CN102675510B - 司维拉姆的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成司维拉姆的方法,旨在提供一种适合于工业化生产、成本较低而且操作简单的司维拉姆合成新方法,此方法可用于生产司维拉姆的盐酸盐或碳酸盐,属于药物合成领域。本发明以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂,在碱性条件下,与聚烯丙胺盐酸盐反应,生成交联聚烯丙胺后,经酸化、成盐等工序,得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。它相比于其它合成方法,此工艺过程操作简便,反应时间缩短70%以上,产物的磷吸附能力强,达到5.0-6.5mmol/g。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种司维拉姆的合成方法,司维拉姆可用于治疗高磷酸血症。
背景技术
高磷酸血症是一种常出现在肾功能障碍、甲状腺功能减退、急性肢端肥大症、或磷酸盐药物过量的患者身上的疾病,其治疗常采用食物疗法或口服磷吸附剂的药物疗法来进行,但通常认为食物疗法效果较差,磷吸附剂的使用必不可少。近年来,研究发现含有聚烯丙胺结构的化合物具有很好的磷吸附能力(如:美国专利5496545、20040191212,中国专利95193521.6等),交联聚烯丙胺类药物更是疗效显著,其中,司维拉姆(Sevelamer)因其良好的临床表现,已经获批上市,用于治疗高磷酸血症。司维拉姆的结构式如下:
交联聚烯丙胺类药物司维拉姆(Sevelamer)的合成,是由聚烯丙胺盐酸盐和交联剂进行反应而来,因所用交联剂不同,产品的磷吸附能力有较大差异,目前所报道的文献大多选择表氯醇为交联剂。例如:在美国专利5496545中,介绍了一系列口服的、有磷吸附能力的交联烯丙胺聚合物的合成,所列出的交联剂有:表氯醇、1,4-丁二醇二缩水甘油基醚、1,2-乙二醇二缩水甘油基醚、1,3-二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、1,3-二溴丙烷、1,2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸盐、甲苯双异氰酸盐、丙烯酰氯以及苯均四酸二酐,优选的交联剂是表氯醇。
美国专利US5496545所描述的司维拉姆合成过程为:碱性水溶液中,聚烯丙胺盐酸盐与表氯醇于室温下进行交联反应,反应18小时后成胶状物,倒入异丙醇中使其固化,过滤,多次洗涤后再分散于水中,过滤后,分散于大量异丙醇中,经过滤、干燥得到产品。该工艺所需反应时间较长,操作过程中多次过滤和洗涤,需用到大量有机溶剂,系列产品中,最高的磷吸附能力为3.1mmol/g。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种适合于工业化生产、生产效率高而且操作简单的司维拉姆合成新方法,此方法可用于生产司维拉姆的盐酸盐或碳酸盐,产品有很好的磷吸附能力。
该方法以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂,在碱性条件下,与聚烯丙胺盐酸盐(PolyAllylamine Hydrochloride,缩写为PAA)反应,生成交联聚烯丙胺后,经酸化、成盐,得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。
本发明提供的司维拉姆的合成路线如下:
上述反应路线中,交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇,X代表卤素,可以是氯、溴、或者碘,R代表磺酰基上的取代基,可以是三氟甲基、甲基、或者对甲苯基;PAA(Poly AllylamineHydrochloride)是聚烯丙胺盐酸盐的英文缩写,n代表聚合物中重复单元数;产物为具有交联聚烯丙胺结构的司维拉姆,a、b、c、m代表交联聚合物中的重复单元数。
本发明的合成方法,具体包括如下步骤:
(1)聚烯丙胺盐酸盐于水中,配成重量浓度为5%-75%的溶液,加碱中和至pH=8-14;
(2)将交联剂溶于有机溶剂中,滴加入步骤(1)所得聚烯丙胺水溶液中,在25℃-100℃下反应4-6小时;
(3)在步骤(2)所得的体系中,加入盐酸中和至pH=1-5,过滤得到司维拉姆盐酸盐粗品;
(4)将步骤(3)所得的司维拉姆盐酸盐粗品分散于水中,经成盐、过滤和干燥,得到产品。
在步骤(1)中,所述的聚烯丙胺盐酸盐可以为固体或水溶液,所配重量浓度优选为25%-40%。
在步骤(1)中,所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾,pH值范围优选为pH=10-11。
在步骤(2)中,所述交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇,包括:1-氯-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇。
在步骤(2)中,所述交联剂的用量为聚烯丙胺中“烯丙胺单元”的0.09-0.13当量,优选为0.10-0.11当量。
在步骤(2)中,所述有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的混合。
在步骤(2)中,所述反应的温度优选为70-75℃。
在步骤(3)中,所述的pH值范围优选为pH=1-2。
在步骤(4)中,所述的成盐过程,可以为用氢氧化钠或氢氧化钾中和,得到的产品为盐酸司维拉姆;也可以为用碳酸钠或碳酸氢钠中和,得到的产品为碳酸司维拉姆;还可以为用氢氧化钠或氢氧化钾中和后,再通入二氧化碳气体,得到的产品为碳酸司维拉姆。
