ES2260154T3 - Composiciones polimeras para uso en terapia. - Google Patents
Composiciones polimeras para uso en terapia.Info
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Abstract
Una composición para su uso en terapia, que es no-tóxica y estable una vez ingerida y se selecciona del grupo que consiste en: (a) polímeros que tienen una unidad que se repite, que tiene la fórmula. o uno de sus copolímeros, en la que n es un número entero y cada R, independientemente, es H o alquilamino; (b) un polímero que tiene una unidad que se repite, que tiene la fórmula o uno de sus copolímeros, en la que cada n es un número entero, cada R, independientemente, es H o alquilamino, y cada X- es un contraion negativamente cargado intercambiable; (c) un copolímero que tiene una primera unidad que se repite de fórmula (2) y una segunda unidad que se repite de fórmula (1).
Description
Composiciones polímeras para uso en terapia.
Esta invención se refiere a polímeros que ligan
fosfato para su administración oral.
La gente con función renal inadecuada,
hipoparatiroidismo, o ciertos otros estados médicos a menudo tiene
hiperfosfatemia, que significa niveles de fosfato en suero por
encima de 6 mg/dl. La hiperfosfatemia, especialmente si está
presente durante períodos extensos de tiempo, conduce a severas
anormalidades en el metabolismo de calcio y fósforo, a menudo
manifestadas por la calcificación aberrante en articulaciones,
pulmones y ojos.
Los esfuerzos terapéuticos para reducir el
fosfato en suero incluyen diálisis, reducción del fosfato en la
dieta, y administración oral de ligantes insolubles de fosfato para
reducir la absorción intestinal. La diálisis y la reducción del
fosfato en la dieta usualmente son insuficientes para invertir
adecuadamente la hiperfosfatemia, de modo que se requiere
rutinariamente el uso de ligantes de fosfato para tratar estos
pacientes. Los ligantes de fosfato incluyen sales de calcio o
aluminio, o polímeros orgánicos tales como resinas de intercambio
iónico.
Las sales de calcio se han usado ampliamente
para ligar fosfato intestinal y evitar su absorción. El calcio
ingerido se combina con el fosfato para formar sales de fosfato de
calcio insolubles tales como Ca_{3}(PO_{4})_{2},
CaHPO_{4}, o Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.
Se han utilizado diferentes tipos de sales de calcio que incluyen carbonato de calcio, acetato (tal como el producto farmacéutico "PhosLo®"), citrato, alginato y sales de cetoácido para ligar el fosfato. El problema principal con todos estos productos terapéuticos es la hipercalcemia que a menudo es el resultado de la absorción de las altas cantidades de calcio ingerido. La hipercalcemia provoca serios efectos secundarios tales como arritmias cardíacas, fallo renal y calcificación visceral y de la piel. Se requiere el control frecuente de los niveles de calcio en suero durante la terapia con ligantes de fosfato basados en calcio.
Se han utilizado diferentes tipos de sales de calcio que incluyen carbonato de calcio, acetato (tal como el producto farmacéutico "PhosLo®"), citrato, alginato y sales de cetoácido para ligar el fosfato. El problema principal con todos estos productos terapéuticos es la hipercalcemia que a menudo es el resultado de la absorción de las altas cantidades de calcio ingerido. La hipercalcemia provoca serios efectos secundarios tales como arritmias cardíacas, fallo renal y calcificación visceral y de la piel. Se requiere el control frecuente de los niveles de calcio en suero durante la terapia con ligantes de fosfato basados en calcio.
También se han usado para tratar la
hiperfosfatemia los ligantes de fosfato basados en aluminio, tales
como el gel de hidróxido de aluminio "Amphojel®". Estos
compuestos se complejan con el fosfato intestinal para formar
fosfato de aluminio altamente insoluble; el fosfato ligado no está
disponible para la absorción por el paciente. El uso prolongado de
geles de aluminio conduce a la acumulación de aluminio, y a menudo a
la toxicidad por aluminio, acompañada por síntomas tales como
encefalopatía, osteomalacia, y miopatía.
Los polímeros orgánicos que se han usado para
ligar el fosfato han sido típicamente resinas de intercambio
iónico. Las ensayadas incluyen resinas de intercambio aniónico
Dowex® en la forma de cloruro, tales como XF 43311, XY 40013, XF
43254, XY 40011, y XY 40012. Estas resinas tienen varios
inconvenientes para el tratamiento de la hiperfosfatemia, que
incluyen pobre eficiencia de ligadura, necesitando el uso de altas
dosis para una reducción significativa del fosfato absorbido.
Además, las resinas de intercambio iónico ligan también las sales
biliares.
Uremia investigation, 8(2),
79-84 (1984-1985) McGary et
al., describe que un policatión es un agente osmótico
alternativo y ligante de fosfato en la diálisis peritoneal.
El documento GB-1238579 describe
un agente de rebaja de la hipercolesteremia.
El documento WO92/10522 describe polímeros de
alilamonio reticulado cuaternario, su preparación y su uso para
reducir el colesterol en suero.
El documento EP 379 161 describe el uso de
polietileniminas como agentes terapéuticos que adsorben ácido biliar
y su composición farmacéutica.
El documento US 3.308.020 describe composiciones
y método para ligar ácidos biliares in vivo, incluyendo
hipocolesterémicos.
El documento US 3.332.841 describe un método
para tratar hiperacidez.
El documento GB-929.391 describe
composiciones terapéuticas que comprenden aminas poliméricas.
El documento WO 94/27620 describe composiciones
y procedimiento para retirar sales de ácido biliar.
En general, la invención se refiere a una
combinación que contiene por lo menos un polímero que es
no-tóxico y estable una vez ingerido. Los polímeros
de la invención se pueden reticular con un agente de reticulación.
Los ejemplos de agentes de reticulación preferidos incluyen
epiclorhidrina,
1,4-butanodiol-diglicidil-éter,
1,2-etanodiol-diglicidil-éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano,
1,3-dibromopropano,
1,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato
de dimetilo, toluendiisocianato, cloruro de acriloilo, y dianhídrido
piromelítico. El agente de reticulación está presente en una
cantidad que varía desde alrededor de 0,5% hasta alrededor de 75%
en peso, más preferentemente desde alrededor de 2% hasta alrededor
de 20% en peso.
Por "no-tóxico" se entiende
que cuando se ingiere en cantidades terapéuticamente efectivas ni
los polímeros ni ningún ion desprendido en el cuerpo en el
intercambio iónico son perjudiciales.
Por "estable" se entiende que cuando se
ingiere en cantidades terapéuticamente efectivas los polímeros no
se disuelven o de otro modo descomponen para formar subproductos
potencialmente perjudiciales, y permanecen substancialmente
intactos de modo que pueden transportar el fosfato ligado fuera del
cuerpo.
Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se
entiende una cantidad de la composición que, cuando se administra a
un paciente, provoca un fosfato en suero disminuido.
En un aspecto, el polímero usado para fabricar
un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por una unidad que se repite, que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y cada R, independientemente, es H o un grupo
alquilo inferior (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de
carbono, inclusive), alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y
5 átomos de carbono, inclusive, tal como etilamino) o arilo (por
ejemplo,
fenilo).
En un segundo aspecto, el polímero usado para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por una unidad que se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, cada R, independientemente, es H o un grupo
alquilo inferior (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de
carbono, inclusive), alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y
5 átomos de carbono, inclusive, tal como etilamino) o arilo (por
ejemplo, fenilo) y cada "X" es un contraion negativamente
cargado
intercambiable.
Un ejemplo de un copolímero según el segundo
aspecto de la invención está caracterizado por una primera unidad
que se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número entero,
cada R, independientemente, es H o un grupo alquilo inferior (por
ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono inclusive),
alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono,
inclusive, tal como etilamino) o arilo (por ejemplo, fenilo), y cada
X^{-} es un contraion negativamente cargado intercambiable; y
caracterizado adicionalmente por una segunda unidad que se repite,
que tiene la
fórmula
en la que cada n,
independientemente, es un número entero y cada R,
independientemente, es H o un grupo alquilo inferior (por ejemplo,
que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive), alquilamino
(por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive,
tal como etilamino) o arilo (por ejemplo,
fenilo).
En un cuarto aspecto, el polímero usado para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por una unidad que se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y R es H o un grupo alquilo inferior (por
ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive),
alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono,
inclusive, tal como etilamino) o arilo (por ejemplo,
fenilo).
Un ejemplo de un copolímero usado para fabricar
un medicamento para retirar fosfato de un paciente según el segundo
aspecto de la invención está caracterizado por una primera unidad
que se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número entero y R
es H o un grupo alquilo inferior (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5
átomos de carbono, inclusive), alquilamino (por ejemplo, que tiene
entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive, tal como etilamino) o
arilo (por ejemplo, fenilo); y caracterizado adicionalmente por una
segunda unidad que se repite, que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada n,
independientemente, es un número entero y R es H o un grupo alquilo
inferior (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de carbono,
inclusive), alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos
de carbono, inclusive, tal como etilamino) o arilo (por ejemplo,
fenilo).
En un quinto aspecto, el polímero usado para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por un grupo que se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y cada R_{1} y R_{2}, independientemente,
es H o un grupo alquilo inferior (por ejemplo, que tiene entre 1 y
5 átomos de carbono, inclusive) y alquilamino (por ejemplo, que
tiene entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive, tal como etilamino)
o arilo (por ejemplo, fenilo), y cada X^{-} es un contraion
negativamente cargado
intercambiable.
En un polímero preferido según el quinto aspecto
de la invención, por lo menos uno de los grupos R es un grupo
hidrógeno.
