. Eksempler på slike beskyttede guanyleringsmidler er N-(benzyloksykarbonyl)-1 H-pyrazol-1 -karboksamidin, N-(terf-butoksykarbonyl)-1H-pyrazol-1 -karboksamidin og N,N' -bis-(etrt-butoksykarbonyl)-1 H-pyrazol-1 - karboksamidin og lignende. Denne reaksjonen gir en forbindelse med formel (V) etter avbeskyttelse.
Trinn 3 i rute A
Forbindelsen med formel (V) reageres med en eventuelt substituert forbindelse med formel R3-SO2X eller R3-COX der R3 har betydningen som nevnt over og X står for et halogenatom. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som trietylamin i et aprotisk løsningsmiddel, slik som acetonitril. Denne reaksjonen gir forbindelse (I) der Bb henholdsvis står for en sulfonylgruppe eller en karbonylgruppe.
Svnteserute Al (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over)
Trinn 1 i rute Al
Reaksjon av en forbindelse med formel (III)
med et tioisocyanatderivat med formel (VI).
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel slik som for eksempel acetonitril.
Denne reaksjonen gir et tiokarboksamidderivat med formel (VII). Forbindelser med formel (VII) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) er nye.
Trinn 2 i rute Al
Reaksjon av en forbindelse med formel (VU) med et amin i nærvær av et kvikksølv(U)salt slik som for eksempel HgCl2, gir en forbindelse med formel (I) der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel slik som for eksempel acetonitril.
Svnteserute A2 (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over).
Trinn 1 i rute A2
Reaksjon av en forbindelse med formel III
med et karbamatesterderivat med formel (VIII)
der R7 står for en lavere alkylgruppe, for eksempel metyl.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel slik som for eksempel 1,4-dioksan.
Denne reaksjonen gir et 4,5-dihydropyrazol-l-karboksamidderivat med formel (DC). Forbindelser med formel (DC) der R, Ri, R2, R3 Bb har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) er nye.
Trinn 2 i rute A2
Reaksjon av en forbindelse med formel (IX) med et halogeneringsmiddel, slik som for eksempel PCI5, gir et 4,5-dihydropyrazol-l-karboksimidoyl halogenidderivat med formel (X)
der Rg står for et halogenatom slik som for eksempel klor. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel slik som for eksempel klorbenzen.
Forbindelser med formel (X) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) og der Rg står for et halogenatom er nye.
Trinn 3 i rute A2
Reaksjon av en forbindelse med formel (X) med et amin gir en forbindelse med formel (I) der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i inert organisk løsningsmiddel slik som for eksempel diklormetan.
Svnteserute A3 (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over)
Trinn 1 i rute A3
Reaksjon av en forbindelse med formel III
med et ditioimidokarbonesterderivat med formel (XI).
der R9 står for en C1-3 alkylgruppe.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel slik som for eksempel acetonitril.
Denne reaksjonen gir et karboksimidotioesterderivat med formel (XII).
Der R9 står for en C1.3 alkylgruppe. Forbindelser med formel (XII) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) og der R9 står for en C1-3 alkylgruppe er nye.
Trinn 2 i rute A3
Reaksjon av en forbindelse med formel (XII) med et amin gir en forbindelse med formel (I) der Aa har betydningen (i) eller (ii) som beskrevet over.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel slik som for eksempel metanol.
Synteserute B (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (iii) eller (iv) som beskrevet over).
Trinn 1 i rute B
Reaksjon av en forbindelse med formel (III)
med en forbindelse med formel (XIII), eller en forbindelse med formel (XIV)
der Bb, R3 og Ré har de ovennevnte betydningene og Z står for en såkalt utgående gruppe.
Disse reaksjonene gir forbindelser med formel (I), der Aa henholdsvis har betydningen (iii) eller (iv).
S<y>nteserute C (for forbindelser med formel (I), der Aa har betydningen (v) som beskrevet over).
Trinn 1 i rute C
Reaksjon av en forbindelse med formel (III)
med et aziridinderivat med formel (XV), eller en forbindelse med formel (XVI)
der R$ har betydningen som nevnt over, Z står for en såkalt utgående gruppe og Prot står for en såkalt beskyttelsesgruppe, slik som tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende.
Disse reaksjonene gir forbindelser med formel (XVII)
der Aa har betydningen (v) som beskrevet over. Forbindelser med formel (XVII) der R, Ri og R2 har betydningen som beskrevet over for forbindelser (I) og der Aa har betydningen (v) som beskrevet over og der Prot står for en såkalt beskyttelsesgruppe er nye.
