TW201922268A - 高磷血症治療劑及粒子 - Google Patents

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吉田隼人
近藤雄一朗
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Abstract

本發明的課題係提供可充分地降低血清磷濃度且服藥量少的高磷血症治療劑、及粒子。若依據本發明，則提供一種高磷血症治療劑，其係含有包含交聯聚合物或其鹽的粒子作為有效成分之高磷血症治療劑，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構之取代基，上述粒子的平均粒徑為20~150μm，上述粒子的膨潤率為9~16mL/g(惟，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽等)。

Description

高磷血症治療劑及粒子
本發明係關於含有包含交聯聚合物的粒子作為有效成分之高磷血症治療劑、及粒子。
慢性腎臓病(CKD)患者及透析患者大多接受多劑處方，而服藥配合度(adherence)容易降低。對於服用藥之中服藥量最多的聚合物系的磷吸附藥之配合度降低，係與高血清磷值、高副甲狀腺素(PTH)值及生活品質(QOL)降低相關。配合度降低的原因亦在於服藥量多(例如，參照非專利文獻1)。
作為CKD患者及透析患者中之高磷血症治療的磷吸附藥，係使用碳酸鈣、碳酸鑭等金屬系的磷吸附藥，又，使用司維拉姆鹽酸鹽(sevelamer hydrochloride)、比沙洛姆(Bixalomer)等聚合物系的磷吸附藥。此等治療藥皆藉由在消化道內吸附所攝取之食物中的磷而顯示血清磷濃度降低作用。
於此，司維拉姆鹽酸鹽係聚烯丙胺(丙-2-烯-1-胺聚合物)鹽酸鹽與表氯醇(1-氯-2,3-環氧丙烷)進行反應而得之交聯聚合物(例如，參照專利文獻1~7)。於專利文獻1的請求項3，揭示表氯醇等交聯劑，於專利文獻1~3的實施例，使用表氯醇作為交聯劑。於專利文 獻2~3的實施例，揭示在最終階段進行粉碎、研磨而製造司維拉姆鹽酸鹽。於專利文獻4~5的實施例，亦使用表氯醇作為交聯劑，藉由粉碎而製造司維拉姆鹽酸鹽。
司維拉姆鹽酸鹽，例如有作為在介質中經乳化的粒子之形態而調製之情形。於專利文獻4~5，對經乳化的聚烯丙胺鹽酸鹽添加交聯劑，而製造交聯聚烯丙胺聚合物。作為交聯劑，使用表氯醇。
司維拉姆鹽酸鹽為交聯聚烯丙胺粒子，但交聯聚烯丙胺粒子本身早已為人所知(例如，參照專利文獻8)。於專利文獻8，記載小球狀單烯丙基胺交聯聚合物的製造方法，其係使單烯丙基胺的聚合物的水系溶液在液狀介質中乳化，一邊保持其乳化狀態一邊將聚合物中胺基的一部分以指定的化合物進行交聯。於專利文獻8的實施例1，使用二溴己烷作為交聯劑。又，於專利文獻9，記載在膽固醇降低劑或磷酸去除劑等醫藥領域中，要求高分子凝膠狀烯丙胺系聚合物，並記載使用1,6-二胺基-正己烷作為交聯劑之高分子凝膠狀烯丙胺系聚合物的製造方法。
亦已知將交聯聚烯丙胺粒子使用作為膽汁酸捕獲劑(例如，參照專利文獻10)。於專利文獻10，揭示以碳數5~12的伸烷基進行交聯的交聯胺聚合物(參照段落0007、0155)。於實施例10，揭示使用二溴辛烷作為交聯劑，在最終階段進行粉碎而進行製造。此外，專利文獻10所記載之聚合物，被記載為與磷酸的結合量小(參照段落0049)。
又，比沙洛姆係N,N,N’,N’-肆(3-胺基丙基)丁烷-1,4-二胺與2-(氯甲基)環氧乙烷(2-(chloromethyl)oxirane)以1：2.1~2.4的比進行反應而得之交聯聚合物(例如，參照專利文獻11~12)。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Fissell RB等，Hemodial Int，第20卷(1)，38-49頁，2016年
專利文獻
專利文獻1 國際公開第9505184號小冊
專利文獻2 國際公開第2001018072號小冊
專利文獻3 國際公開第2002085378號小冊
專利文獻4 國際公開第0022008號小冊
專利文獻5 日本特開平10-330269號公報
專利文獻6 國際公開第2006097942號小冊
專利文獻7 國際公開第2008062437號小冊
專利文獻8 日本特公昭63-45721號公報
專利文獻9 日本特開平10-330427號公報
專利文獻10 國際公開第2011106542號小冊
專利文獻11 國際公開第2005041902號小冊
專利文獻12 特開2009-132700號公報
現在的高磷血症治療藥中，臨床應用金屬系的磷吸附藥或聚合物系的磷吸附藥。然而，對於金屬系的磷吸附藥，有所謂金屬在體內累積的疑慮，對於聚合物系的磷吸附藥則有所謂服藥量多的課題。
司維拉姆鹽酸鹽的說明書中之投予量為3~9g/日，服藥錠數為12~36錠/日。對於透析患者而言，司維拉姆鹽酸鹽係規定用量之服藥量負荷大的藥劑。
比沙洛姆的說明書中之投予量為1.5~7.5g/日，服藥膠囊數為6~30膠囊/日。比沙洛姆與司維拉姆鹽酸鹽同樣，對於透析患者係服藥量的負荷大的藥劑。
由於此種現狀，在醫療現場中，需要能以少的服藥量管理血清磷濃度之用於高磷血症治療的聚合物系磷吸附藥。
本發明之應解決的課題係提供可充分地降低血清磷濃度且服藥量少的高磷血症治療劑、及粒子。
本發明人等為了解決上述課題而進行專心致志地探討的結果，發現使用粒子作為有效成分的高磷血症治療劑，其中該粒子含有交聯聚合物或其鹽且具有特定平均粒徑及特定膨潤率，該交聯聚合物具有含有特定結構的取代基，藉此即使服藥量少亦可充分地降低血清磷濃度。本發明係基於此等知識見解而完成者。
亦即，根據本發明，提供以下的發明。
<1>一種高磷血症治療劑，其係含有包含交聯聚合物或其鹽的粒子作為有效成分之高磷血症治療劑，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基， 上述粒子的平均粒徑為20~150μm，上述粒子的膨潤率為8~20mL/g；惟，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基，平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑而作為體積平均粒徑算出者，膨潤率係藉由下述而算出者：將在20℃、2-啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中，重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。
<2>如<1>所記載之高磷血症治療劑，其中粒子為球狀粒子。
<3>如<1>或<2>所記載之高磷血症治療劑，其中粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯度低於外殼部的交聯度。
<4>如<1>至<3>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯聚合物存在量低於外殼部的交聯聚合物存在量。
<5>如<1>至<4>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中上述粒子在將脈衝NMR(pulse Nuclear Magnetic Resonance，脈衝核磁共振)所得之自由感應衰減信號， 藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間(spin-spin relaxation time)T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%。
<6>如<1>至<5>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中上述粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，拘束部的比例為30~70%。
<7>如<1>至<6>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其磷酸吸附能為6.0~10.0mmol/g；惟，磷酸吸附能係藉由下述而算出者：在2.2質量%啉基乙磺酸鈉、0.47質量%氯化鈉、及0.24質量%磷酸且pH=6.4的水溶液20mL中，將粒子30mg以37℃混合攪拌1小時之際，藉由ICP發射光譜分析法定量混合前後之上清液中的磷酸濃度，將其減少量除以粒子質量，並使用乾燥減量值進行補正。
<8>如<1>至<7>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其胺價為11.0~17.5mmol/g；惟，胺價係藉由下述而算出者：以5當量的鹽酸處理分散在超純水中的粒子，進行利用0.1當量的氫氧化鈉水溶液之中和滴定，藉此定量胺基的量，將其除以粒子質量，並使用乾燥減量值進行補正。
<9>如<1>至<8>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中粒子係在使具有含有NRA1RA2結構的取代基之聚合物或其鹽乳化而成的乳化液中，添加交聯劑並藉由交聯反應而得者。
<10>如<1>至<9>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中粒子係在使具有含有NRA1RA2結構的取代基之聚合物或其鹽乳化而成的乳化液中，添加交聯劑並藉由交聯反應而得者，上述乳化液係將含有上述聚合物或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合而得者，上述第一溶液的黏度與上述第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內。
<11>如<10>所記載之高磷血症治療劑，其中上述第一溶液的黏度為10~1500mPa‧s。
<12>如<10>或<11>所記載之高磷血症治療劑，其中上述第一溶液的黏度與上述第二溶液的黏度之比為0.2：1~100：1的範圍內。
<13>如<10>至<12>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中上述第二溶液含有重量平均分子量或數量平均分子量為2000以上的乳化劑。
<14>如<13>所記載之高磷血症治療劑，其中上述乳化劑包含糖類。
<15>如<13>或<14>所記載之高磷血症治療劑，其中上述乳化劑包含纖維素醚。
<16>如<1>至<15>中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中具有含有NRA1RA2結構的取代基之交聯聚合物係至少具有下述式(1-1)或(1-2)所表示之重複單元A的交聯聚合物。
式中，R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或碳數1~20的烷基，R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基，X-為帶負電的相對離子。
<17>如<16>所記載之高磷血症治療劑，其中R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子或碳數1~20的烷基，R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子或碳數1~20的烷基。
<18>一種粒子，其係藉由在乳化液中添加交聯劑並進行交聯反應而得，該乳化液係將含有聚合物或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合而得者，其中上述第一溶液的黏度與上述第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內，該聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基；惟，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
<19>如<18>所記載之粒子，其中上述粒子的平均粒徑為20~150μm，上述粒子的膨潤率為8~20mL/g；惟，平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑而作為體積平均粒徑算出者，且膨潤率係藉由下述而算出者：將在20℃、2-啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中，重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。
<20>一種高磷血症治療劑，其含有如<18>或<19>所記載之粒子作為有效成分。
<21>一種粒子，其係藉由在將含有聚烯丙胺或其鹽與親水性溶媒之第一溶液、及含有纖維素醚與疏水性溶 媒之第二溶液進行混合而得的乳化液中，添加交聯劑並進行交聯反應而得。
<22>一種高磷血症治療劑，其含有如<21>所記載之粒子作為有效成分。
<23>一種高磷血症治療劑，其係含有包含交聯聚合物或其鹽的粒子作為有效成分的高磷血症治療劑，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基，上述粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%；惟，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
<24>如<23>所記載之高磷血症治療劑，其中上述拘束部的比例為30~70%。
<25>一種粒子，其係包含交聯聚合物或其鹽的粒子，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基，上述粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%； 惟，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
<26>如<25>所記載之粒子，其中上述拘束部的比例為30~70%。
本發明進一步提供以下者。