En un sexto aspecto, el polímero usado para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por un grupo que se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, cada R_{1} y R_{2}, independientemente,
es H o un grupo alquilo que contiene de 1 y 20 átomos de carbono,
un grupo alquilamino (por ejemplo, que tiene entre 1 y 5 átomos de
carbono, inclusive, tal como etilamino), o un grupo arilo que
contiene de 1 a 12 átomos (por ejemplo,
fenilo).
En un séptimo aspecto, el polímero usado para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente está
caracterizado por un grupo que se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y cada R_{1} y R_{2}, y R_{3}
independientemente, es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 20
átomos de carbono, un grupo alquilamino (por ejemplo, que tiene
entre 1 y 5 átomos de carbono, inclusive, tal como etilamino) o un
grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos (por ejemplo, fenilo), y
cada X^{-} es un contraion negativamente cargado
intercambiable.
En todos los aspectos, los contraiones
negativamente cargados pueden ser iones orgánicos, iones inorgánicos
o su combinación. Los iones inorgánicos apropiados para su uso en
esta invención incluyen los haluros (especialmente cloruro),
fosfato, fosfito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bisulfato,
hidróxido, nitrato, persulfato, sulfito, y sulfuro. Los iones
orgánicos apropiados incluyen acetato, ascorbato, benzoato, citrato,
dihidrogenocitrato, hidrogenocitrato, oxalato, succinato, tartrato,
taurocolato, glicocolato, y colato.
La invención proporciona el uso de polímeros de
fórmulas 1-8 para la fabricación de un medicamento
para uso oral para el tratamiento efectivo para disminuir el nivel
en suero de fosfato, ligando el fosfato en el tracto
gastrointestinal, sin incrementar concomitantemente la absorción de
ningún material clínicamente indeseable, particularmente calcio o
aluminio.
Otras características y ventajas serán evidentes
a partir de la siguiente descripción de las realizaciones
preferidas y de las reivindicaciones.
Los polímeros preferidos usados para fabricar un
medicamento para retirar fosfato de un paciente tienen las
estructuras descritas en el anterior Sumario de la Invención. Los
polímeros están preferentemente reticulados, en algunos casos por
adición de un agente de reticulación a la mezcla de reacción durante
la polimerización. Los ejemplos de agentes de reticulación
apropiados son diacrilatos y dimetacrilatos (por ejemplo, diacrilato
de etilenglicol, diacrilato de propilenglicol, diacrilato de
butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de
propilenglicol, dimetacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de
polietilenglicol, diacrilato de polietilenglicol),
metilenbisacrilamida, metilenbismetacrilamida, etilenbisacrilamida,
epiclorhidrina, toluendiisocianato, etilenbismetacrilamida,
etilidenbisacrilamida, divinilbenceno, dimetacrilato de bisfenol A,
diacrilato de bisfenol A,
1,4-butanodiol-diglicidil-éter,
1,2-etanodiol-diglicidil-éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano,
1,3-dibromopropano,
1,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato
de dimetilo, cloruro de acriloilo, o dianhídrido piromelítico. La
cantidad de agente de reticulación está típicamente entre alrededor
de 0,5 y alrededor de 75% en peso, y preferentemente entre alrededor
de 1 y alrededor de 25% en peso, basado en el peso combinado de
agente de reticulación y monómero. En otra realización, el agente de
reticulación está presente entre alrededor de 2 y alrededor de 20%
en peso.
En algunos casos los polímeros usados para
fabricar un medicamento para retirar fosfato de un paciente se
reticulan después de la polimerización. Un método para obtener tal
reticulación incluye la reacción del polímero con reticuladores
difuncionales, tales como epiclorhidrina, dicloruro de succinilo, el
éter diglicidílico de bisfenol A, dianhídrido piromelítico,
toluendiisocianato, y etilendiamina. Un ejemplo típico es la
reacción de poli(etilenimina) con epiclorhidrina. En este
ejemplo la epiclorhidrina (de 1 a 100 partes) se añade a una
disolución que contiene polietilenimina (100 partes) y se calienta
para promover la reacción. Otros métodos de inducir reticulación en
materiales ya polimerizados incluyen la exposición a radiación
ionizante, radiación ultravioleta, haces de electrones, radicales,
y pirólisis.
Los polímeros candidatos se ensayaron
agitándolos en una disolución que contiene fosfato a pH 7 durante 3
h. La disolución se diseñó para imitar las condiciones presentes en
el intestino delgado.
Contenido de la disolución |
10-20 mM de fosfato |
80 mM de Cloruro de sodio |
30 mM de Carbonato de sodio |
El pH se ajustó a pH 7, una vez al comienzo del
ensayo y de nuevo al final del ensayo, usando NaOH o HCl acuoso.
Después de 3 h el polímero se separó por filtración y la
concentración de fosfato residual se determinó
espectrofotométricamente. La diferencia entre la concentración de
fosfato inicial y la concentración final se usó para determinar la
cantidad de fosfato ligado al polímero. Este resultado se expresa en
miliequivalentes por gramo de polímero de partida (meq/g).
La Tabla a continuación muestra los resultados
obtenidos para varios polímeros. Los números más altos indican un
polímero más efectivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Polímero ligado al fosfato | (meq/g)* |
Poli(alilamina/epiclorhidrina) | 3,1 |
Poli(alilamina/butanodiol-diglicidil-éter) | 2,7 |
Poli(alilamina/etanodiol-diglicidil-éter) | 2,3 |
Poli(cloruro de aliltrimetilamonio) | 0,3 |
Poli(etilenimina)/cloruro de acriloilo | 1,2 |
Polietilenimina "C" | 2,7 |
Polietilenimina "A" | 2,2 |
Poli(DET/EPI) | 1,5 |
Polietilenimina "B" | 1,2 |
Poli(dimetilaminopropilacrilamida) | 0,8 |
Poli(PEH/EPI) | 0,7 |
Poli(cloruro de trimetilamoniometilestireno) | 0,7 |
(Continuación)
Polímero ligado al fosfato | (meq/g)* |
Poli(pentaetilenhexaminametacrilamida) | 0,7 |
Poli(tetraetilenpentaminametacrilamida) | 0,7 |
Poli(dietilentriaminametacrilamida) | 0,5 |
Poli(trietilentetraaminametacrilamida) | 0,5 |
Poli(aminoetilmetacrilamida) | 0,4 |
Poli(vinilamina) | 0,4 |
Poli(MAPTAC) | 0,25 |
Poli(metacrilato de metilo/PEI) | 0,2 |
Poli(cloruro de dimetiletilenimina) | 0,2 |
Poli(dietilaminopropilmetacrilamida) | 0,1 |
Poli(guanidinoacrilamida) | 0,1 |
Poli(guanidinobutilacrilamida) | 0,1 |
Poli(guanidinobutilmetacrilamida) | 0,1 |
* Los valores son aplicables cuando los niveles residuales de fosfato en disolución son\sim5 mM. |
La Tabla a continuación muestra los resultados
obtenidos usando varios otros materiales para ligar el fosfato, que
no son parte de esta invención
Polímero (meq/g)* | Fosfato ligado |
Cloruro de calcio | 4,0 |
Lactato de calcio | 2,4 |
Ox-Absorb® | 0,5 |
Maalox Plus® | 0,3 |
Sephadex DEAE A-25, 40-125 m | 0,2 |
Hidróxido de aluminio, gel seco | 0,2 |
* Los valores son aplicables cuando los niveles residuales de fosfato en disolución son\sim5 mM. |
La Tabla a continuación muestra los resultados
obtenidos para varias sales fabricadas de polietilenimina y ácidos
orgánicos e inorgánicos.
Polímero | Fosfato ligado (meq/g)* |
Poli(sulfato de etilenimina A) | 0,9 |
Poli(sulfato de etilenimina B) | 1,2 |
Poli(sulfato de etilenimina C) | 1,1 |
Poli(sulfato de etilenimina D) | 1,7 |
Poli(tartrato de etilenimina A) | 0,7 |
Poli(tartrato de etilenimina B) | 0,9 |
Poli(tartrato de etilenimina C) | 1,1 |
Poli(ascorbato de etilenimina A) | 0,55 |
Poli(ascorbato de etilenimina B) | 0,65 |
Poli(ascorbato de etilenimina C) | 0,9 |
Poli(citrato de etilenimina A) | 0,7 |
Poli(citrato de etilenimina B) | 1,0 |
Poli(citrato de etilenimina C) | 0,9 |
Poli(succinato de etilenimina A) | 1,1 |
Poli(succinato de etilenimina B) | 1,3 |
Poli(cloruro de etilenimina) | 1,1 |
* Los valores son aplicables cuando los niveles residuales de fosfato en disolución residual son \sim 5 mM. |
Oxabsorb® es un polímero orgánico que encapsula
calcio de tal modo que el calcio está disponible para ligarse a
tales iones como fosfato, pero no debe ser desprendido por el
polímero y de este modo se supone que no es absorbido por el
paciente.
La cantidad de fosfato ligado por todos estos
materiales, tanto polímeros como geles inorgánicos, se espera que
varíe a medida que varía la concentración de fosfato. La gráfica a
continuación muestra la relación entre la concentración de fosfato
en disolución y la cantidad de fosfato ligado a
poli(dimetilaminopropilacrilamida).
En un tipo en ensayo alternativo, el polímero se
expuso a un medio ácido previamente a la exposición al fosfato como
puede suceder en el estómago de un paciente. El sólido (0,1 g) se
suspendió en 40 ml de NaCl 0,1 M. Esta mezcla se agitó durante 10
min, y se ajustó el pH a 3,0 con HCl 1 M, y la mezcla se agitó
durante 30 min. La mezcla se centrifugó, se decantó lo que
sobrenada, y se volvió a suspender el sólido en 40 ml de NaCl 0,1
M. Esta mezcla se agitó durante 10 min, el pH se ajustó a 3,0 con
HCl 1 M, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se
centrifugó, se decantó lo que sobrenada, y el residuo sólido se usó
en el ensayo de fosfato usual. Los resultados se muestran a
continuación para varios polímeros y para gel seco de hidróxido de
aluminio. En la mayoría de los casos los valores para la cantidad
de fosfato ligado son más altos en este ensayo que en el ensayo
usual.