Påfølgende fjerning av den såkalte beskyttelsesgruppen ifølge kjente fremgangsmåter (se for eksempel: T.W. Greene, P.G.M. Wutz, "Protective Gruppes in Organic Syntesis" 3. Utgave, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999) gir forbindelser (V) der Aa har betydningen (v) som beskrevet over). Forbindelser med formel (V) der R, Ri og R2 har betydningen som beskrevet over for forbindelse (I) og der Aa har betydningen (v) som beskrevet over er nye.
Trinn 2 i rute C
Forbindelsen med formel (V), der Aa har betydningen (v) som beskrevet over, reageres med en eventuelt substituert forbindelse med formel R3-SO2X eller R3-COX, der R3 har den ovennevnte betydningen og X er halogen. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som trietylamin i et aprotisk løsningsmiddel slik som acetonitril. Denne reaksjonen gir forbindelse (I) der Bb henholdsvis står for en sulfonylgruppe eller karbonylgruppe.
Alternativt kan den ovennevnte forbindelsen med formel (V) reageres med en forbindelse med formel R3-COOH via dannelse av en aktiv ester eller i nærvær av et såkalt koplingsreagens.
Fremstillingen av forbindelsene illustreres i de følgende eksemplene.
Eksempel 1
3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol 2- (4-klorbenzoyl)-2-fenyloksiran (112 gram, 0.43 mol) oppløses i etanol (650 ml) ved 35°C. Til den oppnådde rørte løsningen tilsettes N2H4.H2O (42 ml) og det dannede 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol utfelles langsomt. Etter henstand i 16 timer samles det krystallinske materialet opp ved filtrering og vaskes suksessivt med etanol, vann og etanol og blir deretter tørket for å gi 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-l H-pyrazol (92 gram, 79% utbytte). Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel II
3- (4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin
Del A: En rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (5.13 gram, 20.0 mmol), 2-metyl-2-tiopseudoureahydroiodid (5.00 gram, 23.0 mmol) og pyridin (10 ml) varmes opp ved 100°C i 1 time. Etter en natts henstand ved romtemperatur tilsettes dietyleter og bunnfallet samles opp ved filtrering. Dette bunnfallet vaskes tre ganger med dietyleterporsjoner for å gi et fast stoff (9 gram). Smeltepunkt: ~230°C. Dette faste stoffet oppløses i metanol (20 ml). Til den oppnådde løsningen tilsettes suksessivt en 2N natriumhydroksydløsning (12 ml) og vann (200 ml). Det dannede bunnfallet samles opp ved filtrering, vaskes to ganger med dietyleter og suksessivt med diisopropyleter. Det oppnådde faste stoffet tørkes under vakuum til å gi 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin(5.1 gra, 88% utbytte). Smeltepunkt: 187-189°C. Del B: Til en rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (0.50 gram, 1.68 mmol) og 4-fluorfenylsulfonylklorid (0,34 gram, 1.75 mmol) i acetonitril (10 ml) tilsettes N,N-dimetyl-4-aminopyridin (0.020 gram, 0.175 mmol) og trietylamin (1 ml). Den oppnådde løsningen røres ved romtemperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av en 2N natriumhydroksydløsning og ekstraksjon med etylacetat (400 ml), konsentreres etylacetatlaget under vakuum. Den oppnådde råresten blir videre renset ved hjelp av flashkromatografi (petroleumseter/dietyleter =1/1 (volum/volum), etterfulgt av etylacetat). Påfølgende konsentrasjon under vakuum gir fast 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (0.55 gram, 72% utbytte). Smeltepunkt: 214-215°C.
På en analog måte er forbindelsene med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: 4,5-Dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrazol-1 -karboksamidin: Smeltepunkt: 155-156°C.
4,5-Dihydro-3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-N-((4-metoksyfenyl)sulfonyl)-lH-pyrazol-1-karboksamidin: Smeltepunkt: 148-150°C.
3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((2,4,6-trimetylfenyl)sulfonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin: Smeltepunkt: 221-222°C.
3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin: Smeltepunkt: 227-228°C.
Eksempel III
3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(l-naftoyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin Til en rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (0.75 gram, 2.50 mmol) og 1-naftylklorid (0.4 ml, 2.70 mmol) i acetonitril (15 ml) tilsettes trietylamin (1 ml). Den oppnådde blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av en 2N natriumhydroksydløsning og ekstraksjon med etylacetat konsentreres etylacetatlaget under vakuum. Den oppnådde råresten blir videre renset ved hjelp av flashkromatografi (petroleumseter/dietyleter = 3/1 (v/v), etterfulgt av etylacetat). Påfølgende konsentrasjon under vakuum gir 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-N-(l-naftoyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (0.94 gram, 83% utbytte). Smeltepunkt: 206-207°C.