<A>一種高磷血症的治療方法，其包含將上述包含交聯聚合物或其鹽的粒子投予至對象(包含人類的哺乳動物，較佳為人類)的步驟。
<B>上述包含交聯聚合物的粒子，其係用以使用在高磷血症的治療。
<C>上述包含交聯聚合物的粒子之使用，其係用於高磷血症治療劑的製造。
若依據本發明，可提供可充分地降低血清磷濃度且服藥量少的聚合物系之高磷血症治療劑。又，本發明亦可對CKD患者及透析患者的生命預後及QOL(quality of life，生活品質)的改善作出貢獻。
圖1係實施例1-1的掃描電子顯微鏡影像。
圖2係實施例1-1的光學顯微鏡照片。
圖3係實施例11的掃描電子顯微鏡影像。
圖4係實施例11的光學顯微鏡照片。
圖5係比較例1及2的司維拉姆鹽酸鹽的掃描電子顯微鏡影像。
圖6係比較例1及2的司維拉姆鹽酸鹽的光學顯微鏡照片。
圖7係比較例3及4的比沙洛姆的掃描電子顯微鏡影像。
圖8係比較例3及4的比沙洛姆的光學顯微鏡照片。
圖9係比較例5的掃描電子顯微鏡影像。
圖10係比較例5的光學顯微鏡照片。
圖11係比較例6的掃描電子顯微鏡影像。
圖12係比較例6的光學顯微鏡照片。
圖13係實施例1-1的脈衝NMR的衰減曲線。
圖14係實施例2的脈衝NMR的衰減曲線。
圖15係實施例3的脈衝NMR的衰減曲線。
圖16係實施例5的脈衝NMR的衰減曲線。
圖17係實施例6的脈衝NMR的衰減曲線。
圖18係實施例7的脈衝NMR的衰減曲線。
圖19係實施例8的脈衝NMR的衰減曲線。
圖20係實施例9的脈衝NMR的衰減曲線。
圖21係實施例10的脈衝NMR的衰減曲線。
圖22係實施例11的脈衝NMR的衰減曲線。
圖23係實施例12的脈衝NMR的衰減曲線。
圖24係實施例13的脈衝NMR的衰減曲線。
圖25係實施例14的脈衝NMR的衰減曲線。
圖26係實施例45的脈衝NMR的衰減曲線。
圖27係實施例53的脈衝NMR的衰減曲線。
圖28係實施例54的脈衝NMR的衰減曲線。
圖29係實施例55的脈衝NMR的衰減曲線。
圖30係實施例56的脈衝NMR的衰減曲線。
用以實施發明的形態
以下，針對本發明的實施形態進行詳細地說明。
本發明中，除非特別指明，否則各用語具有下述意義。
本發明中，除非特別指明，否則使用「~」所示之數值範圍意指包含「~」前後所記載之數值分別作為最小值及最大值的範圍。
所謂鹵素原子，意指氟、氯、溴或碘的各原子。
所謂碳數1~20的烷基(C1-20烷基)，意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、己基等直鏈狀或分枝鏈狀的C1-20烷基。烷基的碳數較佳為1~10，更佳為1~6，再佳為1~3。
所謂碳數1~20的烷基胺基(C1-20烷基胺基)，意指甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、環丙胺基、丁胺基、二級丁胺基、三級丁胺基、環丁胺基、戊胺基、環戊胺基、己胺基、環己胺基等直鏈狀或分枝鏈狀的C1-20 烷基胺基。較佳的碳數為1~10，更佳為1~6，再佳為1~3。
所謂碳數2~20的二烷基胺基(二(C1-20烷基)胺基)，意指二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二(三級丁基)胺基、二戊胺基、二己胺基、(乙基)(甲基)胺基、(甲基)(丙基)胺基、(環丙基)(甲基)胺基、(環丁基)(甲基)胺基、(環己基)(甲基)胺基等直鏈狀或分枝鏈狀的二(C1-20烷基)胺基。較佳的碳數為2~10，更佳為2~6。彼等烷基可相同亦可相異。
所謂碳數1~20的胺基烷基，係上述碳數1~20的烷基之至少一個氫原子被胺基取代者，較佳為烷基末端的碳原子上之氫原子被胺基取代者。較佳的碳數為1~10，更佳為1~6，再佳為1~3。
所謂碳數2~20的烷基胺基烷基，係胺基烷基中之胺基的氫原子被烷基取代者，係2個烷基的碳數合計為2~20的範圍內者。較佳的碳數為2~10，更佳為2~6。
所謂碳數3~20的二烷基胺基烷基，係胺基烷基中之胺基的2個氫原子分別被烷基取代者，係3個烷基的碳數合計為3~20的範圍內者。較佳的碳數為3~10，更佳為3~6。彼等烷基可相同亦可相異。
所謂碳數1~20的胺基烷基的鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基的鹽、及碳數3~20的二烷基胺基烷基的鹽，意指胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基中之氮原子形成銨鹽之情形。作為銨鹽，可舉出與有機酸或無機酸的鹽，作為有機酸，可列舉甲酸、乙酸、草酸、 丁二酸、或檸檬酸等，作為無機酸，可列舉鹽酸、碳酸、硫酸、硝酸、或磷酸等。
所謂碳數4~20的三烷基銨烷基，係上述碳數1~20的烷基中之碳數1~16的烷基(較佳的碳數為1~10，更佳為1~6)之至少一個的氫原子被三烷基銨基取代者，較佳為烷基末端的碳原子上之氫原子被取代者。三烷基銨基的烷基為碳數1~8的烷基(較佳的碳數為1~6，更佳為1~3)。彼等烷基可相同亦可相異。
所謂碳數1~20的烷基羰基，係於羰基經碳數1~20的烷基取代者。較佳的碳數為1~10，更佳為1~6。具體而言，可列舉乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等。
所謂碳數1~20的羧基烷基，具體而言為-(CH2)n-COOH，式中n表示1~20的整數。n較佳為1~10，更佳為1~6。
所謂碳數1~20的羥烷基，具體而言為-(CH2)n-OH，式中n表示1~20的整數。n較佳為1~10，更佳為1~6。
聚烯丙胺的重量平均分子量或數量平均分子量的量測，係藉由利用聚環氧乙烷(polyethylene oxide)的換算之凝膠滲透層析法(GPC)量測所求得的值。更具體而言，重量平均分子量或數量平均分子量的量測係以下述條件並使用GPC而進行。
裝置：TOSOH公司製 HLC-8320GPC
管柱：TOSOH公司製 TSK-GEL G5000PWXL
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/min
校正曲線：TOSOH TSKstandard POLY(ETHYLENE OXIDE)
溶析液：將硝酸鈉42.5g以水/乙腈(9/1)的混合物稀釋成5000g的溶液。
本發明之粒子包含交聯聚合物或其鹽，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基。
本發明之粒子較佳為水分散狀態下之平均粒徑的上限值為200μm，更佳為150μm，又更佳為120μm，又更佳為100μm，特佳為80μm。又，平均粒徑的下限值較佳為10μm，更佳為20μm，再佳為30μm，特佳為40μm，最佳為50μm。
平均粒徑較佳為10~200μm，更佳為20~150μm，再佳為30~120μm，特佳為40~120μm，最佳為50~120μm。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。
本發明之粒子較佳為膨潤率的上限值為20mL/g，更佳為16mL/g，再佳為14mL/g。又，膨潤率的下限值較佳為8mL/g，更佳為9mL/g，再佳為10mL/g。膨潤率較佳為8~20mL/g，更佳為9~16mL/g，再佳為10~14mL/g。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。
本發明之粒子，其真圓度的上限值為1。又，真圓度的下限值較佳為0.80，更佳為0.90。藉由滿足此 數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。此外，真圓度可作為來自光學顯微鏡照片之50個以上的水分散狀態的粒子影像之平均值而算出。由利用光學顯微鏡的確認結果判斷，針對各個粒子，真圓度越接近1者越接近真球狀。又，可判斷來自50個以上的水分散狀態的粒子影像之平均值越接近1，非球狀的粒子的含有率越低，球狀的粒子的含有率越高。
此外，上述平均粒徑、膨潤率、真圓度等物性的量測，能以與實施例所記載之方法同樣的方法量測。具體而言，平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑而作為體積平均粒徑算出者。膨潤率係藉由下述而算出者：將在20℃、2-啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中，重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。真圓度係光學顯微鏡照片之50個以上的水分散狀態之粒子影像的真圓度：4π×(面積)/(周長的平方)的平均值。
較佳為，本發明之粒子，粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯聚合物存在量低於外殼部的交聯聚合物存在量，具有疏密結構。又，較佳為，本發明之粒子，粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯度低於外殼部的交聯度。所謂交聯度，係指交聯聚合物中具有交聯結構的重複單元的含有比例。至少具有重複單元A與重複單元B的交聯聚合物之情形，係指重複單元B的 含有比例。交聯聚合物的疏密結構，可使經膨潤的粒子進行冷凍乾燥，藉由其剖面的掃描電子顯微鏡影像而評價。掃描電子顯微鏡影像中，本發明之粒子顯示2層結構。因於外殼部不存在孔，故看起來為黑色，因於內部存在有多數的孔，故看起來為白色。不存在孔的區域係交聯聚合物的存在量多的區域，存在有多數的孔的區域係交聯聚合物的存在量少的區域。又，不存在孔的區域為交聯度高的區域，存在有多數的孔的區域係交聯度低的區域。
不存在孔的區域，因交聯度高而難以膨潤，推測即使為經膨潤的粒子，交聯聚合物的存在量亦多。另一方面，存在有多數的孔的區域，因交聯度低而易膨潤，推測若使經膨潤的粒子進行冷凍乾燥，則其膨潤區域產生多數的孔，而推測交聯聚合物的存在量變少。
本發明之粒子，藉由脈衝NMR量測(脈衝核磁共振量測)，可量測膨潤狀態的交聯體中運動性不同的分子區域的比例。一般而言，高分子粒子中，如交聯部位之運動受拘束的部分之衰減快速，鬆弛時間短。亦即，可區分為在交聯點附近，分子運動性大幅降低的分子區域(拘束部)；離交聯點遠，分子可自由地運動的分子區域(非拘束部)；再者，位於拘束部與非拘束部的中間區域，因交聯所致之拘束的影響小，但分子運動受到因外殼部所致之空間性拘束所限制的分子區域(半拘束部)，並算出彼等的比例。
關於脈衝NMR的原理及應用為習知，可參照例如：高分子，31(1982)，p993-997；Materials Life,Vol.3,No.1,p40-47(1991)。
脈衝NMR的量測中，首先，準備量測試料。例如，對粒子100mg添加5mL之重水(CIL(Cambridge Isotope Laboratories,Inc.)公司製)，搖勻1分鐘使其均勻分散後，進行離心沉澱並傾析上清液，藉此得到藉由重水而膨潤的粒子。對於所得之粒子，重複3次與上述同樣地混合重水及進行傾析的操作，得到量測用的重水膨潤粒子(量測試料)。
脈衝NMR的量測中，若量測對量測試料施加高頻率脈衝磁場後的宏觀的磁化的鬆弛行為，則如圖13所示般得到自由感應衰減信號(橫軸：時間(m秒鐘)，縱軸：自由感應衰減信號)。所得之自由感應衰減信號的初期值與量測試料中的質子數呈比例，於量測試料中有三個成分之情形，自由感應衰減信號係呈現三成分的應答信號之和。另一方面，量測試料(量測粒子)中所含之各分子區域在運動性上有所差異，因此在分子區域間，應答信號的衰減速度不同，自旋間鬆弛時間T2相異。因此，可藉由最小平方法分成三成分，由自旋間鬆弛時間T2長者依序分別為非拘束部(Soft，軟)、半拘束部(Mid，中等)、拘束部(Hard，硬)(參照圖13)。於此，非拘束部(Soft)的自旋間鬆弛時間為2.3m秒鐘以上，半拘束部(Mid)的自旋間鬆弛時間為0.4~2.2m秒鐘，拘束部(Hard)的自旋間鬆弛時間為0.3m秒鐘以下。
本發明之粒子，較佳為由脈衝NMR所求得之拘束部的比例的上限值為70%，更佳為65%，又更佳為64%，又更佳為60%，再佳為55%，特佳為52%。
又，拘束部的比例的下限值較佳為30%，更佳為35%，再佳為37%，特佳為40%。拘束部的比例較佳為30~70%，更佳為30~65%，又更佳為30~60%，再佳為35~55%，特佳為37~52%。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。
本發明之粒子，較佳為由脈衝NMR所求得之半拘束部的比例的上限值為70%，更佳為60%，再佳為55%，又再佳為50%，特佳為45%。
又，半拘束部的比例的下限值較佳為25%，更佳為30%，再佳為34%，特佳為43%。半拘束部的比例較佳為25~70%，更佳為25~60%，又更佳為30~50%，又更佳為30~45%，再佳為34~45%。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。
本發明之粒子，由脈衝NMR所求得之非拘束部的比例為拘束部與半拘束部的合計的殘餘部分。本發明之粒子，較佳為由脈衝NMR所求得之非拘束部的比例的上限值為25%，更佳為20%，再佳為15%，特佳為10%。非拘束部的比例較佳為0~25%，更佳為0~20%，又更佳為0~15%，再佳為0~10%。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。
本發明之粒子，胺價的上限值較佳為17.5mmol/g，更佳為17.0mmol/g。胺價的下限值較佳為 11.0mmol/g，更佳為12.0mmol/g，再佳為13.0mmol/g，特佳為14.0mmol/g。胺價較佳為11.0~17.5mmol/g，更佳為12.0~17.5mmol/g，再佳為13.0~17.0mmol/g，特佳為14.0~17.0mmol/g。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。所謂含有氮原子的聚合物或其鹽的胺價，表示固體成分每1g的胺價，係指使用0.1mol/L的鹽酸水溶液，藉由電位滴定法而求得後，換算成氫氧化鉀的當量之值。