本发明的优点在于:采用一类新的交联剂1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇,与聚烯丙胺进行反应,经简单的处理,得到盐酸司维拉姆或者碳酸司维拉姆。相比于其它合成方法,此工艺过程操作简便,反应时间缩短70%以上,产物的磷吸附能力强,达到5.0-6.5mmol/g。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1:盐酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中,加入46.2g(0.374mol)聚烯丙基胺盐酸盐,108.0mL去离子水溶解,加入氢氧化钠调节pH=10-11,滴加11.0g(0.042mol)1-氯代-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇的甲苯溶液,升温于70-75℃反应4小时。反应完毕,加入盐酸调节pH=1-2,过滤,得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中,加氢氧化钠调节pH=10.0-11.0,过滤,去离子水洗涤,所得白色固体在70℃真空干燥8小时,再经粉碎,得产品盐酸司维拉姆38.8g,磷吸附值为5.5mmol/g,氯离子含量为16.5%。
实施例2:碳酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中,加入150.0g(0.404mol,重量浓度为30%)聚烯丙基胺盐酸盐水溶液,加入氢氧化钠调节pH=10-11,滴加13.0g(0.042mol)1-溴代-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇的乙腈溶液,升温于70-75℃反应4小时。反应完毕,加入盐酸调节pH=1-2,过滤,得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中,加碳酸钠调节pH=8.5-9.5,过滤,去离子水洗涤,所得白色固体在70℃真空干燥8小时,再经粉碎,得产品碳酸司维拉姆36.4g,磷吸附值为5.4mmol/g。
实施例3:碳酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中,加入46.2g(0.374mol)聚烯丙基胺盐酸盐,108.0mL去离子水溶解,加入氢氧化钠调节pH=10-11,滴加7.9g(0.042mol)1-氯代-3-甲磺酰基-2-丙醇的甲苯溶液,升温于70-75℃反应4小时。反应完毕,加入盐酸调节pH=1-2,过滤,得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中,加氢氧化钠调节pH=12.0-12.5,通入二氧化碳气体至饱和,过滤,去离子水洗涤,所得白色固体在70℃真空干燥8小时,再经粉碎,得产品碳酸司维拉姆40.5g,磷吸附值为5.0mmol/g。
Claims (8)
1.一种合成司维拉姆的方法,其特征在于,以1-卤代-3-取代磺酰氧基-2-丙醇为交联剂,在碱性条件下,与聚烯丙胺盐酸盐反应,生成交联聚烯丙胺后,经酸化、成盐,得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐,具体的合成过程为:
(1)聚烯丙胺盐酸盐于水中,配成重量浓度为5%-75%的溶液,加碱中和至pH=8-14;
(2)将交联剂1-卤代-3-取代磺酰氧基-2-丙醇溶于有机溶剂中,滴加入步骤(1)所得聚烯丙胺水溶液中,在25℃-100℃下反应4-6小时,所述交联剂1-卤代-3-取代磺酰氧基-2-丙醇的结构为:
在以上所示的1-卤代-3-取代磺酰氧基-2-丙醇的结构式中,X代表卤素取代,选自氯、溴、或者碘,R选自三氟甲基、甲基、或者对甲苯基;所述交联剂1-卤代-3-取代磺酰氧基-2-丙醇选自1-氯-3-对甲苯磺酰氧基-2-丙醇、1-氯-3-甲磺酰氧基-2-丙醇、1-氯-3-三氟甲磺酰氧基-2-丙醇、1-溴-3-对甲苯磺酰氧基-2-丙醇、1-溴-3-甲磺酰氧基-2-丙醇、1-溴-3-三氟甲磺酰氧基-2-丙醇、1-碘-3-对甲苯磺酰氧基-2-丙醇、1-碘-3-甲磺酰氧基-2-丙醇、1-碘-3-三氟甲磺酰氧基-2-丙醇;
(3)在步骤(2)所得的体系中,加入盐酸中和至pH=1-5,过滤得到司维拉姆盐酸盐粗品;
(4)将步骤(3)所得的司维拉姆盐酸盐粗品分散于水中,经成盐、过滤和干燥,得到产品。
2.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(1)中,所述的聚烯丙胺盐酸盐可以为固体或溶液,所述配成的重量浓度优选为25%-40%。
3.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(1)中,所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾,pH值范围优选为pH=10-11。
4.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(2)中,所述交联剂的用量为聚烯丙胺中“烯丙胺单元”的0.09-0.13摩尔当量。
5.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(2)中,所述有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的混合。
6.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(2)中,所述反应温度范围优选为70-75℃。
7.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(3)中,所述的pH值范围优选为pH=1-2。
8.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法,其特征是在步骤(4)中,所述的成盐过程为,用氢氧化钠或氢氧化钾中和,得到的产品为盐酸司维拉姆;或用碳酸钠或碳酸氢钠中和,得到的产品为碳酸司维拉姆;或用氢氧化钠或氢氧化钾中和后,再通入二氧化碳气体,得到的产品为碳酸司维拉姆。
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