På analog måte er forbindelsen med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: 3-(4-BQorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-(2-pyridoyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: 118°C (dekomponering)
Eksempel IV
N<1>,N<1->Dimetyl-N<2->((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyllH-pyrazol-l-karboksamidin
Del A: En rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (12.0 gram, 46.8 mmol), [(4-klorfenyl)-sulfonyl]ditioimidokarbonsyre dimetylester (CAS: 13068-12-7) (9.20 gram, 31.1 mmol) og trietylamin (15 ml) i acetonitril (200 ml) varmes ved tilbakeløpstemperatur i 20 timer. En ytterligere del av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol (12.0 gram, 46.8 mmol) tilsettes og den oppnådde blandingen varmes ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 16 timer. Etter konsentrering under vakuum tilsettes diklormetan og den oppnådde løsningen vaskes to ganger med vann og tørkes over vannfritt Na2S04. Etter filtrering og fordampning under vakuum blir resten videre renset ved flashkromatografi (dietyleter/petroumester =1/1 (v/v)) til å gi 3-(4-klorfenyl)-N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksimidotiosyre metylester (12.5 gram, 80% utbytte basert på [(4-klorfenyl)sulfonyl]ditioimidokarbonsyre dimetylester) som et vannfritt fast stoff.
Del B: Til en rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol-1-karboksimidotiosyre metylester (4.20 gram, 8.30 mmol) i metanol (75 ml) tilsettes dimetylamin (10 ml) og diklormetan (75 ml) og den oppnådde løsningen røres ved romtemperatur i 6 timer. Fordampning under vakuum og påfølgende flashkromatografirensing (dietyleter/petroleumseter = 1/1 (v/v), etterfulgt av dietyleter) gir et fast stoff som ytterligere renses ved omkrystallisering fra diisopropyleter til å gi N<1>,N<1->dimetyl-N<2->((4-klor-fenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin (2.63 gram, 63% utbytte). Smeltepunkt: 182°C.
På en analog måte er forbindelsene med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-(3-pyirdyl)-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 101-105°C. N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-ihydro-4-(4-pyridyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: 112-115°C. N\N<1->Dimetyl-N<2->((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-1 H-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft. N-Etyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin. Smeltepunkt: 183-185°C.
Eksempel V
N-Metyl-N'-(3-trifluormetyl)benzoyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin
Del A: Til 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (5.13 gram, 20.0 mmol) i acetonitril (80 ml) tilsettes 3-(trifluormetyl)benzoylisotiocyanat (4.62 gram, 20.0 mmol) ved 0°C og den oppnådde blandingen røres i 1 time. Det dannede gule bunnfallet samles opp ved filtrering og vaskes med henholdsvis en liten del acetonitril og vann, og tørkes deretter under vakuum til å gi 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((3-trifluormetyl) benzoyl)-lH-pyrazol- 1-tiokarboksamid (8.26 gram, 85% utbytte). Smeltepunkt: 180-182°C.
Del B: Til en rørt suspensjon av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((4-trifluormetyl)benzoyl)-lH-pyrazol-1-tiokarboksamid (4.88 gram, 10.0 mmol) i acetonitril (50 ml) tilsettes kald metylamin (5 ml) til å gi en grønn løsning. Etter tilsetning av en løsning av HgCh (3.0 gram, 11 mmol) i 25 ml acetonitril røres den oppnådde blandingen i tre timer. Bunnfallet fjernes ved filtrering over hyflo og filtratet samles opp og konsentreres under vakuum. Etter tilsetning av etylacetat og 0.5 N NaOH samles etylacetatlaget opp, vaskes med mettet vandig NaCl-løsning og tørkes over vannfritt Na2S04, filtreres og konsentreres under vakuum. Kromatografi (diklormetan/aceton = 9/1 (v/v)) gir N-metyl-N'-(3-trifluor-metyl)benzoyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (0.99 gram, 20% utbytte) som et skum. Smeltepunkt: Amorft. Rf (silikagel: diklormetan/aceton = 9(1 (v/v)) = 0.3.
Eksempel VI
N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin
Del A: Til en løsning av N-((4-klorfenyl)sulfonyl)karbaminsyre metylester (CAS: 34543-04-9) (2.99 gram, 12.0 mmol) og pyridin (4 ml) i 1,4-dioksan (20 ml) tilsettes 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (3.39 gram, 13.2 mmol) og den oppnådde blandingen røres i 4 timer ved 100°C. Etter konsentrering under vakuum oppløses resten i diklormetan, vaskes suksessivt med vann, IN HC1 og vann, tørkes over vannfritt Na2SC>4, filtreres og konsentreres under vakuum til et volum på 20 ml: metyl-terf-butyleter (60 ml) tilsettes og den oppnådde løsningen konsentreres til et volum på 20 ml. De dannede krystallene samles opp ved filtrering og omkrystalliseres fra metyl-tert-butyleter til å gi 3-(4-klorfenyl)-N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamid (4.75 gram, 76% utbytte). Smeltepunkt: 211-214°C.