本發明之粒子，較佳為磷酸吸附能的下限值為6.0mmol/g，更佳為6.5mmol/g，再佳為7.0mmol/g。磷酸吸附能的上限值，現實而言為9.5mmol/g，更現實而言為9.0mmol/g。磷酸吸附能較佳為6.0~10.0mmol/g，更佳為6.5~10.0mmol/g，再佳為7.0~10.0mmol/g。藉由滿足此數值範圍，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。所謂磷酸吸附能，表示在體外(In vitro)的磷酸吸附試驗中，固體成分每1g之吸附磷酸的量。
本發明之粒子，較佳為除了平均粒徑為20~150μm、膨潤率為8~20mL/g以外，更具有下述之任一種以上的特徵：(a)在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，依序由自旋間鬆弛時間T2長的成分進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%； (b)在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，依序由自旋間鬆弛時間T2長的成分進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，拘束部的比例為30~70%；(c)磷酸吸附能為6.0~10.0mmol/g；以及(d)胺價為11.0~17.5mmol/g。
具體而言，作為特徵(a)~(d)之任一種以上的特徵，可列舉特徵(a)、特徵(b)、特徵(c)、特徵(d)、特徵(a)與特徵(b)的組合、特徵(a)與特徵(c)的組合、特徵(a)與特徵(d)的組合、特徵(b)與特徵(c)的組合、特徵(b)與特徵(d)的組合、特徵(c)與特徵(d)的組合、特徵(a)與特徵(b)與特徵(c)的組合、特徵(a)與特徵(b)與特徵(d)的組合、特徵(a)與特徵(c)與特徵(d)的組合、特徵(b)與特徵(c)與特徵(d)的組合、特徵(a)與特徵(b)與特徵(c)與特徵(d)的組合等。
又，本發明之粒子，平均粒徑及膨潤率並未特別限定，可為具有上述特徵(a)的粒子，又，亦可為除了上述特徵(a)以外更具有上述特徵(b)、(c)及(d)之任一種以上的特徵的粒子。作為上述特徵(b)、(c)及(d)之任一種以上，可列舉特徵(b)、特徵(c)、特徵(d)、特徵(b)與特徵(c)的組合、特徵(b)與特徵(d)的組合、特徵(c)與特徵(d)的組合、特徵(b)與特徵(c)與特徵(d)的組合等。
本發明的高磷血症治療劑，顯示磷(包含磷酸、磷酸離子等)的吸收抑制作用，特別適合具有高磷血 症之CKD患者及透析患者。食物中所含之磷係在腸道被吸收，於健康人，過剩的磷係***至尿中，但上述患者因腎功能的喪失而阻礙磷***，因此造成高磷血症。高磷血症導致血中鈣‧磷積的上升，不僅導致心‧血管系統或關節周圍的異位性鈣化(ectopic calcification)，亦引起次發性副甲狀腺機能亢進症，與牽涉到患者的生命預後或QOL降低、ADL(日常生活動作)降低之各種併發症相關。但是，僅藉由利用透析之磷去除與利用飲食療法之磷攝取限制，未能充分修正過剩的磷，因此變得需要投予優良的磷吸附劑。
本發明的高磷血症治療劑，除了上述指定形狀的粒子以外，亦可包含一部分的上述指定形狀以外之包含交聯聚合物的粒子及經破碎之包含交聯聚合物的粒子。上述指定形狀的粒子，將粒子的總量作為基準，較佳為含有50質量%以上之本發明之粒子，更佳為含有70質量%以上，再佳為含有90質量%以上，特佳為含有95質量%以上。
本發明之粒子包含交聯聚合物或其鹽，該交聯聚合物具有含有NRA1RA2結構的取代基。於此，RA1及RA2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
含有NRA1RA2結構的取代基，較佳為含有NRA1RA2結構之碳數1~10的伸烷基。伸烷基的較佳碳數，再佳為碳數1~5，又再佳為碳數1~3，又再佳為碳數1。又，NRA1RA2結構較佳為位於取代基的末端。
本發明之交聯聚合物，較佳為至少具有下述式(1-1)或(1-2)所表示之重複單元A的交聯聚合物。
式中，R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或碳數1~20的烷基，R6、R7及R8各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基，X-為帶負電的相對離子。
X-為帶負電的相對離子，表示F-、Cl-、Br-、I-、PO4 3-、PO3 3-、CO3 2-、HCO3 -、SO4 2-、HSO4 -、OH-、NO3 -、S2O8 2-、SO3 2-或CH3CO2 -等。X-特佳為Cl-、CO3 2-或HCO3 -。
R1、R2、R3、R4及R5各自獨立地較佳為氫原子或碳數1~20的烷基，特佳為氫原子。
R6、R7及R8各自獨立地較佳為氫原子或碳數1~20的烷基，特佳為氫原子。
較佳為全交聯聚合物中，重複單元A的含量為90~99莫耳%。
(粒子的製造方法)
本發明之粒子的製造方法並未特別限定，但較佳為在使聚合物或其鹽乳化而成的乳化液中添加交聯劑並藉由交聯反應而得者，該聚合物具有含有NRA1RA2結構之取代基。亦即，本發明之粒子(較佳為交聯聚烯丙胺粒子)較佳為經過調製聚合物的乳化液之乳化液調製步驟、與在聚合物的乳化液中添加交聯劑而進行交聯反應之交聯步驟來製造。乳化液調製步驟與交聯步驟可連續進行，亦可相隔指定時間而作為獨立的步驟進行。
乳化液調製步驟，較佳為藉由將含有聚合物或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合並攪拌，而得到聚合物的乳化液。於此，第一溶液的黏度與第二溶液的黏度之比，較佳為0.1：1~300：1的範圍內。
專利文獻8的實施例中，使用作為乳化劑之山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)，難以乳化聚烯丙胺粒子。因此，需要利用600轉/分鐘的高速旋轉 之乳化操作。專利文獻8中，並未記載關於藉由所謂第一溶液的黏度為10~2000mPa‧s，第二溶液的黏度為1~100mPa‧s，第一溶液的黏度與第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內之構成，可製造乳化粒徑的分散度小之聚烯丙胺的乳化液。更具體而言，於專利文獻8，因在第二溶液中使用山梨醇酐倍半油酸酯，故第二溶液的黏度小於1mPa‧s，黏度的比並未成為上述範圍內。本乳化液調製步驟中，藉由採用所謂第一溶液的黏度為10~2000mPa‧s，第二溶液的黏度為1~100mPa‧s，第一溶液的黏度與第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內之構成，而可調製乳化粒徑的分散度小之聚烯丙胺的乳化液。
[第一溶液]
乳化液調製步驟中，使用含有聚合物或其鹽與親水性溶媒之第一溶液，該聚合物具有上述式(1-1)或(1-2)所表示之重複單元A。
具有通式(1-1)或通式(1-2)所表示之重複單元的聚合物(亦稱為聚合物A)，亦可包含通式(1-1)所表示之重複單元與通式(1-2)所表示之重複單元兩者。
通式(1-1)及(1-2)中，R1~R8其較佳範圍係與上述同樣，由原料的取得性之觀點來看，較佳為氫原子。
聚合物A，除了通式(1-1)及通式(1-2)所表示之重複單元以外，亦可更包含其他重複單元作為共聚合成分。
作為聚合物A的鹽，有氫鹵酸鹽(例如，鹽酸鹽)、磷酸鹽、亞磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過硫酸鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、牛磺膽酸、或膽酸鹽。此等之中，較佳為鹽酸鹽或碳酸鹽。
聚合物A的鹽中，較佳為聚合物中全胺基之超過0%且為50%以下被中和。
作為聚合物A或其鹽，較佳為聚合物A或碳酸鹽。
聚合物A的重量平均分子量的下限並未特別限定，但一般而言為1000以上，較佳為2000以上，更佳為3000以上，亦可為5000以上，亦可為10,000以上，亦可為15,000以上。聚合物A的重量平均分子量的上限並未特別限定，但一般而言為1,000,000以下，較佳為500,000以下，更佳為100,000以下。
作為聚合物A，特佳為聚烯丙胺。作為聚烯丙胺，亦可使用市售品，可列舉例如PAA-01、PAA-03、PAA-05、PAA-08、PAA-15、PAA-15C、PAA-25、PAA-H-10C、PAA-1112、PAA-U5000(以上為NITTOBO MEDICAL股份有限公司製)等。
作為親水性溶媒，只要為可溶解聚合物A的溶媒則未特別限定。可為水、有機溶媒、或水與有機溶媒的混合物之任一者。作為有機溶媒，可使用低級醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇)、丙酮、乙腈等。親水性溶媒較佳為水。
第一溶液的黏度為10~2000mPa‧s，較佳為10~1500mPa‧s，再佳為15~1000mPa‧s。
第一溶液的黏度的量測係在25℃進行。黏度的量測可藉由周知的手法而量測。例如，可藉由東輝產業公司製R215型黏度計(RE-215L)而進行。超過100mPa‧s之情形，係使用高黏度用錐形轉子(cone rotor)(3°×R9.7)，以樣本量0.6mL進行量測。100mPa‧s以下之情形，係使用低黏度用錐形轉子(0.8°×R24)，以樣本量0.2mL進行量測。以指數值(TQ)為50~100%的範圍且穩定之方式，設定旋轉速度，讀取黏度。
第一溶液中之聚合物A的含量並未特別限定，但其含量的上限值為80質量%，較佳為60質量%，更佳為50質量%，特佳為40質量%。又，含量的下限值為1質量%，較佳為5質量%，更佳為10質量%，特佳為15質量%。含量的範圍為1~80質量%，較佳為5~60質量%，更佳為10~50質量%，特佳為15~40質量%。
[第二溶液]
乳化液調製步驟中，使用含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液。
作為疏水性溶媒，並未特別限定，但可列舉例如芳香族烴系溶媒(例如，苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、乙苯、二乙苯、丙苯、氯苯、鄰二氯苯或三級丁苯等)、酯系溶媒(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙二醇單甲基醚乙酸酯等)、酮系溶媒(例如，環己酮等)、 鹵素系溶媒(例如，二氯甲烷、氯仿、溴仿或四氯化碳等)、飽和烴系溶媒(例如，液態石蠟、己烷、庚烷、環己烷等)、礦物油、橄欖油等。此等可單獨使用，亦可混合二種以上使用。疏水性溶媒較佳為芳香族烴系溶媒、酯系溶媒、或橄欖油，更佳為芳香族烴系溶媒，特佳為甲苯或二甲苯。
第二溶液，除了疏水性溶媒以外，亦可含有疏水性溶媒以外的溶媒。作為疏水性溶媒以外的溶媒，亦可使用醇(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、己醇、乙二醇單丙基醚、聚乙二醇等)、醚(雙[2-甲氧基乙氧基乙基]、二丁基醚等)、四氫呋喃、乙腈等親水性溶媒。作為親水性溶媒，較佳為醇、醚，再佳為醇，最佳為乙醇。
第二溶液含有疏水性溶媒以外的溶媒之情形，疏水性溶媒以外的溶媒的含量，相對於疏水性溶媒的含量，以質量比計為50%以下，較佳為30%以下，更佳為20%以下，再佳為15%以下。含量的下限值為0.1%。
第二溶液的黏度為1~100mPa‧s。藉由將第二溶液的黏度設定為上述範圍內，變得可調製乳化粒徑的分散度小之聚合物A的乳化液。第二溶液的黏度較佳為2~60mPa‧s，更佳為3~30mPa‧s。
含有親水性溶媒之情形，作為第二溶液的黏度，較佳為1~50mPa‧s，更佳為1~30mPa‧s，再佳為1~20mPa‧s。
第二溶液的黏度的量測，可藉由與第一溶液的黏度的量測同樣的方法進行。
又，第一溶液的黏度與第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內，較佳為0.2：1~100：1的範圍內，更佳為0.5：1~50：1的範圍內，特佳為0.9：1~30：1的範圍內。
於第二溶液中使用的疏水性溶媒本身具有1~100mPa‧s的黏度之情形，第二溶液亦可僅由疏水性溶媒所構成，但第二溶液亦可含有用以達成1~100mPa‧s的黏度之乳化劑。
作為乳化劑，較佳為使用重量平均分子量或數量平均分子量為2000以上的乳化劑。藉由使用重量平均分子量或數量平均分子量為2000以上的高分子的乳化劑，變得可達成良好的乳化性。更佳為10,000以上，再佳為50,000以上，特佳為100,000以上。乳化劑的重量平均分子量或數量平均分子量的上限並未特別限定，但一般而言為1,000,000以下。作為乳化劑，較佳為疏水性聚合物。
作為乳化劑的具體例，可舉出以下者，此等可一種單獨、或組合二種以上而使用。
聚苯乙烯、聚羥基苯乙烯、聚苯乙烯磺酸、乙烯基酚-(甲基)丙烯酸酯共聚物、苯乙烯-(甲基)丙烯酸酯共聚物、或苯乙烯-乙烯基酚-(甲基)丙烯酸酯共聚物等聚苯乙烯衍生物；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基)丙烯醯胺、聚丙烯腈、聚(甲基)丙烯酸乙酯、或聚(甲基)丙烯酸丁酯等聚(甲基)丙烯酸衍生物； 聚甲基乙烯基醚、聚乙基乙烯基醚、聚丁基乙烯基醚、或聚異丁基乙烯基醚等聚乙烯基烷基醚衍生物；聚丙二醇等聚烷二醇衍生物；纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、酞酸纖維素或硝酸纖維素等纖維素衍生物(糖類)；聚乙烯醇縮丁醛(polyvinylbutyral)、聚乙烯醇縮甲醛(Polyvinylformal)、聚乙酸乙烯酯等聚乙酸乙烯酯衍生物；聚乙烯吡啶、聚乙烯吡咯啶酮、或聚-2-甲基-2-唑啉等含氮聚合物衍生物；聚氯乙烯、或聚二氯亞乙烯等聚鹵化乙烯衍生物；聚二甲基矽氧烷等聚矽氧烷衍生物、碳化二亞胺(carbodiimide)樹脂、環氧樹脂、酚樹脂、三聚氰胺樹脂、脲樹脂、胺基甲酸酯(urethane)樹脂、聚乙烯、聚丙烯、聚醯胺、聚醯亞胺、聚碳酸酯、液晶聚合物、聚對苯二甲酸乙二酯、或聚對苯二甲酸丁二酯等各種乳化劑。
上述之中，作為乳化劑，較佳為纖維素衍生物等糖類，更佳為纖維素衍生物，特佳為乙基纖維素等纖維素醚。