Polímero | Fosfato ligado (meq/g)* |
Poli(sulfato de etilenimina B) | 1,2 |
Poli(sulfato de etilenimina C) | 1,3 |
Poli(tartrato de etilenimina B) | 1,3 |
Poli(tartrato de etilenimina C) | 1,4 |
Poli(ascorbato de etilenimina B) | 1,0 |
Poli(ascorbato de etilenimina C) | 1,0 |
Poli(citrato de etilenimina B) | 1,0 |
Poli(citrato de etilenimina C) | 1,3 |
Poli(succinato de etilenimina A) | 1,1 |
Poli(succinato de etilenimina B) | 1,3 |
Poli(cloruro de etilenimina) | 1,4 |
Hidróxido de aluminio | 0,7 |
* Los valores son aplicables cuando los niveles residuales de fosfato en disolución son\sim5 mM. |
Se colocaron ratas
Sprague-Dawley de 6-8 semanas de
edad en jaulas metabólicas y se les alimentó con comida en polvo
para roedores semipurificada que contenía 0,28% de fósforo
inorgánico. Las dietas se suplementaron con 11,7% de
RenaStat^{TM} (es decir, poli(alilamina/epiclorhidrina)) o
celulosa microcristalina; los animales sirvieron como su propio
control recibiendo celulosa o RenaStat^{TM} en un orden al azar.
Las ratas fueron alimentadas ad libitum durante tres días para
aclimatarse a la dieta. Las heces secretadas durante las siguientes
48 horas se recogieron, liofilizaron y molieron en forma de polvo.
El contenido de fosfato inorgánico se determinó según el método de
Taussky y Shorr: Microdeterminación de P inorgánico. Un gramo de las
heces en polvo se quemó para retirar el carbono, a continuación se
convirtió en cenizas en un horno a 600ºC, a continuación se añadió
HCl concentrado para disolver el fósforo. El fósforo se determinó
con el reactivo de sulfato ferroso-molibdato de
amonio. Se determinó la intensidad del color azul a 700 nm en un
espectrofotómetro Perkin-Elmer a través de una
celda de 1 cm.
Los resultados se muestran en el siguiente
gráfico. La concentración de fosfato fecal se incrementó en todos
los animales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se nefrectomizaron al 75% ratas
Sprague-Dawley de aproximadamente 8 semanas de edad.
Se retiró quirúrgicamente un riñón; se ligó aproximadamente el 50%
del flujo arterial renal al riñón contralateral. A los animales se
les alimentó con comida para roedores semipurificada que contiene
0,385% de fósforo inorgánico y 10% de RenaStat^{TM} o celulosa.
Se recogió orina y se analizó para ver el contenido de fosfato en
días específicos. El fosfato de la dieta absorbido se secreta en la
orina para mantener el fosfato en suero.
Los resultados se muestran en el siguiente
gráfico. Ninguno de los animales se convirtió en hiperfosfatémico o
urémico, indicando que la función residual del riñón era adecuada
para filtrar la carga de fosfato absorbida. Los animales que
recibieron RenaStat^{TM} mostraron una tendencia hacia la
secreción de fosfato reducida, indicativa de una absorción de
fosfato reducida.
A una caldera de reacción de 5 l con camisa de
agua, equipada con 1) un condensador con una entrada de nitrógeno
gaseoso en su parte superior y 2) un termómetro y 3) un agitador
mecánico se añadió ácido clorhídrico concentrado (2.590 ml). El
ácido se enfrió hasta 5ºC usando agua de circulación por la camisa
de la caldera de reacción a 0ºC. Se añadió gota a gota alilamina
(2.362 ml; 1.798 g) con agitación, manteniendo una temperatura de
5-10ºC. Después de que la adición fue completa, se
retiraron 1.338 ml de líquido por destilación a vacío a
60-70ºC. Se añadió dihidrocloruro de
azobis(amidinopropano) (36 g) suspendido en 81 ml de agua. Se
calentó la caldera hasta 50ºC en atmósfera de nitrógeno con
agitación durante 24 h. Se añadió de nuevo dihidrocloruro de
azobis(amidinopropano) (36 g) suspendido en 81 ml de agua y
el calentamiento y agitación continuó durante 44 horas adicionales.
Se añadió agua destilada (720 ml) y se dejó enfriar la disolución
con agitación. El líquido se añadió gota a gota a una disolución
agitada de metanol (30 l). El sólido se retiró a continuación por
filtración, se volvió a suspender en metanol (30 l), se agitó
durante 1 hora, y se recogió por filtración. Este lavado con metanol
se repitió una vez más y el sólido se secó en un horno a vacío para
dar 2.691 g de un sólido blanco granular (hidrocloruro de
poli(alilamina)).
A un cubo de 18,9 l se añadió hidrocloruro de
poli(alilamina) (2,5 kg) y agua (10 l). La mezcla se agitó
para disolver y se ajustó el pH a 10 con NaOH sólido. La disolución
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente en el cubo y se añadió
toda de una vez epiclorhidrina (250 ml) con agitación. La mezcla se
agitó suavemente hasta que se gelificó después de alrededor de 15
minutos. El gel se permitió que continuara curándose durante 18
horas a temperatura ambiente. A continuación se retiró el gel y se
puso en un mezclador con isopropanol (alrededor de 7,5 l). El gel
se mezcló en el mezclador con alrededor de 500 ml de isopropanol
durante 3 minutos para formar partículas gruesas y el sólido se
recogió a continuación por filtración. El sólido se lavó tres veces
suspendiéndolo en 34,02 l de agua, agitando la mezcla durante 1 h, y
recogiendo el sólido por filtración. El sólido se lavó una vez
suspendiéndolo en isopropanol (60 l), agitando la mezcla durante 1
h, y recogiendo el sólido por filtración. El sólido se secó en un
horno a vacío durante 18 h para dar 1,55 kg de un sólido blanco
granular frágil.
A un cubo de plástico de 18,9 l se añadió
hidrocloruro de poli(alilamina) (500 g) y agua (2 l). La
mezcla se agitó para disolver y se ajustó el pH a 10 con NaOH
sólido (142,3 g). La disolución se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente en el cubo y se añadió
1,4-butanodiol-diglicidil-éter (130
ml) todo de una vez con agitación. La mezcla se agitó suavemente
hasta que se gelificó después de 4 minutos. El gel se dejó que
continuara curando durante 18 h a temperatura ambiente. El gel se
retiró a continuación y se secó en un horno a vacío a 75ºC durante
24 horas. El sólido seco se molió y cribó en malla -30 y a
continuación se suspendió en 22,68 l de agua. Después de agitar
durante 1 h el sólido se separó por filtración y se repitió el
procedimiento de lavado dos veces más. El sólido se lavó dos veces
en isopropanol (11,34 l) y se secó en un horno a vacío a 50ºC
durante 24 h para dar 580 g de un sólido blanco.
A un vaso de 100 ml se añadió hidrocloruro de
poli(alilamina) (10 g) y agua (40 ml). La mezcla se agitó
para disolver y el pH se ajustó a 10 con NaOH sólido. La disolución
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente en el vaso y se añadió
1,2-etanodiol-diglicidil-éter (2,0
ml) todo de una vez con agitación. A la mezcla se le dejó continuar
curando durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación se
retiró el gel y se mezcló con 500 ml de metanol. El sólido se
separó por filtración y se suspendió en agua (500 ml). Después de
agitar durante 1 h el sólido se separó por filtración y se repitió
el procedimiento de lavado. El sólido se lavó dos veces en
isopropanol (400 ml), y se secó en un horno a vacío a 50ºC durante
24 h para dar 8,7 g de un sólido blanco.
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió
hidrocloruro de poli(alilamina) (10 g), metanol (100 ml), y
trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó y se añadió succinato de
dimetilo (1 ml). La disolución se calentó a reflujo y se paró la
agitación después de 30 min. Después de 18 h la disolución se enfrió
hasta temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración y
se suspendió en agua (1 l). Después de agitar durante 1 h el sólido
se separó por filtración y se repitió el procedimiento de lavado dos
veces más. El sólido se lavó una vez en isopropanol (800 ml), y se
secó en un horno a vacío a 50ºC durante 24 h para dar 5,9 g de un
sólido blanco.
A un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con
un agitador magnético, un termómetro, y un condensador con una
entrada de nitrógeno en la parte superior, se añadió
poli(alilamina) reticulada con epiclorhidrina (5,0 g),
metanol (300 ml), yoduro de metilo (20 ml), y carbonato de sodio (50
g). La mezcla se enfrió a continuación y se añadió agua hasta un
volumen total de 2 l. Se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta
que no dio como resultado burbujeo adicional y el sólido restante
se separó por filtración. El sólido se lavó dos veces en NaCl
acuoso al 10% (1 l) agitando durante 1 h seguido de filtración para
recuperar el sólido. El sólido se lavó a continuación tres veces
suspendiéndolo en agua (2 l), agitando durante 1 h, y filtrando para
recuperar el sólido. Finalmente el sólido se lavó como
anteriormente en metanol y se secó en un horno a vacío a 50ºC
durante 18 h para dar 7,7 g de sólido granular
blanco.
blanco.