Del B: En blanding av 3-(4-klorfenyl)-N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol- 1-karboksamid (3.67 gram, 7.75 mmol) og fosforpentaklorid (1.69 gram, 8.14 mmol) i klorbenzen (40 ml) varmes ved tilbakeløp i 1 time. Etter grundig konsentrering under vakuum suspenderes det dannede N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l H-pyrazol-1-karboksimidoylklorid i diklormetan og reageres med kald metylamin (1.5 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time konsentreres blandingen under vakuum. Resten krystalliseres fra dietyleter til å gi N-metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin (2.29 gram, 61% utbytte). Smeltepunkt: 96-98°C (dekomponering).
På en analog måte er forbindelsene med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: N-Metyl-N'-((3-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt 156-160°C. N-Metyl-N'-((4-klorfenyl(sulfonyl)-3-(5-klor-2-itenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft. N-Propyl-N'-((4-fluorfenyl)-sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 129-138°C. N-(2-Propyl)-N'-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin. Smeltepunkt: 110-112°C. N-Metyl-N'-((2-propyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft. N-(2-Propyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft. N<1->Etyl-N<1->metyl-N<2->((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin. Smeltepunkt: 184°C. N1-Etyl-N1-metyl-N2-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fe^^ pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 173-176°C. N^N1-Dimetyl-N2-((4-trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 195-196°C. N^N1-Dimetyl-N2-((3-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: 195-198°C. N^N1-Dimetyl-N2-((3-metoksyfenyl)-sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 204-206°C. N-Etyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft. N-Dimetylamino-N'-((4-ktø^ pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 155-159°C.
N-Metyl-N'-((4-trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft
N<1>,N<1->Dimetyl-N<2->((2-metylfenyl)-sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 148-151°C.
N-Metyl-N'-((2,4-dilfuorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin. Smeltepunkt: 85°C.
N-Acetamido-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft.
N-(2,2,2-Trifluoretyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyll H-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: Amorft.
N-(2-Pyridyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 142-146°C.
N-(4-Pyridyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin. Smeltepunkt: 204-206°C.
N-Fenyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin. Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel VII
3-(4-Klorfenyl)-l-[3-((4-klorfenyl)sulfonyl)butanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol
Til en rørt blanding av 3-((4-klorfenyl)sulfonyl)butyrsyre (1.85 gram, 7.00 mmol), diisopropyletylamin (3 ml) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (1.50 gram, 15.7 mmol) ble tilsatt 3-(4-klorfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-lH-pyrazol (3.00 gram, 11.7 mmol) og den oppnådde blandingen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering under vakuum ble den oppnådde resten renset ved flashkromatografi (petroleumseter/dietyleter = Vi (v/v), etterfulgt av dietyleter) til å gi 3-(4-klorfenyl)-l-[3-((4-klorfenyl)sulfonyl)butanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (3.69 gram, 63% utbytte) som en diastereomer blanding. Smeltepunkt: Amorft.
På en analog måte er forbindelsene med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: 3-(4-Klorfenyl)-1 -[3-(fenylsulfonyl)propanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl- lH-pyrazol. Smeltepunkt: 122-123°C.
3-(4-Klorfenyl)-2-[3-((4-klorfenyl)sulfonyl)propanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol. Smeltepunkt: 179-181°C.
Eksempel VIII
3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l-[2-((3-trifluormetyl)fenyl)-sulfonyl)etyl]-lH-pyrazol
Til en rørt blanding av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (1.7 gram, 6.60 mmol) og kollidin (2 ml) i acetonitril (25 ml) tilsettes en løsning av 2-((3-trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)etylklorid (1.5 gram, 5.50 mmol) i acetonitril (20 ml) langsomt og den oppnådde løsningen varmes ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Etter konsentrering under vakuum oppløses resten i etylacetat og vaskes med vandig natriurnhydrogenkarbonatløsning. Det oppnådde etylacetatlaget vaskes suksessivt med IN saltsyreløsning og vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Påfølgende flashkromatografirensing (petroleumseter/dietyleter = lA (v/v)) gir en olje som krystalliseres fra diisopropyleter til å gi 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l-[2-((3-trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)etyl]-lH-pyrazol (0.52 gram, 19% utbytte). Smeltepunkt: 118-119°C.
På en analog måte er forbindelsene med formel (I) som er opplistet nedenfor fremstilt: 3-(4-Klorfenyl)-l-[2-(benzylsulfonyl)etyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol. Smeltepunkt: 161°C.