使用乳化劑之情形中的乳化劑的使用量，只要為可達成對於第二溶液所期望的黏度的量即可。第二溶液中之乳化劑的含量並未特別限定。
第二溶液中之乳化劑的含量的上限值，較佳為30質量%，更佳為20質量%，再佳為10質量%，又再佳為7質量%。第二溶液中之乳化劑的含量的下限值，較佳為0.1質量%，更佳為0.2質量%，再佳為0.3質量%，又再佳為0.5質量%。
第二溶液中之乳化劑的含量，較佳為0.1~20質量%，更佳為0.1~10質量%，再佳為0.2~7質量%，又再佳為0.3~5質量%，特佳為0.4~3質量%。
使用乳化劑之情形，可藉由將乳化劑溶解於上述疏水性溶媒，而調製第二溶液。
[第一溶液與第二溶液的混合及攪拌]
乳化液調製步驟中，混合上述第一溶液及上述第二溶液，得到聚合物A的乳化液。混合溶液較佳為以20~500轉/分鐘進行攪拌。乳化液調製步驟中，藉由使用上述所規定之第一溶液及第二溶液，而即使為如此低速的旋轉，亦可製造乳化穩定性高、乳化粒徑的分散度小的聚合物A的乳化液。
第一溶液及第二溶液之使用量的質量比並未特別限定，但第一溶液的使用量：第二溶液的使用量之質量比，一般而言為5：1~1：10的範圍內，較佳為2：1~1：10的範圍內，更佳為1：1~1：10的範圍內，再佳為1：1~1：5的範圍內，特佳為1：1~1：3的範圍內。
第一溶液及第二溶液的混合可在燒杯等容器內進行。上述所得之混合溶液較佳為以20~500轉/分鐘進行攪拌。此外，進行混合及攪拌的容器可為相同容器亦可為不同容器。
進行攪拌的容器的容量並未特別限定，但一般而言為100mL~100,000L的範圍內。
進行攪拌時的溫度並未特別限定，但一般而言為2℃~98℃，較佳為5℃~80℃，更佳為10℃~70℃。
攪拌速度較佳為20~500轉/分鐘，更佳為30~400轉/分鐘，再佳為40~300轉/分鐘，特佳為50~300轉/分鐘。
攪拌可使用攪拌翼與馬達等而藉由通常方法進行。攪拌翼的大小可因應使用的容器的容量等而適當設定。作為一例，於在500mL的燒瓶中進行混合溶液的攪拌之情形，可使用具有40mm~100mm左右的翼徑之攪拌翼。
容器的最大內部徑與攪拌翼的長度之比，相對於容器的最大內部徑(在圓筒形的容器之情形為直徑)，攪拌翼的長度較佳為3/10以上且小於最大內部徑，更佳為5/10以上9/10以下。
即使在容器的容量改變之情形，亦可藉由旋轉數而調整攪拌條件。又，較佳為藉由調整攪拌翼的大小或形狀與旋轉數而將攪拌條件最適化。例如，較佳為若攪拌翼大則旋轉數設定成小、在攪拌翼小之情形旋轉數設定成大等依據攪拌翼的大小及形狀而調整旋轉數。
攪拌時間並未特別限定，可因應容器的容量等而適當設定，但一般而言，為1分鐘~10小時，較佳為5分鐘~5小時，更佳為10分鐘~3小時，再佳為15分鐘~2小時。
上述藉由攪拌所得之聚合物A的乳化液的平均乳化粒徑並未特別限定，但較佳的平均乳化粒徑係對應於粒子粒徑的較佳範圍。
平均乳化粒徑的量測可藉由周知的手法而量測，例如，可藉由以下的方法進行。將藉由攪拌而得之聚合物的乳化液靜置1小時後，滴加至-78℃的乾冰-甲醇中，使聚合物的粒子凝固。拍攝隨機挑選之1000個以上的冷凍粒子的光學顯微鏡照片並保存成電子資料，使用美國國立衛生研究所製的軟體ImageJ，算出冷凍粒子的平均粒徑。
[交聯步驟]
交聯步驟可(1)在聚合物A的乳化液中添加交聯劑而進行交聯反應、或(2)預先在第二溶液中混合交聯劑後，混合第一溶液與第二溶液而乳化且進行交聯反應，但並未特別限定。
交聯步驟的反應時間，較佳為1~36小時，再佳為3~24小時，特佳為6~20小時。
交聯步驟，由高反應率化的觀點來看，期望在去除第一溶液中的水後進行交聯反應。因此，較佳為使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)管等，以95℃以上的溫度實施交聯反應。
亦即，較佳為在水的餾去結束後，使其反應1~24小時。反應時間再佳為2~20小時，特佳為3~16小時。
交聯劑，通常為至少具有2個官能基的化合物。作為官能基，較佳為選自鹵素基、羰基、環氧基、酯基、酸酐基、酸鹵化物基、異氰酸酯基、乙烯基、及氯甲酸酯基之中。
作為交聯劑，較佳例有二丙烯酸酯類及二甲基丙烯酸酯類(例如乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、雙酚A二甲基丙烯酸酯、雙酚A二丙烯酸酯等)、丙烯醯胺類(亞甲基雙丙烯醯胺(methylene bisacrylamide)、亞甲基雙甲基丙烯醯胺、伸乙基雙丙烯醯胺、伸乙基雙甲基丙烯醯胺、亞乙基雙丙烯醯胺)、二乙烯苯、鹵醇類(表氯醇、表溴醇(epibromohydrin)、二氯丙醇(dichlorohydrin))、環氧化物類(1,2,3,4-二環氧丁烷、1,4-丁二醇二環氧丙基醚、1,2-乙二醇二環氧丙基醚、聚丙烯酸環氧丙酯、三羥甲丙烷三環氧丙基醚、甘油多環氧丙基醚、新戊四醇多環氧丙基醚、二甘油多環氧丙基醚、聚甘油多環氧丙基醚(polyglycerol polyglycidyl ether)、山梨醇多環氧丙基醚、異氰尿酸三環氧丙基酯(triglycidyl isocyanurate))、伸烷基型交聯劑(1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二氯戊烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二氯己烷、1,6-二溴己烷、 1,6-雙(對甲苯磺醯基)己烷、1,7-二氯庚烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二氯辛烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二氯壬烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二氯癸烷、1,10-二溴癸烷)、芳香族二鹵化物類(α,α’-對二氯二甲苯)、異氰酸酯類(甲苯二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯、異佛酮二異氰酸酯)、酸氯化物(acid chloride)類(琥珀醯二氯、鄰苯二甲酸二氯化物、間苯二甲酸二氯化物、對苯二甲酸二氯化物、偏苯三甲酸(trimellitic acid)三氯化物、丙烯醯氯、1,3,5,-苯三甲酸三氯化物)、甲酯類(丁二酸二甲酯、1,3,5,-苯三甲酸甲酯、丙烯酸甲酯)、酸酐類(焦蜜石酸酐、偏苯三甲酸酐、偏苯三甲酸酐氯化物)、三．衍生物(2,4,6,-三氯-1,3,5,-三．)等。此等之中，較佳為伸烷基型交聯劑，更佳為碳數3~12的伸烷基型交聯劑，特佳為碳數5~7的伸烷基型交聯劑。作為伸烷基型交聯劑，較佳為二鹵烷(dihaloalkane)。
上述之中，特佳為1,2-二氯乙烷、1,3-二氯丙烷、1,6-二氯己烷、1,6-二溴己烷、1,7-二氯庚烷、1,8-二氯辛烷、1,10-二氯癸烷、表氯醇、三羥甲丙烷三環氧丙基醚、1,2,3,4-二環氧丁烷、1,2-乙二醇二環氧丙基醚、α,α’-對二氯二甲苯，最佳為1,6-二氯己烷或1,6-二溴己烷，再最佳為1,6-二氯己烷。藉由使用此種疏水性的交聯劑，而有表現更高的血清磷濃度降低作用之傾向。作為交聯劑的使用量，一般而言，相對於交聯聚合物中的胺基量，較佳為0.5~30莫耳%，更佳為1~20莫耳%，再佳為1.5~15莫耳%，特佳為2~10%。使用1,6-二氯 己烷及1,6-二溴己烷之情形，相對於交聯聚合物中的胺基量，較佳為0.5~20莫耳%，更佳為1~10莫耳%，再佳為1.25~8莫耳%，特佳為1.5~6%。
又，使用碳數3~12的伸烷基型交聯劑之情形，本發明之交聯聚合物具有下述式(2-1)或(2-2)所表示之重複單元B。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R7及R8與式(1-1)或(1-2)中者同義，其較佳的範圍亦相同。
X-為帶負電的相對離子，與式(1-1)或(1-2)中者同義，其較佳的範圍亦相同。
n表示3~12的整數，＊意指與重複單元A之側鏈的氮原子的連接鍵。n較佳為5~7的整數，更佳為6~7的整數，特佳為6。
重複單元B的含有率較佳為1~10莫耳%，更佳為1.25莫耳%~8莫耳%，再佳為1.5莫耳%~6莫耳%。
於交聯步驟，將上述交聯劑以指定溶媒進行稀釋而作成溶液，使用該交聯劑溶液。作為溶媒，可使用與上述疏水性溶媒同樣者。較佳為芳香族烴系溶媒，特佳為甲苯。
(1)之情形，在聚合物A的乳化液中耗費0~240分鐘滴加交聯劑溶液，其後，以40~140℃使其反應1~36小時。反應時間較佳為1~36小時，更佳為1~24小時，特佳為6~20小時。
其後，將粒子以指定溶液進行清洗並過濾，使所得之粒子乾燥，藉此得到本發明之粒子。所得之粒子包含交聯聚合物，該交聯聚合物至少具有上述式(1-1)或(1-2)所表示之重複單元A。
本發明之粒子，如上述，可在使聚合物A或其鹽乳化而成的乳化液中添加交聯劑並藉由交聯反應而得。更具體而言，係在使聚合物A或其鹽乳化而成的乳化液中添加交聯劑並藉由交聯反應而得者，乳化液係將含有聚合物A或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合而得者，較佳為第一溶液的黏度與第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內。又，較佳為第二溶液含有重量平均分子量或數量平均分子量為2000以上的乳化劑。乳化劑較佳為糖類，特佳為纖維素醚。
本發明之粒子，較佳為球狀，若進行膨潤則表現芯鞘結構，觀察到其外側具有高交聯度且聚合物緻密的結構，內部具有低交聯度且聚合物稀疏的結構。外側的鞘層，具有使磷對於體內所存在之競爭吸附物質的穿透選擇性提升之效果。又，內部的芯層因具有柔軟的運動性，故可高效率地吸附磷，推測磷吸附能提升。本 發明之粒子，推測藉由上述的製造方法，可使內部的芯層成為所期望的比例，可高效率地吸附磷。又，內部的芯層的比例，推測反映上述粒子藉由脈衝NMR量測所得之半拘束部的比例。
此外，比沙洛姆為球狀，但未表現芯鞘結構。
本發明之粒子，雖亦可直接單獨地進行投予，但期望作為通常各種的醫藥製劑而提供。又，彼等醫藥製劑係使用於動物或人者，但較佳為使用於人。
本發明之醫藥製劑，作為活性成分，可單獨含有上述包含交聯聚合物的粒子，或者可作為與任何用於其他治療的有效成分之混合物而含有。又，彼等醫藥製劑係將活性成分與藥學上容許之一種或一種以上的載體(稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起進行混合，藉由製劑學的技術領域中所熟知的任意方法而製造。
作為投予路徑，期望使用在治療時最有效果者，可舉出經口等。
作為投予形態，可舉出錠劑等。
適於經口投予的錠劑等，可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩散劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等黏合劑等而製造。
本發明所用之包含交聯聚合物的粒子的投予量及投予次數，係依據投予形態、患者的年齡、體重、應治療的症狀的性質或嚴重度等而異，但通常經口之情形，成人每一人以0.01g~30g的範圍進行1日1次至數次投予。然而，關於此等投予量及投予次數，係依據前述的各種條件而變動。
若依據本發明的另一態樣，則提供包含將本發明之粒子或醫藥製劑投予至對象(所謂該對象，係包含人的哺乳動物，較佳為人，更佳為具有高磷血症之CKD患者及透析患者)的步驟之治療方法。本發明的治療方法可用於高磷血症的治療。
若依據本發明的另一態樣，則提供用以使用於高磷血症的治療之本發明之粒子。
若依據本發明的另一態樣，則提供用以製造高磷血症治療劑之本發明之粒子的使用。
雖藉由以下的實施例進一步具體地說明本發明，但本發明不受實施例限定。
[實施例] [粒子的膨潤率]
膨潤率係藉由下述而算出：將在20℃、2-啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。
重複振盪及1小時以上的靜置之次數，只要進行直到膨潤粒子體積不再變化為止即可。
更具體而言，在1L量瓶中秤取21.7g之2-啉基乙磺酸鈉(Aldrich公司製)、4.7g之氯化鈉(和光純藥製)，添加水而作成1L。完全溶解後，添加30質量%鹽酸直到pH成為6.3為止，而調製緩衝液。
在10mL量筒中秤量0.30g之各實施例及各比較例所得之粒子，混合10mL的緩衝液，使用刮勺攪拌1分鐘，藉此使粒子均勻地懸浮後，進行靜置。24小時後，由量筒的刻度讀取沉澱之膨潤粒子的體積後，給予1分鐘的弱振盪，再靜置24小時。進行上述的振盪‧靜置直到膨潤粒子體積不再變化為止。將不再變化時的膨潤粒子體積除以粒子質量(0.30g)，藉此算出膨潤率(mL/g)。
[粒子的形狀]
粒子的形狀係由光學顯微鏡照片進行判定。更具體而言，在使各實施例及各比較例所得之粒子分散於水中後，拍攝隨機挑選之500個以上的粒子的光學顯微鏡(Nikon公司製ECLIPSE E600POL)照片。其照片之全粒子的投影面積中，略圓形的粒子的投影面積為60%以上之情形，彼等粒子係判定為球狀。略圓形的粒子的投影面積，較佳為80%以上，更佳為90%以上，再佳為95%以上。略圓形的粒子的投影面積越高越佳。
此外，對水的分散，係在樣本瓶中秤量0.1g之乾燥後的粒子，添加10mL之純水，搖勻後，在25℃靜置10分鐘，藉此調製水分散液。
[粒子的平均粒徑]
平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑算出作為體積平均粒徑。
更具體而言，在使各實施例及各比較例所得之粒子分散於水中後，拍攝隨機挑選之1000個以上的粒子的光學顯微鏡(Nikon公司製ECLIPSE E600POL)照片並保存成電子資料，使用美國國立衛生研究所製的軟體ImageJ，算出粒子的平均粒徑。
此外，對水的分散係在樣本瓶中秤量0.1g之乾燥後的粒子，添加10mL的純水，搖勻後，在25℃靜置10分鐘，藉此調製水分散液。
利用光學顯微鏡的拍攝係以倍率50倍(接目鏡10倍，接物鏡5倍)觀察反射光。每一片的粒子數小於1000個之情形，分析複數張照片，進行合併計算。
在利用ImageJ的粒子分析中，
(a)將光學顯微鏡所拍攝之照片以ImageJ讀取。