A un matraz de tres bocas, de 5 l, equipado con
un agitador mecánico, un termómetro, y un embudo de adición
adicional se añadió polietilenimina (510 g de una disolución acuosa
al 50% (equivalente a 255 g de polímero seco) e isopropanol (2,5
l). Se añadió cloruro de acriloilo (50 g) gota a gota a través de un
embudo de adición durante un periodo de 35 minutos, manteniendo la
temperatura por debajo de 29ºC. La disolución se calentó a
continuación a 60ºC con agitación durante 18 h. La disolución se
enfrió y se separó el sólido por filtración inmediatamente. El
sólido se lavó tres veces suspendiéndolo en agua (7,56 l), agitando
durante 30 minutos, y filtrando para recuperar el sólido. El sólido
se lavó una vez suspendiéndolo en metanol (7,56 l), agitando
durante 30 minutos, y filtrando para recuperar el sólido.
Finalmente, el sólido se lavó como anteriormente en isopropanol y
se secó en un horno a vacío a 50ºC durante 18 horas para dar 206 g
de sólido granular naranja claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió dimetilaminopropilacrilamida (10 g)
y metilenbisacrilamida (1,1 g) en 50 ml de agua en un matraz de
tres bocas, de 100 ml. La disolución se agitó en nitrógeno durante
10 minutos. Se disolvieron persulfato de potasio (0,3 g) y
metabisulfito de sodio (0,3 g) en 2-3 ml de agua y a
continuación se mezclaron. Después de unos pocos segundos esta
disolución se añadió a la disolución de monómero, aún en nitrógeno.
Se formó un gel inmediatamente y se dejó reposar durante la noche.
El gel se retiró y mezcló con 500 ml de isopropanol. El sólido se
separó por filtración y se lavó tres veces con acetona. El polvo
sólido blanco se separó por filtración y se secó en un horno a
vacío para
dar 6,1 g.
dar 6,1 g.
Poli(cloruro de
metacrilamidopropiltrimetilamonio) [Poli(MAPTAC)].
Cloruro de [3-(metacriloilamino)propil]trimetilamonio
(38 ml de disolución acuosa al 50%) y metilenbismetacrilamida (2,2
g) se agitaron en un vaso a temperatura ambiente. Se añadió metanol
(10 ml) y la disolución se calentó a 40ºC para disolver
completamente la bisacrilamida. Se añadió persulfato de potasio
(0,4 g) y la disolución se agitó durante 2 min. Se añadió
metabisulfito de potasio (0,4 g) y continuó la agitación. Después
de 5 min la disolución se puso en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 20 min la disolución contenía un precipitado
significativo y la disolución se dejó reposar durante la noche. El
sólido se lavó tres veces con isopropanol y se recogió por
filtración. El sólido se suspendió a continuación en agua (500 ml)
y se agitó durante varias horas antes de ser recogido por
centrifugación. El sólido se lavó de nuevo con agua y se recogió
por filtración. El sólido se secó a continuación en un horno a
vació para dar 21,96 g.
Poli(etilenimina) "A". Se
disolvió polietilenimina (50 g de una disolución acuosa al 50%;
Scientific Polymer Products) en agua (100 ml). Se añadió gota a
gota epiclorhidrina (4,6 ml). La disolución se calentó a 55ºC
durante 4 h, después de lo cual se había gelificado. El gel se
retiró, se mezcló con agua (1 l) y se separó el sólido por
filtración. Se suspendió en agua (2 l) y se agitó durante 10 min. El
sólido se separó por filtración, se repitió el lavado una vez con
agua y dos veces con isopropanol, y el gel resultante se secó en un
horno a vacío para dar 26,3 g de un sólido gomoso.
Poli(etilenimina) "B" y
Poli(etilenimina) "C" se fabricaron de una manera
similar, excepto que se usaron 9,2 y 2,3 ml de epiclorhidrina,
respectivamente.
Se disolvieron metacrilato de metilo (50 g) y
divinilbenceno (5 g) y azobisisobutironitrilo (1,0 g) en isopropanol
(500 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 h en una atmósfera de
nitrógeno. El precipitado blanco sólido se separó por filtración,
se lavó una vez en acetona (recogida por centrifugación), una vez en
agua (recogida por filtración) y se secó en un horno a vacío para
dar 19,4 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió poli(metacrilato de
metilo-co-divinilbenceno) (20 g) en
dietilentriamina (200 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se
resuspendió en agua (500 ml), se agitó durante 30 min, se separó
por filtración, se resuspendió en agua (500 ml), se agitó durante
30 min, se separó por filtración, se lavó brevemente en isopropanol,
y se secó en un horno a vacío para dar 18,0 g.
Poli(pentaetilenhexaminametacrilamida),
poli(tetraetilenpentamina-metacrilamida),
y
poli(trietilentetraminametacrilamida) se fabricaron de
una manera similar a la poli(dietilentriaminametacrilamida) a
partir de pentaetilenhexamina, tetraetilenpentamina, y
trietilentraamina, respectivamente.
Poli(metacrilato de metilo/PEI).
Se añadió poli(metacrilato de
metilo-co-divinilbenceno (1,0 g) a
una mezcla que contiene hexanol (150 ml) y polietilenimina (15 g en
15 g de agua). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante
4 días. La reacción se enfrió y el sólido se separó por filtración,
se suspendió en metanol (300 ml), se agitó 1 h, y se separó por
filtración. El lavado se repitió una vez con isopropanol y el sólido
se secó en un horno a vacío para
dar 0,71 g.
dar 0,71 g.
Se suspendió poli(metacrilato de
metilo-co-divinilbenceno) (20 g) en
etilendiamina (200 ml) y se calentó a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno durante 3 días. El sólido se recogió por centrifugación,
se lavó resuspendiendolo en agua (500 ml), agitando durante 30 min,
y separando por filtración el sólido. El sólido se lavó dos veces
más en agua, una vez en isopropanol, y se secó en un horno a vacío
para dar 17,3 g.
Se suspendió poli(metacrilato de
metilo-co-divinilbenceno) (20 g) en
dietilaminopropilamina (200 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera
de nitrógeno durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se
resuspendió en agua (500 ml), se separó por filtración, se
resuspendió en agua (500 ml), se recogió por filtración, se lavó
brevemente en isopropanol, y se secó en un horno a vacío para dar
8,2 g.
NHS-acrilato. Se disolvió
N-hidrosuccinimida (NHS, 157,5 g) en cloroformo
(2.300 ml) en un matraz de 5 l. La disolución se enfrió a 0ºC y se
añadió gota a gota cloruro de acriloilo (132 g), manteniendo la
temperatura <2ºC. Después de que la adición era completa, la
disolución se agitó durante 1,5 h, se lavó con agua (1.100 ml) en
un embudo de separación y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se retiró a vacío y se añadió una pequeña cantidad de
acetato de etilo al residuo. Esta mezcla se vertió en hexano (200
ml) con agitación. La disolución se calentó a reflujo, añadiendo
más acetato de etilo (400 ml). La NHS insoluble se separó por
filtración, se añadió hexano (1 l), la disolución se calentó a
reflujo, se añadió acetato de etilo (400 ml), y la disolución se
dejó enfriar a <10ºC. El sólido se separó por filtración a
continuación y se secó en un horno a vacío para dar 125,9 g. Se
recogió subsecuentemente una segunda cosecha de 80 g por
enfriamiento adicional.
Poli(NHS-acrilato).
Se mezclaron NHS-acrilato (28,5 g),
metilenbisacrilamida (1,5 g) y tetrahidrofurano (500 ml) en un
matraz de 1 l y se calentaron a 50ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadió azobisisobutironitrilo (0,2 g), la disolución se agitó
durante 1 h, se filtró para retirar el exceso de
N-hidroxisuccinimida, y se calentó a 50ºC durante
4,5 h en atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió a
continuación y el sólido de separó por filtración, se lavó en
tetrahidrofurano, y se secó en un horno a vacío para dar 16,1 g.
Poli(guanidinobutilacrilamida). Se
suspendió poli(NHS-acrilato) (1,5 g) en agua
(25 ml) que contiene agmatina (1,5 g) que se había ajustado a pH 9
con NaOH sólido. La disolución se agitó durante 4 días, tiempo
después del cual el pH había descendido a 6,3. Se añadió agua hasta
un total de 500 ml, la disolución se agitó durante 30 min, y el
sólido se separó por filtración. El sólido se lavó dos veces en
agua, dos veces en isopropanol, y se secó en un horno a vacío para
dar 0,45 g.
Poli(cloruro de metacriloilo). Se
agitaron a 60ºC cloruro de metacriloilo (20 ml), divinilbenceno (4
ml de pureza del 80%), AIBN (0,4 g), y THF (150 ml) en una
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La disolución se enfrió y el
sólido se separó por filtración, se lavó en THF, a continuación en
acetona, y se secó en un horno a vacío para dar 8,1 g.
Se agitaron conjuntamente durante 4 días
poli(cloruro de metacriloilo) (0,5 g), sulfato de agmatina
(1,0 g), trietilamina (2,5 ml), y acetona (50 ml). Se añadió agua
(100 ml) y la mezcla se agitó durante 6 días. El sólido se separó
por filtración y se lavó resuspendiendo en agua (500 ml), agitando
durante 30 minutos, y separando por filtración el sólido. El lavado
se repitió dos veces en agua, una vez en metanol, y el sólido se
secó en un horno a vacío para dar 0,41 g.
Poli(guanidinoacrilamida). Se
siguió el procedimiento para el
poli(guanidinobutilacrilamida) substituyendo el bicarbonato
de aminoguanidina (5,0 g) por la agmatina, dando 0,75 g.