3-(4-Klorfenyl)-l-[2-((4-klorfenyl)sulfonyl)etyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol. Smeltepunkt: Amorft.
3-(4-Klorfenyl)-l-[2-((4-klorfenyl)sulfonyl)etyl]-4,5-dmydro-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol. Smeltepunkt: 127-128°C.
Eksempel IX
N-[2-(3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)etyl]-3-(trifluormetyl)benzensulfonamid
Del A: En rørt løsning av 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (5.00 gram, 19.5 mmol) og N-(ter^butoksykarbonyl)aziridin (2.00 gram, 14.0 mmol) i toluen (100 ml) varmes ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Etter konsentrering under vakuum renses resten ved flashkromatografi (petrolumseter/dietyleter = 3/1 (v/v)), etterfulgt av petroleumseter/dietyleter =1/1 (v/v)). Etter konsentrering under vakuum krystalliseres den gjenværende oljeaktige resten fra diisopropyleter til å gi \-[ 2-{{ tert-butoksykarbonyl)amino)etyl]-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (1.91 gram, 34% utbytte). Gjentatte krystalliseringer fra morluten ga en ytterligere mengde krystallinsk l-[2-((etrf-butoksykarbonyl)amino)etyl]-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol (1.19 gram).
Del B: Til en løsning av l-[2-((fert-butoksykarbonyl)amino)etyl]-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (1.91 gram, 4.8 mmol) i diklormetan (50 ml) tilsetes trifluoreddiksyre (5 ml) og den oppnådde løsningen røres ved romtemperatur i 5 timer. Etter konsentrering under vakuum oppløses resten i etylacetat og vaskes med 2N natriumhydroksydløsning. Etylacetatlaget tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum til å gi l-(2-aminoetyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (1.44 gram, kvantitativt utbytte) som en olje.
Del C: Til en løsning av l-(2-aminoetyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (0.56 gram, 1.87 mmol) og diisopropyletylamin i acetonitril (20 ml) tilsettes 3-(trifluormetyl)fenylsulfonylklorid (0.35 ml, 2.18 mmol) og den oppnådde løsningen røres ved romtemperatur i 20 minutter. Etter konsentrering under vakuum oppløses resten i etylacetat og vaskes med 2N natriumhydroksydløsning. Etylacetatlaget konsentreres under vakuum. Den oppnådde oljen krystalliseres fra en liten mengde diisopropyleter til å gi krystallinsk N-[2-(3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)etyl]-3-trifluormetyl)benzensulfonamid (0.44 gram, 46% utbytte). Smeltepunkt: 94-96°C.

Claims (15)

1. En forbindelse med formel (I) der R og Ri er like eller forskjellige og står for fenyl, tienyl eller pyridyl der disse gruppene kan være substituert med 1,2 eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige fra gruppen Ci-3-alkyl eller alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, trifluormetyltio, trifluormetoksy, nitro, amino, mono- eller dialkyl (ci-2)-amino, mono- eller dialkyl (Ci.2)-amido, (Ci.3)-alkyl sulfonyl, dimetylsulfamido, Ci.3-alkoksykarbonyl, karboksyl, trifluorrnetylsulfonyl, cyano, karbamoyl, sulfamoyl og acetyl, eller R og/eller Ri står for naftyl, R2 står for hydrogen, hydroksy, Ci.3-alkoksy, acetyloksy eller propionyloksy, Aa står for en av gruppene (i), (ii), (iii), (iv) eller (v) der R4 og R5 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller Ci.8 forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3.8 cykloalkyl eller R4 står for acetamido eller dimetylamino eller 2,2,2-trifluoretyl eller fenyl eller pyridyl med det forbehold at R5 står for hydrogen,
R<5 står for hydrogen eller C1-3 rettkjedet alkyl, Bb står for sulfonyl eller karbonyl,
R.3 står for benzyl, fenyl, tienyl eller pyridyl som kan være substituert med 1,2 eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige, eller R3 står for Ci-8 forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3.g cykloalkyl, eller R3 står for naftyl og tautomere, og salter derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, der R er gruppen 4-klorfenyl, Ri er fenyl, R2 er hydrogen, Aa er gruppen (i) der R4 er hydrogen og R5 er metyl, Bb er sulfonyl, og R3 står for 4-klorfenyl, og salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, som er:
3 -(4-klorfenyl)-4,5 -dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-1 H-pyrazol-1 - karboksamidin 4,5-Dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksy-fenyl)-lH-pyrazol-1 -karboksamidin 4,5-Dihydro-3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-N-((4-metoksy-fenyl)sulfonyl)-1 H-pyrazol-1 -karboksamidin 3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((2,4,6-trimetylfenyl)sulfonyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin 3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin 3-(4-ldorfenyl)-4,5-dihydro-N-(l-naftoyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin 3-(4-Klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-(2-pyridoyl)-lH-pyrazol-l-karboksamidin N\N1-dimetyl-N2-((4-klor-fenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihy<ko-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfon^ pyrazol-1 -karboksamidin N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-(4-pyirdyl)-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N<\>N1-Dimetyl-N2-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-1 