(b)實施平滑化(smoothing)處理、8位元(bit)化處理、黑白二色化、空洞填補(hole-filling)處理、及結合粒子的分割處理。
(c)為了去除雜訊，作為分析範圍，限定在粒徑10μm以上且真圓度0.5以上而執行分析處理。
[粒子的真圓度]
真圓度係光學顯微鏡照片之50個以上的粒子影像之真圓度：4π×(面積)/(周長的平方)的平均值。真圓度為1時，表示為正圓。
更具體而言，在使各實施例及各比較例所得之粒子分散於水中後，拍攝隨機挑選之50個以上的粒子的光學 顯微鏡(Nikon公司製ECLIPSE E600POL)照片並保存成電子資料，使用美國國立衛生研究所製的軟體ImageJ，算出粒子的真圓度。
此外，對水的分散，係在樣本瓶中秤量0.1g之乾燥後的粒子，添加10mL之純水，搖勻後，在25℃靜置10分鐘，藉此調製水分散液。
利用光學顯微鏡的拍攝係以倍率50倍(接目鏡10倍，接物鏡5倍)觀察反射光。每一片的粒子數小於50個之情形，分析複數張照片，進行合併計算。在利用ImageJ的粒子分析中，
(a)將光學顯微鏡所拍攝之照片以ImageJ讀取。
(b)實施平滑化處理、8位元化處理、黑白二色化、及空洞填補處理。
(c)針對粒子彼此重疊者、及被照片的邊緣裁切的粒子，因對真圓度的計算造成影響，故手動排除。
(d)為了去除雜訊，作為分析範圍，限定在粒徑10μm以上而執行分析處理。
[黏度量測]
藉由東輝產業公司製R215型黏度計(RE-215L)，量測在25℃的黏度。超過100mPa‧s之情形係使用高黏度用錐形轉子(3°×R9.7)，以樣本量0.6mL進行量測。100mPa‧s以下之情形係使用低黏度用錐形轉子(0.8°×R24)，以樣本量0.2mL進行量測。任一情形皆以指數值(TQ)為50~100%的範圍且穩定之方式，設定旋轉速度，讀取黏度。
[粒子剖面的掃描電子顯微鏡影像]
膨潤狀態的粒子結構觀察中，使用冷凍乾燥粒子。於冷凍乾燥步驟，對實施例或比較例所製作之粒子0.2g混合超純水20mL，在搖勻後放置1小時，藉此調製水分散液。接著，以3000G離心分離10分鐘，藉由傾析而去除上清液後，重複3次添加乙醇20mL的溶媒取代步驟，得到乙醇分散粒子。接著，藉由離心分離去除乙醇，重複3次以三級丁醇20mL進行溶媒取代的步驟，得到三級丁醇分散粒子。將該三級丁醇分散粒子以-18℃以下進行冷凍，藉由通常方法進行冷凍乾燥。此外，此步驟係以水分散時與三級丁醇分散時的粒徑成為幾乎相同之方式進行操作。
將所得之冷凍乾燥粒子進行包埋處理，藉由切片機而切割粒子，藉此使剖面露出。剖面係實施利用鋨之蒸鍍處理，將經蒸鍍處理之冷凍乾燥粒子剖面藉由FE(Field Emission，場發射)槍裝備的掃描型電子顯微鏡，以工作距離(working distance)8mm、加速電壓2kV進行量測，取得影像。此外，在取得影像時，以選定剖面通過粒子的中心附近者之方式進行。具體而言，針對剖面直徑為平均粒徑的±30%以內的粒子，取得影像。即使粒子具有芯鞘結構，於切割粒子的端部之情形，亦無法觀察到芯鞘結構，因此需要適當地選擇粒子。
[利用脈衝NMR之交聯域分析]
對實施例及比較例所製作之粒子100mg添加5mL的重水(CIL公司製)，搖勻1分鐘而使其均勻分散後，進行離心沉澱並傾析上清液，藉此得到藉由重水而膨潤的粒子。對於所得之粒子，重複3次與上述同樣地混合重水及進行傾析的操作，得到量測用的重水膨潤粒子(量測試料)。接著，將量測試料使用Bruker Biospin公司製MQ-20進行量測。量測係藉由以固態回波(solidecho)法、90°脈衝間隔為1μ秒鐘、擷取時間為5m秒鐘、數據點數為2000點而進行量測。又，核種設為1H，累積次數設為64次，重複時間設為2秒鐘，以24℃進行量測。將所得之自由感應衰減信號，作為由式(1)所示之三成分的和，藉由最小平方法進行配適(fitting)，藉此算出各成分的自旋間鬆弛時間T2,1、T2,2、T2,3與強度A1、A2、A3。
y=A1*exp(-(1/(α1)(t/T2,1)^α1)+A2*exp(-(1/(α2)(t/T2,2)^α2)+A3*exp(-(1/(α3)(t/T2,3)^α3) (1)
t為時間，y為自由感應衰減信號的強度。α1、α2及α3表示形狀係數，α1及α2係設為1且α3係設為2而進行分析。
將分子運動性低且鬆弛時間短的成分作為拘束部，將分子運動性高且鬆弛時間長的成分作為非拘束部，將具有彼等中間的鬆弛時間的成分作為半拘束部，評價各自的成分比及鬆弛時間。所謂拘束部的比例、半拘束部的比例、非拘束部的比例，係表示各區域在整體所佔的 比例，藉由將A1~A3各自的值除以A1~A3的合計值而算出。
[乾燥減量]
在胺價及磷酸吸附能的量測中，為了排除試料在保管中因經時所致之水分等的增加的影響，另外量測乾燥減量值並進行補正，藉此排除水分等的影響。作為乾燥減量的量測，首先，將秤量瓶在120℃乾燥30分鐘，在裝有矽膠的乾燥器中冷卻至室溫為止，正確地量測其重量(W1)。取約100mg之實施例及比較例所製作之粒子至上述的秤量瓶，量測秤量瓶的重量(W2)。接著，將裝有氫氧化鉀約20g的50mL小瓶配置在減壓乾燥機中，將上述裝有粒子的秤量瓶在同一減壓乾燥機中以120℃進行5小時乾燥處理，其後以裝有矽膠的乾燥器冷卻至室溫為止，量測秤量瓶的重量(w3)。乾燥減量D(%)的值係藉由式(2)而算出。
D(%)=(W2-W3)/(W2-W1)×100 (2)
[胺價]
於4mL小瓶中秤量實施例及比較例所製作之粒子100mg(將正確的秤量值設為Wg)，將秤量瓶以120℃乾燥30分鐘，在裝有矽膠的乾燥器中冷卻至室溫為止。在裝有經乾燥的粒子的小瓶中添加水1mL使其膨潤後，添加500μL之5當量的鹽酸，再添加2mL的水後，藉由 磁攪拌器攪拌30分鐘。其後，將4mL小瓶的內容物移至200mL燒杯，添加超純水90mL，使用京都電子製的電位自動滴定裝置MCU-610及AT-610，進行利用0.1當量的氫氧化鈉水溶液之中和滴定，求得達到中和點的滴定量(VmL)。胺價係藉由式(3)而算出。fHCl、fNaOH表示因子(factor)值。
胺價(mmol/g)={(5×0.5×fHCl-0.1×V×fNaOH)/W}×{100/(100-D)} (3)
[磷酸吸附能]
在1L量筒中秤量21.72g之啉基乙磺酸鈉(Aldrich製)、4.67g之氯化鈉(和光純藥製)、2.88g之85%磷酸(和光純藥製)，以超純水調整成1L，作成pH6.4之含有磷酸的緩衝液。在20mL之聚對苯二甲酸乙二酯製容器中，秤量實施例及比較例所製作之粒子30mg(將正確的秤量值設為W’mg)，混合上述含有磷酸的緩衝液20mL，在37℃的恆溫槽中，藉由磁攪拌器攪拌1小時。將與粒子混合前的水溶液及粒子混合攪拌後的水溶液以針筒過濾器(syringe filter)進行過濾，藉由ICP發射光譜分析法定量濾液中的磷元素。磷酸吸附能係藉由式(4)算出。於此，將混合前的磷濃度設為P0 ppm，將混合攪拌後的磷濃度設為P ppm。
磷酸吸附能(mmol/g)={(P-P0)×20/(30.97×W’)}×{100/(100-D)} (4)
[實施例1-1]
將400g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)，在減壓下餾去水，藉此調製40.0質量%聚烯丙胺水溶液150g(第一溶液)。
將乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素(約49%乙氧基)45，重量平均分子量為125,000)15.0g溶解於甲苯303g，藉此調製第二溶液318g。
將上述第一溶液與上述第二溶液在具備迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)的500mL可分離式燒瓶中進行混合，藉此得到混合物。使用不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)，將上述混合物在60℃以120轉/分鐘攪拌60分鐘，藉此得到聚烯丙胺乳化液。
對於所得之乳化液，將以甲苯10mL稀釋1,6-二氯己烷(東京化成工業股份有限公司製)4.08g而成的溶液，耗費5分鐘進行滴加。滴加結束後，將浴溫度升溫至120℃並回流4小時，藉此去除74mL的水。將燒瓶溫度冷卻至室溫為止，藉由傾析移除上清液。分別藉由乙醇(500mL，3次)、1mol/L的NaOH水溶液：水(60mL：440mL，1次)、水(500mL，2次)、乙醇(500mL，1次)， 將所得之粒子重複進行再漿化(reslurry)與過濾，藉此進行精製。使所得之粒子以送風乾燥機在50℃下乾燥48小時，以減壓乾燥機在70℃下乾燥12小時，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。反應式參照下述。
[實施例2]
將480g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)，在減壓下餾去水，藉此調製40.0質量%聚烯丙胺水溶液180g(第一溶液)。
將乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素(約49%乙氧基)45，重量平均分子量為125,000)18.0g溶解於甲苯364g，藉此調製第二溶液382g。
將上述第一溶液與上述第二溶液在具備迪安-斯塔克裝置的500mL可分離式燒瓶中進行混合，藉此得到混合物。使用不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)，將上述混合物在50℃以120轉/分鐘攪拌60分鐘，藉此得到聚烯丙胺乳化液。
對於所得之乳化液，將以甲苯12mL稀釋1,6-二氯己烷(東京化成工業股份有限公司製)4.90g而成的溶液，耗費10分鐘進行滴加。滴加結束後，攪拌2.5小時，將浴溫度升溫至120℃並回流4小時，藉此去除88mL的水。之後，與實施例1-1同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例3]
除了將攪拌時的溫度從50℃變更成80℃以外，與實施例2同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例4]
除了將攪拌時的溫度從50℃變更成60℃、將1,6-二氯己烷的重量從4.90g變更成9.79g、將回流時間從4小時變更成5.5小時以外，與實施例2同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例1-2]
對於實施例1-1的交聯聚烯丙胺球狀粒子248g，添加水5L，在室溫以100轉/分鐘攪拌30分鐘。對於所得之懸浮液，添加173mL之30質量%鹽酸(和光純藥股份有限公司製)，在室溫以100轉/分鐘攪拌1小時。過濾反應液，藉由水(5L，2次)，重複進行再漿化與過濾，藉此進行精製。使所得之粒子以送風乾燥機在50℃下乾燥48小時，以減壓乾燥機在70℃下乾燥12小時，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例1-3]
對於實施例1-1的交聯聚烯丙胺球狀粒子150g，添加水3L，在室溫以100轉/分鐘攪拌30分鐘。對於所得之懸浮液，添加105mL之30質量%鹽酸(和光純藥股份有限公司製)，在室溫以100轉/分鐘攪拌1小時。過濾反應液，藉由水(3L，2次)，重複進行再漿化與過濾，藉此進行精製。
對於所得之粒子，添加水3L與碳酸鈉(和光純藥股份有限公司製)215g，在室溫以100轉/分鐘攪拌2小時。過濾反應液，藉由水(3L，4次)，重複進行再漿化與過濾，藉此進行精製。以送風乾燥機在50℃下使其乾燥48小時，以減壓乾燥機在70℃下使其乾燥12小時，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例5]
對於與實施例1-1同樣地進行所得之乳化液，將以甲苯10mL稀釋1,3-二氯丙烷(東京化成工業股份有限公司製)2.97g而成的溶液，耗費2小時進行滴加。滴加結束後，攪拌2.5小時，將浴溫度升溫至120℃並回流4小時，藉此去除74mL的水。之後，與實施例1-1同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例6]
除了將1,3-二氯丙烷的重量從2.97g變更成2.68g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例7]
除了將1,3-二氯丙烷的重量從2.97g變更成1.78g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例8]
除了將交聯劑從1,3-二氯丙烷變更成1,2-二氯乙烷、將交聯劑重量從2.97g變更成2.61g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例9]
除了將交聯劑從1,3-二氯丙烷變更成表氯醇、將交聯劑重量從2.97g變更成3.90g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例10]
除了將表氯醇的重量從3.90g變更成3.17g以外，與實施例9同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例11]
除了將表氯醇的重量從3.90g變更成2.44g以外，與實施例9同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例12]
將200g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)，在減壓下餾去水，藉此調製40.0質量%聚烯丙胺水溶液75g(第一溶液)。
將乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素(約49%乙氧基)45，重量平均分子量為125,000)7.50g溶解於甲苯152g，藉此調製第二溶液160g。
將上述第一溶液與上述第二溶液在具備迪安-斯塔克裝置的500mL可分離式燒瓶中進行混合，藉此得到混合物。使用不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)，將上述混合物在60℃以120轉/分鐘攪拌60分鐘，藉此得到聚烯丙胺乳化液。