Poli(PEH/EPI). Se añadió gota a
gota epiclorhidrina (21,5 g) a una disolución que contiene
pentaetilenhexamina (20 g) y agua (100 ml), manteniendo la
temperatura por debajo de 65ºC. La disolución se agitó hasta que se
gelificó y continuó el calentamiento durante 4 horas (a 65ºC).
Después de reposar durante la noche a temperatura ambiente se
retiró el gel y se mezcló con agua (1 l). El sólido se separó por
filtración, se añadió agua (1 l), y se repitieron la mezcla y la
filtración. El gel se suspendió en isopropanol y el sólido
resultante se recogió por filtración y se secó en un horno a vacío
para dar 28,2 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Etilidenobisacetamida. Se colocaron
acetamida (118 g), acetaldehído (44,06 g), acetato de cobre (0,2 g),
y agua (300 ml) en un matraz de tres bocas, de 1 l, provisto de
condensador, termómetro, y agitador mecánico. Se añadió HCl
concentrado (34 ml) y la mezcla se calentó a 45-50ºC
con agitación durante 24 h. El agua se retiró a continuación a
vacío para dejar un sedimento espeso que formó cristales al enfriar
a 5ºC. Se añadió acetona (200 ml) y se agitó durante unos pocos
minutos después de los cuales el sólido se separó por filtración y
se descartó. La acetona se enfrió a 0ºC y se separó sólido por
filtración. Este sólido se lavó en 500 ml de acetona y se secó al
aire 18 h para dar 31,5 g.
Vinilacetamida. Se colocaron
etilidenobisacetamida (31,05 g), carbonato de calcio (2 g) y celite
541 (2 g) en un matraz de tres bocas, de 500 ml, provisto de
termómetro, un agitador mecánico, y una cabeza de destilación
encima de una columna vigroux. La mezcla se destiló a vacío a 35 mm
de Hg calentando el calderín a 180-225ºC. Se
recogió sólo una fracción (10,8 g) que contenía una gran porción de
acetamida además del producto (determinado por RMN). Este producto
sólido se disolvió en isopropanol (30 ml) para formar la disolución
en bruto usada para la polimerización.
Poli(vinilacetamida). Disolución
de vinilacetamida en bruto (15 ml), divinilbenceno (1 g, grado
técnico, 55% puro, isómeros mezclados), y AIBN (0,3 g) se mezclaron
y calentaron a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 90
minutos, formando un precipitado sólido. La disolución se enfrió, se
añadió isopropanol (50 ml), y el sólido se recogió por
centrifugación. El sólido se lavó dos veces en isopropanol, una vez
en agua, y se secó en un horno de vacío para dar 0,8 g.
Poli(vinilamina). Se colocó
poli(vinilacetamida) (0,79 g) en un matraz de una boca, de
100 ml, que contiene 25 ml de agua y 25 ml de HCl concentrado. La
mezcla se calentó a reflujo durante 5 días, el sólido se separó por
filtración, se lavó una vez en agua, dos en isopropanol, y se secó
en un horno a vacío para dar 0,77 g. El producto de esta reacción
(\sim0,84 g) se suspendió en NaOH (46 g) y agua (46 g) y se
calentó hasta ebullición (\sim140ºC). Debido a la espuma la
temperatura se redujo y mantuvo a \sim100ºC durante 2 h. Se añadió
agua (100 ml) y el sólido se recogió por filtración. Después de
lavar una vez en agua el sólido se suspendió en agua (500 ml) y se
ajustó a pH 5 con ácido acético. El sólido se separó por filtración
de nuevo, se lavó con agua, a continuación con isopropanol, y se
secó en un horno de vacío para dar 0,51 g.
Poli(cloruro de
trimetilamoniometilestireno) es el copolímero de cloruro de
trimetilamoniometilestireno y divinilbenceno.
Poli(DET/EPI) es el polímero
formado por reacción de dietilentriamina y epiclorhidrina
Sales de poli(etilenimina). Se
disolvió polietilenimina (25 g disueltos en 25 g de agua) en agua
(100 ml) y se mezcló con tolueno (1 l). Se añadió epiclorhidrina
(2,3 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC con agitación mecánica
vigorosa durante 18 h. La mezcla se enfrió y el sólido se separó por
filtración, se resuspendió en metanol (2 l), se agitó 1 h, y se
recogió por centrifugación. El sólido se suspendió en agua (2 l), se
agitó 1 h, se separó por filtración, se suspendió en agua (4 l), se
agitó 1 h, y se separó por filtración de nuevo. El sólido se
suspendió en acetona (4 l) y se agitó 15 minutos, el líquido se
separó por vertido, se añadió acetona (2 l), la mezcla se agitó 15
min, la acetona se separó por vertido de nuevo, y el sólido se secó
en un horno a vacío para formar el intermedio "D".
Poli(sulfato de etilenimina A). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (1,1 g).
La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(sulfato de etilenimina B). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,57 g).
La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(sulfato de etilenimina C). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,28 g).
La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(sulfato de etilenimina D). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido sulfúrico (0,11 g).
La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(tartrato de etilenimina A).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido tartárico
(1,72 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(tartrato de etilenimina B).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido tartárico
(0,86 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(tartrato de etilenimina C).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido tartárico
(0,43 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(ascorbato de etilenimina A).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido ascórbico
(4,05 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(ascorbato de etilenimina B).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido ascórbico
(2,02 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(ascorbato de etilenimina C).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido ascórbico
(1,01 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(citrato de etilenimina A). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (1,47 g). La
mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(citrato de etilenimina B). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (0,74 g). La
mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(citrato de etilenimina C). El
intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se agitó
30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido cítrico (0,37 g). La
mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido se separó
por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se agitó 5 min,
se separó por filtración, y se secó en un horno a vacío.
Poli(succinato de etilenimina A).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido succínico
(1,36 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(succinato de etilenimina B).
El intermedio "D" (1,0 g) se suspendió en agua (150 ml), se
agitó 30 min, y se neutralizó parcialmente con ácido succínico
(0,68 g). La mezcla se agitó unos 30 minutos adicionales, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en metanol (200 ml), se
agitó 5 min, se separó por filtración, y se secó en un horno a
vacío.
Poli(cloruro de etilenimina). Se
disolvió polietilenimina (100 g en 100 g de agua) en agua (640 ml
adicionales) y el pH se ajustó a 10 con HCl concentrado. Se añadió
isopropanol (1,6 ml), seguido de epiclorhidrina (19,2 ml). La
mezcla se agitó en nitrógeno durante 18 h a 60ºC. Los sólidos se
separaron por filtración y se lavaron con metanol (300 ml) en el
embudo de adición. El sólido se lavó resuspendiéndolo en metanol (4
l), agitando 30 min, y separando por filtración el sólido. El
lavado se repitió dos veces con metanol, seguido de resuspensión en
agua (3,78 l). El pH se ajustó a 1,0 con HCl concentrado, el sólido
se separó por filtración, se resuspendió en agua (3,78 l), el pH se
ajustó de nuevo a 1,0 con HCl concentrado, la mezcla se agitó 30
min, y el sólido se separó por filtración. El lavado de metanol se
repitió de nuevo y el sólido se secó en un horno a vacío para dar
112,4 g.
Poli(cloruro de
dimetiletilenimina). Se suspendió poli(cloruro de
etilenimina) (5,0 g) en metanol (300 ml) y se añadió carbonato de
sodio (50 g). Se añadió yoduro de metilo (20 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3 días. Se añadió agua para llegar a un
volumen total de 500 ml, la mezcla se agitó durante 15 min, y el
sólido se separó por filtración. El sólido se suspendió en agua (500
ml), se agitó 30 minutos, y se filtró. El sólido se suspendió en
agua (1 l), se ajustó el pH a 7,0 con HCl concentrado, y la mezcla
se agitó durante 10 min. El sólido se separó por filtración, se
resuspendió en isopropanol (1 l), se agitó 30 min, se separó por
filtración, y se secó en un horno a vacío para dar 6,33 g.
Los compuestos de la invención se usan para la
fabricación del medicamento para el tratamiento de pacientes con
hiperfosfatemia. El elevado fosfato en suero está presente
comúnmente en pacientes con insuficiencia renal,
hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, acromegalia no tratada
aguda, sobremedicación con sales de fosfato, y destrucción de
tejido aguda como ocurre durante la rabdomiolisis y el tratamiento
de tumores malignos.
\newpage
El término "paciente" usado aquí se quiere
que signifique cualquier paciente mamífero al que se le puede
administrar ligantes de fosfato. Los pacientes para los que
específicamente se desea el tratamiento con los medicamentos de la
invención incluyen seres humanos, además de primates no humanos,
ovejas, caballos, ganado vacuno, cabras, cerdos, perros, gatos,
conejos, conejillos de indias, hámsters, jerbos, ratas y
ratones.
Las composiciones utilizadas en la fabricación
de un medicamento se administran oralmente en cantidades
terapéuticamente efectivas. Una cantidad terapéuticamente efectiva
de compuesto es la cantidad que produce un resultado o ejerce una
influencia sobre el estado particular que se está tratando. Tal como
se usa aquí, una cantidad terapéuticamente efectiva de un ligante
de fosfato quiere decir una cantidad que es efectiva para disminuir
los niveles de fosfato en suero del paciente al que se
administra.
Las presentes composiciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos
y fácilmente disponibles. Al fabricar las composiciones de la
presente invención, el ligante de fosfato polimérico puede estar
presente solo, se puede mezclar con un vehículo, diluir en un
vehículo, o encerrar en un vehículo que puede estar en forma de una
cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve
como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como vehículo, excipiente o medio para el polímero. De
este modo, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires,
suspensiones, jarabes, aerosoles, (como sólido o en un medio
líquido), cápsulas de gelatina blanda o dura, polvos envasados
estériles, y similares. Los ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, metilcelulosa,
metilhidroxibenzoatos, propilhidroxibenzoatos, y talco.