H-pyrazol-1 -karboksamidin N-Etyl-N-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-metyl-N-(3-(trifluor-metyl)benzoyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin N-Metyl-N'-((3-klorfen<y>l)sulfon<y>l)-3-(4-klorfen<y>l)-4,5-mhydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboksamidin N-Metyl-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(5-klor-2-tienyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Propyl-N'-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin N-(2-Propyl)-Nt<->((4-lfuorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Metyl-N'-((2-propyl)sulfonyl)-3-(4-klorfe^ karboksamidin N-(2-Propyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboksamidin N1-Etyl-N1-metyl-N2-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihycrro-4-fenyl-pyrazol-1 -karboksamidin N1-Etyl-N1-metyl-N2-((4-fluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fe^^ pyrazol-1 -karboksamidin N\N1-Dimetyl-N2-((4-(trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4 fenyl-1 H-pyrazol-1 -karboksamidin N<1>,N<1->Dimetyl-N<2->((3-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N^N1-Dimetyl-N2-((3-metoksyfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Etyl-N'-((4-klorfenyl)sulfony karboksamidin N-Dimetylamino-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Metyl-N'-((4-(trilfuormetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fe^^ pyrazol-1 -karboksamidin N\N<1->Dimetyl-N<2->((2-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Metyl-N'-((2,4-difluorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihy^ pyrazol-1 -karboksamidin N-Acetamido-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-(2,2,2-Trifluoretyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klor-fenyl)-4,5-dihydro-4-fe^^ 1 H-pyrazol-1 -karboksamidin N-(2-Pyridyl)-N'-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-(4-Pyridyl)-N,-((4-klorfenyl)sulfonyl)-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1 -karboksamidin N-Fenyl-N' -((4-klorfenyl)sulfonyl)-3 -(4-klorfenyl)-4,5 -dihydro-4-fenyl-1 H-pyrazol-1 - karboksamidin 3-(4-klorfenyl)-l-[3-((4-klorfenyl)sulfonyl)butanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol 3-(4-Klorfenyl)-l-[3-(fenylsulfonyl)propanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol 3-(4-Klorfenyl)-l-[3-((4-klorfenyl)sulfonyl)propanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l-[2-((3-(trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)etyl]-lH-pyrazol 3-(4-Klorfenyl)-l-[2-(benzylsulfonyl)etyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol 3-(4-Klorfenyl)-l-[2-((4-klorfenyl)sulfonyl)etyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol 3-(4-Klorfenyl)-l-[2-((4-klorfenyl)sulfony pyrazol N-[2-(3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)etyl]-3-(trifluorrnetyl)benzensulfonarnid og tautomerer og salter derav.
4. En farmasøytisk sammensetning som inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1 som en aktiv komponent.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I), der - R og Ri er like eller forskjellige og står for fenyl, tienyl eller pyridyl der disse gruppene kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige, fra gruppen Ci-3-alkyl eller alkoksy, halogen eller trifluorometyl, eller R og/eller Ri står for naftyl, - R2 står for hydrogen eller hydroksy, - Aa står for en av gruppene (i), (ii), (iii), (iv) eller (v) der R4 og R5 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller Ci.8 forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3-8 cykloalkyl eller R4 står for acetamido eller dimetylamino eller 2,2,2-trifluoroetyl eller fenyl eller pyridyl med det forbehold at R5 står for hydrogen Ré står for hydrogen eller Ci.3 rettkjedet alkyl Bb står for sulfonyl eller karbonyl, R3 står for benzyl, fenyl, tienyl eller pyridyl som kan være substituert med 1,2 eller 3 substituenter Y, som kan være like eller forskjellige, eller R3 står for Ci.8 forgrenet eller rettkjedet alkyl eller C3-8 cykloalkyl, eller R3 står for naftyl, karakterisert ved at en forbindelse fremstilles der R, R1-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (i) eller (ii) som definert over ved
1) å reagere en forbindelse med formel (II) med hydrazin eller hydrazinhydrat for å oppnå en forbindelse med formel (III), som reageres med en forbindelse med formel (IVa) eller (IVb) der R7 står for en Ci.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (V) som reageres med en forbindelse med formelen R3-S02X eller R3-COX, der X er halogen, eller
2) å reagere en forbindelse med formel (III) med et tioisocyanat med formelen (VI) for å fremstille en forbindelse med formelen (VII), som reageres med et amin i nærvær av et kvikksølv (II) salt, eller
3) å reagere en forbindelse med formel (111) med en forbindelse med formelen (VIII) der R7 står for en C1.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formelen (IX) som reageres med et halogeneringsmiddel for å gi en forbindelse med formel (X) der Rg står for et halogenatom, som reageres med et amin, eller