對於所得之乳化液，將以甲苯10mL稀釋三羥甲丙烷三環氧丙基醚1.59g而成的溶液，耗費2小時進行滴加。之後，與實施例1-1同樣地進行，得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例13]
除了將交聯劑從1,3-二氯丙烷變更成乙二醇二環氧丙基醚、將交聯劑重量從2.97g變更成7.33g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例14]
除了將交聯劑從1,3-二氯丙烷變更成1,2,3,4-二環氧丁烷、將交聯劑重量從2.97g變更成4.53g以外，與實施例5同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[製劑例]
藉由通常方法，製備包含以下組成的錠劑。混合實施例1-1所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子(40g)、乳糖(286.8g)及馬鈴薯澱粉(60g)，在其中添加羥丙基纖維素的10%水溶液(120g)。將此混合物藉由通常方法進行揑合，進行造粒並使其乾燥後，進行整粒，作成打錠用顆粒。在其中添加硬脂酸鎂(1.2g)進行混合，以具有直徑8mm的杵之打錠機(菊水公司製RT-15型)進行打錠，得到錠劑(每1錠含有活性成分20mg)。
[比較例1及2]
作為司維拉姆鹽酸鹽，在試驗例1及試驗例2中，將Kyowa Hakko Kirin公司製PHOSBLOCK(註冊商標)的 錠劑粉碎，作為比較例的高磷血症治療劑。在各試驗例中，將與對應實施例等量投予者設為比較例1，將投予實施例的2倍量者設為比較例2。在掃描電子顯微鏡、光學顯微鏡的拍攝及膨潤率的量測中，每1g的Kyowa Hakko Kirin公司製PHOSBLOCK(註冊商標)的錠劑，混合50g的超純水，在1小時以上的振盪後，進行過濾、乾燥，藉此取出相當於原藥的交聯聚合物，並用於評價。圖3中顯示司維拉姆鹽酸鹽的掃描電子顯微鏡影像，圖4中顯示司維拉姆鹽酸鹽的光學顯微鏡照片。
[比較例3及4]
作為比沙洛姆，準備Astellas Pharma公司製Kiklin(註冊商標)膠囊，從膠囊取出原藥，作為比較例的高磷血症治療劑。在各試驗例中，將與對應實施例等量投予者設為比較例3，將投予實施例的2倍量者設為比較例4。圖5中顯示比沙洛姆的掃描電子顯微鏡影像，圖6中顯示比沙洛姆的光學顯微鏡照片。
[比較例5]
基於專利文獻7的實施例2進行合成。
亦即，將35.6g之40.0質量%聚烯丙胺水溶液、24.3mL之水、8.50mL之30質量%鹽酸及10.0g之氯化鈉在25℃至35℃進行混合，而得到聚烯丙胺鹽酸鹽的22.4重量%水溶液。將溶液冷卻至5℃至15℃，添加200mL之甲苯與1g之Span-85(山梨醇酐三油酸酯)。接 著，將反應混合物的溫度上升至20℃至25℃，以250轉/分鐘維持15分鐘。將反應混合物在25℃至35℃進行過濾，將異物全部去除。
將濾液移液至具備不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)的500mL可分離式燒瓶，將溫度上升至55℃至60℃，以250轉/分鐘維持15分鐘。於55℃至60℃的一定溫度下，在反應混合物中添加2.25g的表氯醇，在55℃至60℃維持3小時。將反應混合物冷卻至25℃至35℃，藉由過濾生成物而進行分離。將含液餅(cake)進一步以水(3×375mL)在25℃至50℃進行鬆散，清洗45分鐘，進行過濾，在送風乾燥機中以50℃使其乾燥。將所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子作為比較例5的交聯聚烯丙胺球狀粒子，作為比較例5的高磷血症治療劑。
[比較例6]
基於專利文獻6的實施例2進行合成。
亦即，在具備不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)的500mL可分離式燒瓶中，混合22.8g之40.0質量%聚烯丙胺水溶液、5.79mL之30質量%鹽酸及6.10g之氯化鈉，得到聚烯丙胺鹽酸鹽的32.3重量%水溶液。將所得之混合物冷卻至5℃為止。添加120mL之甲苯與0.57g之Span-85(山梨醇酐三油酸 酯)。將1.8mL之表氯醇全部一次添加至經部分中和的聚烯丙胺鹽酸鹽溶液。將此溶液立刻以1200轉/分鐘進行攪拌，使其在甲苯中分散。將混合物加熱至60℃為止並攪拌3小時。傾析甲苯。將所形成之交聯聚烯丙胺鹽酸鹽在150mL之去離子水中攪拌45分鐘，藉此使其懸浮，並清洗3次，接著進行過濾。將經交聯的固體在200mL之異丙醇中攪拌45分鐘使其懸浮，藉此洗滌1次，接著進行過濾。將固體真空乾燥8小時。將所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子作為比較例6的交聯聚烯丙胺球狀粒子，作為比較例6的高磷血症治療劑。
將各實施例及各比較例中之第一溶液的組成、疏水性溶媒、乳化劑、第一溶液與第二溶液的黏度及其之比、以及攪拌的旋轉數示於表1。表中，n.t.為not tested的簡寫。意指未量測。
將各實施例及各比較例中之粒子的真圓度、交聯劑使用量(相對於全原料的比例)、膨潤率及平均粒徑示於表2。
將各實施例及各比較例中之藉由脈衝NMR所求得之分子區域的比例、胺價及磷酸吸附能示於表3。
表中，交聯劑使用量(質量%)係算出在交聯體整體的質量中，去除交聯劑中脫離基之交聯部位的質量所佔的比例
[試驗例1]正常大鼠中之血清磷濃度降低作用
購入Sprague Dawley(註冊商標)大鼠(雄性，6週齡，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN公司供給)，每2~4隻收容在室溫19~25℃、濕度30~70%、1日12小時照明(上午7時~下午7時)的飼育室，使其自由地攝取FR-2固體飼料(Funabashi Farm公司製)及水而進行飼育。在1週的檢疫‧馴化飼育後，將外觀上未見到異常的個體使用於實驗，從FR-2固體飼料換成FR-2粉末飼料(Funabashi Farm公司製)，再進行2~3日粉末飼料的馴化。
其後，進行體重量測及從尾靜脈採血，將血液回收至400μL血清分離管。以3000rpm、4℃及20分鐘的條件，以離心分離機(CF15RX1，HITACHI公司製)進行離心分離，將上清液作為血清樣本，以Phospha C Test Wako(和光純藥工業股份有限公司)量測血清磷濃度。將血清磷濃度及體重作為指標，以各組(N=6)成為均等之方式進行分組，分別對各組混餌投予以下的藥劑與FR-2粉末飼料。
實施例5投予組：混餌投予1質量%之實施例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例6投予組：混餌投予1質量%之實施例6所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例7投予組：混餌投予1質量%之實施例7所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
比沙洛姆投予組：混餌投予1質量%之比較例3的比沙洛姆。
控制組：給予不包含藥劑的FR-2粉末飼料。
在開始混餌投予起3日後，從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，並記載於表4。
與控制組相比，實施例5、實施例6及實施例7所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子使血清磷濃度大幅降 低。又，與比沙洛姆相比，實施例5、實施例6及實施例7所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子亦大幅使血清磷濃度降低，顯示更強力的藥效。
再者，對各組分別混餌投予以下的藥劑，並實施與上述同樣的試驗。
實施例9投予組：混餌投予1質量%之實施例9所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例10投予組：混餌投予1質量%之實施例10所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例11投予組：混餌投予1質量%之實施例11所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
比沙洛姆投予組：混餌投予1質量%之比較例3的比沙洛姆。
控制組：給予不包含藥劑的FR-2粉末飼料。
在開始混餌投予起3日後，從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，並記載於表5。
與控制組相比，實施例9、實施例10及實施例11所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子使血清磷濃度大幅降低。又，與比沙洛姆相比，實施例9、實施例10及實施例11所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子亦大幅使血清磷濃度降低，顯示更強力的藥效。
再者，對各組分別混餌投予以下的藥劑，並實施與上述同樣的試驗。
實施例5投予組：混餌投予1質量%之實施例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例8投予組：混餌投予1質量%之實施例8所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例12投予組：混餌投予1質量%之實施例12所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例13投予組：混餌投予1質量%之實施例13所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例14投予組：混餌投予1質量%之實施例14所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
2倍量比沙洛姆投予組：混餌投予2質量%之比較例4的比沙洛姆。
控制組：給予不包含藥劑的FR-2粉末飼料。
在開始混餌投予起3日後，從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，記載於表6。
與控制組相比，實施例5、實施例8、實施例12、實施例13及實施例14所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子使血清磷濃度大幅降低。又，實施例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子顯示優於比沙洛姆的藥效，實施例8、實施例12、實施例13及實施例14所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子顯示同等於實施例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子的藥效。再者，在投予實施例5、實施例8、實施例12、實施例13及實施例14所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子之情形，顯示與投予2倍量的比沙洛姆之情形同等的藥效。
再者，對各組分別混餌投予以下的藥劑，並實施與上述同樣的試驗。
實施例1-1投予組：混餌投予1質量%之實施例1-1所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例1-3投予組：混餌投予1質量%之實施例1-3所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
實施例1-2投予組：混餌投予1質量%之實施例1-2所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
比較例5投予組：混餌投予1質量%之比較例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
比較例6投予組：混餌投予1質量%之比較例6所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。
司維拉姆鹽酸鹽投予組：混餌投予1質量%之比較例1的司維拉姆鹽酸鹽。
2倍量司維拉姆鹽酸鹽投予組：混餌投予2質量%之比較例2的司維拉姆鹽酸鹽。
2倍量比沙洛姆投予組：混餌投予2質量%之比較例4的比沙洛姆。
控制組：給予不包含藥劑的FR-2粉末飼料。
在開始混餌投予起3日後，同樣地從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，記載於表7。
與控制組相比，實施例1-1投予組、實施例1-2投予組及實施例1-3投予組皆血清磷濃度低。亦即，暗示實施例1-1、實施例1-2及實施例1-3所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有磷吸附作用。
又，與比較例5投予組、比較例6投予組或司維拉姆鹽酸鹽投予組相比，實施例1-1投予組、實施例1-2投予組及實施例1-3投予組皆血清磷濃度低。亦即，暗示與比較例5所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子、比較例6所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子或司維拉姆鹽酸鹽相比，實施例1-1、實施例1-2及實施例1-3所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有更強力的磷吸附作用。
再者，與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽投予組或2倍量的比沙洛姆投予組相比，實施例1-1投予組、實施例1-2投予組及實施例1-3投予組皆為同等的血清磷濃度。亦即，暗示實施例1-1、實施例1-2及實施例1-3所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽或2倍量的比沙洛姆同等的磷吸附作用。
[試驗例2]腺嘌呤腎病模式大鼠中之血清磷濃度降低作用