Claims (11)
1. Una composición para su uso en
terapia, que es no-tóxica y estable una vez ingerida
y se selecciona del grupo que consiste en:
(a) polímeros que tienen una unidad que
se repite, que tiene la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y cada R, independientemente, es H o
alquilamino;
(b) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
cada n es un número entero, cada R, independientemente, es H o
alquilamino, y cada X^{-} es un contraion negativamente cargado
intercambiable;
(c) un copolímero que tiene una primera
unidad que se repite de fórmula (2) y una segunda unidad que se
repite de fórmula (1).
2. La composición de la reivindicación
1, en la que dicho polímero está reticulado con un agente de
reticulación en la que el agente de reticulación está presente en
dicha composición de alrededor de 0,5% a alrededor de 75% en
peso.
peso.
3. La composición de la reivindicación
2, en la que el agente de reticulación comprende epiclorhidrina,
1,4-butanodiol-diglicidil-éter,
1,2-etanodiol-diglicidil-éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano,
1,3-dibromopropano,
1,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato
de dimetilo, toluendiisocianato, cloruro de acriloilo, o
dianhídrido piromelítico.
4. La composición según la
reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el polímero está
reticulado con un agente de reticulación, en la que dicho agente de
reticulación está presente en dicha composición de alrededor de 2%
a alrededor de 30% en peso.
5. La composición de la reivindicación
3, cuando depende de la reivindicación 1(a) o las
reivindicaciones dependientes de ella, en la que el agente de
reticulación comprende epiclorhidrina.
6. La composición según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, para su uso en un método para
retirar fosfato de un paciente por intercambio iónico, que comprende
administrar oralmente a dicho paciente una cantidad
terapéuticamente efectiva de la composición.
7. El uso de una composición para la
fabricación de un medicamento para retirar fosfato de un paciente
por intercambio iónico, que comprende la administración oral de la
composición que es no-tóxica y estable una vez
ingerida y se selecciona del grupo que consiste en:
\newpage
(a) polímeros que tienen una unidad que
se repite, que tiene la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero y cada R, independientemente, es H o un grupo
alquilo inferior, alquilamino, o
arilo;
(b) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
cada n es un número entero, cada R, independientemente, es H o un
grupo alquilo inferior, alquilamino o arilo, y cada X^{-} es un
contraion negativamente cargado
intercambiable;
(c) un copolímero que tiene una primera
unidad que se repite de fórmula (2) y una segunda unidad que se
repite de fórmula (1);
(d) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, cada R, independientemente, es H o un grupo
alquilo inferior, alquilamino, o
arilo;
(e) un copolímero que tiene una primera
unidad que se repite de fórmula (4) y una segunda unidad que se
repite, que tiene la fórmula
en la que cada n,
independientemente es un número entero y R es un grupo alquilo
inferior, alquilamino, o
arilo;
(f) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, y cada R_{1} y R_{2}, independientemente,
es H o un grupo alquilo inferior, alquilamino, o arilo, cada
X^{-} es un contraion negativamente cargada
intercambiable;
(g) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, cada R_{1} y R_{2}, independientemente,
es H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, un
grupo alquilamino, o un grupo arilo que contiene de 1 a 12 átomos,
y
(h) un polímero que tiene una unidad que
se repite, que tiene la fórmula
o uno de sus copolímeros, en la que
n es un número entero, cada R_{1}, R_{2} y R_{3},
independientemente es H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 20
átomos de carbono, un grupo alquilamino, o un grupo arilo que
contiene de 1 a 12 átomos, cada X^{-} es un contraion
negativamente cargado
intercambiable.
8. El uso de la reivindicación 7:
(a) excepto la reivindicación
7(e), en el que dicho polímero está reticulado con un agente
de reticulación en el que el agente de reticulación está presente
en dicha composición de alrededor de 0,5% a alrededor de 75% en
peso;
(b) el uso de la reivindicación
7(e), en el que el polímero está reticulado con un agente de
reticulación en el que el agente de reticulación está presente en
dicha composición de alrededor de 1% a alrededor de 75% en
peso.
9. El uso de la reivindicación 8:
(a) cuando depende de la reivindicación
7(a), (b), (c) o (e); en el que el agente de reticulación
comprende epiclorhidrina,
1,4-butanodiol-diglicidil-éter,
1,2-etanodiol-diglicidil-éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano,
1,3-dibromopropano,
1,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato
de dimetilo, toluendiisocianato, cloruro de acriloilo, o
dianhídrido piromelítico; o
(b) cuando depende de la reivindicación 1
(d), (f), (g) o (h), en la que el agente de reticulación comprende
1,4-butanodiol-diglicidil-éter,
1,2-etanodiol-diglicidil-éter,
1,3-dicloropropano,
1,2-dicloroetano,
1,3-dibromopropano,
1,2-dibromoetano, dicloruro de succinilo, succinato
de dimetilo, toluendiisocianato, cloruro de acriloilo, o
dianhídrido piromelítico.
10. El uso según la reivindicación 8 o la
reivindicación 9, en el que el polímero está reticulado con un
agente de reticulación, en el que dicho agente de reticulación está
presente en dicha composición de alrededor de 2% a alrededor de 20%
en peso.
11. El uso de la reivindicación
7(f) o reivindicaciones dependientes de ella, en el que por
lo menos uno de dichos grupos R es un grupo hidrógeno.
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Families Citing this family (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69410995T2 (de) * | 1993-02-17 | 1998-11-05 | British Technology Group Ltd., London | 1 guanidino gruppen enthaltende polymere zur verwendung in der therapie |
US5487888A (en) | 1993-05-20 | 1996-01-30 | Geltex, Inc. | Iron-binding polymers for oral administration |
US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
GB9503061D0 (en) * | 1995-02-16 | 1995-04-05 | British Tech Group | Polymeric compounds |
DE19528524C2 (de) * | 1995-08-03 | 1999-11-11 | Hans Dietl | Calciumhaltiges Mittel zur intestinalen Phosphatbindung und Verfahren zu seiner Herstellung |
EP0793960B1 (en) * | 1996-03-05 | 2001-08-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Use of anion exchange resins for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperphosphatemia |
US6180094B1 (en) | 1996-07-19 | 2001-01-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Remedies for hyperphosphatemia |
ATE361335T1 (de) * | 1996-10-23 | 2007-05-15 | Dow Global Technologies Inc | Wasserlösliche polymere für die verminderung der absorption von diätetikem phosphat oder oxalat |
AU2446497A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers combined with a calcium supplement for oral administration |
TW592727B (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
US6423754B1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
NZ516848A (en) * | 1997-06-20 | 2004-03-26 | Ciphergen Biosystems Inc | Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine |
US6566407B2 (en) | 1997-11-05 | 2003-05-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing oxalate |
US5985938A (en) | 1997-11-05 | 1999-11-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing oxalate |
US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
WO1999040990A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | University Of Maryland | Anion binding polymers and the use thereof |
WO1999047587A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Continuous crosslinking of polymer gels |
US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
JP4749649B2 (ja) * | 1998-10-12 | 2011-08-17 | 中外製薬株式会社 | リン酸結合性ポリマー |
TW568788B (en) | 1998-10-12 | 2004-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same |
US6271264B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing spirobicyclic ammonium moieties as bile acid sequestrants |
JP4634618B2 (ja) * | 1999-04-16 | 2011-02-16 | アボット・ラボラトリーズ | 架橋ポリアリルアミン塩酸塩の製造方法 |
US6190649B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-02-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polyether-based bile acid sequestrants |
US6362266B1 (en) | 1999-09-03 | 2002-03-26 | The Dow Chemical Company | Process for reducing cohesiveness of polyallylamine polymer gels during drying |
US6180754B1 (en) | 1999-09-03 | 2001-01-30 | The Dow Chemical Company | Process for producing cross-linked polyallylamine polymer |
WO2001025291A1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-04-12 | University Of Maryland | Sugar binding polymers and the use thereof |
US20030202958A1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-10-30 | Strickland Alan D. | Dialysis solution including polyglycol osmotic agent |
BR0014820A (pt) * | 1999-10-15 | 2002-06-11 | Dow Chemical Co | Solução de diálise incluindo agente osmótico de poliglicol, e seu uso |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
CN1202812C (zh) * | 1999-10-19 | 2005-05-25 | 基酶有限公司 | 直接压缩聚合物片剂核 |
US6733780B1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
US6844372B2 (en) | 2000-03-09 | 2005-01-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof and phosphorus adsorbent comprising the same |
AU2001241076A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof |
AU2001241095A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Preventives and/or remedies for hyperphosphatemia |
WO2002032974A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Polymer and its use for the treatment and/or prevention of hyperphosphoremia |
AU2001292368A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antiobestic agents and health foods |
KR100782245B1 (ko) * | 2000-11-28 | 2007-12-05 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 축적성 염소함유 화합물의 배설 촉진제 |
AT409630B (de) * | 2000-12-13 | 2002-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Alkylierung von n-bzw. amino- oder ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
DE10065710A1 (de) * | 2000-12-29 | 2002-07-04 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend ein Polyamin als Wirksubstanz |
WO2002066543A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Genzyme Corporation | Method of drying a material having a cohesive phase |
EP1923064B1 (en) | 2001-04-18 | 2017-06-28 | Genzyme Corporation | Use of amine polymer for lowering serum glucose |
WO2002085378A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Genzyme Corporation | Low salt forms of polyallylamine |
WO2002085379A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for improving vascular access in patients with vascular shunts |
CN1509180A (zh) * | 2001-04-18 | 2004-06-30 | ԭ���ø� | 用脂肪族聚胺治疗综合症x的方法 |
DK1392331T3 (da) * | 2001-04-18 | 2008-06-23 | Genzyme Corp | Anvendelse af colesevelam eller sevelamer, hydrogenchlorid til sænkning af serumglucoseniveauet |
MX2008011686A (es) * | 2001-05-25 | 2010-05-27 | Marathon Oil Co | Inhibicion de sulfuracion del deposito utilizando una inyeccion de agua tratada. |
US7041280B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-05-09 | Genzyme Corporation | Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity |
JP2003033651A (ja) * | 2001-07-24 | 2003-02-04 | Chisso Corp | 経口リン吸着剤及びそれを含む食品 |
DE60223551T2 (de) | 2001-07-30 | 2008-10-23 | Mitsubishi Pharma Corp. | Mittel zu linderung von hyperglykämie nach dem essen |
US6600011B2 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-29 | Genzyme Corporation | Process for purification and drying of polymer hydrogels |
FR2833169B1 (fr) * | 2001-12-07 | 2004-07-16 | Oreal | Composition filtrante contenant un derive de 1,3,5-triazine, un derive du dibenzoylmethane, et un derive de 2-hydroxybenzophenone aminosubstitue |
US7119120B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-10-10 | Genzyme Corporation | Phosphate transport inhibitors |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
DE60307799T2 (de) * | 2002-03-19 | 2007-08-16 | Genzyme Corp., Cambridge | Hemmer des phosphattransports |
AT411463B (de) | 2002-09-03 | 2004-01-26 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von alkylierten n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclischen ammoniumgruppen haltigen, vernetzten polymeren |
WO2004037274A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Genzyme Corporation | Amine polymers for promoting bone formation |
AT412473B (de) | 2003-01-15 | 2005-03-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen trocknung von n- bzw. amino-, ammonium- oder spirobicyclische ammoniumgruppen haltigen polymeren |
US7449605B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-11-11 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7767768B2 (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-03 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7385012B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-06-10 | Ilypsa, Inc. | Polyamine polymers |
US7608674B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
US7335795B2 (en) * | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7459502B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
US8426528B2 (en) * | 2004-02-23 | 2013-04-23 | E I Du Pont De Nemours And Company | Preparation of crosslinked polymers containing biomass derived materials |
WO2005082977A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Crosslinked polymers containing biomass derived materials |
JPWO2005092349A1 (ja) | 2004-03-26 | 2008-02-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
DE602005018619D1 (de) | 2004-03-30 | 2010-02-11 | Relypsa Inc | Ionenbindende zusammensetzungen |
US20050276781A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Ross Edward A | Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use |
US20060067883A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Biosphere Medical, Inc. | Microspheres capable of binding radioisotopes, optionally comprising metallic microparticles, and methods of use thereof |
JP2008531751A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-08-14 | イリプサ, インコーポレイテッド | 架橋アミンポリマー |
US7985418B2 (en) * | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
JP4547620B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2010-09-22 | 日東紡績株式会社 | 架橋アリルアミン類重合体の製造方法 |
ITME20040015A1 (it) * | 2004-12-07 | 2005-03-07 | Vincenzo Savica | Chewing gum, caramelle gommose, pastiglie, compresse a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo salivare e capsule a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo a livello gastroenterico. |
JP2008526771A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | ジェンザイム コーポレーション | 高リン酸血症のための亜鉛含有処置 |
CN101163731A (zh) * | 2005-02-23 | 2008-04-16 | 纳幕尔杜邦公司 | 使用α,ω-二官能醛糖二酰胺作为单体和交联剂的方法 |
JP2008533272A (ja) * | 2005-03-16 | 2008-08-21 | ユーエスヴィー リミテッド | 架橋ポリアリルアミンポリマーの調製のための改良された方法 |
RU2377980C2 (ru) * | 2005-08-17 | 2010-01-10 | Хилл`С Пет Ньютришн, Инк. | Способы и композиции для профилактики и лечения заболеваний почек |
CA2620406A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
ES2556217T3 (es) * | 2005-09-15 | 2016-01-14 | Genzyme Corporation | Formulación en bolsa para polímeros de amina |
AU2012205214B2 (en) * | 2005-09-15 | 2015-05-21 | Genzyme Corporation | Formulation for Amine Polymers |
DE112006002617T5 (de) | 2005-09-30 | 2008-08-28 | Ilypsa Inc., Santa Clara | Verfahren zur Herstellung von Core-Shell-Kompositen bzw. Kern-Hüllen-Kompositen mit vernetzten Hüllen und daraus entstehende Core-Shell-Komposite |
WO2007041569A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Ilypsa, Inc. | Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal |
JP2009514966A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ジェンザイム・コーポレーション | 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体 |
WO2007070801A2 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial films and coatings |
ITRM20060204A1 (it) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Vincenzo Savica | Farmaci e alimentei per diete normoproteiche iperproteiche ipopro teiche tutte ipofosforiche e bevande ipofosforiche |
US20080085259A1 (en) * | 2006-05-05 | 2008-04-10 | Huval Chad C | Amine condensation polymers as phosphate sequestrants |
WO2007145308A1 (ja) | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
JP2009542653A (ja) * | 2006-07-05 | 2009-12-03 | ジェンザイム コーポレーション | リン酸塩過剰血症のための鉄(ii)含有治療剤 |
BRPI0715053A2 (pt) * | 2006-07-18 | 2013-03-19 | Genzyme Corp | composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero |
JP5301273B2 (ja) | 2006-08-09 | 2013-09-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 錠剤 |
US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
EP2441779A1 (en) * | 2006-09-01 | 2012-04-18 | USV Limited | Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof |
JP2010504975A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ゲンズイメ コーポレーション | アミドデンドリマー組成物 |
BRPI0716319A8 (pt) | 2006-10-25 | 2019-02-05 | Aovatechnologies Inc | método para reduzir a absorção de fosfato em um indivíduo animal humano ou não-humano correndo o risco de desenvolver ou que desenvolveu hiperfosfatomia e método para reduzir os efeitos colaterais da terapia de vitamina d em um ser humano |
US8877198B2 (en) | 2006-10-26 | 2014-11-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of reducing phosphate absorption |
JP2010513271A (ja) * | 2006-12-14 | 2010-04-30 | ゲンズイメ コーポレーション | アミド−アミンポリマー組成物 |
JP2008169758A (ja) * | 2007-01-11 | 2008-07-24 | Bosch Corp | ターボチャージャ駆動制御方法及びその装置 |
DK2125026T3 (en) | 2007-02-21 | 2014-12-08 | Allaccem Inc | FORMATIONS BASED ON bridged POLYCYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION AND RELIEF OF DISEASES |
US20100129309A1 (en) * | 2007-02-23 | 2010-05-27 | Dhal Pradeep K | Amine polymer compositions |
US20100196305A1 (en) * | 2007-03-08 | 2010-08-05 | Dhal Pradeep K | Sulfone polymer compositions |
US8034833B2 (en) * | 2008-03-20 | 2011-10-11 | Biolink Life Sciences, Inc. | Phosphorus binder for treatment of renal disease |
EP2152277A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-02-17 | Genzyme Corporation | Amido-amine dendrimer compositions |
WO2009008480A1 (ja) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Toray Industries, Inc. | 架橋ポリアリルアミン又はその酸付加塩、及びその医薬用途 |
EP2016947A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Novel one step process for preparing cross-linked poly(allylamine) polymers |
WO2009023544A2 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ilypsa, Inc. | Dosage unit anion-exchange polymer pharmaceutical compositions |
US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
TWI592159B (zh) | 2007-11-16 | 2017-07-21 | 威佛(國際)股份有限公司 | 藥學組成物 |
JP2011506449A (ja) * | 2007-12-14 | 2011-03-03 | ジェンザイム コーポレーション | コーティング医薬組成物 |
WO2009128085A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Lupin Limited | Process for the preparation of cross-linked polyallylamine polymer |
US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
US20110142952A1 (en) * | 2008-06-20 | 2011-06-16 | Harris David J | Pharmaceutical Compositions |
DE102008030046A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer |
US8404784B2 (en) * | 2008-12-03 | 2013-03-26 | Navinta Llc | Manufacturing process of making polymeric amine salts |
US20100166861A1 (en) * | 2008-12-29 | 2010-07-01 | Kelly Noel Lynch | Pharmaceutical formulations of sevalamer, or salts thereof, and copovidone |
AU2010209293A1 (en) | 2009-01-22 | 2011-09-08 | Usv Limited | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
CA2765370A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Watson Pharma Private Limited | Processes for the preparation of sevelamer carbonate |
US8673272B2 (en) * | 2009-07-27 | 2014-03-18 | Isp Investments Inc. | Ultraviolet-absorbing compounds |
GB0921951D0 (en) * | 2009-12-16 | 2010-02-03 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Curable compositions and membranes |
JP5377265B2 (ja) * | 2009-12-16 | 2013-12-25 | 一般財団法人川村理化学研究所 | ポリマー/酒石酸結晶性ナノ複合体及びその製造方法 |
ES2414383T5 (es) | 2010-01-15 | 2016-12-12 | Graphic Packaging International, Inc. | Garra de cadena continua para cajas de cartón octogonales |
BR112012021444A2 (pt) | 2010-02-24 | 2016-05-31 | Relypsa Inc | polímero de amina reticulado, composição farmacêutica, método de redução do colesterol ldl sérico em um indivíduo, métodos para tratar doença, de remoção de sais biliares de um indivíduo, e para melhorar o controle glicêmico em um indivíduo, e, processo para preparar o polímero de aminas. |
JP5717422B2 (ja) * | 2010-11-30 | 2015-05-13 | 株式会社パイロットコーポレーション | ゲル状組成物の製造方法 |
IT1404163B1 (it) | 2011-02-01 | 2013-11-15 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di poliallilamine reticolate o loro sali farmaceuticamente accettabili |
ES2563316T3 (es) | 2011-02-09 | 2016-03-14 | Synthon Bv | Formas estabilizadas de envasado de sevelamer |
CN102796262B (zh) * | 2011-05-24 | 2014-11-12 | 北大方正集团有限公司 | 一种碳酸司维拉姆的制备方法 |
EP2773329B1 (en) | 2011-11-04 | 2016-01-13 | Synthon BV | Pharmaceutical compositions comprising sevelamer |
US20130123433A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-16 | Formosa Laboratories, Inc. | Method for preparing poly(allylamine) hydrochloride and derivatives therefrom |
WO2013087238A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Synthon Bv | Preparation of sevelamer with reduced content of allylamine |
WO2013087237A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Synthon Bv | Purification of sevelamer and related polyallylamines |
CN102675510B (zh) * | 2012-05-28 | 2014-04-02 | 诚达药业股份有限公司 | 司维拉姆的合成工艺 |
ES2471340B1 (es) | 2012-12-21 | 2015-08-17 | Laboratorios Rubió, S.A. | Composición farmacéutica oral para fármacos de elevada posología |
WO2014159759A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Biosphere Medical, Inc. | Compositions and associated methods for radioisotope-binding microparticles |
CN103446179B (zh) * | 2013-05-14 | 2017-03-15 | 厦门绿洲安源投资管理有限公司 | 作为磷酸盐、脂肪酸和胆汁酸绑定螯合剂的双亲聚富勒烯树状交联聚阳离子凝胶的应用 |
ES2646271T3 (es) | 2013-06-05 | 2017-12-13 | Tricida Inc. | Polímeros de unión de protones para la administración oral |
LT3229816T (lt) | 2014-12-10 | 2020-05-25 | Tricida Inc. | Protoną prijungiantys polimerai, skirti peroraliniam įvedimui |
MA41202A (fr) | 2014-12-18 | 2017-10-24 | Genzyme Corp | Copolymères polydiallymine réticulé pour le traitement du diabète de type 2 |
EP3270933B1 (en) | 2015-03-20 | 2020-08-19 | Howard University | Polysaccharide-polyamine copolymers for removal of phosphate |
US10723809B2 (en) | 2015-03-20 | 2020-07-28 | Howard University | Microcarriers, matrices and scaffolds for culturing mammalian cells and methods of manufacture |
US10245284B2 (en) | 2015-08-19 | 2019-04-02 | Alpex Pharma S.A. | Granular composition for oral administration |
WO2017153986A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Technion Research & Development Foundation Limited | Disinfection and removal of nitrogen species from saline aquaculture systems |
MA44875A (fr) | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Tricida Inc | Compositions pour le traitement de troubles acido-basiques |
MX2019007904A (es) | 2016-12-28 | 2019-09-09 | Fujifilm Corp | Emulsion de polimero que contiene atomo de nitrogeno o la sal del mismo, metodo de produccion para el mismo y metodo de produccion para las particulas. |
CN107412166B (zh) * | 2017-08-08 | 2020-03-24 | 同济大学 | 一种纳米复合吸附磷材料及其制备与应用 |
US10934380B1 (en) | 2017-09-25 | 2021-03-02 | Tricida, Inc. | Crosslinked poly(allylamine) polymer pharmaceutical compositions |
WO2019078197A1 (ja) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | 富士フイルム株式会社 | 高リン血症治療剤 |
TW201922268A (zh) * | 2017-10-16 | 2019-06-16 | 日商富士軟片股份有限公司 | 高磷血症治療劑及粒子 |
US10479865B2 (en) | 2017-11-01 | 2019-11-19 | Strides Shasun Limited | Process for the preparation of sevelamer carbonate |
AU2018360867A1 (en) * | 2017-11-03 | 2020-04-30 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
CN112047854B (zh) * | 2020-10-20 | 2021-07-02 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种n-乙烯基烷基酰胺的制备方法 |
EP4295836A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-27 | Labomed Pharmaceutical Company S.A. | Sachet comprising a liquid suspension of a sevelamer salt |
WO2024084076A1 (en) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Universiteit Gent | Method to prepare amidated polymers |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE580490A (fr) * | 1958-07-15 | 1960-01-08 | Merck & Co Inc | Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang |
US3308020A (en) * | 1961-09-22 | 1967-03-07 | Merck & Co Inc | Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics |
US3332841A (en) * | 1961-10-04 | 1967-07-25 | Lilly Co Eli | Method of treating hyperacidity |
DE1927336A1 (de) * | 1968-06-17 | 1969-12-18 | Upjohn Co | Orale Dosierungsform zur Bekaempfung von Hypercholesterinaemie |
US3980770A (en) * | 1971-06-04 | 1976-09-14 | Pharmacia Aktiebolag | Polymerization products containing amino groups useful in serum cholesterol level control |
CH604722A5 (es) * | 1973-02-09 | 1978-09-15 | Sandoz Ag | |
US4205064A (en) * | 1973-06-11 | 1980-05-27 | Merck & Co., Inc. | Bile acid sequestering composition containing poly[{alkyl-(3-ammoniopropyl)imino}-trimethylenedihalides] |
AR206115A1 (es) * | 1973-06-11 | 1976-06-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar un polimero lineal no ramificado y no reticulado |
US4016209A (en) * | 1975-04-23 | 1977-04-05 | Merck & Co., Inc. | 3-[N'-(3-Halopropyl)-N-'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium halide and acid addition salts thereof |
US4181718A (en) * | 1975-12-29 | 1980-01-01 | Mason Norbert S | Polyanion-stabilized aluminum hydrogels |
US4071478A (en) * | 1976-06-07 | 1978-01-31 | Merck & Co., Inc. | Controlled partially cross-linked 3,3-ionenes |
DE2741323A1 (de) * | 1977-03-10 | 1978-09-14 | Werner Klaus Konzack | Raederfahrzeug |
US4143130A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-06 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Method for treating kidney stones |
JPS5566513A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Drug for arteriosclerosis comprising high polymer compound as active constituent |
US4247393A (en) * | 1979-01-11 | 1981-01-27 | Wallace Richard A | Hemodialysis assist device |
ATE12511T1 (de) * | 1980-12-12 | 1985-04-15 | Smith & Nephew Ass | Polymere, deren herstellung und verwendungen. |
JPS6090243A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-21 | Nitto Boseki Co Ltd | 小球状モノアリルアミン橋かけ重合体の製造方法 |
OA08092A (fr) * | 1984-05-11 | 1987-03-31 | Bristol Myers Co | Novel bile sequestrant resin and uses. |
US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
JPS62132830A (ja) * | 1985-12-05 | 1987-06-16 | Teijin Ltd | 徐放性医薬品組成物 |
DE68913602T2 (de) * | 1988-07-13 | 1994-06-16 | Collaborative Biomed Prod | Gewebe-Immobilisierungs- und Zellkultursystem und Verfahren zum Anbringen biologisch wirksamer Teile an einem Substrat. |
DE68911146T2 (de) * | 1988-08-26 | 1994-04-14 | Upjohn Co | Feinkörniges colestipol hydrochlorid. |
GB8829835D0 (en) * | 1988-12-21 | 1989-02-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
DE3901527A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate |
US5053423A (en) * | 1990-03-22 | 1991-10-01 | Quadra Logic Technologies Inc. | Compositions for photodynamic therapy |
JPH0687974B2 (ja) * | 1990-03-27 | 1994-11-09 | 忠一 平山 | 発熱物質の吸着材料 |
JPH0424180A (ja) * | 1990-05-16 | 1992-01-28 | Daikin Ind Ltd | クローラ式小型運搬機 |
AU659106B2 (en) * | 1990-11-06 | 1995-05-11 | Fgn, Inc. | Method for treating colonic polyps by the use of esters and amides of substituted phenyl and pyridyl amino carboxylates |
IE914179A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-17 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
JP2785529B2 (ja) * | 1991-08-21 | 1998-08-13 | 日東紡績株式会社 | エタノール徐放剤およびそれを用いた食品保存用組成物 |
EP0534304A1 (de) * | 1991-09-21 | 1993-03-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cycloalkylierte Polyethyleniminderivate und ihre Verwendung als Hypolipidämika |
SE470006B (sv) * | 1991-09-26 | 1993-10-25 | Corline Systems Ab | Nytt konjugat, dess framställning och användning samt substrat preparerat med konjugatet |
AU3592693A (en) * | 1992-01-21 | 1993-08-03 | University Of Utah, The | Method and composition for heparin binding using polyaminocations covalently immobilised on polymeric surfaces with polyethylene oxide spacers |
WO1993022380A1 (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Isp Investments Inc. | Polymers of vinyl-pyrrolidone and aminoalkyl acrylamides |
DE4227019A1 (de) * | 1992-08-14 | 1994-02-17 | Geckeler Kurt E Priv Doz Dr | Herstellung und Modifikation von Materialien auf der Basis von Amino- oder Amidpolymeren |
US5633344A (en) * | 1992-08-20 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Crosslinked polymeric ammonium salts |
US5302531A (en) * | 1992-10-22 | 1994-04-12 | Miles Inc. | Composition for the semiquantitative determination of specific gravity of a test sample |
DE69410995T2 (de) * | 1993-02-17 | 1998-11-05 | British Technology Group Ltd., London | 1 guanidino gruppen enthaltende polymere zur verwendung in der therapie |
WO1994027620A1 (en) * | 1993-06-02 | 1994-12-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and process for removing bile salts |
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