4) å reagere en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formelen (XI) der Rg står for en C 1.3 -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (XII) der R9 står for en Ci.3 alkylgruppe, som reageres med et amin, eller b) en forbindelse fremstilles der R, R1-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (iii) eller (iv) som definert over ved å reagere en forbindelse med formelen (III) med en forbindelse med formelen (XIII) eller (XIV) der Bb, R3 og R6 har de ovenfor nevnte betydningene og Z står for en utgående gruppe, eller c) en forbindelse fremstilles der R, Ri-R3 og Bb har betydningene som er angitt over og Aa er en gruppe med formelen (v) som gitt over, ved å reagere en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (XV) eller (XVI) der R6 har den ovennevnte betydningen, Z står for en utgående gruppe og Prot står for en beskyttelsesgruppe slik som terf.-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, for å gi en forbindelse med formel (XVII), som avbeskyttes til å gi en forbindelse med formel (V), som reageres med en forbindelse med formel R3-SO2X eller R3-COX der X er halogen eller med en forbindelse med formelen R3-COOH.
6. En forbindelse med formel (III) der R2 står for en hydroksygruppe og der R og Ri har betydningene som er gitt i krav 1.
7. En forbindelse med formel (V) der Aa har betydningen (i), (ii) eller (v) som angitt i krav 1 og der R, Ri og R2 har betydningene som er angitt i krav 1.
8. En forbindelse med formel (VII) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningene som er angitt i krav 1.
9. En forbindelse med formel (IX) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningene som er angitt i krav 1.
10. En forbindelse med formel (X) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningene som er angitt i krav 1 og der Rg står for et halogenatom.
11. En forbindelse med formel (XII) der R, Ri, R2, R3 og Bb har betydningene som er angitt i krav 1 og der R9 står for en Ci.
3 alkylgruppe.
12. En forbindelse med formel (XVII) der R, Ri og R2 har betydningene som er angitt i krav 1 og der Aa har betydningen (v) som er angitt i krav 1 og der Prot står for en såkalt beskyttelsesgruppe.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament for å behandle psykiatriske forstyrrelser slik som psykose, angst, depresjon, oppmerksomhetsunderskudd, hukommelsesforstyrrelser og appetittforstyrrelser, fedme, neurologiske forstyrrelser slik som Parkinson's sykdom, demens, destoni, Alzheimer's sykdom, epilepsi, Huntington's sykdom, Tourette's syndrom, iskemi, smerte og andre CNS-sykdommer som involverer cannabinoid nerveoverføring.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av gastrointestinale forstyrrelser som involverer cannabinoid nerveoverføring.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for å behandle kardiovaskulære forstyrrelser som involverer cannabinoid nerveoverføring.
NO20024531A 2000-03-23 2002-09-20 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistaktivitet, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av et medikament, en farmasoytisk sammensetning og mellomprodukter NO324173B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00201032 2000-03-23
NL1014728 2000-03-23
PCT/EP2001/003247 WO2001070700A1 (en) 2000-03-23 2001-03-22 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024531D0 NO20024531D0 (no) 2002-09-20
NO20024531L NO20024531L (no) 2002-11-19
NO324173B1 true NO324173B1 (no) 2007-09-03

Family

ID=26072029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024531A NO324173B1 (no) 2000-03-23 2002-09-20 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistaktivitet, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av et medikament, en farmasoytisk sammensetning og mellomprodukter

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6476060B2 (no)
EP (1) EP1268435B1 (no)
JP (1) JP2004500401A (no)
KR (1) KR100800277B1 (no)
CN (1) CN1205188C (no)
AT (1) ATE346047T1 (no)
AU (2) AU4250101A (no)
BR (1) BR0109457A (no)
CA (1) CA2401832C (no)
CY (1) CY1105967T1 (no)
DE (1) DE60124685T2 (no)
DK (1) DK1268435T3 (no)
DZ (1) DZ3335A1 (no)
ES (1) ES2272449T3 (no)
HK (1) HK1052349B (no)
HU (1) HUP0204519A3 (no)
IL (2) IL151452A0 (no)
MX (1) MXPA02009258A (no)
NO (1) NO324173B1 (no)
PL (1) PL208098B1 (no)
PT (1) PT1268435E (no)
RU (1) RU2245878C2 (no)
SI (1) SI1268435T1 (no)
SK (1) SK287074B6 (no)
UA (1) UA74367C2 (no)
WO (1) WO2001070700A1 (no)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE284872T1 (de) * 2001-03-22 2005-01-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer wirkung
US20050054730A1 (en) * 2001-03-27 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha
PL367814A1 (en) 2001-09-21 2005-03-07 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
UA78523C2 (en) * 2001-09-21 2007-04-10 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
RU2304580C2 (ru) * 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
US7765162B2 (en) * 2002-10-07 2010-07-27 Mastercard International Incorporated Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions
JP2006506366A (ja) * 2002-10-18 2006-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用方法
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