購入Sprague Dawley(註冊商標)大鼠(雄性，6週齡，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN公司供給)，每2~4隻收容在室溫19~25℃、濕度30~70%、1日12小時照明(上午7時~下午7時)的飼育室中，使其自由地攝取FR-2固體飼料(Funabashi Farm公司製)及水而 進行飼育。在1週的檢疫‧馴化飼育後，將外觀上未見到異常的個體使用於實驗，進行體重量測及給予個體編號，分配成2~3隻/籠。同時，移除FR-2固體飼料，將含有高磷高腺嘌呤的FR-2粉末飼料(Oriental Yeast股份有限公司)置入鋁製給餌器，使其攝餌2週。對於正常對照組(N=6)，使其攝餌FR-2粉末飼料(Funabashi Farm公司製)。期間，以週1~2次的頻率，適當補充飼料。以週2~3次的頻率實施換籠。
在使其攝餌2週的隔天，進行體重量測，從尾靜脈以採血針進行採血，將血液回收至400μL血清分離管。將回收的血液以3000rpm、4℃及20分鐘的條件，使用離心分離機(CF15RX1，HITACHI)進行離心分離，將上清液作為血清樣本，以Phospha C Test Wako(和光純藥工業股份有限公司)量測血清磷濃度。再者，使用相同的血清樣本，以日立7010型自動分析裝置量測血脲氮(BUN)及血清肌酐(CRNN)濃度。在確認與正常對照組相比，攝餌含有高磷高腺嘌呤的FR-2粉末飼料之大鼠(以下稱為病理大鼠)的血清磷濃度、BUN及血清CRNN濃度上升後，將血清磷濃度、BUN、血清CRNN濃度及體重作為指標，以病理大鼠的各數值在控制組及各藥劑投予組成為均等之方式進行分組(各組N=8~9)。在採血及量測的隔天起2週的期間，分別對各組混餌投予以下的藥劑與含有高磷高腺嘌呤的FR-2粉末飼料。對控制組混餌投予纖維素(nacalai tesque公司製)與含有高磷高腺嘌呤的FR-2粉末飼料。對正常對照組混餌投予纖維素與FR-2 粉末飼料。期間，以週1~2次的頻率補充飼料。以週2~3次的頻率實施換籠。
實施例1-1投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之實施例1-1所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
實施例2投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之實施例2所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
實施例3投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之實施例3所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
實施例4投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之實施例4所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
比沙洛姆投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之比較例3的比沙洛姆。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
2倍量比沙洛姆投予組：對病理大鼠混餌投予4質量%之比較例4的比沙洛姆。
控制組：對病理大鼠混餌投予4質量%之纖維素。
正常對照組：對正常大鼠混餌投予4質量%之纖維素。
在開始混餌投予起13日後，從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，並記載於表8。
與正常對照組相比，控制組係血清磷濃度高，確認在本試驗的病理大鼠中適當地誘發高磷血症。
與控制組相比，實施例1-1投予組、實施例2投予組、實施例3投予組及實施例4投予組皆血清磷濃度低。亦即，暗示實施例1-1、實施例2、實施例3及實施例4所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有磷吸附作用。
又，與比沙洛姆投予組相比，實施例1-1投予組、實施例2投予組、實施例3投予組及實施例4投予組係血清磷濃度低。亦即，暗示與比沙洛姆相比，實施例1-1、實施例2、實施例3及實施例4所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有更強力的磷吸附作用。
再者，與2倍量的比沙洛姆投予組相比，實施例1-1投予組、實施例2投予組、實施例3投予組及實施例4投予組係同等的血清磷濃度。亦即，暗示實施例1-1、實施例2、實施例3及實施例4所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子皆具有與2倍量的比沙洛姆同等的磷吸附作用。
再者，對各組分別混餌投予以下的藥劑，並實施與上述同樣的試驗。
實施例1-1投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之實施例1-1所得的交聯聚烯丙胺球狀粒子。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
司維拉姆鹽酸鹽投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之比較例1的司維拉姆鹽酸鹽。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
2倍量司維拉姆鹽酸鹽投予組：對病理大鼠混餌投予4質量%之比較例2的司維拉姆鹽酸鹽。
比沙洛姆投予組：對病理大鼠混餌投予2質量%之比較例3的比沙洛姆。再者，混餌2質量%之纖維素，藉此，以藥劑的總量計，混餌投予4質量%。
2倍量比沙洛姆投予組：對病理大鼠混餌投予4質量%之比較例4的比沙洛姆。
控制組：對病理大鼠混餌投予4質量%之纖維素。
正常對照組：對正常大鼠混餌投予4質量%之纖維素。
在開始混餌投予起13日後，從尾靜脈進行採血，量測血清磷濃度，藉此評價藥劑的血清磷濃度降低作用。血清磷濃度係算出各組的個體值的平均值±標準誤差，並記載於表9。
與正常對照組相比，控制組係血清磷濃度高，確認在本試驗的病理大鼠中適當地誘發高磷血症。
與比沙洛姆投予組相比，實施例1-1投予組係血清磷濃度低。亦即，暗示與比沙洛姆相比，實施例1-1所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子具有更強力的磷吸附作用。
再者，與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽投予組及2倍量的比沙洛姆投予組相比，實施例1-1投予組係同等的血清磷濃度。亦即，暗示實施例1-1所得之交聯聚烯丙胺球狀粒子具有與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽或2倍量的比沙洛姆同等之磷吸附作用。
由上述試驗例1及試驗例2，各實施例記載的交聯聚烯丙胺球狀粒子係確認到與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽或2倍量的比沙洛姆同等或其以上的藥效。由此 試驗推定，本發明中之包含交聯聚合物的粒子，有與2倍量的司維拉姆鹽酸鹽或2倍量的比沙洛姆同等以上的藥效。
若依據本發明，則對於需要大量司維拉姆鹽酸鹽及大量比沙洛姆的處方之高磷血症患者，可設為其一半以下的處方量。此結果，改善起因於服用量多之服藥順從性(medication compliance)，而期待良好的血清磷濃度的控制與服藥壓力減輕。
[實施例21]
將213g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)在減壓下餾去水，藉此調製40.0質量%聚烯丙胺水溶液80.0g(第一溶液)。
將乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素(約49%乙氧基)10，重量平均分子量為72,000)10.0g溶解於甲苯190g，藉此調製第二溶液200g。
將上述第一溶液與上述第二溶液在500mL可分離式燒瓶(SIBATA製圓筒形平底型，產品編號005820-500)中進行混合，藉此得到混合物。使用不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)，將上述混合物在25℃以150轉/分鐘攪拌30分鐘，藉此得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例22~24]
除了將攪拌的旋轉數從150轉/分鐘變更成50轉/分鐘(實施例22)、300轉/分鐘(實施例23)或500轉/分鐘(實施例24)以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例25~26]
除了將乙基纖維素及甲苯的使用量如以下地進行變更而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例27~29]
除了將80.0g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C)直接使用作為第一溶液，且將乙基纖維素及甲苯的使用量如以下地進行變更而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例30]
除了使用藉由將160g之20.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-03，胺價17.5mmol/g)在減壓下餾去水而調製之40.0質量%聚烯丙胺水溶液80.0g作為第一溶液，且使用乙基纖維素6.00g及甲苯194g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例31]
除了將80.0g之20.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-03，胺價17.5mmol/g)直接使用作為第一溶液，且使用乙基纖維素6.00g及甲苯194g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例32]
除了將10.0質量%聚乙烯胺水溶液(MITSUBISHI RAYON股份有限公司製PVAM-0595B，胺價22.7mmol/g)直接使用作為第一溶液以外，與實施例21同樣地進行，得到聚乙烯胺乳化液。
[實施例33]
除了將30.0質量%聚伸乙亞胺水溶液(日本觸媒股份有限公司製P-1000，胺價22.7mmol/g)直接使用作為 第一溶液以外，與實施例21同樣地進行，得到聚伸乙亞胺乳化液。
[實施例34]
除了使用聚苯乙烯(Aldrich公司製441147，重量平均分子量350,000)10.0g代替乙基纖維素10.0g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例35]
除了使用聚甲基丙烯酸甲酯(Aldrich公司製445746，重量平均分子量350,000)10.0g代替乙基纖維素10.0g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例36]
除了藉由將丙酸纖維素(Aldrich公司製330183，數量平均分子量75,000)12.0g溶解於乙酸丁酯188g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例37]
除了藉由將丙酸纖維素(Aldrich公司製330183，數量平均分子量75,000)24.0g溶解於乙酸乙酯176g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例38]
除了藉由將乙基纖維素10.0g溶解於二甲苯190g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例39]
除了藉由將乙基纖維素10.0g溶解於乙酸丁酯190g而調製第二溶液200g以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例40]
除了使用橄欖油200g作為第二溶液以外，與實施例21同樣地進行，得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例41]
除了將第一溶液與第二溶液的混合物以60℃進行攪拌以外，與實施例21同樣地進行而得到聚烯丙胺乳化液。
[實施例42]
在213g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C)中，一邊攪拌一邊添加140ml的2M鹽酸，在減壓下餾去水，藉此調製40.0質量%聚烯丙胺鹽酸鹽水溶液(第一溶液，胺價 13.3mmol/g)105g，除此以外，與實施例21同樣地進行而得到聚烯丙胺鹽酸鹽的乳化液。
[黏度量測]
藉由東輝產業公司製R215型黏度計(RE-215L)，量測在25℃的黏度。超過100mPa‧s之情形係使用高黏度用錐形轉子(3°×R9.7)，以樣本量0.6ml進行量測。小於100mPa‧s之情形係使用低黏度用錐形轉子(0.8°×R24)，以樣本量0.2ml進行量測。任一情形皆以指數值(TQ)為50~100%的範圍且穩定之方式，設定旋轉速度，讀取黏度。
[乳化穩定性]
將各實施例及各比較例所得之乳化液在剛攪拌結束後與靜置1小時後的乳化狀態以目視進行比較。
A：未見到變化，維持乳化狀態。
B：大部分維持乳化狀態，但一部分進行聚結(coalescence)，確認產生能目視的1mm以上的乳化滴。
C：乳化狀態消失，分離成二層。
[評價的結果]
將上述評價的結果示於下述表中。表中的分子量為重量平均分子量。
實施例43：交聯粒子的製造
將以甲苯10mL稀釋1,3-二氯丙烷(東京化成工業股份有限公司製)7.93g而成的溶液，耗費5分鐘對實施例21~42所得之乳化液進行滴加。滴加結束後，將浴溫度升溫至120℃並回流4小時，藉此去除74mL的水。將燒瓶溫度冷卻至室溫為止，藉由傾析而去除上清液。分別藉由乙醇(500mL，3次)、1N-NaOH水溶液：水(60mL：440mL，1次)、水(500mL，2次)、乙醇(500mL，1次)，將所得之粒子重複進行再漿化與過濾，藉此進行精製。使所得之粒子以送風乾燥機在50℃下乾燥48小時，以減壓乾燥機在70℃下乾燥12小時。其結果，交聯反應進行，得到交聯聚合物球狀粒子。
實施例44：交聯粒子的製造
在實施例43中，除了使用1,2-二氯乙烷、1,6-二氯己烷、1,6-二溴己烷代替1,3-二氯丙烷以外，與實施例31同樣地進行而獲得交聯聚合物粒子。
[實施例45]
在具備迪安-斯塔克裝置且具備作為攪拌翼之PTFE槳被覆攪拌棒(絞扭(twister)型，FLONCHEMICAL公司製，翼徑80mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)的1L可分離式燒瓶(筒型，內徑120mm，產品編號6-741-10，AS ONE公司製)中，添加8.00g之 乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素45(約49%乙氧基)，重量平均分子量為125,000)、1.24g之1,6-二氯己烷(東京化成工業股份有限公司製)、425.9g之甲苯、47.3g之乙醇，以40℃、230轉/分鐘攪拌1小時，使乙基纖維素完全溶解。其後，耗費1小時滴加162g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)。將上述混合物在40℃以200轉/分鐘攪拌60分鐘，藉此獲得聚烯丙胺乳化液。其後，將浴溫度升溫至120℃並回流20小時，藉此去除180mL的水。
將燒瓶溫度冷卻至室溫為止，過濾後，將以乙醇清洗後所得之粒子置入燒杯，以水300ml、2N-NaOH水溶液3ml攪拌1小時，其後以水300ml進行清洗5次後，以乙醇(300mL，1次)清洗，以減壓乾燥機使所得之粒子在70℃下乾燥20小時，獲得交聯聚合物球狀粒子。
[實施例46]
在具備迪安-斯塔克裝置且具備作為攪拌翼之不鏽鋼製平型攪拌翼(IKA公司製R1375，翼徑70mm)及新東科學股份有限公司製Three-One Motor(BL600)的500ml可分離式燒瓶(SIBATA製圓筒形平底型，產品編號005820-500)中，添加3.32g之乙基纖維素(和光純藥股份有限公司製乙基纖維素45(約49%乙氧基)，重量平均分子量為125,000)、0.92g之1,6-二氯己烷(東京化成工業股份有限公司製)、237g之甲苯、26.3g之乙醇，以40 ℃、200轉/分鐘攪拌1小時，使乙基纖維素完全溶解。其後，耗費1小時滴加90g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g)。將上述混合物在40℃以200轉/分鐘攪拌60分鐘，藉此獲得聚烯丙胺乳化液。其後，將浴溫度升溫至120℃並回流20小時，藉此去除88mL的水。將燒瓶溫度冷卻至室溫為止，過濾後，將以乙醇清洗後所得之粒子置入燒杯，以水200ml、2N-NaOH水溶液2ml攪拌1小時，其後以水200ml進行清洗5次後，以乙醇(200mL，1次)清洗，以減壓乾燥機使所得之粒子在70℃下乾燥20小時，獲得交聯聚合物球狀粒子。
[實施例47]
除了將攪拌數從200轉/分鐘變更成250轉/分鐘、將乙基纖維素的質量從3.32g變更成5.59g以外，與實施例46同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例48]
除了將乳化溫度從40℃變更成22℃、將攪拌數從200轉/分鐘變更成350轉/分鐘、將乙基纖維素的質量從3.32g變更成5.59g以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例49]
除了將攪拌數從230轉/分鐘變更成170轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例50]
除了將攪拌數從230轉/分鐘變更成290轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例51]
除了將90g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液變更成90g之22.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，胺價17.5mmol/g，濃縮15wt%者)、將二氯己烷的質量變更成1.01g、將乙基纖維素的質量從3.32g變更成6.57g以外，與實施例46同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例52]
除了將90g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-15C，平均分子量15000)變更成90g之15.0質量%聚烯丙胺水溶液(NITTOBO MEDICAL股份有限公司製PAA-8，平均分子量8000)、將二氯己烷的質量從0.92g變更成1.00g、將乙基纖維素的質量從3.32g變更成4.45g以外，與實施例46同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
將上述實施例的製造條件及評價結果示於下述表中。表中的分子量為重量平均分子量。
表中，交聯劑使用量(質量%)係算出在交聯體整體的質量中，去除交聯劑中脫離基之交聯部位的質量所佔的比例。
[實施例53]
除了將乙基纖維素的質量從8.00g變更成3.79g、將二氯己烷的質量從1.24g變更成1.65g、將乳化時的攪拌數從230轉/分鐘變更成350轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例54]
除了將乙基纖維素的質量從8.00g變更成3.79g、將二氯己烷的質量從1.24g變更成1.06g、將乳化時的攪拌數從230轉/分鐘變更成350轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例55]
除了將二氯己烷的質量從1.24g變更成1.65g、將乳化時的攪拌數從230轉/分鐘變更成500轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
[實施例56]
除了將二氯己烷的質量從1.24g變更成1.06g、將乳化時的攪拌數從230轉/分鐘變更成500轉/分鐘以外，與實施例45同樣地進行而得到交聯聚烯丙胺球狀粒子。
表中，交聯劑使用量(質量%)係算出在交聯體整體的質量中，去除交聯劑中脫離基之交聯部位的質量所佔的比例。

Claims (26)

  1. 一種高磷血症治療劑，其係含有包含交聯聚合物或其鹽的粒子作為有效成分的高磷血症治療劑，該交聯聚合物具有含有NR A1R A2結構的取代基，該粒子的平均粒徑為20~150μm，該粒子的膨潤率為8~20mL/g；惟，R A1及R A2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基，平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑而作為體積平均粒徑算出者，膨潤率係藉由下述而算出者：將在20℃、2- 啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中，重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。
  2. 如請求項1之高磷血症治療劑，其中粒子為球狀粒子。
  3. 如請求項1或2之高磷血症治療劑，其中粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯度低於外殼部的交聯度。
  4. 如請求項1至3中任一項之高磷血症治療劑，其中粒子具有外殼部與中心部，中心部的交聯聚合物存在量低於外殼部的交聯聚合物存在量。
  5. 如請求項1至4中任一項之高磷血症治療劑，其中該粒子在將脈衝NMR(pulse Nuclear Magnetic Resonance，脈衝核磁共振)所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%。
  6. 如請求項1至5中任一項所記載之高磷血症治療劑，其中該粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，拘束部的比例為30~70%。
  7. 如請求項1至6中任一項之高磷血症治療劑，其磷酸吸附能為6.0~10.0mmol/g；惟，磷酸吸附能係藉由下述而算出者：在2.2質量% 啉基乙磺酸鈉、0.47質量%氯化鈉、及0.24質量%磷酸且pH=6.4的水溶液20mL中，將粒子30mg以37℃混合攪拌1小時之際，藉由ICP發射光譜分析法定量混合前後之上清液中的磷酸濃度，將其減少量除以粒子質量，並使用乾燥減量值進行補正。
  8. 如請求項1至7中任一項之高磷血症治療劑，其胺價為11~17.5mmol/g；惟，胺價係藉由下述而算出者：以5當量的鹽酸處理分散在超純水中的粒子，進行利用0.1當量的氫氧 化鈉水溶液之中和滴定，藉此定量胺基的量，將其除以粒子質量，並使用乾燥減量值進行補正。
  9. 如請求項1至8中任一項之高磷血症治療劑，其中粒子係在使具有含有NR A1R A2結構的取代基之聚合物或其鹽乳化而成的乳化液中，添加交聯劑並藉由交聯反應而得者。
  10. 如請求項1至9中任一項之高磷血症治療劑，其中粒子係在使具有含有NR A1R A2結構的取代基之聚合物或其鹽乳化而成的乳化液中，添加交聯劑並藉由交聯反應而得者，該乳化液係將含有該聚合物或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合而得者，該第一溶液的黏度與該第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內。
  11. 如請求項10之高磷血症治療劑，其中該第一溶液的黏度為10~1500mPa‧s。
  12. 如請求項10或11之高磷血症治療劑，其中該第一溶液的黏度與該第二溶液的黏度之比為0.2：1~100：1的範圍內。
  13. 如請求項10至12中任一項之高磷血症治療劑，其中該第二溶液含有重量平均分子量或數量平均分子量為2000以上的乳化劑。
  14. 如請求項13之高磷血症治療劑，其中該乳化劑包含糖類。
  15. 如請求項13或14之高磷血症治療劑，其中該乳化劑包含纖維素醚。
  16. 如請求項1至15中任一項之高磷血症治療劑，其中具有含有NR A1R A2結構的取代基之交聯聚合物係至少具有下述式(1-1)或(1-2)所表示之重複單元A的交聯聚合物， 式中，R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或碳數1~20的烷基，R 6、R 7及R 8各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基，X -為帶負電的相對離子。
  17. 如請求項16之高磷血症治療劑，其中R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地表示氫原子或碳數1~20的烷基， R 6、R 7及R 8各自獨立地表示氫原子或碳數1~20的烷基。
  18. 一種粒子，其係藉由在乳化液中添加交聯劑並進行交聯反應而得，該乳化液係將含有聚合物或其鹽與親水性溶媒且黏度為10~2000mPa‧s之第一溶液、及含有疏水性溶媒且黏度為1~100mPa‧s之第二溶液進行混合而得者，其中該第一溶液的黏度與該第二溶液的黏度之比為0.1：1~300：1的範圍內，該聚合物具有含有NR A1R A2結構的取代基；惟，R A1及R A2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
  19. 如請求項18之粒子，其中該粒子的平均粒徑為20~150μm，該粒子的膨潤率為8~20mL/g；惟，平均粒徑係從光學顯微鏡照片的1000個以上之水分散狀態的粒子影像的面積換算成直徑，使用其直徑而作為體積平均粒徑算出者，且膨潤率係藉由下述而算出者：將在20℃、2- 啉基乙磺酸鈉2.2質量%及氯化鈉0.5質量%且pH6.3的水溶液中，重複進行振盪及1小時以上的靜置20次以上之膨潤後的粒子體積，除以膨潤前的粒子質量。
  20. 一種高磷血症治療劑，其含有如請求項18或19之粒子作為有效成分。
  21. 一種粒子，其係藉由在將含有聚烯丙胺或其鹽與親水性溶媒之第一溶液、及含有纖維素醚與疏水性溶媒之第二溶液進行混合而得的乳化液中，添加交聯劑並進行交聯反應而得。
  22. 一種高磷血症治療劑，其含有如請求項21之粒子作為有效成分。
  23. 一種高磷血症治療劑，其係含有包含交聯聚合物或其鹽的粒子作為有效成分的高磷血症治療劑，該交聯聚合物具有含有NR A1R A2結構的取代基，該粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%；惟，R A1及R A2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
  24. 如請求項23之高磷血症治療劑，其中該拘束部的比例為30~70%。
  25. 一種粒子，其係包含交聯聚合物或其鹽的粒子，該交聯聚合物具有含有NR A1R A2結構的取代基，該粒子在將脈衝NMR所得之自由感應衰減信號，藉由最小平方法，由自旋間鬆弛時間T2長的成分依序進行扣除、波形分離，藉此由自旋間鬆弛時間長者依序分成非拘束部、半拘束部、拘束部之三成分時，半拘束部的比例為25~70%；惟，R A1及R A2各自獨立地表示氫原子、碳數1~20的烷基、碳數1~20的胺基烷基或其鹽、碳數2~20的烷基胺基烷基或其鹽、碳數3~20的二烷基胺基烷基或其鹽、碳數4~20的三烷基銨烷基、碳數1~20的烷基羰基、碳數1~20的羧基烷基或碳數1~20的羥烷基。
  26. 如請求項25之粒子，該拘束部的比例為30~70%。
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