US7294644B2 (en) 2003-01-02 2007-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060135523A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
TW200511990A (en) * 2003-09-02 2005-04-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE384058T1 (de) 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
US7745476B2 (en) 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
EP1713475B1 (en) * 2004-01-30 2008-07-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0403780D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
CA2560417C (en) * 2004-04-03 2011-04-19 Astrazeneca Ab 1,2-diarylimidazole-4-carboxamide derivatives
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
MX2007004889A (es) * 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
WO2006045478A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
AU2005304039A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
WO2006060211A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction
WO2006060201A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060192A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives
WO2006060186A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
PL1902034T3 (pl) 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2007009697A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2330992B1 (es) * 2005-07-15 2010-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina heterociclilsustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
WO2007009720A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009704A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
EP1749526A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
CA2619480A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method of using potassium channel inhibiting compounds
JP4658134B2 (ja) 2005-10-04 2011-03-23 田辺三菱製薬株式会社 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法
AR056560A1 (es) 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
EP1966146B1 (en) * 2005-12-20 2011-03-02 Abbott Healthcare Products B.V. 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
WO2007125048A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
WO2007131219A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7964728B2 (en) * 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
AU2007336061B2 (en) * 2006-12-18 2013-06-27 7Tm Pharma A/S CB1 receptor modulators
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7655685B2 (en) * 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
AR072539A1 (es) * 2008-08-01 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011044370A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
AU2011329636B2 (en) 2010-11-18 2016-05-19 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists-inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
AU2013296420B2 (en) 2012-08-01 2017-12-07 Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as A2A agonists
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014078309A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2948349C (en) * 2014-05-09 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
EP3109237A1 (en) 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP4341246A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591764A (en) * 1988-09-27 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-acylated pyrazolines
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AU4250101A (en) 2001-10-03
CA2401832A1 (en) 2001-09-27
SK13522002A3 (sk) 2003-03-04
ES2272449T3 (es) 2007-05-01
CY1105967T1 (el) 2011-04-06
NO20024531D0 (no) 2002-09-20
PT1268435E (pt) 2007-02-28
HK1052349B (zh) 2005-09-23
NO20024531L (no) 2002-11-19
WO2001070700A1 (en) 2001-09-27
RU2245878C2 (ru) 2005-02-10
UA74367C2 (uk) 2005-12-15
RU2002128352A (ru) 2004-02-27
AU2001242501B2 (en) 2004-12-09
IL151452A0 (en) 2003-04-10
CA2401832C (en) 2010-02-02
DE60124685T2 (de) 2007-03-29
SK287074B6 (sk) 2009-11-05
CN1205188C (zh) 2005-06-08
DZ3335A1 (fr) 2001-09-27
PL358101A1 (en) 2004-08-09
JP2004500401A (ja) 2004-01-08
ATE346047T1 (de) 2006-12-15
CN1419546A (zh) 2003-05-21
SI1268435T1 (sl) 2007-02-28
MXPA02009258A (es) 2005-04-19
EP1268435B1 (en) 2006-11-22
HK1052349A1 (en) 2003-09-11
KR20020084239A (ko) 2002-11-04
PL208098B1 (pl) 2011-03-31
US6476060B2 (en) 2002-11-05
HUP0204519A2 (en) 2003-05-28
HUP0204519A3 (en) 2003-07-28
DE60124685D1 (de) 2007-01-04
IL151452A (en) 2006-10-05
KR100800277B1 (ko) 2008-02-05
US20010053788A1 (en) 2001-12-20
EP1268435A1 (en) 2003-01-02
BR0109457A (pt) 2003-06-03
DK1268435T3 (da) 2007-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324173B1 (no) 4,5-dihydro-1H-pyrazolderivater med CB1-antagonistaktivitet, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse derav til fremstilling av et medikament, en farmasoytisk sammensetning og mellomprodukter
AU2001242501A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
EP1373216B1 (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
CA2442245C (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
AU2002333852B2 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
AU2002256690A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
ZA200207303B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees