ES2646271T3 - Polímeros de unión de protones para la administración oral - Google Patents
Polímeros de unión de protones para la administración oral Download PDFInfo
- Publication number
- ES2646271T3 ES2646271T3 ES14742001.2T ES14742001T ES2646271T3 ES 2646271 T3 ES2646271 T3 ES 2646271T3 ES 14742001 T ES14742001 T ES 14742001T ES 2646271 T3 ES2646271 T3 ES 2646271T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- polymer
- use according
- amine
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 449
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 348
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 242
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 194
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 181
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 181
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 176
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 120
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 62
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 59
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 53
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 140
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 111
- -1 ethereal Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 55
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 54
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 51
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 36
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 21
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 claims description 19
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 claims description 19
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 18
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 9
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 227
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 69
- 101100243945 Fusarium vanettenii PDAT9 gene Proteins 0.000 description 65
- 208000012204 PDA1 Diseases 0.000 description 65
- 101150102492 pda1 gene Proteins 0.000 description 65
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 46
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 44
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 44
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 40
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 39
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 37
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 32
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 29
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 28
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 26
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 26
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 23
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 19
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 17
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 16
- 201000010384 renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-M taurocholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-M 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- UHTZABZWCSJMDY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound ClCC1CO1.NCCCN(CCCN)CCCCN(CCCN)CCCN UHTZABZWCSJMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950007940 bixalomer Drugs 0.000 description 12
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 description 10
- RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N (2s,4s,5s)-5-amino-n-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-6-[4-(2-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-5-oxopiperazin-1-yl]-4-hydroxy-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C1C(C)(C)N(C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl RBIIKVXVYVANCQ-CUWPLCDZSA-N 0.000 description 9
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 8
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 7
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 7
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100278987 Arabidopsis thaliana ECH2 gene Proteins 0.000 description 6
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 6
- 206010020944 Hypoaldosteronism Diseases 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical compound NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024637 distal renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOUJQKYOLXSFCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-chloropropyl)propan-1-amine Chemical compound ClCCCNCCCCl VOUJQKYOLXSFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- LYBWJVKFJAIODE-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCCN(CCCN)CCCN LYBWJVKFJAIODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 208000025109 proximal renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- YRIUSKIDOIARQF-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YRIUSKIDOIARQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100243025 Arabidopsis thaliana PCO2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 3
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229940071161 dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N ethenyl(phenyl)diazene Chemical compound C=CN=NC1=CC=CC=C1 IQIJRJNHZYUQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis(3-aminopropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCCN QMXSDTGNCZVWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKEGVCJAZHCGTG-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetrakis(2-aminoethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCN(CCN)CCCN(CCN)CCN ZKEGVCJAZHCGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000007750 pseudohypoaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 1,2:7,8-diepoxyoctane Chemical compound C1OC1CCCCC1CO1 LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUPZKGBUJRBPGC-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tris(oxiran-2-ylmethyl)-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC2OC2)C(=O)N(CC2OC2)C(=O)N1CC1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZLVWYSTFRNEGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(prop-2-enylamino)propan-2-ol Chemical compound C=CCNCC(O)CNCC=C NZLVWYSTFRNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVJABZUDCPZPPM-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCNCCNCCN1 RVJABZUDCPZPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUFDRRWNPNXBRF-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,12-tetrazacyclopentadecane Chemical compound C1CNCCCNCCNCCCNC1 KUFDRRWNPNXBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWZJGRDWJVHRDV-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(ethenoxy)butane Chemical compound C=COCCCCOC=C MWZJGRDWJVHRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWJBRBSPAODJER-UHFFFAOYSA-N 1,7-octadiene Chemical compound C=CCCCCC=C XWJBRBSPAODJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUADETISTYMTIM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCCCl LUADETISTYMTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTINZFQXZLCHNS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(oxiran-2-ylmethoxymethyl)butan-1-ol Chemical compound C1OC1COCC(CO)(CC)COCC1CO1 JTINZFQXZLCHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 2,3,2-tetramine Chemical compound NCCNCCCNCCN UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C1OC1COC(CO)COCC1CO1 IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFIUYBZYJZWAU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydryloxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMFIUYBZYJZWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)oxirane Chemical compound ICC1CO1 AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOCUYWYPDMKZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC1 OOCUYWYPDMKZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGWDABYOHPEOAD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1OC1 CGWDABYOHPEOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYEWHONLFGZGLK-UHFFFAOYSA-N 2-[1,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(OCC1OC1)COCC1CO1 SYEWHONLFGZGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC1CO1 HDPLHDGYGLENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVSHGEMJMXSNTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-6-(oxiran-2-yl)hexyl]oxirane Chemical compound C1OC1CC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC1CO1 KVSHGEMJMXSNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCNCCO GFIWSSUBVYLTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJFSXYVAKSPNF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-yl)ethyl]oxirane Chemical compound C1OC1CCC1CO1 HTJFSXYVAKSPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxy]ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCCOCC1CO1 SEFYJVFBMNOLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2,2-dimethyl-3-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCC(C)(C)COCC1CO1 KUAUJXBLDYVELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUGYYYCKWFHYSY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-ethyloxirane Chemical compound CCC1OC1Br TUGYYYCKWFHYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylaminoethylamine Chemical compound CC(C)NCCN KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUHIOJYCPIVLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-1,5-diamine Chemical compound NCC(C)CCCN JZUHIOJYCPIVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXGMDGYOIWKIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)CN BDXGMDGYOIWKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFIRJTFUOGTUPN-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-1h-pyrrole Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CN1 NFIRJTFUOGTUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 3,2,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCNCCCN RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTLIZDDPOZZHCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethylamino)propan-1-ol Chemical compound NCCNCCCO KTLIZDDPOZZHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUQKRVLTQTVDR-UHFFFAOYSA-N 3-di(propan-2-yloxy)silylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)O[SiH](OC(C)C)CCCOC(=O)C=C KIUQKRVLTQTVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECNWXGGNCJFQJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1CCCCC1 MECNWXGGNCJFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAUAZXVRLVIARB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[bis(oxiran-2-ylmethyl)amino]phenyl]methyl]-n,n-bis(oxiran-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1OC1CN(C=1C=CC(CC=2C=CC(=CC=2)N(CC2OC2)CC2OC2)=CC=1)CC1CO1 FAUAZXVRLVIARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHMLXRBNSCMGV-UHFFFAOYSA-N C1C(=O)CC(=O)C2=C1C(=O)NC2=O Chemical compound C1C(=O)CC(=O)C2=C1C(=O)NC2=O WPHMLXRBNSCMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFIBZDZRPYQXOM-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silyl]oxy-dimethyl-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical compound C1OC1COCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCOCC1CO1 MFIBZDZRPYQXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- PPCFSEIOYQJRDN-UHFFFAOYSA-M acetazolamide(1-) Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S([NH-])(=O)=O)S1 PPCFSEIOYQJRDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRNZSTMRDWRNNR-UHFFFAOYSA-N bis(hexamethylene)triamine Chemical compound NCCCCCCNCCCCCCN MRNZSTMRDWRNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDCTZXKXROPIKF-UHFFFAOYSA-N bis(silyloxysilyloxysilyloxy)silane Chemical compound [SiH3]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH3] ZDCTZXKXROPIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUCHXOAWJMEFLF-UHFFFAOYSA-N bisphenol F diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COC(C=C1)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 XUCHXOAWJMEFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HYSQEYLBJYFNMH-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)-n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(C)CCN HYSQEYLBJYFNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPGBRPWDZFIPP-UHFFFAOYSA-N n'-butylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCCNCCN DFPGBRPWDZFIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound CC(C)NCCCN KFDIDIIKNMZLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLDKUDAXZWHPFH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine;hydron;tetrachloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNCCCN XLDKUDAXZWHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAXGZXPYWABFNX-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-chloropropyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound ClCCCNCCNCCCCl GAXGZXPYWABFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGHYGBGIWLNFAV-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butylethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(C)NCCNC(C)(C)C KGHYGBGIWLNFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAYXSROKFZAHRQ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(oxiran-2-ylmethyl)aniline Chemical compound C1OC1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1CO1 JAYXSROKFZAHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N n,n′-dimethyl-1,3-propanediamine Chemical compound CNCCCNC UQUPIHHYKUEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- VJHGSLHHMIELQD-UHFFFAOYSA-N nona-1,8-diene Chemical compound C=CCCCCCC=C VJHGSLHHMIELQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 2
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3-diamine Chemical compound CCC(N)CCN WTSXICLFTPPDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920002755 poly(epichlorohydrin) Polymers 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047681 renvela Drugs 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N triallylamine Chemical compound C=CCN(CC=C)CC=C VPYJNCGUESNPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AXBNMPTWUWEFAH-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-3-methylbutan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C(CCl)C1=CC=CC=C1 AXBNMPTWUWEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PSGCQDPCAWOCSH-UHFFFAOYSA-N (4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl) prop-2-enoate Chemical compound C1CC2(C)C(OC(=O)C=C)CC1C2(C)C PSGCQDPCAWOCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEPXTKKIWBPAEG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)(Cl)Cl XEPXTKKIWBPAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBDFTUDYRPGJY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(ethenylsulfonyl)propan-2-ol Chemical compound C=CS(=O)(=O)CC(O)CS(=O)(=O)C=C SOBDFTUDYRPGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPNTDKZDHZJNN-UHFFFAOYSA-N 1-anilino-3-[1-[[1-(anilinocarbamoylamino)cyclohexyl]diazenyl]cyclohexyl]urea Chemical compound C1CCCCC1(N=NC1(CCCCC1)NC(=O)NNC=1C=CC=CC=1)NC(=O)NNC1=CC=CC=C1 KPPNTDKZDHZJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIQHUOYGKIAJH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(3-chloropropylamino)propan-2-ol Chemical compound ClCC(CNCCCCl)O STIQHUOYGKIAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxypropane Chemical compound CCCOO TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQZOTGHUDZFMU-WIDFLDSMSA-N 17034-35-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JWQZOTGHUDZFMU-WIDFLDSMSA-N 0.000 description 1
- JCBCGLRMJIWGNF-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(butylperoxy)-3-methylheptane Chemical compound CCCCOOC(C)(C(C)CCCC)OOCCCC JCBCGLRMJIWGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXSXAXLDQFICC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylidene)oxirane Chemical compound ClC=C1CO1 MYXSXAXLDQFICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQYWNUWKVADJV-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanamide;dihydrate Chemical compound O.O.NC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=O LDQYWNUWKVADJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZWONBCJXKAMF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1,3-bis[2-(oxiran-2-ylmethoxy)propoxy]propan-2-yloxy]propan-2-yloxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C)COCC(OCC(C)OCC1OC1)COCC(C)OCC1CO1 HAZWONBCJXKAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGMQAMKOBOIDR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCO MZGMQAMKOBOIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETIYACESIPJSO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOCCOCCOC(=O)C=C VETIYACESIPJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYPIGPPWAJCJG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 FSYPIGPPWAJCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopentanoic acid Chemical compound CCCC(C#N)C(O)=O NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=C XUDBVJCTLZTSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZOJDWOQYTACD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylsulfonyl-n-[2-[(2-ethenylsulfonylacetyl)amino]ethyl]acetamide Chemical compound C=CS(=O)(=O)CC(=O)NCCNC(=O)CS(=O)(=O)C=C QWZOJDWOQYTACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVADDDOVGMCSI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCC(O)COC(=O)C(C)=C IEVADDDOVGMCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBRHGJEDJVDOB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanimidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C(N)=N SMBRHGJEDJVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- UIVRRNUEJAYDMX-UHFFFAOYSA-N 3-(diethoxymethylsilyl)propyl prop-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)[SiH2]CCCOC(=O)C=C UIVRRNUEJAYDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZDYNDUVLBNLD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethoxymethylsilyl)propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(OC)[SiH2]CCCOC(=O)C(C)=C VLZDYNDUVLBNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOULKYBFBZLBP-UHFFFAOYSA-N 3-[di(propan-2-yloxy)methylsilyl]propyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(OC(C)C)[SiH2]CCCOC(=O)C=C PAOULKYBFBZLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDXSSRFNABVCN-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCO[SiH](OCC)CCCOC(=O)C(C)=C SLDXSSRFNABVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACWUGOLTNQROR-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxysilylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CCO[SiH](OCC)CCCOC(=O)C=C DACWUGOLTNQROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCWFJMZVXHYQA-UHFFFAOYSA-N 3-dimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO[SiH](OC)CCCOC(=O)C(C)=C BZCWFJMZVXHYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVMCAHOYIOFAQ-UHFFFAOYSA-N 3-dimethoxysilylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CO[SiH](OC)CCCOC(=O)C=C HNVMCAHOYIOFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDQSGIYAGATEDV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid prop-2-enoic acid Chemical compound C(C=C)(=O)O.CC(=CC(=O)O)C QDQSGIYAGATEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical class CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWCURYIRDLMTM-UHFFFAOYSA-N 3-tributoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCO[Si](OCCCC)(OCCCC)CCCOC(=O)C(C)=C ZJWCURYIRDLMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDOJQUSEUXVRP-UHFFFAOYSA-N 3-triethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCOC(=O)C(C)=C URDOJQUSEUXVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQWJFXZTAWJST-UHFFFAOYSA-N 3-triethoxysilylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCOC(=O)C=C XDQWJFXZTAWJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C(C)=C XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQVDAIIQCXKPI-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl prop-2-enoate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C=C KBQVDAIIQCXKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 208000020131 Acid-base disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000489 Acidosis hyperchloraemic Diseases 0.000 description 1
- 241000409886 Acion Species 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001682 Alkalosis hypochloraemic Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)(O)=O Chemical compound Cl.OP(O)(O)=O BYMMIQCVDHHYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101001072191 Homo sapiens Protein disulfide-isomerase A2 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001019 Inborn Errors Metabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 208000022435 Light chain deposition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020647 Light chain disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- UILOTUUZKGTYFQ-UHFFFAOYSA-N Mafenide acetate Chemical compound CC(O)=O.NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UILOTUUZKGTYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010052381 Primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036351 Protein disulfide-isomerase A2 Human genes 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000003826 Respiratory Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038664 Respiratory alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241001417495 Serranidae Species 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010046324 Uraemic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAXXETNIOYFMLW-COPLHBTASA-N [(1s,3s,4s)-4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl] 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(=O)C(=C)C)C[C@H]1C2(C)C IAXXETNIOYFMLW-COPLHBTASA-N 0.000 description 1
- AMRQXHFXNZFDCH-SECBINFHSA-N [(2r)-1-(ethylamino)-1-oxopropan-2-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)[C@@H](C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 AMRQXHFXNZFDCH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 208000022323 alcoholic ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AOJOEFVRHOZDFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AOJOEFVRHOZDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIAAUYSCYPEDJH-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate phenyl prop-2-enoate Chemical compound C(C=C)(=O)OCC1=CC=CC=C1.C(C=C)(=O)OC1=CC=CC=C1 AIAAUYSCYPEDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N butyl vinyl ether Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N cumene hydroperoxide Chemical compound OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLDGJRWPPOSWLC-UHFFFAOYSA-N deca-1,9-diene Chemical compound C=CCCCCCCC=C NLDGJRWPPOSWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GKCPCPKXFGQXGS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyldiazene Chemical compound CC(C)(C)N=NC(C)(C)C GKCPCPKXFGQXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GEAWFZNTIFJMHR-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-diene Chemical compound C=CCCCC=C GEAWFZNTIFJMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940119545 isobornyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L lead(II) chloride Chemical compound Cl[Pb]Cl HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HKAXXLXZPQLQHR-UHFFFAOYSA-N n',2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCC(C)CN HKAXXLXZPQLQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDKXAKMLKPMDA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-[2-[bis[2-[bis(3-aminopropyl)amino]ethyl]amino]ethyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(CCCN)CCN(CCN(CCCN)CCCN)CCN(CCCN)CCCN OTDKXAKMLKPMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenylethenamine Chemical compound CCN(CC)C=CC1=CC=CC=C1 DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTMQTKDNSEIFO-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCO DNTMQTKDNSEIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCFXPARMSSRRK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(prop-2-enoylamino)hexyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NCCCCCCNC(=O)C=C YQCFXPARMSSRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNMKCFFSXJRQE-UHFFFAOYSA-N n-ethenylethenamine Chemical compound C=CNC=C XTNMKCFFSXJRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-enamide Chemical compound CNC(=O)C=C YPHQUSNPXDGUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZYRKGJWYJGRS-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CNC1CCNC1 NGZYRKGJWYJGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZXAODFGRZKJT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC(C)(C)C QQZXAODFGRZKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1CO1 RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 208000030825 patent ductus arteriosus 2 Diseases 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001523 phosphate polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCCC1 DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- NHARPDSAXCBDDR-UHFFFAOYSA-N propyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)=C NHARPDSAXCBDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N propyl prop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C=C PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JJMIAJGBZGZNHA-UHFFFAOYSA-N sodium;styrene Chemical compound [Na].C=CC1=CC=CC=C1 JJMIAJGBZGZNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC(C)(C)C SWAXTRYEYUTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N vinyl ethyl ether Natural products CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/024—Polyamines containing oxygen in the form of ether bonds in the main chain
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/40—Concentrating samples
- G01N1/4077—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/40—Concentrating samples
- G01N1/4077—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
- G01N2001/4083—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids sedimentation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
- G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
- G01N1/40—Concentrating samples
- G01N1/4077—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
- G01N2001/4088—Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids filtration
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de la acidosis metabólica a través de la administración oral de dicha composición farmacéutica, comprendiendo dicha composición un polímero de amina de unión de protones, reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Fórmula 1:**Fórmula** donde R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno, el polímero de amina reticulado tiene una relación de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 5 o menos; el polímero de amina reticulado se enlaza a una relación molar de iones de cloruro a iones interferentes de al menos 0,35:1, respectivamente, en un tampón de ion interferente a 37°C en el que los iones interferentes son los iones de fosfato y el tampón de ion interferente es una solución tamponada a pH 5,5 de 36 mM de cloruro y fosfato de 20 mm.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
PoKmeros de union de protones para la administracion oral Descripcion
La presente invencion se refiere en general a poKmeros de union de protones para la administracion oral que pueden ser utilizados en el tratamiento de la acidosis metabolica.
La acidosis metabolica es el resultado de procesos metabolicos y dieteticos que en diversos estados de enfermedad crean una condicion, en los que los acidos no volatiles se acumulan en el cuerpo, causando una adicion neta de protones (H+) o la perdida de bicarbonato (HCO3-). La acidosis metabolica se produce cuando el cuerpo acumula acido a partir de los procesos metabolicos y dieteticos y el exceso de acido no se elimina completamente del cuerpo por los rinones. La enfermedad renal cronica es a menudo acompanada por acidosis metabolica debido a la reduccion de la capacidad del rinon para excretar los iones de hidrogeno secundarios a una incapacidad para recuperar bicarbonato filtrado (HCO3-), sintetizar amoniaco (amoniogenesis), y excretar acidos valorables. Las directrices practicas clrnicas recomiendan inicio de la terapia alcalino en pacientes con enfermedad no dependientes de dialisis cronica del rinon (ERC) cuando el nivel de bicarbonato serico es <22 mEq/L para evitar o tratar complicaciones de acidosis metabolica. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis 2000; 35: S1-140, Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al, 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28: 1207-1213). Estas complicaciones incluyen la desnutricion y retraso del crecimiento en ninos, exacerbacion de la enfermedad buena, el aumento de la degradacion muscular, la smtesis de albumina reducida, y el aumento de la inflamacion. (Leman, J, Litzow, J.R., Lennon, E.J. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin Invest. 45: 1608-1614: Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95: 39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). La acidosis metabolica abierta esta presente en una gran proporcion de los pacientes cuando la tasa de filtracion glomerular estimada esta por debajo de 30 ml/min/1,73m2. (KdOqI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42: S1-S201 (Suppl): Widmer B, Gerhardt R.E., Harrington J.T., Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139: 1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et al, Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in ERC: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis 62: 670-678, 2013; Yaqoob, Mum. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19: 489-492, 2010.
La acidosis metabolica, independientemente de la etiologfa, disminuye bicarbonato de lfquido extracelular y, por tanto, disminuye el pH extracelular. La relacion entre el pH del suero y bicarbonato serico es descrita por la ecuacion de Henderson-Hasselbalch
donde 0,03 es el coeficiente de solubilidad ffsica para CO2, [HCO3-] y PaCO2 son las concentraciones de bicarbonato y presion parcial de dioxido de carbono, respectivamente.
Hay varias pruebas de laboratorio que se pueden utilizar para definir acidosis metabolica. Las pruebas miden fundamentalmente ya sea bicarbonato (HCO3') o una concentracion de protones (H+) en diversas muestras biologicas, incluyendo la venosa o arterial.
Las mediciones mas utiles para la determinacion de la acidosis se basan en una medicion del bicarbonato de plasma venoso (o dioxido de carbono en total [tCO2]), los electrolitos sericos Cl-, K+, y Na+, y una determinacion de la brecha de aniones. En el laboratorio clrnico, la medicion de electrolitos de plasma o suero venosos incluye una estimacion de la tCO2. Esta medida refleja la suma de CO2 que circula [es decir, el CO2 total representado por bicarbonato (HCO3'), acido carbonico, (H2CO3) y CO2 disuelto (0,03 X PCO2)]. tCO2 tambien puede estar relacionado con HCO3' mediante el uso de una forma simplificada y estandarizada de la ecuacion de Henderson-Hasselbalch: tCO2 = HCO3' + 0,03 PCO2, donde PO2 es la presion parcial medida de CO2. Ya que la concentracion de HCO3' es mayor de 90% de la tCO2, y hay pequenas cantidades de H2CO3, entonces tCO2 venosa se utiliza a menudo como una aproximacion razonable de la concentracion de HCO3' venosa en la sangre. Especialmente durante la enfermedad renal cronica, un valor de HCO3' de plasma anormal <24-26 mEq/L indica generalmente acidosis metabolica.
Los cambios en la concentracion de suero Cl' pueden proporcionar informacion adicional sobre posibles trastornos a base de acido, en particular cuando estan desproporcionados con respecto a los cambios en la concentracion serica de Na+. Cuando esto ocurre, los cambios en la concentracion de suero Cl- estan tipicamente asociados con cambios redprocos en bicarbonato serico. Por lo tanto, en la acidosis metabolica con hueco de anion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
normal, suero Cl- aumenta >105 mEq/L cuando bicarbonato serico se disminuye <24-26 mEq/L.
Calculo del hueco de anion [definido como el suero Na+ - (Cl- + HCO3-)] es un aspecto importante del diagnostico de la acidosis metabolica. la acidosis metabolica puede estar presente con un hueco de anion normal o elevado. Sin embargo, un hueco de anion elevado significa comunmente la presencia de acidosis metabolica, independientemente del cambio en suero HCO3-. Un hueco de anion mayor que 20 mEq/L (hueco de anion normal es de 8 a 12 mEq/L) es una caracteristica tipica de acidosis metabolica.
Gases en sangre arterial se utilizan para identificar el tipo de un trastorno a base de acido y para determinar si hay perturbaciones mixtas. En general, el resultado de las medidas de gases en sangre arterial debe coordinarse con la historia, examen ffsico y los datos de rutina de laboratorio mencionados anteriormente. Un gas de sangre arterial mide la tension arterial de dioxido de carbono (PaCO2), la acidez (pH), y la tension de oxfgeno (PaO2). La concentracion de HCO3- se calcula a partir del pH y de la PacO2. Los sellos de acidosis metabolica son un pH <7,35, PaCO2 <35 mm Hg y HCO3- <22 mEq/L. El valor de PaO2 (80-95 mmHg normal) no se utiliza para hacer el diagnostico de acidosis metabolica, pero puede ser util en la determinacion de la causa. La perturbacion a base de acido se clasifica primero como respiratoria o metabolica. Trastornos respiratorios son los causados por eliminacion pulmonar anormal de CO2 que produce un exceso (acidosis) o deficit (alcalosis) de CO2 (dioxido de carbono) en el fluido extracelular. En los trastornos a base de acido respiratorios, los cambios en bicarbonato serico (HCO3") son inicialmente una consecuencia directa del cambio en PcO2 con un aumento mayor en PcO2 resulta en un aumento en HCO3". (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, in Johnson RJ, Feehally J (eds.): Comprehensive Clinical Nephrology Londres, CV Mosby, pp 167-182.). Las alteraciones metabolicas son aquellas causadas por la ingesta excesiva de, o la produccion metabolica o perdidas de, acidos o bases no volatiles en el lfquido extracelular. Estos cambios se reflejan por los cambios en la concentracion de anion de bicarbonato (HCO3") en la sangre; la adaptacion en este caso implica mecanismos de buferes (inmediata), respiratorios (horas o dfas) y renales (dfas). (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, en DuBose TD, Hamm LL (eds): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rector's the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, pp 189-206).
La concentracion total de iones de hidrogeno en la sangre se define por el cociente de dos cantidades, el contenido de suero HCO3' (regulada por los rinones) y el contenido de PCO2 (regulada por los pulmones) y se expresa del siguiente modo:
[H+] □ (Pco2/[HC03'])
La consecuencia de un aumento en la concentracion total de iones de hidrogeno es una disminucion en el mayor tampon extracelular, bicarbonato. pH de sangre normal esta entre 7,38 y 7,42, correspondiente a una concentracion de ion de hidrogeno (H+) de 42 a 38 nmol/L (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005. In Greenberg A, Cheung AK (eds) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier- Saunders, pp. 104-109.). Bicarbonato (HCO3') es un anion que actua para tamponar contra las perturbaciones de pH en el cuerpo, y los niveles normales de bicarbonato de plasma estan entre 22-26 mEq/L (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, en Greenberg A, Cheung AK (eds) en primer lugar en Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, pp. 74-89.). Acidosis es el proceso que causa una reduccion en el pH de la sangre (acidemia) y refleja la acumulacion de iones de hidrogeno (H+) y su amortiguacion consiguiente por el ion bicarbonato (HCO3'), resultando en una disminucion en el bicarbonato serico. La acidosis metabolica se puede representar del siguiente modo:
2 CO2 * 2 no a-—■»» H3CO3 + uccv + ir
It
bajo alto
(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35: S1-140). Usando esta ecuacion de balance, la perdida de un HCO3' es equivalente a la adicion de un H+ y por el contrario, la ganancia de un HCO3' es equivalente a la perdida de un H+. Asf, los cambios en el pH de sangre, particularmente aumentos en H+ (pH inferior, acidosis) puede ser corregido mediante el aumento de suero HCO3' o, de forma equivalente, por la disminucion de suero H+.
Con el fin de mantener el pH extracelular dentro del rango normal, la produccion diaria de acido debe ser excretada del cuerpo. La produccion de acido en el cuerpo resulta del metabolismo de carbohidratos de la dieta, las grasas y los aminoacidos. La oxidacion completa de estos sustratos metabolicos produce agua y CO2. El dioxido de carbono generado por esta oxidacion (-20.000 mmol/dfa) se exhala de manera eficiente por los pulmones, y representa el componente acido volatil del equilibrio a base de acido.
En contraste, los acidos no volatiles (-50-100 mEq/dfa) son producidos por el metabolismo de aminoacidos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que contienen sulfato y fosfato los y acidos nucleicos. Acidos adicionales no volatiles (acido lactico, acido butmco, acido acetico, otros acidos organicos) surgen de la oxidacion incompleta de grasas y carbohidratos, y de metabolismo de los carbohidratos en el colon, donde las bacterias que residen en el lumen del colon convierten los sustratos en acidos organicos pequenos que luego son absorbidos en el torrente sangumeo. El impacto de acidos grasos de cadena corta en la acidosis se minimiza en alguna medida por el anabolismo, por ejemplo en acidos grasos de cadena larga, o catabolismo al agua y CO2.
Los rinones mantienen el equilibrio del pH en la sangre a traves de dos mecanismos: recuperacion de HCO3- filtrado a la deplecion de bicarbonato general preventiva y la eliminacion de acidos no volatiles en la orina. Ambos mecanismos son necesarios para prevenir el agotamiento de bicarbonato y acidosis.
En el primer mecanismo, los rinones recuperan HCO3- que se filtra por el glomerulo. Esta recuperacion se produce en el tubulo proximal y representa ~4500 mEq/dfa de HCO3- recuperada. Este mecanismo evita que se pierdan HCO3- en la orina, evitando asf la acidosis metabolica. En el segundo mecanismo, los rinones eliminan suficiente H+ para igualar la produccion de acido no volatil diario a traves del metabolismo y la oxidacion de protemas, grasas y carbohidratos. La eliminacion de esta carga de acido se lleva a cabo por dos rutas distintas en el rinon, que comprende la secrecion activa de iones H+ y amoniogenesis. El resultado neto de estos dos procesos interconectados es la eliminacion de la 50-100 mEq/dfa de acido no volatil generado por el metabolismo normal.
Por lo tanto, se necesita una funcion renal normal para mantener el equilibrio a base de acido. Durante la enfermedad renal cronica, la filtracion y recuperacion de HCO3- se deteriora como en la generacion y la secrecion de amornaco. Estos deficits conducen rapidamente a la acidosis metabolica cronica que es, en sf, un potente antecedente para poner fin a la enfermedad renal. Con la produccion de acido continuo a partir del metabolismo, una reduccion de la eliminacion de acido perturbara el equilibrio H+/HCO3- tal que el pH de la sangre cae por debajo del valor normal de pH = 7,38 -7,42.
El tratamiento de la acidosis metabolica por la terapia alcalina se indica generalmente para elevar y mantener el pH del plasma a mas de 7,20. El bicarbonato de sodio (NaHCO3) es del agente mas comunmente utilizado para corregir la acidosis metabolica. NaHCO3 se puede administrar por via intravenosa para elevar el nivel de suero HCO3- adecuadamente para aumentar el pH hasta mas de 7,20. Correccion adicional depende de la situacion individual y no se puede indicar si el proceso subyacente es tratable o el paciente es sintomatico. Esto es especialmente cierto en ciertas formas de acidosis metabolica. Por ejemplo, en acidosis de brecha alta de aniones (AG) metabolica secundaria a la acumulacion de acidos organicos, acido lactico, y las cetonas, los aniones afines son eventualmente metabolizados a HCO3-. Cuando se trata el trastorno subyacente, se corrige el pH del suero; por lo tanto, se debe tener precaucion en estos pacientes al proporcionar alcalino para elevar el pH mucho mayor que 7,20, para evitar un aumento en bicarbonato por encima del rango normal (> 26 mEq/L).
El citrato es un tratamiento alcalino apropiado para administrar por via oral o IV, ya sea como la sal de potasio o de sodio, ya que se metaboliza por el hngado y los resultados en la formacion de tres moles de bicarbonato de distancia cada mol de citrato. El citrato de potasio administrado que debe utilizarse con precaucion en presencia de insuficiencia renal y de cerca para evitar la hiperpotasamia.
La solucion intravenosa de bicarbonato sodico (NaHCO3) se puede administrar si la acidosis metabolica es severa o si la correccion es poco probable que se produzca sin la administracion alcalina exogena. La administracion alcalina oral es la ruta preferida de terapia en personas con acidosis metabolica cronica. Las formas alcalinas mas comunes para la terapia oral incluyen comprimidos NaHCO3 cuando 1 g de NaHCO3 es igual a 11,9 mEq de HCO3-. Sin embargo, la forma oral de NaHcO3 no esta aprobada para uso medico y el prospecto del envase de la solucion de bicarbonato de sodio intravenoso incluye las siguientes contraindicaciones, advertencias y precauciones (etiqueta Hospira para NDC 0409-3486-16):
Contraindicaciones: inyeccion de bicarbonato de sodio, USP esta contraindicado en pacientes que estan perdiendo cloruro por vomitos o de succion continua gastrointestinal, y en pacientes que reciben diureticos conocidos para producir una alcalosis hipocloremica.
Advertencias: Las soluciones que contienen iones de sodio deben usarse con mucho cuidado, en todo caso, en pacientes con insuficiencia cardfaca congestiva, insuficiencia renal grave y en estados clmicos, en los que existe un edema con retencion de sodio. En pacientes con funcion renal disminuida, la administracion de las soluciones que contienen iones de sodio puede resultar en la retencion de sodio. la administracion intravenosa de estas soluciones puede causar sobrecarga de lfquidos y/o soluto resulta en dilucion de las concentraciones sericas de electrolitos, la sobrehidratacion, estados congestionados o edema pulmonar.
Precauciones: [...] las posibles grandes cargas de sodio con bicarbonato dadas requieren tener precaucion en el ejercicio en el uso de bicarbonato de sodio en pacientes con insuficiencia cardfaca congestiva u otros estados edematosos o retiene sodio, asf como en pacientes con oliguria o anuria.
Trastornos a base de acido son comunes en pacientes con insuficiencia renal y enfermedad cardfaca
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cronica. la enfermedad renal cronica (ERC) deteriora progresivamente la excrecion renal del peso corporal de aproximadamente 1 mmol/kg de iones de hidrogeno generados en adultos sanos (Yaqoob, MM., 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). La acidosis metabolica, que resulta de la acumulacion de acido (H+) o el agotamiento de base (HCO3-) en el cuerpo, es una complicacion comun de pacientes con enfermedad renal cronica, en particular cuando la tasa de filtracion glomerular (tFg, una medida de la funcion renal) cae por debajo de 30 ml/min/1,73m2 La acidosis metabolica tiene efectos profundos a largo plazo en protemas y metabolismo muscular, recambio oseo y el desarrollo de la osteodistrofia renal. Ademas, acidosis metabolica influye en una variedad de funciones paracrinas y endocrinas, de nuevo con consecuencias a largo plazo, tales como el aumento de mediadores inflamatorios, la leptina reducida, resistencia a la insulina, y el aumento de corticosteroide y la produccion de la hormona paratiroidea (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29: 46-48.). El efecto neto de la acidosis metabolica sostenida en el paciente ERC es la perdida de masa osea y muscular, un balance negativo de nitrogeno, y la aceleracion de la insuficiencia renal cronica debido a anormalidades hormonales y celulares (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of ERC and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). A la inversa, las preocupaciones potenciales con la terapia de alcali en pacientes de ERC incluyen la expansion del volumen de fluido extracelular asociado con la ingestion de sodio, lo que resulta en el desarrollo o agravamiento de la hipertension, facilitacion de la calcificacion vascular, y la descompensacion de la insuficiencia cardfaca existente. Pacientes de ERC de grado moderado (TFG a 20-25% de lo normal) primero desarrollan acidosis hipercloremica con un hueco de anion normal debido a la incapacidad para recuperar bicarbonato filtrado y excretar cationes de protones y amonio. A medida que progresan hacia los estadios avanzados de ERC, se aumenta el hueco de anion, reflectante de la degradacion continua de la capacidad del rinon para excretar los aniones que se asociaron con los protones no excretadas. El bicarbonato serico en estos pacientes rara vez desciende por debajo de 15 mmol/L con un hueco de anion maximo elevado de aproximadamente 20 mmol/L. Los aniones no metabolizables que se acumulan en ERC se almacenan temporalmente por las sales alcalinas de hueso (Lemann J Jr, Bushinsky dA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physio. 2003 Nov 285 (5): F811-32).
La mayona de los pacientes con enfermedad renal cronica tienen diabetes subyacente (nefropatfa diabetica) e hipertension, lo que lleva a un deterioro de la funcion renal. En casi todos los pacientes con hipertension, una alta ingesta de sodio va a empeorar la hipertension. En consecuencia, renal, insuficiencia cardfaca, diabetes y directrices hipertensas limitan estrictamente la ingesta de sodio en estos pacientes a menos de 1,5 g o 65 mEq por dfa (HFSA 2010 guidelines, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). Terapias antihipertensivas cronicas a menudo inducen la excrecion de sodio (diureticos) o modifican la capacidad del rinon para excretar sodio y agua (tal como, por ejemplo, la renina angiotensina aldosterona que inhiben drogas "RAASi"). Sin embargo, a medida que se deteriora la funcion del rinon, diureticos se hicieron menos eficaces debido a una incapacidad para responder del tubulo. Los farmacos RAASi inducen hiperpotasamia en peligro la vida, ya que inhiben la excrecion renal de potasio. Teniendo en cuenta la carga adicional de sodio, mediante el tratamiento de pacientes con acidosis metabolica cronica con cantidades de base que contiene sodio que a menudo exceden la ingesta diaria recomendada de sodio total no es una practica razonable. Como consecuencia, el bicarbonato de sodio oral no se prescribe comunmente cronicamente en estos pacientes de nefropatfa diabetica. El bicarbonato de potasio tampoco es aceptable ya que pacientes con enfermedad renal cronica son incapaces de excretar facilmente potasio, dando lugar a la hiperpotasamia grave.
A pesar de estos defectos, el papel de bicarbonato de sodio oral, se ha estudiado en la pequena subpoblacion de pacientes con ERC no hipertensos. Como parte del Dialogo Nacional de Investigacion del Rinon, la terapia con alcali fue identificada por tener el potencial para disminuir la progresion de la ERC, asf como para corregir la acidosis metabolica. Los descensos anuales relacionados con la edad en la tasa de filtracion glomerular (TFG) despues de la edad de 40 es 0,75-1,0 ml/min/1,73m2 en individuos normales. En pacientes con ERC con progresion rapida, se puede observar una disminucion mas pronunciada de >4 ml/min/1,73m2 anualmente.
En un estudio de resultados, De Brito-Ashurst et al demostraron que la suplementacion con bicarbonato preserva la funcion renal en la enfermedad renal cronica (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20: 2075-2084). El estudio asigno al azar a 134 pacientes adultos con enfermedad renal cronica (aclaramiento de creatinina [CrCl] de 15 a 30 ml/min con 1,73 m2) y bicarbonato de suero 16 a 20 mmol/L a suplementacion con bicarbonato de sodio oral o nivel de atencion durante 2 anos. La dosis media de bicarbonato en este estudio fue 1,82 g/dfa, que proporciona 22 mEq de bicarbonato por dfa. Los puntos finales primarios fueron la tasa de reduccion de CrCl, la proporcion de pacientes con disminuciones rapidas de CrCl (> 3 ml/min con 1,73 m2/ano), y la etapa final de la enfermedad renal ("ESRD")(CrCl <10 ml/min). En comparacion con el grupo de control, la disminucion de CrCl fue mas lenta con suplementacion de bicarbonato (disminucion de 1,88 ml/min con 1,73 m2 para pacientes que reciben bicarbonato versus una disminucion de 5,93 ml/min con 1,73 m2 para el grupo de control; P <0,0001). Los pacientes suplementados con bicarbonato fueron significativamente menos propensos a experimentar una progresion rapida (9% frente al 45%; relativamente arriesgan 0,15; 95% intervalo de confianza 0,06 a 0,40; P <0,0001). Del mismo modo, menos pacientes suplementados con bicarbonato desarrollaron ESRD (6,5% frente a 33%; riesgo relativo de 0,13; 95% intervalo de confianza 0,04-0,40; P <0.001).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La hiperfosfatemia es una comorbilidad frecuente en pacientes con enfermedad renal cronica, especialmente en aquellos con enfermedad renal avanzada o en fase terminal. Clorhidrato de Sevelamero es una resina de intercambio ionico usado comunmente que reduce la concentracion de fosfato en suero. Sin embargo, inconvenientes reportados de este agente incluyen acidosis metabolica, aparentemente debido a la absorcion neta de HCl en el proceso de union a fosfato en el intestino delgado. Varios estudios realizados en pacientes con enfermedad renal cronica y hiperfosfatemia quienes recibieron hemodialisis o dialisis peritoneal encontraron disminuciones en concentraciones de bicarbonato en suero con el uso de clorhidrato de sevelamero (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3794).
La presente invencion expuesta en las reivindicaciones adjuntas se refiere a composiciones farmaceuticas para uso en metodos de tratamiento de la acidosis metabolica en un animal, incluyendo un humano. Las composiciones comprenden polfmeros reticulares de amina y se pueden usar, por ejemplo, para tratar enfermedades u otras condiciones metabolicas, en las que la eliminacion de protones y/o iones de cloruro desde el tracto gastrointestinal proporcionana beneficios fisiologicos, y las reivindicaciones adjuntas en relacion con el tratamiento de la acidosis metabolica. Por ejemplo, los polfmeros descritos en este documento pueden usarse para regular enfermedades relacionadas a base de acido en un animal, incluyendo un humano. En una de tales realizaciones, los polfmeros descritos en el presente documento se puede usar para normalizar concentraciones de bicarbonato en suero y el pH de la sangre en un animal, incluyendo un ser humano. Hay varias condiciones fisiologicas distintas que describen este desequilibrio, cada uno de los cuales pueden ser tratados por un polfmero que enlaza y elimina HCl.
La acidosis metabolica resultante de una ganancia neta de acido incluye procesos que aumentan la produccion ionica de hidrogeno endogeno, como cetoacidosis, acidosis L-lactica, acidosis D-lactica e intoxicacion de salicilato. El metabolismo de las toxinas ingeridas tales como metanol, etilenglicol y paraldetudo puede tambien aumentar la concentracion de ion hidrogeno. La disminucion de la excrecion renal de iones de hidrogeno como acidosis tubular renal en la acidosis uremica y distal (tipo I) es otra causa de la ganancia neta de acido en el cuerpo como consecuencia de acidosis metabolica. La acidosis metabolica resultante de una perdida de bicarbonato es un sello de acidosis tubular renal proximal (tipo II). Ademas, la perdida gastrointestinal de bicarbonato en la diarrea aguda o cronica tambien resulta en acidosis metabolica. Hipoaldosteronismo primario o secundario son trastornos comunes que causan la hiperpotasamia y acidosis metabolica y subyacen a la clasificacion de acidosis tubular renal de tipo IV. Hipoaldosteronismo hiporreninemico es la variedad mas frecuente de este trastorno.
Otra forma de describir acidosis metabolica es en terminos de la brecha de aniones. Las causas de la acidosis de brecha de alta anion incluyen cetoacidosis diabetica, acidosis L-lactica, acidosis D-lactica, cetoacidosis alcoholica, cetoacidosis por inanicion, acidosis uremica asociada con insuficiencia renal avanzada (etapas ERC 4 - 5), Intoxicacion por salicilato, y exposicion a la toxina seleccionada debido a ingestion incluyendo metanol, etilenglicol, propilenglicol y paraldehfdo. Las causas de acidosis normal de hueco de anion incluyen insuficiencia renal en fase temprana (etapas ERC 1 - 3), la perdida gastrointestinal de bicarbonato debido a la diarrea aguda o cronica, acidosis tubular renal distal (tipo I), acidosis tubular renal proximal (tipo II), acidosis tubular renal de tipo IV, acidosis dilucional asociada con gran volumen de administracion de fluido intravenoso, y el tratamiento de la cetoacidosis diabetica resultante de cetonas perdidas en la orina.
Con respecto a la acidosis lactica, acidosis lactica hipoxica resulta de un desequilibrio entre el balance de oxfgeno y el suministro de oxfgeno y esta asociada con isquemia tisular, convulsiones, la practica de ejercicio, shock, paro cardiaco, gasto cardiaco bajo e insuficiencia cardfaca congestiva, anemia grave, hipoxemia severa e intoxicacion con monoxido de carbono, deficiencia de vitamina y sepsis. En otros tipos de acidosis lactica, el suministro de oxfgeno es normal, pero la fosforilacion oxidativa se ve afectada, a menudo el resultado de defectos mitocondriales celulares. Esto es visto comunmente en los errores innatos del metabolismo o de la ingestion de drogas o toxinas. Los azucares alternativos utilizados para la alimentacion por sonda o como irrigantes durante la cirugfa (por ejemplo, fructosa, sorbitol) tambien puede resultar en el metabolismo que desencadena acidosis lactica.
Hay tres clasificaciones principales de acidosis tubular renal, cada una con etiologfas distintivas con varios subtipos. Acidosis tubular renal distal (tipo I) puede ser causada por cambios hereditarios y genomicos, en particular mutacion en el intercambiador HCOa'/Cl' (AE1) o H+/ATPasa. Ejemplos de acidosis tubular renal distal adquirida (tipo I) incluyen hiperparatiroidismo, smdrome de Sjogren, espongiosis medular renal, crioglobulinemia, lupus eritematoso sistemico, rechazo de trasplante renal, enfermedad tubulointersticial cronica y la exposicion a diversos farmacos incluyendo anfotericina B, litio, ifosfamida, foscarnet, tolueno y vanadio. Una clasificacion especial de acidosis tubular renal distal (tipo IV) con hiperpotasamia se encuentra en la nefritis lupica, nefropatfa obstructiva, celulas falciformes anemicas, y los defectos de tension. Ejemplos hereditarios incluyen acidosis tubular renal con pseudohipoaldosteronismo de tipo I y pseudohipoaldosteronismo de tipo II (enfermedad de Gordon) y exposicion a ciertos medicamentos (amilorida, triamtereno, trimetoprima, y pentamidina) puede tambien resultar en acidosis tubular renal distal (tipo IV) con hiperpotasamia. Acidosis tubular renal proximal (tipo II) puede ser causada por causas hereditarias o adquiridas. Causas hereditarias incluyen la enfermedad de Wilson y el smdrome de Lowe. Las causas adquiridas incluyen la cistinosis, galactosemia, mieloma multiple, enfermedad de cadena ligera, amiloidosis, la deficiencia de vitamina D, el plomo y la ingestion de mercurio, y la exposicion a ciertos farmacos, incluyendo ifosfamida, cidofovir, aminoglucosidos, y acetazolamida. defectos aislados en la reabsorcion de bicarbonato puede
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ser una causa de acidosis tubular renal proximal (tipo II); ejemplos de tales defectos incluyen la exposicion a los inhibidores de la anhidrasa carbonica, acetazolamida, topiramato, sulfamilon y la deficiencia de la anhidrasa carbonica. Acidosis tubular renal combinada proximal y distal (tipo III) es poco comun y los resultados de defectos tanto en la reabsorcion de bicarbonato proximal como la secrecion de protones distal. Las mutaciones en el gen de la anhidrasa carbonica sistolica puede causar el defecto, asf como ciertos medicamentos incluyendo ifosfamida. Acidosis tubular renal de tipo IV con hiperpotasamia es una causa de acidosis metabolica. La etiologfa principal detras de este tipo de acidosis es la deficiencia de aldosterona; hipoaldosteronismo resulta de insuficiencia adrenal primaria, el smdrome de hipoaldosteronismo hiporreninemico (RTA de Tipo IV) comunmente observado en personas de edad avanzada, la enfermedad de Addison, y el pseudohipoaldosteronismo de tipo I debido a la resistencia de mineralocorticoides. Nefritis intersticial cronica debido a nefropatfa analgesica, pielonefritis cronica, nefropatfa obstructiva y enfermedad de celulas falciformes puede tambien crear una acidosis con hiperpotasamia. Por ultimo, los farmacos tales como amilorida, espironolactona, triamtereno, trimetoprim, la terapia de heparina, los AINE, los bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden inducir acidosis metabolica acompanada de hiperpotasamia.
Todas las causas y etiologfas de la acidosis metabolica anteriores son tratables con un polfmero disenado para unirse y eliminar el HCl en el tracto gastrointestinal.
La composicion farmaceutica reivindicada es para uso en un metodo de tratamiento de acidosis metabolica, que generalmente implica la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un polfmero de amina reticulado que tiene la capacidad para eliminar los protones y los iones de cloruro desde el tracto gastrointestinal de un animal, tal como un humano. En general, dichos polfmeros de amina reticulados tienen dos o mas de las caractensticas de relativamente baja hinchazon, relativamente alta de protones y iones de cloruro de union, y/o relativamente baja union de interferir aniones tales como fosfato, citrato, de cadena corta, los acidos grasos y los acidos biliares. En los siguientes ejemplos y formas de realizacion, a menos que se indique lo contrario, los polfmeros de amina reticulados se utilizan en la forma de amina libre, y a fin de obligar aniones requieren la protonacion de las aminas. Como tal, muchos de los ensayos indicante enlace de aniones, y en segundo lugar, el requisito de bajo grado de cuaternizacion de amina, la union se presume para aproximar la cantidad de protones de union a aniones. Por ejemplo, en una realizacion, el polfmero de amina reticulado posee al menos dos de las siguientes caractensticas: (i) una capacidad de union de protones y una capacidad de union de cloruro de al menos 5 mmol/g en fluido gastrico simulado ("SGF"); (ii) una relacion de hinchamiento de menos de 5; (iii) una relacion de union de iones de cloruro al fosfato de al menos 0,35: 1, respectivamente, en tampon inorganico de intestino delgado simulado ("SIB"), (iv) una selectividad para el cloruro sobre otros aniones en tampon organico e inorganico del intestino pequeno simulado (“SOB”), (v) un tamano medio de partroula de 80-120 micras, (vi) retencion de mas de 50% del HCl unido cuando se somete a un ensayo de cloruro de retencion ("CRA", que se define mas adelante), (vii) no mas de 40% de grupos de amina cuaternizado antes de la administracion a un animal, incluyendo un humano, segun se mide en el ensayo de amina cuaternizada ("QAA") a fin de asegurar la union que constituye la principal accion terapeutica del polfmero de protones, (viii) una relacion de union de cloruro a union de anion interfiriente de al menos 0,35:1, respectivamente, en “SOB”, (ix) un peso molecular con un nitrogeno de entre 50 y 170 Daltons, y/o (x) un agente de reticulacion por ciento en peso intervalo de 25 a 90%; siempre que al menos opciones (i) y (iii) se cumplen. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos tres caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos cuatro caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos cinco caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos seis caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos siete caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones el polfmero de amina reticulado posee al menos ocho caractensticas de caractensticas "(i)" a "(x)" identificadas en este parrafo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado se administra como una composicion farmaceutica que comprende el polfmero de amina reticulado y, opcionalmente, un vehroulo farmaceuticamente aceptable, diluyente o excipiente, o combinacion de los mismos que no interfieren significativamente con el proton y/o caractensticas de union de cloruro del polfmero de amina reticulado in vivo. Opcionalmente, la composicion farmaceutica tambien puede comprender un agente terapeutico adicional.
La composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que tiene (i) un cloruro a la proporcion de union ionica de fosfato de al menos 0,35: 1, respectivamente, en tampon inorganico de intestino pequeno simulado ("SIB"), y (ii) una relacion de hinchamiento no en exceso de 5.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que tiene (i) una selectividad para el cloruro sobre otros aniones en tampon organico e inorganico del intestino pequeno simulado (“SOB”), y (ii) una relacion de hinchamiento no en exceso de 5.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tiene (i) una capacidad de union de protones y una capacidad de union de cloruro de al menos 5 mmol/g en fluido gastrico simulado; y (ii) una relacion de hinchamiento no en exceso de 2.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un poUmero de amina reticulado que tiene (i) una capacidad de union de protones y una capacidad de union de cloruro de al menos 5 mmol/g en fluido gastrico simulado; (ii) una relacion de dilatacion menor que 5, y (iii) una proporcion de union ionica de cloruro a fosfato de al menos 0,35: 1, respectivamente, en tampon inorganico de intestino pequeno simulado ("SIB").
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que tiene (i) una capacidad de union de protones y una capacidad de union de cloruro de al menos 5 mmol/g en fluido gastrico simulado; (ii) una relacion de dilatacion menor que 5, y (iii) una selectividad para el cloruro sobre otros aniones en tampon organico e inorganico del intestino pequeno simulado (“SOB”).
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que tiene i) una capacidad de union de cloruro de >2 mmol/g en tampon organico/inorganico simulado (SOB) y ii) >50% de retencion del cloruro enlazado cuando se evaluo en el ensayo de retencion de cloruro (CRA).
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que tiene i) una capacidad de union de cloruro de >5 mmol/g en fluido gastrico simulado (SGF) y ii) no tiene mas de 40% de grupos amino cuaternizados como se mide en el ensayo de amina cuaternizada (QAA).
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1
en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno, y el polfmero de amina reticulado tiene (i) una capacidad de union a protones de equilibrio de al menos 5 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 5 mmol/g en un tampon acuoso fluido gastrico simulado ("SGF") que contiene 35 mM NaCl y 63 mM HCl a pH 1,2 y 37°C, y (ii) una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 2 o menos.
La composicion farmaceutica comprende un polfmero de amina reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1
en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 sea distinto de hidrogeno, el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 5 o menos; el polfmero de amina reticulado se enlaza una relacion molar de iones de cloruro a iones interferentes de al menos 0,35: 1, respectivamente, en un tampon de ion interferente a 37°C en el que los iones interferentes son los iones de fosfato y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 5,5 de 36 mm de cloruro y 20 mm de fosfato. En algunas realizaciones, los iones interferentes son fosfato, iones citrato y taurocolato y el tampon de iones interferentes es una solucion tamponada a pH 6,2, incluyendo 36 mm de cloruro, 7 mm de fosfato, 1,5 mm de citrato, y 5 mm de taurocolato. Dicho de otro modo, en la realizacion en la que el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 5,5 de 36 mm de cloruro y 20 mm de fosfato, la relacion de cloruro a los iones interferentes es una relacion de cloruro a los iones de fosfato y en la realizacion en la que el ion interferente tampon es una solucion tamponada a pH 6,2, incluyendo 36 mm de cloruro, 7 mm de fosfato, 1,5 mm de citrato, y 5 mm de taurocolato, la relacion de cloruro a los iones interferentes es una proporcion de iones de cloruro a la cantidad combinada (total) de iones de fosfato, citrato y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
taurocolato.
En algunas realizaciones, el poUmero de amina reticulado se deriva de la polimerizacion de una amina correspondiente a la Formula 2
M0
N-
Rio
- r20
- 1 -X,—N—
- 'X2 -N-
- - -
- m R30
•R40
Formula 2
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, X1 es
X2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
cada X11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, amino, acido boronico, o halo; y z es un numero no negativo.
Un aspecto adicional de la presente descripcion es un metodo de reticulacion de un intermedio de union a protones con un agente de reticulacion polifuncional para proporcionar una o mas de las caractensticas de hinchazon relativamente baja, union relativamente alta de protones y iones de cloruro, y/o interferencia relativamente baja de iones interferentes. El intermedio de union de protones puede ser, por ejemplo, un oligomero o polfmero que contiene restos de amina preparados por (i) polimerizacion de sustitucion, (ii) polimerizacion de adicion, o (iii) la reticulacion posterior a la polimerizacion de un intermedio.
Otros aspectos y caractensticas seran en parte evidentes y en parte indicadas mas adelante.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
FIG. 1A-1C es un diagrama de flujo que representa esquematicamente el mecanismo de accion del polfmero al pasar a traves del tracto gastrointestinal de un individuo a partir de la ingestion oral/estomago (FIG. 1A), al tracto superior Gl (FIG. 1B) al tracto/colon de Gl inferior (FIG. 1C).
FIG. 2 es un grafico de la relacion entre las proporciones de hinchamiento de los polfmeros de la divulgacion actual versus la proporcion de union cloruro:fosfato en SIB.
ABREVIATURAS Y DEFINICIONES
Las definiciones y metodos siguientes se proporcionan para definir mejor la presente invencion y para guiar a aquellos de habilidad ordinaria en la tecnica en la practica de la presente invencion. A menos que se indique lo contrario, los terminos se deben entender de acuerdo con el uso convencional por los de experiencia ordinaria en la tecnica relevante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino "acrilamida" indica un resto que tiene la formula estructural H2C=CH-C(O)NR-*, donde * indica el punto de union del resto al remanente de la molecula y R es hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.
El termino "acnlico" indica un resto que tiene la formula estructural H2C = CH-C(O)O-*, donde * indica el punto de union del resto al remanente de la molecula.
El termino "alidclico", "aliciclo" o "aliciclilo" se refiere a un grupo monodclico saturado de 3 a 8 atomos de carbono e incluye ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El termino "alifatico" denota restos de hidrocarbilo saturados y no aromaticos insaturados que tienen, por ejemplo, de uno a veinte atomos de carbono o, en realizaciones espedficas, de uno a doce atomos de carbono, de uno a diez atomos de carbono, de uno a ocho atomos de carbono, o incluso uno a cuatro atomos de carbono. Los grupos alifaticos incluyen, por ejemplo, restos de alquilo tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares, y restos de alquenilo de longitud de cadena comparable.
El termino "alcanol" indica un resto alquilo que ha sido sustituido con al menos un grupo hidroxilo. En algunas realizaciones, grupos de alcanol son grupos de "alcanol inferior" que comprende de uno a seis atomos de carbono, uno de los cuales esta unido a un atomo de oxfgeno. En otras realizaciones, los grupos de alcanol inferior comprenden de uno a tres atomos de carbono.
El termino "grupo alquenilo" abarca radicales de carbono lineales o ramificados que tienen al menos un enlace carbono-carbono. El termino "grupo alquenilo" puede abarcar dobles enlaces conjugados y no conjugados carbono-carbono o combinaciones de los mismos. Un grupo alquenilo, por ejemplo y sin limitarse a los mismos, pueden abarcar dos a veinte atomos de carbono o, en una realizacion particular, de dos a doce atomos de carbono. En ciertas realizaciones, los grupos alquenilo son grupos de "alquenilo inferior" que tienen de dos a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, etenilo, propenilo, alilo, vinilo, butenilo y 4- metilbutenilo. Los terminos "grupo alquenilo" y "grupo alquenilo inferior", abarcan grupos que tienen orientaciones "cis" o "trans", o alternativamente, orientaciones "E" o "Z".
El termino "grupo alquilo" tal como se utiliza, ya sea solo o dentro de otros terminos tales como "grupo haloalquilo", "grupo aminoalquilo" y "grupo alquilamino", abarca radicales de carbono saturados lineales o ramificados que tienen, por ejemplo, uno a veinte atomos de carbono o, en realizaciones espedficas, uno a doce atomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alquilo son grupos "alquilo inferior" que tienen de uno a seis atomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a los mismos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. En realizaciones mas espedficas, los grupos alquilo inferiores tienen de uno a cuatro atomos de carbono.
El termino "grupo alquilamino" se refiere a grupos amino directamente unidos al resto de la molecula que el atomo de nitrogeno del grupo amino y en el que el atomo de nitrogeno del grupo alquilamino esta sustituido con uno o dos grupos alquilo. En algunas realizaciones, los grupos alquilamino son grupos "alquilamino inferior" que tienen uno o dos grupos alquilo de uno a seis atomos de carbono, unidos a un atomo de nitrogeno. En otras formas de realizacion, grupos de alquilamino inferior tienen de uno a tres atomos de carbono. Grupos de "alquilamino" adecuados pueden ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, pentametileneamina y similares.
El termino "alilo" se refiere a un resto que tiene la formula estructural H2C = CH-CH2- *, donde * indica el punto de union del resto al remanente de la molecula y el punto de union es un heteroatomo o un resto aromatico.
El termino "alilamina" indica un resto que tiene la formula H2C estructural = CH-CH2N (Xa)(Xg), en el que Xa y Xg son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, o Xa y Xg tomados juntos forman un alidclico sustituido o no sustituido, arilo, o heterodclico, cada uno como se define en relacion con dicho termino, que tiene tipicamente de 3 a 8 atomos en el anillo.
El termino "amina" o "amino" como se usa solo o como parte de otro grupo, representa un grupo de formula -N(Xa)(Xg), en el que Xa y Xg son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, o heterociclo, o Xa y Xg tomados juntos forman un alidclico sustituido o no sustituido, arilo, o heterodclico, cada uno como se define en relacion con dicho termino, que tiene tfpicamente de 3 a 8 atomos en el anillo.
El termino "grupo aminoalquilo" abarca grupos alquilo ramificados que tienen de uno a diez atomos de carbono, lineal o, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o mas grupos amino, unido directamente al resto de la molecula que un atomo distinto de un atomo de nitrogeno del grupo amina. En algunas realizaciones, los grupos de aminoalquilo son grupos de "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis atomos de carbono y uno o mas grupos amino. Ejemplos de tales grupos incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El termino "grupo aromatico" o "grupo arilo" significa un grupo aromatico que tiene uno o mas anillos en el que tales anillos pueden estar unidos juntos de una manera colgante o pueden estar condensados. En realizaciones particulares, un grupo aromatico es uno, dos o tres anillos. Grupos aromaticos monodclicos pueden contener de 5 a 10 atomos de carbono, tipicamente de 5 a 7 atomos de carbono, y mas tfpicamente de 5 a 6 atomos de carbono en el anillo. Los grupos aromaticos policiclicos tipicos tienen dos o tres anillos. Los grupos aromaticos polidclicos que tienen dos anillos tfpicamente tienen de 8 a l2 atomos de carbono, preferiblemente de 8 a 10 atomos de carbono en los anillos. Ejemplos de grupos aromaticos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo.
El termino "perla" se utiliza para un polfmero reticulado que es sustancialmente de forma esferica.
El termino "enlaza" como se usa aqu en relacion con un polfmero y uno o mas iones, es decir, un cation (por ejemplo, polfmero "union de protones") y un anion, es un "ion vinculante" polfmero y/o cuando se asocia con el ion, general aunque no necesariamente de una manera no covalente, con suficiente intensidad de asociacion que al menos una parte del ion permanece unido bajo las condiciones in vitro o in vivo, en las que se utiliza el polfmero durante un tiempo suficiente para efectuar una eliminacion del ion de la solucion o desde el cuerpo.
El termino "ensayo retencion de cloruro" o "CRA" indica un ensayo en el que la retencion de cloruro y otros aniones por los polfmeros de ensayo de amina libre, asf como los de polfmeros de control de sevelamero y bixalomero de amina libre, se evalua al exponerlos a concentraciones de aniones en competencia tfpica de el lumen del colon. Se miden los aniones liberados de los polfmeros y aniones retenidos por los polfmeros en estas condiciones. El primer paso en el ensayo de retencion es para llevar a cabo un ensayo de tampon organico/inorganico (pantalla SOB) espedfico como se describe en este documento. Tubos en blanco que no contienen polfmero estan incluidos y procesados de una manera identica a lo largo del cribado de retencion. En vez de desechar el polfmero y la matriz SOB de los tubos de ensayo, los contenidos se transfirieron a tubos de extraccion en fase solida (SPE), equipados con frutas de tamano de poro de 20 micrometros. La matriz de SOB en exceso se elimina, ya sea mediante la aplicacion de presion negativa a la parte inferior de los tubos de SPE, o presion positiva a las partes superiores. Los tubos de ensayo SOB se enjuagan dos veces con agua desionizada y los contenidos se transfieren a los tubos de SPE para asegurar que se recupere la mayor cantidad de polfmero posible. A continuacion se anade la matriz de ensayo de retencion a los tubos de SPE. La matriz de ensayo de retencion comprende 50 mM de 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MES), 100 mM de acetato de sodio, 5 mM de fosfato de sodio, 15 mM de sulfato, se ajusto a pH 6,2. Las concentraciones de posibles aniones que compiten reflejan las concentraciones tfpicas de lumen de colon tardfo (Wrong, O et al. [1965] Clinical Science, 28, 357-375). El cloruro se omite, dado que el objetivo consiste en medir el cloruro de retencion y se omite bicarbonato, dado que es inestable debido a la conversion de agua y CO2. Se anadio tampon de retencion para conseguir una concentracion final de polfmero de 2,5 mg/ml (suponiendo que no hay perdida de polfmero desde el pesaje original en los tubos de ensayo SOB). Los tubos de SPE se tapan y se sellan y se incuban a 37°C durante aproximadamente 40 horas. Una muestra de 600 microlitros se retira, se filtra, se diluye, si es necesario, y se ensaya para el contenido de aniones como se describe anteriormente para SOB. Para cada polfmero ensayado, cloruro, citrato y taurocolato liberado del polfmero en la matriz de retencion se calcula utilizando el siguiente calculo
, ([lonlret - [Ion] retblank x factor de dilucibn
mmol de ion liberb polimero g' = -------------------------------------------------
2,5
donde [Ion] ret corresponde a la concentracion de un ion en la matriz de retencion al final de la incubacion de 48 horas, [Ion] retblank corresponde al valor de ese ion en particular en la matriz de retencion de los tubos de SPE en blanco, el factor de dilucion es el factor de dilucion si es necesario, y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml. El exceso de matriz de retencion se elimina, ya sea mediante la aplicacion de presion negativa a la parte inferior de los tubos de SPE, o presion positiva a las partes superiores. Las columnas SPE se lavan brevemente con 10 ml de agua desionizada y se elimina el exceso de agua. Iones que permanecen unidos a los polfmeros se eluyen mediante la adicion de 0,2 M de NaOH a los tubos de SPE para lograr una concentracion final de polfmero de 2,5 mg/ml (suponiendo que no hay perdida de polfmero desde el pesaje en los tubos de ensayo SOB original) y la incubacion durante 16-20 horas a 37°C. Una muestra de 600 microlitros se retira, se filtra, se diluye, si es necesario, y se ensaya para el contenido de aniones como se describe anteriormente para SOB. Para cada polfmero ensayado, cloruro, fosfato, citrato y taurocolato liberado del polfmero en la matriz de retencion se calcula utilizando el siguiente calculo
mmol do ion I bc'6 polincra a-' =
flfcnjelu - [lor| elublank x lac ter ce dilution
donde [Ion] elu corresponde a la concentracion de un ion en la matriz de elucion de 0,2 M de NaOH al final de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
incubacion de 16-20 horas, [Ion] elublank corresponde al valor de ese ion en particular en la matriz de elucion a partir de la pieza en tubos SPE brutos, factor de dilucion es el factor de dilucion si es necesario, y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml.
El termino "densidad de reticulacion" denota el numero promedio de conexiones de la amina que contiene unidad de repeticion con el resto del polfmero. El numero de conexiones puede ser 2, 3, 4 y superior. Unidades de repeticion en polfmeros lineales, no reticulados se incorporan a traves de 2 conexiones. Con el fin de formar un gel insoluble, el numero de conexiones debe ser mayor que 2. Los materiales de densidad de reticulacion baja tal como sevelamero tienen en promedio 2,1 conexiones entre unidades de repeticion. Los sistemas mas reticulados tales como bixalomero tienen en promedio 4,6 conexiones entre las unidades de repeticion que contienen amina. "Densidad de reticulacion" representa una medida semi-cuantitativa basada en las proporciones de los materiales de partida utilizados. Las limitaciones incluyen el hecho de que no tiene en cuenta diferentes metodos de reticulacion y polimerizacion. Por ejemplo, los sistemas de amina de moleculas pequenas requieren mayores cantidades de agente de reticulacion como el agente de reticulacion tambien sirve como el monomero para formar la cadena principal del polfmero, mientras que para las polimerizaciones radicales formadas independientemente de la cadena de polfmero a partir de la reaccion de reticulacion. Esto puede conducir a densidades de reticulacion inherentemente mas altas en esta definicion para las aminas de sustitucion de polimerizacion/moleculas pequenas en comparacion con materiales reticulados de polimerizacion radical.
El termino "agente de reticulacion" tal como se utiliza, ya sea solo o dentro de otros terminos, abarca hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, moleculas lineales o ramificadas capaces de reaccionar con cualquiera de los monomeros descritos, o la red de polfmero infinito, como se describe en la Formula 1, mas de una vez. El grupo reactivo en el agente de reticulacion puede incluir, pero no se limita a alquilo haluro, epoxido, fosgeno, anhudrido, carbamato, carbonato, isocianato, tioisocianato, esteres, esteres activados, acidos carboxflicos y derivados, sulfonatos, haluros de acilo, aziridinas, carbonilos no saturados alfa, beta, cetonas, aldelddos, grupos de pentafluoroarilo, vinilo, alilo, acrilato, metacrilato, acrilamida, metacrilamida, estirenico, acrilonitrilos y sus combinaciones. En una realizacion ejemplar, el grupo reactivo del agente de reticulacion incluira alquilo, haluro, epoxido, antudridos, isocianatos, alilo, vinilo, acrilamida, y sus combinaciones. En una de tales realizaciones, el grupo reactivo del agente de reticulacion sera haluro de alquilo, epoxido, o alilo.
El termino "dialilamina" indica un resto amino que tiene dos grupos alilo.
El termino "etereo," indica un resto que tiene un oxfgeno unido a dos atomos de carbono separados tal como se representa en la formula estructural * -HxC-O- CHx- *, donde * indica el punto de union al resto de la fraccion y x independientemente es igual a 0, 1, 2, o 3.
El termino "gel" se utiliza para describir un polfmero reticulado que tiene una forma irregular.
El termino "halo" significa halogenos tales como fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "grupo haloalquilo" abarca grupos en los que uno cualquiera o mas de los atomos de carbono alquilo esta sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Espedficamente abarcados son grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un yodo, bromo, cloro o atomo de fluor dentro del grupo. Grupos dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de diferentes grupos halo. "Haloalquilo inferior, grupo" abarca grupos que tienen 1-6 atomos de carbono, en algunas realizaciones, los grupos haloalquilo inferiores tienen uno a tres atomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
El termino "heteroalifatico" describe una cadena de 1 a 25 atomos de carbono, tfpicamente de 1 a 12 atomos de carbono, mas tfpicamente 1 a 10 atomos de carbono, y lo mas tfpicamente de 1 a 8 atomos de carbono, y en algunas formas de realizacion 1 a 4 atomos de carbono que pueden ser saturados o insaturados (pero no aromaticos), que contiene uno o mas heteroatomos, tales como halogeno, oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo o boro. Un atomo de heteroatomo puede ser una parte de un grupo pendiente (o lateral) unido a una cadena de atomos (por ejemplo, CH(OH)-CH(NH2)- donde el atomo de carbono es un miembro de una cadena de atomos) o puede ser uno de los atomos de la cadena (por ejemplo, -ROR- o -RNHR- donde cada R es alifatico). Heteroalifatico abarca heteroalquilo y heterociclo pero no abarca heteroarilo.
El termino "heteroalquilo", describe un resto heteroalifatico totalmente saturado.
El termino "heteroarilo" significa un radical aromatico monodclico o bidclico de 5 a 10 atomos de anillo, a menos que se indique lo contrario, si uno o mas, (en una realizacion, uno, dos, o tres), atomos del anillo son heteroatomos seleccionados de N, O, o S, siendo los restantes atomos del anillo carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, y similares. Tal como se define en el presente documento, los terminos "heteroarilo" y "arilo", son mutuamente excluyentes. "Heteroarileno" significa un radical heteroarilo divalente.
El termino "heteroatomo" significa un atomo distinto de carbono e hidrogeno. Tfpicamente, pero no exclusivamente, heteroatomos se seleccionan del grupo que consiste en halogeno, azufre, fosforo, nitrogeno, boro y ox^geno. Los grupos que contienen mas de un heteroatomo pueden contener diferentes heteroatomos.
El termino "heterociclo", "heterodclico", o heterociclilo "significa un grupo saturado o insaturado de 4 a 8 atomos de anillo en el que uno o dos atomos del anillo son heteroatomos tales como N, O, B, P y S(O)n, donde n es un numero entero de 0 a 2, siendo los restantes atomos del anillo carbono. Adicionalmente, uno o dos atomos de carbono del anillo en el anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(O)-. Mas espedficamente el termino heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2- oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo de heterociclilo es insaturado que puede contener enlaces dobles de uno o dos anillos siempre que el anillo no es aromatico. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un atomo de nitrogeno, que tambien se denomina en el presente documento como heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo.
El termino "grupo hidrocarbonado" o "grupo hidrocarbilo" significa una cadena de 1 a 25 atomos de carbono, tfpicamente de 1 a 12 atomos de carbono, mas tfpicamente 1 a 10 atomos de carbono, y lo mas tfpicamente de 1 a 8 atomos de carbono. Grupos hidrocarburo pueden tener una estructura de cadena lineal o ramificada. Grupos de hidrocarburos tfpicos tienen una o dos ramas, tfpicamente una rama. Tfpicamente, los grupos de hidrocarburos son saturados. Grupos de hidrocarburo insaturado pueden tener uno o mas dobles enlaces, uno o mas triples enlaces, o combinaciones de los mismos. Grupos de hidrocarburo insaturado tfpicos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace; mas tfpicamente grupos de hidrocarburo insaturado tienen un doble enlace.
"Iniciador" es un termino usado para describir un reactivo que inicia una polimerizacion.
El termino "peso molecular con un nitrogeno" o "MW/N" representa el peso molecular calculado en el polfmero por atomo de nitrogeno. Representa el peso molecular medio para presentar una funcion amina en el polfmero reticulado. Se calcula dividiendo la masa de una muestra de polfmero por las masas de nitrogeno presentes en las muestras. "MW/N" es el inverso de la capacidad teorica, y los calculos se basan sobre la relacion de alimentacion, suponiendo la reaccion completa de agente de reticulacion y monomero. Cuanto menor sea el peso molecular por medio de nitrogeno mas alta es la capacidad teorica del polfmero reticulado.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que puede pero no necesita ocurrir el evento o circunstancia descrita a continuacion, y que la descripcion incluye casos donde se produce el suceso o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con en grupo alquilo "significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripcion incluye realizaciones en las que el grupo heterociclilo esta sustituido con un grupo alquilo y realizaciones en las que el grupo heterociclilo no esta sustituido con alquilo.
"Farmaceuticamente aceptable" como se usa en relacion con un vedculo, diluyente o excipiente significa un portador, diluyente o un excipiente, respectivamente, que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y ni biologicamente ni de otro modo indeseable para uso veterinario y/o uso farmaceutico humano.
El termino "reticulacion de polimerizacion pot" es un termino que describe una reaccion a una perla o gel ya formado, donde mas reticulacion se introduce a la perla o gel ya formado para crear una perla o gel que tiene una mayor cantidad de reticulacion.
El termino "modificacion de polimerizacion posterior" es un termino que describe una modificacion a una perla o gel ya formado, donde una reaccion o un tratamiento introduce una funcionalidad adicional. Esta funcionalidad se puede ligar covalentemente o no covalentemente a la perla ya formada.
El termino "ensayo de amina cuaternizada" ("QAA") describe un metodo para estimar la cantidad de aminas cuaternarias presentes en una muestra de polfmero reticulado dada. Este ensayo mide la union de cloruro de un polfmero de amina reticulado a un pH de 11,5. A este pH, aminas primarias, secundarias y terciarias no son sustancialmente protonadas y no contribuyen sustancialmente a la union de cloruro. Por lo tanto, cualquier union observada en estas condiciones se pueden atribuir a la presencia de aminas cuaternarias permanentemente cargadas. La solucion de ensayo usada para el ensayo QAA hasta 100 mM de cloruro de sodio a un pH de 11,5. La concentracion de iones de cloruro es similar a la que en el ensayo de SGF que se utiliza para evaluar la capacidad de union total de polfmeros de amina reticulados. El contenido de amina cuaternaria como un porcentaje de aminas totales presentes se calcula del siguiente modo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
% Aminas cuaternarias =
Cloruro enlazado (mmol/g) ert QAA Cloruro enlazado (mmol/g) en SGF
x 1C0
Para realizar el ensayo QAA, el poKmero libre de amina que se esta ensayando se prepara a una concentracion de
2,5 mg/ml (por ejemplo, 25 mg de masa seca) en 10 ml de tampon QAA. La mezcla se incuba a 37°C durante ~16 horas con agitacion en un mezclador asador. Despues de la incubacion y de mezcla, 600 microlitros de sobrenadante se retira y se filtra utilizando un tamano de poro de 800 microlitros, 0,45 micrometros, 96 pocillos de placa de filtro de polipropileno. Con las muestras dispuestas en la placa de filtro y la placa de captacion instaladas en la parte inferior, la unidad se centrifugo a 1000xg durante 1 minuto para filtrar las muestras. Despues de la filtracion en la placa de recogida, los filtrados debido se diluyen apropiadamente antes de medir por el contenido en cloruro. El metodo CI (por ejemplo ICS-2100 Ion Chromatography, Thermo Fisher Scientific) utilizado para el analisis de contenido en cloruro en los filtrados se compone de una fase movil KOH 15 mM, un volumen de inyeccion de 5 microlitros, con un tiempo de ejecucion de tres minutos, un volumen de lavado/enjuague de 1.000 microlitros, y la velocidad deflujo de 1,25 ml/min. Para determinar el cloruro unido al polfmero, se realiza el siguiente calculo:
(Cl inicio - Cl ec)
Capacldad de enlace expresada como polimero seco mmol cloruro/g = 2.5
cuando Cl inicio corresponde a la concentracion de partida de cloruro en el tampon de QAA, Cl ec corresponde al valor de equilibrio de cloruro en los filtrados medidos despues de la exposicion al polfmero de ensayo, y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml.
"Fluido gastrico simulado" o ensayo "SGF" describe un ensayo para determinar la capacidad de union a cloruro total para un polfmero de ensayo usando un tampon definido que simula el contenido del fluido gastrico de la siguiente manera: El fluido gastrico simulado (SGF) se compone de 35 mM NaCl, 63 mM HCl, pH 1,2. Para realizar el ensayo, el polfmero libre de amina que se esta probando se prepara a una concentracion de 2,5 mg/ml (25 mg de masa seca) en 10 ml de tampon de SGF. La mezcla se incuba a 37°C durante la noche de distancia ~12-16 horas con agitacion en un mezclador asador. Despues de la incubacion y mezcla, los tubos que contienen el polfmero se centrifugan durante 2 minutos a 500-1000Xg para sedimentar las muestras de ensayo. Aproximadamente 750 microlitros de sobrenadante se retiran y se filtran usando un filtro apropiado, por ejemplo un tamano de poro de filtro de jeringa de 0,45 micrometres o una placa de filtro de vidrio de 800 microlitros, 1 micrometre de tamano de poro, de 96 pocillos, que ha sido equipado en una placa de recogida de 96-pocillos de 2 mL. Con la ultima disposicion, multiples muestras ensayadas en tampon de SGF pueden ser preparadas para el analisis, incluyendo los controles estandar de sevelamero de amina libre, bixalomero de amina libre y un tubo de control que contema tampon de espacio en blanco que se procesa a traves de todos los pasos del ensayo. Con las muestras dispuestas en la placa de filtro y la placa de captacion instaladas en la parte inferior, la unidad se centrifugo a 1000xg durante 1 minuto para filtrar las muestras, en casos de pequenos conjuntos de la muestra, un filtro de jeringa se puede usar en lugar de la placa de filtro, para recuperar -2-4 ml de filtrado en un recipiente de 15 ml. Despues de la filtracion, los filtrados se diluyen 4X con agua y el contenido de cloruro del filtrado se mide por cromatograffa de ion (CI). El metodo CI (por ejemplo Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) se compone de una columna de AS11, y una fase movil de 15 mM de KOH, un volumen de inyeccion de 5 microlitros, con un tiempo de ejecucion de 3 minutos, un volumen de lavado/enjuague de 1000 microlitros y la velocidad de 1,25 ml/min de caudal. Para determinar el cloruro unido al polfmero, se realiza el siguiente calculo:
{Cl (ricio - Cl ec) x 4
2,5 .
Capacidad de union expresada como polfmero de mmol cloruro/g: donde Cl inicio corresponde a la concentracion de partida de cloruro en el tampon de sGf, Cl eq corresponde al valor de equilibrio de cloruro en los filtrados medidos diluidos despues de la exposicion al polfmero de prueba, 4 es el factor de dilucion y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml.
"Tampon inorganico de intestino pequeno simulado" o "SIB" es una prueba para determinar la capacidad de union de cloruro y fosfato de los polfmeros de prueba de amina libre, en un ensayo de tampon interferente espedfico selectivo (SIB). La capacidad de union de cloruro y fosfato de los polfmeros de prueba de amina libre, junto con la capacidad de union de cloruro y fosfato de sevelamero de amina libre y polfmeros de control bixalomero, se determino utilizando el espedfico selectivo tampon de ensayo interferente (SIB) de la siguiente manera: El tampon usado para el ensayo sIb comprende 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, 50 mM de 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5. El tampon de SIB contiene concentraciones de cloruro, fosfato y pH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
que estan presentes en el duodeno humano y el tracto gastrointestinal superior (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Punch E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy 2004; 60 (3): 351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966; 11 (7): 503-21) y es una medida del efecto de la selectividad de cloruro de union en comparacion con union a fosfato por un polfmero. Para realizar el ensayo, el polfmero de amina libre que se esta ensayando se prepara a una concentracion de 2,5 mg/ml (25 mg de masa seca) en 10 ml de tampon de SIB. La mezcla se incuba a 37°C durante 1 hora con agitacion en un mezclador asador. Despues de la incubacion y mezcla, los tubos que contienen el polfmero se centrifugan durante 2 minutos a 1000 xg para sedimentar las muestras de ensayo. 750 microlitros de sobrenadante se retiran y se filtran utilizando una placa de filtro de vidrio de 800 microlitros, de 1 micrometro de tamano de poro, de 96 pocillos, que ha sido equipada sobre una placa de coleccion de 2 ml de 96 pocillos; con esta disposicion multiples muestras sometidas a prueba en tampon de SIB pueden prepararse para el analisis, incluyendo los controles estandar de sevelamero de amina libre, bixalomero de amina libre y un tubo de control que contema tampon de espacio en blanco que se procesa a traves de todos los pasos del ensayo. Con las muestras dispuestas en la placa de filtro y la placa de captacion instaladas en la parte inferior, la unidad se centrifugo a 1000xg durante 1 minuto para filtrar las muestras. En casos de pequenos conjuntos de la muestra, un filtro de jeringa (0,45 micrometros) se puede utilizar en lugar de la placa de filtro, para recuperar ~2-4 ml del filtrado en un vial de 15 mL. Despues de la filtracion en la placa de recogida, los filtrados respectivos se diluyen antes de la medicion para el cloruro o el contenido de fosfato. Para la medicion de cloruro y fosfato, los filtrados bajo analisis se diluyen 4X con agua. El contenido de cloruro y fosfato del filtrado se mide a traves de cromatograffa ionica (CI). El metodo CI (por ejemplo Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) se compone de una columna AS24A, una fase movil 45 mM de KOH, un volumen de inyeccion de 5 microlitros, con un tiempo de ejecucion de 10 minutos, un volumen de lavado/enjuague de 1.000 microlitro, y la velocidad de flujo de 0,3 ml/min. Para determinar el cloruro unido al polfmero, se realiza el siguiente calculo:
donde Clinicio corresponde a la concentracion de partida de cloruro en el tampon de SIB, Clfinal corresponde al valor final de cloruro en los filtrados diluidos medidos despues de la exposicion al polfmero de prueba, 4 es el factor de dilucion y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml. Para determinar el fosfato ligado al polfmero, se realiza el siguiente calculo:
donde Pinicio corresponde a la concentracion inicial de fosfato en el tampon de SIB, Final corresponde al valor final de fosfato en los filtrados diluidos medidos despues de la exposicion al polfmero de prueba, 4 es el factor de dilucion y
2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml.
"Tampon organico e inorganico del intestino pequeno simulado" o “SOB” es una prueba para determinar la capacidad de union de cloruro, medida en presencia de interferentes organicos e inorganicos espedficos que se encuentran comunmente en el tracto gastrointestinal. La capacidad de cloruro de union, asf como la capacidad de union para otros aniones, de polfmeros de ensayo de amina libre y de sevelamero de amina libre y polfmeros de control bixalomero, se midio en presencia de interferentes organicos espedficos que se encuentran comunmente en el tracto gastrointestinal como sigue: Para imitar las condiciones de lumen GI, el cribado SOB se utiliza para determinar la capacidad de union de cloruro de polfmeros de amina libre cuando se exponen a cloruro en la presencia de otros aniones potenciales que compiten tales como acido biliar, acido graso, fosfato, acetato y citrato. El tampon de ensayo utilizado para el ensayo SOB comprende 50 mM de 2-(N-morfolino) acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato de sodio, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mM de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH 6,2. Las concentraciones de posibles aniones que compiten reflejan concentraciones de lumen gastrointestinal tfpicas que se encuentran en varios puntos del tracto gastrointestinal y el pH es un valor medio representativo de valores de pH encontrados tanto en el duodeno como en el intestino grueso. La concentracion de cloruro utilizado es el mismo que el utilizado en el cribado de la SIB. Para realizar el ensayo, el polfmero de amina libre a ensayar se pesa con precision en un tubo de vidrio 16x100 mm con un tapon de rosca hermetica a los lfquidos. Se anade una cantidad apropiada de tampon SOB al tubo de ensayo para conseguir una concentracion final de polfmero de 2,5 mg/ml. La mezcla se incuba a 37°C durante 2 horas con agitacion en un mezclador asador. Despues de la incubacion y mezcla, 600 microlitros de sobrenadante se retira y se filtra usando una placa de filtro de vidrio de 96 pocillos. Con las muestras dispuestas en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
la placa de filtro y la placa de captacion instaladas en la parte inferior, la unidad se centrifugo a 1000xg durante 1 minuto para filtrar las muestras. En casos de pequenos conjuntos de la muestra, un filtro de jeringa se puede usar en lugar de la placa de filtro, para recuperar ~2-4 ml del filtrado en un vial de 15 mL. Despues de la filtracion en la placa de recogida, los filtrados debido se diluyen apropiadamente antes de medir el contenido de aniones. El metodo CI (por ejemplo Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) se compone de una columna AS24A, una gradiente KOH de 20 mm a 100 mm, un volumen de inyeccion de 5 microlitros, con un tiempo de ejecucion de 30 minutos, un volumen de lavado/enjuague de 1000 microlitros, y la velocidad de flujo de 0,3 ml/min. Este metodo es adecuado para cuantificar cloruro, fosfato, y taurocolato. Otros metodos apropiados pueden ser sustituidos. Para determinar los iones unidos al polfmero, se realiza el siguiente calculo:
([lonlimoo - [Ion Jim) x [factor de dilucion]
2,5
Capacidad de enlace expresada como mmol de polimero de ion/g =
donde [Ion]inicio corresponde a la concentracion de partida de un ion en el tampon de SOB, [Ion]final corresponde al valor final de ese ion particular en los filtrados medidos despues de la exposicion al polfmero de prueba, factor de dilucion es el factor de dilucion y 2,5 es la concentracion de polfmero en mg/ml.
El termino "hidrocarbilo sustituido", "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "arilo sustituido", "heterociclo sustituido", o "heteroarilo sustituido" tal como se utiliza aqu denota hidrocarbilo, alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, o restos heteroarilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto de carbono e hidrogeno, incluyendo restos en los que un atomo de cadena de carbono esta sustituido con un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acetales, esteres y eteres.
"Relacion de hinchamiento" o simplemente "hinchazon" describe la cantidad de agua absorbida por una cantidad dada de polfmero dividido por el peso de la parte alfcuota del polfmero. La relacion de hinchamiento se expresa como: hinchazon = (g polfmero hinchado - g polfmero seco)/g polfmero seco. El metodo utilizado para determinar la relacion de hinchamiento para cualquier polfmero dado compuesto por lo siguiente:
a. Se coloca 50-100 mg de polfmero seco (menos de 5 % en peso de contenido de agua) en un tubo de ensayo sellable de 11 ml (con tapon de rosca) de peso conocido (peso del tubo = Peso A).
b. Se anadio agua desionizada (10 ml) al tubo que contiene el polfmero. El tubo se cierra hermeticamente y se voltea durante 16 horas (durante la noche) a temperatura ambiente. Despues de la incubacion, el tubo se centrifuga a 3000 xg durante 3 minutos y el sobrenadante se retira cuidadosamente por aspiracion de vado. Para polfmeros que forman un sedimento muy suelto, se realiza otra etapa de centrifugacion.
c. Despues de la etapa (b), se apunta el peso de polfmero hinchado mas tubo (Peso B).
d. Se congela a -40°C durante 30 minutos. Se liofiliza durante 48 h. Se pesa polfmero seco y tubo de ensayo (registrado como Peso C).
e. Se calcula agua g absorbida por g de polfmero, que se define como: [(Peso B-Peso A)-(Peso C- Peso A)]/(Peso C- Peso A).
Un "ion objetivo" es un ion al que se une el polfmero y usualmente se refiere a los principales iones vinculados por el polfmero, o los iones cuya union al polfmero se cree que produce el efecto terapeutico del polfmero (por ejemplo proton y cloruro de union lo que nos lleva a la eliminacion neta de HCl).
El termino "capacidad teorica" representa la union calculada esperada de acido clortndrico en un ensayo "SGF", expresada en mmol/g. La capacidad teorica se basa en la suposicion de que el 100% de las aminas a partir del monomero y el reticulante, se incorporan en el polfmero reticulado en base a sus relaciones de alimentacion respectivas. La capacidad teorica es por lo tanto igual a la concentracion de funcionalidades de amina en el polfmero (mmol/g). La capacidad teorica asume que cada amina esta disponible para unirse a los aniones y cationes respectivos y no se ajusta para el tipo de amina formada (por ejemplo, no resta capacidad de aminas cuaternarias que no estan disponibles para unirse de protones).
"Cantidad terapeuticamente efectiva" significa la cantidad de un polfmero de amina reticulado de union de protones que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad que constituye una "cantidad terapeuticamente efectiva" variara dependiendo del polfmero, de la gravedad de la enfermedad y la edad, peso, etc., del mairnfero a ser tratado.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye (i) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus smtomas clmicos; o (ii) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresion de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
enfermedad o sus smtomas clmicos. La inhibicion de la enfermedad, por ejemplo, incluir^a la profilaxis.
El termino "trialilamina" indica un resto amino que tiene tres grupos alilo.
El termino "vinilo" indica un resto que tiene la formula estructural RxHyC=CH-*, donde * indica el punto de union del resto al remanente de la molecula en el que el punto de union es un heteroatomo o arilo, X e Y son independientemente 0, 1 o 2, tal que x + y = 2, y R es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El termino "reticulante de por ciento en peso" representa el porcentaje calculado, en masa, de una muestra de polfmero que se deriva del reticulante. El porcentaje en peso de reticulante se calcula utilizando la relacion de alimentacion de la polimerizacion, y asume la plena conversion del monomero y reticulante. La masa atribuida al agente de reticulacion es igual al aumento esperado de peso molecular en la red de polfmero infinito despues de la reaccion (por ejemplo, 1,3,-dicloropropano es 113 amu, pero solo 42 amu se anaden a una red de polfmero despues de la reticulacion con DCP debido a que los atomos de cloro, como grupos salientes, no se incorporan en la red de polfmero).
Cuando se introducen elementos de la presente invencion o las realizaciones preferidas (S) de la misma, los artfculos "un", "una", "el" y "dicho" pretenden significar que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y no exclusivos (es decir, puede haber otros elementos ademas de los elementos mencionados).
REALIZACIONES
Como se senalo anteriormente, entre los diversos aspectos de la presente descripcion se pueden notar composiciones que comprenden un polfmero no absorbido, reticulado que contiene restos de amina libre. En una realizacion, los polfmeros de amina reticulados tienen la capacidad de eliminar cantidades clmicamente significativas de los protones y los iones de cloruro desde el tracto gastrointestinal de un animal, incluyendo por ejemplo seres humanos, tras la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz (es decir, una dosis de efecto) del polfmero de amina reticulada para lograr un beneficio terapeutico o profilactico en el tratamiento de acidosis metabolica.
Una dosis terapeuticamente eficaz de los polfmeros de amina reticulados descritos en este documento dependera, al menos en parte, de la enfermedad a tratar, la capacidad del polfmero de amina libre reticulada, y el efecto deseado. En una realizacion, la dosis diaria del polfmero de amina libre reticulado es suficiente para retardar la tasa de reduccion de los niveles de bicarbonato en suero durante un penodo prolongado. En otra realizacion, la dosis diaria del polfmero reticulado de amina libre es suficiente para mantener los niveles de bicarbonato en suero durante un penodo prolongado. En otra realizacion, la dosis diaria del polfmero reticulado de amina libre es suficiente para aumentar los niveles de bicarbonato en suero durante un penodo prolongado. Por ejemplo, en una realizacion, la dosis diaria es suficiente para lograr o mantener un nivel de bicarbonato en suero de al menos 20 mEq/L durante un penodo prolongado. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, la dosis diaria es suficiente para lograr o mantener un nivel de bicarbonato en suero de al menos 21 mEq/L durante un penodo prolongado. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, la dosis diaria es suficiente para lograr o mantener un nivel de bicarbonato en suero de al menos 22 mEq/L durante un penodo prolongado. En aun otra realizacion, la dosis diaria es suficiente para lograr o mantener un nivel de bicarbonato en suero de al menos 24 mEq/L durante un penodo prolongado. En cada una de las realizaciones anteriores, un penodo prolongado es un periodo de al menos un mes; por ejemplo, al menos dos meses, al menos tres meses, o incluso al menos varios meses.
En general, los niveles de dosificacion de los polfmeros de amina reticulados para usos terapeuticos y/o profilacticos pueden variar desde 0,5 g/dfa a 20 g/dfa. Para facilitar el cumplimiento del paciente, generalmente se prefiere que la dosis este en el intervalo de 1 g/dfa a 10 g/dfa. Por ejemplo, en una de tales realizaciones, la dosis sera de 2 g/dfa a 7 g/dfa. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, la dosis sera de 3 g/dfa a 6 g/dfa. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, la dosis sera de 4 g/dfa a 5 g/dfa. Opcionalmente, la dosis diaria puede administrarse como una dosis unica (es decir, una vez al dfa), o dividida en dosis multiples (por ejemplo, dos, tres o mas dosis) en el transcurso de un dfa. En general, los polfmeros de amina reticulados para usos terapeuticos y/o profilacticos se pueden administrar como una dosis diaria fija o valorados basandose en los valores de bicarbonato en suero del paciente en necesidad de tratamiento u otros indicadores de acidosis. La titulacion se puede producir en el inicio del tratamiento o en todo, como se requiere, y inicial y niveles de dosificacion de mantenimiento puede variar de paciente a paciente en base a la gravedad de la enfermedad subyacente.
Como se representa esquematicamente en FIGS. 1A-1C y de acuerdo con una realizacion, un polfmero no absorbido, de amina libre de la presente descripcion se ingiere y se utiliza para tratar la acidosis metabolica (incluyendo mediante el aumento de bicarbonato en suero y normalizacion del pH de la sangre) en un mairnfero mediante la union de HCl en el tracto gastrointestinal ("GI") y retirada de HCl a traves de las heces. El polfmero libre de amina se toma por via oral (FIG. 1A) en dosis potenciadora de cumplimiento dirigida a unir cronicamente cantidades suficientes de HCl para permitir aumentos clmicamente significativos de bicarbonato serico de 3 mEq/L. En el estomago (FIG. 1 B), amina libre se convierte en protonado mediante la union de H+. La carga positiva en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
poUmero es entonces disponible para unirse a Cl-; al controlar el acceso de sitios de union a traves de propiedades de hidrofilicidad/hidrofobicidad de reticulacion y otros aniones mas grandes organicos (por ejemplo, acetato, propionato, butirato, etc., representado como X e Y) estan unidos en menor grado, en todo caso. Por tanto, el efecto neto es vinculante de HCl. En la parte inferior del tracto Gl/colon (FIG. 1C), Cl- no se libera y HCl se elimina del cuerpo a traves del movimiento intestinal regular y la excrecion fecal, lo que resulta en la alcalinizacion neta en el suero. Cl- atado de este modo no esta disponible para el intercambio de su sistema antiportador Cl-/HCO3-.
En una realizacion, el polfmero esta disenado para maximizar simultaneamente la eficacia (HCl neto de union y excrecion) y minimizar los efectos secundarios de GI (a traves de diseno de partfculas de hinchazon baja y la distribucion de tamano de partfcula). HCl optimizada de union puede lograrse a traves de un cuidadoso equilibrio de capacidad (numero de sitios de union de amina), la selectividad (se prefiere la union de cloruro versus otros aniones, en aniones organicos particulares en el colon) y de retencion (no liberar cantidades significativas de cloruro en el tracto de GI inferior para evitar la actividad del intercambiador Cl-/HCO3-[antiportador] en el colon y el intestino; si el cloruro no esta estrechamente ligado al polfmero, el intercambiador de Cl-/HCO3- puede mediar la captacion de ion de cloruro del lumen intestinal y el intercambio redproco de bicarbonato a partir del suero, reduciendo de este modo eficazmente bicarbonato serico.
Aniones en competencia que desplazan cloruro llevan a una disminucion de bicarbonato neto a traves de los mecanismos siguientes. En primer lugar, el desplazamiento de cloruro a partir del polfmero en el lumen GI, en particular el lumen del colon, permite un intercambio facil con bicarbonato en el suero. El colon tiene un intercambiador de aniones (antiportador de cloruro/bicarbonato) que mueve cloruro desde el lado luminal a cambio de bicarbonato secretado. Cuando el cloruro libre se libera a partir del polfmero en el tracto gastrointestinal se intercambiara por bicarbonato, que luego se pierde en las heces y causa una reduccion en bicarbonato extracelular total (Davis, 1983; D'Agostino, 1953). La union de acidos grasos de cadena corta (SCFA) a cambio de cloruro unido sobre el polfmero, tendra como resultado la deplecion de las reservas de HCO3- extracelulares. Acidos grasos de cadena corta son el producto de metabolismo bacteriano de hidratos de carbono complejos que no se catabolizan por procesos digestivos normales (Chemlarova, 2007). Acidos grasos de cadena corta que alcanzan el colon se absorben y se distribuyen a los diversos tejidos, siendo el destino metabolico comun la generacion de H2O y CO2, que se convierte a equivalentes de bicarbonato. Por lo tanto, la union de SCFA al polfmero para neutralizar la carga de proton sena perjudicial para depositos de bicarbonato generales y capacidad de amortiguacion, lo que exige el diseno de caractensticas qrnmicas y ffsicas en el polfmero que limitan el intercambio de SCFA. Por ultimo, la union al polfmero de fosfato debe limitarse asf, ya que el fosfato representa una fuente adicional de capacidad de tamponamiento en la situacion en la que la secrecion de amoniogenesis y/o ion de hidrogeno se ve comprometida en la enfermedad renal cronica.
Para cada union de proton, un anion esta unido preferiblemente cuando la carga positiva busca dejar el cuerpo humano como un polfmero neutro. La "union" de un ion, es mas que una union minima, es decir, al menos 0,2 mmol de ion/g de polfmero, al menos 1 mmol de ion/gm de polfmero en algunas realizaciones, al menos 1,5 mmol de ion/gm de polfmero en algunas formas de realizacion, y al menos 3 mmol de ion/gm de polfmero en algunas realizaciones. En una realizacion, los polfmeros se caracterizan por su alta capacidad de union de protones mientras que al mismo tiempo proporcionan selectividad para aniones; selectividad para el cloruro se lleva a cabo mediante la reduccion de la union de aniones interferentes que incluyen pero no se limitan a fosfato, citrato, acetato, acidos biliares y acidos grasos. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, los polfmeros de la presente divulgacion unen el fosfato con una capacidad de union de menos de 5 mmol/g, menos de 4 mmol/g, menos de 3 mmol/g, menos de 2 mmol/g o incluso menos de 1 mmol/g. En algunas realizaciones, los polfmeros de la invencion unen bilis y acidos grasos con una capacidad de union de menos de 5 mmol/g, menos de 4 mmol/g, menos de 3 mmol/g, menos de 2 mmol/gm, menos de 1 mmol/gm en algunas realizaciones, menos de 0,5 mmol/gm en algunas realizaciones, menos de 0,3 mmol/gm en algunas realizaciones, y menos de 0,1 mmol/gm en algunas realizaciones.
La eficacia del polfmero puede ser establecida en modelos animales, o en voluntarios humanos y pacientes. Ademas, enfoques in vitro, ex vivo e in vivo son utiles para establecer HCl vinculante. Soluciones de enlace in vitro se pueden utilizar para medir la capacidad de union para proton, cloruro y otros iones a diferentes pH. Extractos de ex vivo, tales como los contenidos de lumen gastrointestinal de voluntarios humanos o de los animales de modelo se pueden utilizar para propositos similares. La selectividad de union y/o retencion de ciertos iones preferentemente sobre otros tambien se puede demostrar en tales soluciones in vitro y ex vivo. En los modelos in vivo de acidosis metabolica se puede utilizar para probar la eficacia del polfmero en la normalizacion de equilibrio acido/base - por ejemplo 5/6 ratas nefrectomizadas alimentadas con pienso que contiene casema (como se describe en Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM., Wesson DE. Protemas de la dieta causan una disminucion en la tasa de filtracion glomerular del rinon remanente mediada por los receptores de la acidosis metabolica y de la endotelina. Kidney International 2008; 73 (2): 192-9).
En una realizacion, los polfmeros descritos en la presente descripcion se proporcionan a un animal, incluyendo un humano, en una vez, dos veces o tres veces al dfa de dosificacion mas preferiblemente no superior a una dosis diaria de 5 g o menos con un dfa) para tratar la acidosis metabolica y lograr un aumento clmicamente significativo y sostenido de bicarbonato serico de aproximadamente 3 mEq/L a estas dosis diarias. La cantidad de union HCl lograda mediante la administracion oral del polfmero se determina por la capacidad de union de polfmero,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que esta generalmente en el rango de 5 - 25 mEq de HCl por 1 g de poffmero. Ademas, el poffmero es preferiblemente selectivo en terminos del anion que esta obligado a contrarrestar la union de protones, con cloruro siendo el anion preferido. Los aniones distintos de cloruro, unidos para neutralizar la carga positiva del proton, incluyen fosfato, acidos grasos de cadena corta, de cadena larga de acidos grasos, acidos biliares u otros aniones organicos o inorganicos. La union de estos aniones, que no sean de cloruro, influencia depositos generales de bicarbonato en compartimientos intracelular y extracelular.
En una realizacion, el mecanismo de accion para el aglutinante polimerico HCl comprende lo siguiente. En el estomago o en otra parte en el tracto gastrointestinal, el poffmero de amina libre se convierte en protonado mediante la union de protones (H+). La carga positiva formada como resultado de esta union esta entonces disponible para la union de anion de cloruro. Despues de salir del estomago, el poffmero encuentra secuencialmente diversos entornos del tracto gastrointestinal en el orden duodeno, yeyuno, ffeon y colon, cada uno con un complemento de aniones organicos e inorganicos distintos. Las propiedades ffsicas y qmmicas del poffmero estan disenadas para controlar el acceso de los sitios de union protonados a esta coleccion de aniones. Las barreras ffsicas incluyen reticulacion (tamano de exclusion a anion preventiva de union) y restos qmmicos (para repeler iones organicos mas grandes, tales como acetato, propionato, butirato u otros acidos grasos de cadena corta comunmente presentes en el colon), y combinaciones de las dos propiedades para limitar fosfato, acido biliar y union a acidos grasos. Al adaptar la reticulacion del perla y la naturaleza qmmica de los sitios de union de amina, cloruro puede ser unido firmemente de manera que a cambio de otros aniones y la liberacion en la parte baja del tracto GI inferior se reduce o elimina. Sin estar ligado por la teona, aniones con un radio ionico y/o hidratacion mas grande que el cloruro se pueden excluir, o su union se puede reducir, por la incorporacion de estas propiedades en el poffmero de union HCl. Por ejemplo, el radio ionico de cloruro, ya sea en la forma hidratada o no hidratada es mas pequeno que los valores correspondientes para el fosfato y otros aniones comunmente encontradas en el lumen del tracto GI (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, pagina 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59: 1675-1678). Para unir selectivamente iones mas pequenos, los poffmeros presentan ffpicamente altas densidades de reticulacion con el fin de crear un acceso preferencial a los sitios de union de poffmero. Materiales de densidad alta de reticulacion, sin embargo, se caracterizan ffpicamente por las bajas relaciones de hinchamiento. La relacion de hinchamiento, puede ser afectada por la composicion siguiente y variables de proceso: 1) la relacion molar de monomero de amina (o poffmero) y agente de reticulacion, 2) el monomero + reticulante a relacion de disolvente en la reaccion de reticulacion, 3) la carga neta del poffmero (en el pH fisiologico y tonicidad del medio, en el que se va a utilizar), 4) el equilibrio hidrofilo/hidrofobo del poffmero de cadena principal y/o 5) post-reticulacion de un material existente.
En general, un poffmero de amina reticulado de la presente descripcion se caracteriza ffpicamente por una baja relacion de hinchazon. En una realizacion, la union de cloruro relativa a la proporcion de union a fosfato en SIB es un indicador de la selectividad de los poffmeros reticulados de la divulgacion actual para cloruro versus aniones mas grandes. Un grafico de la relacion entre relaciones de hinchamiento para ciertos poffmeros de la divulgacion actual versus relacion de union de cloruro:fosfato en SIB se siembra en la FIG. 2. Por ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una proporcion de union de cloruro a fosfato en SIB de > 0,35 y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de >0,5 y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de > 1 y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de > 2 y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de >0,35 y una relacion de hinchamiento de < 1 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de >0,5 y una relacion de hinchamiento de < 1 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de > 1 y una relacion de hinchamiento de < 1 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene un cloruro de relacion de union a fosfato en SIB de >2 y una relacion de hinchamiento de < 1 g de agua por g de poffmero seco.
En algunas realizaciones, un poffmero de amina reticulado de la divulgacion actual versus relacion de union de cloruro:fosfato en SIB se siembra en la FIG. 2. Por ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en SGF de >10 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en SGF de > 12 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en SGF de > 14 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < 2 g de agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en SGF de >10 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < agua 1,5 g por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en SGF de > 12 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < 1,5 g agua por g de poffmero seco. A modo de otro ejemplo, en una realizacion, un poffmero de la divulgacion actual tiene una capacidad de union de cloruro en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
SGF de > 14 mmol/g y una relacion de hinchamiento de < 1,5 g de agua por g de poKmero seco.
En algunas realizaciones, la capacidad de union de cloruro teorico de los polfmeros de la presente descripcion puede variar de 1 mmol/g a 25 mmol/g. En una realizacion, la capacidad de union de cloruro teorico del polfmero es 3 mmol/g a 25 mmol/g. En otra realizacion, la capacidad de union de cloruro teorico del polfmero hasta 6 mmol/g a 20 mmol/g. En otra realizacion, la capacidad de union de cloruro teorico del polfmero 9 mmol/g a 17 mmol/g.
En algunas realizaciones, el peso molecular por medio de nitrogeno de los polfmeros de la presente descripcion puede variar de 40 a 1000 Daltons. En una realizacion, el peso molecular por medio de nitrogeno del polfmero es de 40 a 500 Daltons. En otra realizacion, el peso molecular por medio de nitrogeno del polfmero es de 50 a 170 Daltons. En otra realizacion, el peso molecular por medio de nitrogeno del polfmero es de 60 a 110 Daltons.
En algunas realizaciones, el % de peso reticulante sera de 10 a 90% en peso del polfmero de amina reticulado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el rango de % en peso de reticulante sera del 15 al 90% en peso del polfmero de amina reticulado o incluso 25 a 90% en peso del polfmero de amina reticulado.
Los polfmeros de amina reticulados se pueden preparar usando una gama de qmmicas, incluyendo, por ejemplo, (i) sustitucion de polimerizacion de los reactivos polifuncionales al menos uno de los cuales comprende restos de amina, (2) polimerizacion radical de un monomero que comprende al menos un resto de amina o nitrogeno que contiene un resto, y (3) reticulacion de restos de amina intermedia con un agente de reticulacion polifuncional, que contiene opcionalmente amina. Los polfmeros reticulados resultantes pueden asf, por ejemplo, ser homopolfmeros reticulados o copolfmeros reticulados. A modo de ejemplo adicional, los polfmeros reticulados resultantes posaen tipicamente unidades de repeticion que comprenden restos de amina libre, separados por las mismas o diferentes longitudes de repeticion de unidades enlazadoras (o intervinientes). En algunas realizaciones, los polfmeros comprenden unidades de repeticion que comprenden un resto de amina y una unidad de engarce intermedio. En otras realizaciones, multiples unidades de repeticion que contienen aminas estan separadas por una o mas unidades enlazadoras. Ademas, los agentes de reticulacion polifuncionales pueden comprender grupos de HCl de union funcional, por ejemplo, aminas, ("agentes de reticulacion activos") o pueden carecer de grupos funcionales de union HCl tales como aminas ("reticulantes pasivos").
En algunas realizaciones, un monomero que contiene amina es polimerizada y el polfmero es reticulado simultaneamente en una reaccion de polimerizacion de sustitucion. El reactivo de amina (monomero) en la reaccion de polimerizacion y la reticulacion concurrente puede reaccionar mas de una vez para la polimerizacion de sustitucion. En una de tales realizaciones, el monomero de amina es una amina lineal que posee al menos dos restos de amina reactivos para participar en la reaccion de polimerizacion de sustitucion. En otra realizacion, el monomero de amina es una amina ramificada que posee al menos dos restos de amina reactivos para participar en la reaccion de polimerizacion de sustitucion. Reticulantes para la polimerizacion de sustitucion concurrente y reticulacion tfpicamente tienen al menos dos restos de amina reactivos, tales como alquilo-cloruros, y alquilo- epoxidos. Con el fin de ser incorporado en el polfmero, aminas primarias reaccionan al menos una vez y, potencialmente, pueden reaccionar hasta tres veces con el agente de reticulacion, las aminas secundarias pueden reaccionar hasta dos veces con los reticulantes, y aminas terciarias solo pueden reaccionar una vez con el agente de reticulacion. En general, sin embargo, y de acuerdo con un aspecto de la presente descripcion, la formacion de un numero significativo de nitrogenos cuaternarios/aminas generalmente no se prefiere debido a que aminas cuaternarias no pueden unir protones.
Aminas ejemplares que se pueden usar en reacciones de polimerizacion de sustitucion descritas en este documento incluyen 1,3-bis[bis(2-aminoetilo)amino]propano, 3-amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3-
aminopropilo)amino]etilo}amino)etilo] (3-aminopropilo)amino}propano, 2-[bis(2-aminoetilo)amino] etanamina, tris (3- aminopropilo)amina, 1,4-bis[bis(3 aminopropilo)amino] butano, 1,2-etanodiamina, 2-amino-1-(2- aminoetilamino)etano, 1,2-bis(2-aminoetilamino)etano, 1,3-propanodiamina, 3,3'-diaminodipropilamina, 2,2-dimetilo-
1.3- propanodiamina, 2-metilo-1,3-propanodiamina, N,N'-dimetilo-1,3-propanodiamina, N-metilo-1,3-diaminopropano,
3.3- diamino-N-metildipropilamina, 1,3-diaminopentano, 1,2-diamino-2-metilpropano, 2-metilo-1,5-diaminopentano, 1,2-diaminopropano, 1,10-diaminodecano, 1,8-diaminooctano, 1,9-diaminooctano, 1,7-diaminoheptano, 1,6- diaminohexano, 1,5-diaminopentano, 3-bromopropilamina hidrobromuro, N,2-dimetilo-1,3-propanodiamina, N- isopropilo-1,3-diaminopropano, N,N'-bis(2-aminoetilo)-1,3-propano-diamina, N,N'-bis(3-aminopropilo)etilendiamina, N,N'-bis(3-aminopropilo)-1,4-butanodiamina tetraclorhidrato, 1,3-diamino-2-propanol, N-etiletilendiamina, 2,2'- diamino-N-metildietilamina, N,N'-dietiletilendiamina, N-isopropiletilenodiamina, N-metiletilendiamina, N,N'-di-terc- butiletilendiamina, N,N'-diisopropiletilendiamina, N,N'-dimetiletilendiamina, N-butiletilendiamina, 2-(2- aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazaciclooctadecano, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, 1,4,7- triazaciclononano, N,N'-bis(2-hidroxietilo)etilendiamina, piperazina, bis(hexametilen)triamina, N-(3- hidroxipropilo)etilendiamina, N-(2-aminoetilo)piperazina, 2-metilo-piperazina, homopiperazina, 1,4,8,11- tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,12-tetraazaciclopentadecano, 2-(Aminometilo)piperidina, 3-(metilamino)pirrolidina
Agentes reticulantes ejemplares que se pueden usar en reacciones de polimerizacion de sustitucion y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
reacciones de reticulacion posterior a la polimerizacion incluyen, pero no se limitan a, uno o mas agentes de reticulacion multifuncionales tales como: dihaloalcanos, haloalquiloxiranos, sulfonatos de alquiloxirano, di(haloalquilo)aminas, tri(haloalquilo)aminas, diepoxidos, triepoxidos, tetraepoxidos, bis(halometilo)bencenos, tri(halometilo)bencenos, tetra(halometilo)bencenos, epihalohidrinas tales como epiclorhidrina y epibromhidrina poli(epiclorhidrina), (yodometilo)oxirano, glicidilo tosilato, glicidilo 3-nitrobencenosulfonato, 4-tosiloxi-1,2-epoxibutano, bromo-1,2-epoxibutano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, I-bromo-2-cloroetano, 1,3- dibromopropano, bis(2-cloroetilo)amina, tris(2-cloroetilo)amina, y bis(2-cloroetilo)metilamina, diepoxido de 1,3- butadieno, diepoxido de 1,5-hexadieno, eter de diglicidilo, 1,2,7,8-diepoxioctano, 1,2,9,10-diepoxidecano, etilenglicol diglicidilo eter, propilenglicol diglicidilo eter, 1,4-butanodiol diglicidilo eter, 1,2 eter etanodiol, glicerol diglicidilo eter, eter de glicerilo 1,3-diglicidilo, N,N-diglicidilanilina, neopentilglicol diglicidilo eter, dietilenglicol diglicidilo eter, 1,4- bis(glicidiloxi)benceno, resorcinol eter diglicidilo, el eter diglicidflico de 1,6-hexanodiol, trimetilolpropano diglicidilo eter, 1,4-ciclohexanodimetanol diglicidilo eter, 1,3-bis-(2,3-epoxipropiloxi)-2-(2,3-dihidroxipropiloxi)propano, 1,2 ciclohexanodicarbox^lico-ester diglicid^lico del acido, 2,2'-bis(glicidiloxi) difenilmetano, bisfenol F diglicidilo-eter, 1,4- bis(2',3'epoxipropilo)perfluoro n-butano, 2,6-di(oxiran-2-ilmeti1)-1,2,3,5,6,7-hexahidropirrolo[3,4-f]isoindol-1,3,5,7- tetraona, bisfenol A diglicidilo eter, 5-hidroxi-6,8-di(oxiran-2-ilmetilo)-4-oxo-4-h-cromeno-2-carboxilato de metilo, bis[4-(2,3-epoxi-propiltio)fenilo]-sulfuro, 1,3-bis(3-glicidoxipropilo)tetrametildisiloxano, 9,9-bis[4-(glicidiloxi)fenilo] fluor, en tercer lugar poxiisocianurato, eter de glicerol triglicidilo, N,N-diglicidilo-4-glicidiloxianilina, acido isocianurico (S,S,S)-ester de triglicidilo, acido isocianurico (R,R,R)-triglicidilo ester, isocianurato de triglicidilo, trimetilolpropano triglicidilo eter, glicerol eter propoxilato triglicidilo, trifenilolmetano triglicidilo eter, 3,7,14-tris[[3-
(epoxipropoxi)propilo]dimetilsililoxi]-1,3,5,7,9,11,14-heptaciclopentiltriciclo[7,3,3,15, 11]heptasiloxano,
4,4'metilenebis(N,N-diglicidilanilina), bis(halometilo)benceno, bis(halometilo)bifenilo y bis(halometilo)naftaleno, diisocianato de tolueno, acrilol de cloruro, acrilato de metilo, bisacrilamida de etileno, dianhudrido pirometalico, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, 3-cloro-1-(3-cloropropilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-
cloropropilamino)etano, bis(3-cloropropil)amina, 1,3-dicloro-2-propanol, 1,3-dicloropropano, epoxipropano 1-cloro-
2,3-, tris[(2-oxiranilo)metilo] amina.
Para la polimerizacion radical, el monomero de amina sera tipicamente un vinilo mono-funcional, alilo, o acrilamida (por ejemplo, alilamina) y agentes de reticulacion tendran dos o mas funcionalidades de vinilo, alilo o acrilamida (por ejemplo, dialilamina). Polimerizacion concurrente y la reticulacion se produce a traves de polimerizacion iniciada por radicales de una mezcla de alilaminas mono y multifuncionales. La red de polfmero resultante se reticula de este modo a traves de la cadena principal de carbono. Cada reaccion de reticulacion forma un enlace carbono-carbono (en oposicion a la sustitucion de reacciones en las que se forma un enlace de carbono- heteroatomo durante la reticulacion). Durante la polimerizacion concurrente y la reticulacion, las funcionalidades de amina de los monomeros no se someten a reacciones de reticulacion y se conservan en el polfmero final (es decir, aminas primarias permanecen, aminas secundarias primarias son secundarias, y aminas terciarias permanecen terciarias).
En aquellas realizaciones en las que la preparacion de los polfmeros comprende la polimerizacion radical, una amplia gama de iniciadores puede ser utilizada incluyendo iniciadores cationicos y de radicales. Algunos ejemplos de iniciadores adecuados que pueden usarse incluyen: el peroxi de radicales libres y compuestos de tipo azo, tales como azodiisobutironitrilo, azodiisovaleronitrile, dimetilazodiisobutirato, 2,2'azo bis(isobutironitrilo), 2,2'- azobis(N,N'-dimeti1-eneisobutiramidina)dihidrocloruro, dihidrocloruro de 2,2'-azobis(2-amidinopropano), 2,2'- azobis(N,N'-dimetilenisobutiramidina), 1,1'-azo bis(I-ciclohexanocarbo-nitrilo), 4,4'-azobis(acido 4-cianopentanoico), 2,2'-azobis(isobutiramida)dihidrato, 2,2'-azobis(2-metilpropano), 2,2'azobis(2-metilbutironitrilo), un recipiente 67, acido cianopentanoico, los peroxipivalatos, peroxido de dodecilbenceno, peroxido de benzoflo, hidroperoxido de di-t- butilo, peracetato de t-butilo, peroxido de acetilo, peroxido de dicumilo, cumilhidroperoxido, dimetilo bis(butilperoxi)hexano.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1:
Ri\ ^R2
N
R3
Formula 1
en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno. Dicho de otra manera, al menos uno de R1, R2 y R3 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, y los otros de R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido. En una realizacion, por ejemplo, R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, arilo, alifatico, heteroarilo, o heteroalifatico siempre que, sin embargo, cada uno de R1, R2 y R3 no son hidrogeno. A modo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarburos saturados, alifatico insaturado, heteroalifatico insaturado, heteroalquilo, heterodclico, arilo o heteroarilo, siempre que, sin embargo, cada uno de Ri, R2 y R3 no son hidrogeno. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico siempre que, sin embargo, cada uno de Ri, R2 y R3 no son hidrogeno. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, aminoalquilo, alcanol, arilo, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico condicion, sin embargo, cada uno de Ri, R2 y R3 no son hidrogeno. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri y R2 (en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos) juntos constituyen parte de una estructura de anillo, de modo que el monomero representado por la formula i es un heterociclo que contiene nitrogeno (por ejemplo, piperidina) y R3 es hidrogeno, o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico siempre que, sin embargo, al menos uno de Ri, R2 y R3 es distinto de hidrogeno. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alilo, o aminoalquilo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula i en la que Ri, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, heteroarilo, arilo, alifatico o heteroalifatico siempre que, sin embargo, al menos uno de Ri, R2, y R3 es arilo o heteroarilo. Por ejemplo, en esta forma de realizacion Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno saturado o insaturado. A modo de ejemplo adicional, Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden constituir parte de un pirrolidino, pirrol, pirazolidina, pirazol, imidazolidina, imidazol, piperidina, piridina, piperazina, diazina, o estructura de anillo de triazina. A modo de ejemplo adicional, Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden constituir parte de una estructura de anillo de piperidina.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula i en la que Ri, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico siempre que, sin embargo, al menos uno de Ri, R2, y R3 es distinto de hidrogeno. Por ejemplo, en esta forma de realizacion Ri, R2, y R3 pueden ser independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, o heterodclico siempre que, sin embargo, al menos uno de Ri, R2, y R3 es distinto de hidrogeno. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un anillo heterodclico que contiene nitrogeno saturado o insaturado. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden constituir parte de un pirrolidino, pirrol, pirazolidina, pirazol, imidazolidina, imidazol, piperidina, piperazina, o estructura de anillo de diazina. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri y R2, en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos pueden constituir parte de una estructura de anillo de piperidina. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones la amina correspondiente a la Formula i es adclica y al menos uno de Ri, R2, y R3 es un grupo alifatico o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones Ri, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, vinilo, alidclico, aminoalquilo, alcanol, o heterodclico, siempre que al menos uno de Ri, R2, y R3 es distinto de hidrogeno.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula i y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina correspondiente a la formula i con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) en los que Ri, R2, y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, aminoalquilo, o alcanol, siempre que al menos uno de Ri, R2, y R3 es distinto de hidrogeno.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula i y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la Formula i a:
R/-‘ y C' vJ-—'f'iLJ 4 ^ ✓L.- li 0w Urio
N
k
Formula la
donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido. En una realizacion, por ejemplo, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarburo saturado, alifatico insaturado, arilo, heteroarilo, heteroalifatico insaturado, heterodclico, o heteroalquilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R4 y R5 son de forma independiente hidrogeno, alifatico, heteroalifatico, arilo, o heteroarilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, aminoalquilo, alcanol, arilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, o heterodclico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R4 y R5 (en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos) juntos constituyen parte de una estructura de anillo, de modo que el monomero representado por la formula 1 es una que contiene nitrogeno heterociclo (por ejemplo, piperidina). A modo de ejemplo adicional, en una realizacion R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alilo, o aminoalquilo.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1b y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion la sustitucion de la amina correspondiente a la formula 1b con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina):
donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, R6 es alifatico y R61 y R62 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. En una realizacion, por ejemplo, R4 y R5 son hidrogeno independientemente, hidrocarburo saturado, alifatico insaturado, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, o heteroalifatico insaturado. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alifatico, heteroalifatico, arilo, o heteroarilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, aminoalquilo, alcanol, arilo, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R4 y R5 (en combinacion con el atomo de nitrogeno al que estan unidos) juntos constituyen parte de una estructura de anillo, de modo que el monomero representado por la formula 1 es un heterociclo que contiene nitrogeno (por ejemplo, piperidina). Como ejemplo adicional, en una realizacion R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alilo, o aminoalquilo. A modo de ejemplo adicional, En cada una de las formas de realizacion enumeradas en este parrafo, R6 puede ser metileno, etileno o propileno, y R61 y R62 pueden ser independientemente hidrogeno, alilo o aminoalquilo.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1c:
N
H
Formula 1c
en la que R7 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico y R8 es un grupo alifatico o heteroalifatico. Por ejemplo, en una de tales realizaciones, por ejemplo, R7 es hidrogeno y R8 es un grupo alifatico o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R7 y R8 son independientemente alifatico o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, al menos uno de R7 y R8 comprende un resto alilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones, al menos uno de R7 y R8 comprende un resto aminoalquilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R7 y R8 comprenden cada uno un resto alilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R7 y R8 comprenden cada uno un resto aminoalquilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R7 comprende un resto alilo y R8 comprende un resto aminoalquilo.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formula 2
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; X1 es
X2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
cada X11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, amino, acido boronico, o halo; y
z es un numero no negativo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion la sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 y n es 0 o 1.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, vinilo, o aminoalquilo. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, vinilo, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2 donde d y e son independientemente 2-4. En cada uno de los ejemplos de realizacion precedentes de este parrafo, m y z pueden ser independientemente 0, 1, 2 o 3 y n es 0 o 1.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y X2 es un grupo alifatico o heteroalifatico. Por ejemplo, en una de tales realizaciones X2 es alifatico o heteroalifatico y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en uno de tales realizaciones X2 es alquilo o aminoalquilo y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones X2 es alquilo o aminoalquilo y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, vinilo, o aminoalquilo. En cada una de las formas de realizacion ejemplares precedentes de este parrafo, m y z pueden ser independientemente 0, 1,2 o 3 y n es 0 o 1.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y m es un entero positivo. Por ejemplo, en una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
realizacion tal m es un entero positivo, z es cero y R20 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion tal m es un numero entero positivo (por ejemplo, 1 a 3), z es un numero entero positivo (por ejemplo, 1 a 2), X11 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico, y R20 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion tal m es un entero positivo, z es cero, uno o dos, X11 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, o aminoalquilo, y R20 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, o aminoalquilo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y n es un entero positivo y R30 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion tal n es 0 o 1, y R30 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, o aminoalquilo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2, el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de la amina de la formula 2 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina) o (2) polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2, y m y n son independientemente numeros enteros no negativos y X2 es un grupo alifatico o heteroalifatico. Por ejemplo, en una realizacion tal m es 0 a 2, n es 0 o 1, X2 es un grupo alifatico o heteroalifatico, y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion tal m es 0 a 2, n es 0 o 1, X2 es alquilo o aminoalquilo, y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. A modo de ejemplo adicional, en una realizacion tal m es 0 a 2, n es 0 o 1, X2 es alquilo o aminoalquilo, y R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, o aminoalquilo.
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2a y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina correspondiente a la formula 2a con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos de amina):
n
F-orniuia 2a
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
cada R11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, heteroalifatico, o heteroarilo;
R21 y R31, son independientemente hidrogeno o heteroalifatico;
R41 es hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo;
X1 es
X2 es alquilo o hidrocarbilo sustituido;
cada X12 es independientemente hidrogeno,, amino, aminoalquilo, acido boronico o halo hidroxi; y
z es un numero no negativo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En una realizacion, el poKmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2a, el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina
correspondiente a la formula 1 con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende restos
de amina). Por ejemplo, en una de tales realizaciones, m y z son independientemente 0, 1,2 o 3, y n es 0 o 1.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2a, el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina
correspondiente a la formula 2a con un agente de reticulacion polifuncional (opcionalmente tambien comprende
restos de amina), y cada R11 es independientemente hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, haloalquilo, o heteroarilo, R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico y R41 es hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo. Por ejemplo, en una de tales realizaciones cada R11 es hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, o haloalquilo, R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico y R41 es hidrogeno, alquilamino, aminoalquilo, alifatico, o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones cada R11 es hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, o haloalquilo, R21 y R31 son hidrogeno o aminoalquilo, y R41 es hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones cada R11 y R41 es independientemente hidrogeno, alquilo, o aminoalquilo, y R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones cada R11 y R41 es independientemente hidrogeno, alquilo, -(CH2)dNH2, -(CH2)dN[(CH2)eNH2)]2 donde d y e son independientemente 2-4, y R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico. En cada uno de los ejemplos de realizacion precedentes de este parrafo, m y z pueden ser independientemente 0, 1, 2 o 3, y n es 0 o 1.
Aminas ejemplares para la smtesis de polfmeros que comprenden unidades de repeticion correspondientes a la formula 2a incluyen, pero no se limitan a, aminas que aparecen en la Tabla 1.
CT>CT>cncn-^-^cocororo^^
cnocnocnocnocnocnocn
- Abreviatura
- Nombre IUPAC Otros nombres MW (g/mol]
- C2A3BTA
- 1,3-Bis[bis(2- aminoetilo)amino]propano HJt—l 283.43
- C2A3G2
- 3-amino-1 -{|2-(bis{2-|bis(3- aminopropilo)amino)etilo}amino) etilo](3- aminopropilo)amino}propano v s 483.01
- C2PW
- 2-[Bis(2-aminoetilo)amino) etanamina 2,2',2"-Triaminotrietilamina o 2,2’,2''-Nitrilotrietilamina HH, j-H HHj 140,24
- C3PW
- Tris(3-aminopropilo)amina HUH ] si MjN 183,32
- C4A3BTA
- 1,4-bis[bis{3- aminopropilo)amino] butano HJ1-' 310,54
- EDA1
- 1,2-etanodiamina —^ 001
- EDA2
- 2-Amino-1-(2- aminoetilamino)etano Bis(2-aminoetilo)amina o 2,2'-Diaminodietilamina H ^/VNV^NH) 103,17
- ED A3
- 1,2-Bis(2-aminoetilamino)etano A/,A/'-bis(2-aminoetilo)etano-1,2-diamina 140,24
- PDA1
- 1,3-propanodiamina 74,3
- PDA2
- 3.3'-Diaminodipropilamina 131,22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Agentes reticulantes ejemplares para la smtesis de poKmeros que comprenden el residuo de aminas correspondientes a la formula 2a incluyen pero no se limitan a agentes de reticulacion que aparecen en la Tabla 2.
0)0)01 Ol O Ol
Ol
O Ol
4^
o
CO
Ol
CO
o
ro ro
Ol o
Ol
- Abreviatura
- Nombre comun Nombre IUPAC MW (g/mol)
- BCPA
- Bis(3-cloropropil)amina Bis(3-cloropropil)amina Cl HCI 208,54
- DC 2 OH
- 1,3-dicloroisopropanol 1,3-dicloro-2-propanol CI^Y^CI OH 128,96
- DCP
- □icloropropano 1,3-dicloropropano 112,96
- ECH
- Epiclorhldrina 1-cloro-2,3-epoxipropano n Cl 92,52
- TGA
- Triqlicidilo amina Tris[(2-oxiranilo)metilo]amina 185,22
- BCPOH
- Bis(3-cloropropilo) amina-OH 3-cloro-1-(3-cloropropilamino)-2-propanol 188,06
- BCPEDA
- Bls(cloropropilo) etilendlamina 1,2-bis(3-cloropropilamino)etano 213,15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas realizaciones, el poUmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 2b y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2b:
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
Cada R12 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo;
R22 y R32 son independientemente hidrogeno hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo; R42 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
Xi es
X2 es alquilo, aminoalquilo, o alcanol;
cada X13 es independientemente hidrogeno, hidroxi, alidclico, amino, aminoalquilo, halogeno, alquilo, heteroarilo,
acido boronico o arilo;
z es un numero no negativo, y
la amina correspondiente a la Formula 2b comprende al menos un grupo alilo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2b, el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2b, y m y z son independientemente 0, 1,2 o 3, y n es 0 o 1.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2b, el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la Formula 1, y (i) R12 o R42 comprenden independientemente al menos un alilo o resto vinilo, (ii) m es un entero positivo y R22 comprende al menos un resto alilo o vinilo, y/o (iii) n es un entero positivo y R32 comprende al menos un resto alilo. Por ejemplo, en una de tales realizaciones, m y z son independientemente 0, 1, 2 o 3 y n es 0 o 1. Por ejemplo, en una de tales realizaciones R12 o R42, en combinacion comprenden al menos dos restos alilo o vinilo. A modo de ejemplo adicional, en en una de tales realizaciones, m es un entero positivo y R12, R22 y R42, en combinacion comprenden al menos dos restos alilo o vinilo. A modo de ejemplo adicional, en una de tales realizaciones, n es un entero positivo y R12, R32 y R42, en combinacion comprenden al menos dos restos alilo o vinilo. A modo de ejemplo adicional, en en una de tales realizaciones, m es un entero positivo, n es un entero positivo y R12, R22, R32 y R42, en combinacion, comprenden al menos dos restos alilo o vinilo.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2b, el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 2b, y cada R12 es independientemente hidrogeno, aminoalquilo, alilo, o vinilo, R22 y R32 son independientemente hidrogeno, alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquenilo, alcanol, heteroarilo, heterodclico alidclico, o arilo, y R42 es hidrogeno o hidrocarbilo sustituido. Por ejemplo, en una de tales realizaciones cada R12 es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aminoalquilo, alilo o vinilo, R22 y R32 son independientemente hidrogeno, alquilo, aminoalquilo, haloalquilo, alquenilo, o alcanol, y R42 es hidrogeno o hidrocarbilo sustituido. A modo de ejemplo adicional, en una de tales realizaciones cada R12 y R42 es independientemente hidrogeno, alquilo, alilo, vinilo, -(CH2)dNH o -(CH2)dN[(CH2)eNH2]2 donde d y e son independientemente 2-4, y R22 y R32 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico.
Ejemplos de aminas y reticulantes (o las sales de los mismos, por ejemplo el acido clorhndrico, acido fosforico, acido sulfurico, o sales de acido bromhndrico de los mismos) para la srntesis de polfmeros descritos por la formula 2b incluyen, pero no se limitan a los que en la Tabla 3.
CT>CT>cncn-^-^cocororo^^
cnocnocnocnocnocnocn
- Abreviatura
- Nombre comun Nombre IUPAC MW (g/mol)
- DABDA1
- Diallylbutildiamina 1,4-Bis(alilamino)butano J HCI HCI H 241,2
- DAEDA1
- Dialiletildiamina 1.2-Bis(alilamino)etano HCI KCI ri 213,15
- DAEDA2
- □ialildietilenetriamina 2-(Alilamino)-1-[2-(alilamino)etilamino]etan ^ HCI H 1*1*'^ 292,87
- DAPDA
- □iallylpropildiamina 1,3-Bis(alilamino)-2-propanol H M HCI HCI 227,17
- POHDA
- □ialilaminaisopropanol Tris[{2-oxiranilo)metilo]amina H ?H H HCI HCI 243,17
- AAH
- Alilamina 2-propen-1-ilamina HCI 93,50
- AEAAH
- Aminoetilalilamina 1-(alilamino)-2-aminoetano 173,05
- BAEAAK
- Bis(2-aminoetilo) alilamina 1-[N-alilo(2-aminoetilo)amino]-2-aminoetano mu m 252,51
- TAA
- Trialilamina W,N,N-trialilamina 137,22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas realizaciones, el polfmero de amina reticulado se deriva de una reaccion de los poKmeros resultantes que utilizan monomeros descritos en cualquiera de las formulas 1, 1a, 1 b, 1 c, 2, 2a y 2b o un polfmero lineal que comprende una unidad de repeticion descritos por la formula 3 con agentes de reticulacion externos o funcionalidad de polfmero pre-existente que pueden servir como sitios de reticulacion. Formula 3 puede ser una unidad de repeticion de un copolfmero o terpolfmero cuando X15 es un copoUmero aleatorio, alterno, o de bloques. La unidad de repeticion en la Formula 3 puede tambien representar la unidad repetitiva de un polfmero que es ramificado o hiperramificado, en el que el punto de ramificacion primario puede ser de cualquier atomo en la cadena principal del polfmero:
donde
R15, R16 y R17 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, amino, acido boronico o halo;
X15 es
X5 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, oxo (-O-), o amino y z es un numero no negativo.
En una realizacion, R15, R16y R17 son independientemente hidrogeno, arilo, o heteroarilo, X5 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, oxo o amino, y m y z son numeros enteros no negativos. En otra realizacion, R15, R16 y R17 son independientemente alifatico o heteroalifatico, X5 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, oxo (-O-) o amino, y m y z son numeros enteros no negativos. En otra realizacion, R15, R16 y R17 son independientemente alifatico o heteroalifatico insaturado insaturado, X5 es hidrocarbilo hidrocarbilo, sustituido, oxo, o amino, y z es un numero entero no negativo. En otra realizacion, R15, R16 y R17 son alquilo o heteroalquilo, independientemente, X5 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, oxo, o amino, y z es un numero entero no negativo. En otra realizacion, R15, R16 y R17 son, independientemente, alquilamino, aminoalquilo, hidroxilo, amino, acido boronico, halo, haloalquilo, alcanol, o etereo, X5 es hidrocarbilo hidrocarbilo, sustituido, oxo, o amino, y Z es un no negativo numero entero. En otra realizacion, R15, R16 y R17 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, amino, acido boronico o halo, X5 es oxo, amino, alquilamino, etereo, alcanol, o haloalquilo, y z es un numero entero no negativo.
Agentes reticulantes ejemplares que se pueden usar en reacciones de polimerizacion por radicales incluyen, pero no se limitan a, uno o mas agentes de reticulacion multifuncionales tales como: 1,4- bis(alilamino)butano, 1,2-bis etano (alilamino), 2-(alilamino)-1-[2-(alilamino) etilamino] etano, 1,3- bis(alilamino)propano, 1,3-bis(alilamino)-2-propanol, trialilamina, dialilamina, divinilbenceno, 1,7-octadieno, 1,6- heptadieno, 1,8-nonadieno, 1,9-decadieno, 1,4-diviniloxibutano, 1,6- hexametilenobisacrilamida, bisacrilamida de etileno, N,N'-bis(vinilosulfoniloacetilo) diamina de etileno, 1,3-bis(vinilosulfonilo) 2-propanol, vinilsulfona, N,N'- metilenbisacrilamida eter de polivinilo, polialileter, divinilbenceno, 1,4-diviniloxibutano, y sus combinaciones.
Polfmeros reticulados derivados de los monomeros y polfmeros en formulas 1 a 3 se pueden sintetizar en solucion o en masa o en medios dispersos. Ejemplos de disolventes que son adecuados para la smtesis de polfmeros de la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a agua, alcoholes bajo punto de ebullicion (metanol, etanol, propanol, butanol), dimetilformamida, dimetilsulfoxido, heptano, clorobenceno, tolueno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Alternativamente procesos de poffmero pueden incluir, una sola reaccion de polimerizacion, adicion gradual de monomeros de material de partida individuales su una serie de reacciones, la adicion por etapas de bloques de monomeros, combinaciones o cualquier otro metodo de polimerizacion tal como polimerizacion viva, polimerizacion directa, polimerizacion indirecta, condensacion, radical, emulsion, enfoques de precipitacion, polimerizacion de rociado seco o el uso de algunos metodos de la reaccion de reticulacion a granel y procesos de reduccion de tamano, tales como molienda, compresion, extrusion. Los procesos pueden llevarse a cabo como un proceso por lotes, procesos semi-continuos y continuos. Para los procesos en medios dispersos, la fase continua puede ser disolventes no polares, tales como tolueno, benceno, hidrocarburos, disolventes halogenados, dioxido de carbono supercntico. Con una reaccion de suspension directa, se puede utilizar agua y la sal se puede utilizar para ajustar las propiedades de la suspension.
Las moleculas de partida descritas en la formula 1 a 3 se pueden copolimerizar con uno o mas de otros monomeros de la invencion, los oligomeros u otros grupos polimerizables. Tales estructuras de copoffmero pueden incluir, pero no se limitan a, bloque o poffmeros de bloques similares a, copoffmeros de injerto, y copoffmeros al azar. La incorporacion de monomeros descritos por formula 1 a 3 puede variar de 1% a 99%. En algunas realizaciones, la incorporacion de comonomero es de entre 20% y 80%.
Ejemplos de comonomeros que pueden ser utilizados solos o en combinacion no limitantes incluyen: estireno, clorhidrato de alilamina, clorhidrato de alilamina sustituido, estireno sustituido, acrilato de alquilo, sustituido de acrilato de alquilo, metacrilato de alquilo, metacrilato de alquilo sustituido, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, acrilamida, metacrilamida, N-alquilacrilamida, N-alquilmetacrilamida, N,N-dialquilacrilamida, N,N-dialquilmetacrilamida, isopreno, butadieno, etileno, acetato de vinilo, amida de N-vinilo, derivados del acido maleico, eter de vinilo, alilo, monomeros de metalilo y combinaciones de los mismos. versiones funcionalizadas de estos monomeros tambien se pueden utilizar. Monomeros espedficos adicionales o comonomeros que pueden ser utilizados en esta invencion incluyen, pero no estan limitados a, 2-propen-1-ilamina, 1-(alilamino)-2-aminoetano, 1-[N-alilo(2-aminoetilo)amino]-2- aminoetano, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo (todos los isomeros), metacrilato de butilo (todos los isomeros), metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, acido metacnlico, metacrilato de bencilo, metacrilato de fenilo, metacrilonitrilo, ametilestireno, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo (todos los isomeros), acrilato de butilo (todos los isomeros), acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isobornilo, acido acnlico, acrilato de bencilo, acrilato de fenilo, acrilonitrilo, estireno, metacrilato de glicidilo, metacrilato de 2- hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo (todos los isomeros), hidroxibutilo metacrilato (todos los isomeros), metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo, metacrilato de N,N-dietilaminoetilo, trietilenoglicol metacrilato, antffdrido itaconico, acido itaconico, acrilato de glicidilo, acrilato de 2-hidroxietilo, HY acrilato droxipropil (todos los isomeros), acrilato de hidroxibutilo (todos los isomeros), acrilato de N,N-dimetilaminoetilo, acrilato de N,N-dietilaminoetilo, acrilato de trietilenglicol, metacrilamida, N-metilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N-terc-butilmetacrilamida, NN- butilmetacrilamida, N-metilolmetacrilamida, N-etilolmetacrilamida, amida de N-terc-butilacrilo, N-Nbutilacrilamid, N- metilolacrilamida, N-etilolacrilamida, 4-acriloilmorfolina, acido benzoico de vinilo (todos los isomeros), dietilaminoestireno (todos los isomeros), a-metilvinilo acido benzoico (todos los isomeros), dietilamino a-metilestireno (todos los isomeros), acido p-vinilbenceno, p-vinilbenceno sal de sodio sulfonico, metacrilato de trimetoxisililpropilo, metacrilato de trietoxisililpropilo, metacrilato de tributoxisililpropilo, metacrilato de dimetoximetilsililpropilo, metacrilato de dietoximetilsililpropilo, metacrilato de dibutoximetilsililpropilo, metacrilato de diisopropoximetilsililpropilo, metacrilato de dimetoxisililpropilo, metacrilato de dietoxisililpropilo, metacrilato de dibutoxisililpropilo, metacrilato de diisopropoxisililpropilo, acrilato de trimetoxisililpropilo, acrilato de trietoxisililpropilo, acrilato de tributoxisililpropilo, acrilato de dimetoximetilsililpropilo, acrilato de dietoximetilsililpropilo, acrilato de dibutoximetilsililpropilo, acrilato de diisopropoximetilsililpropilo, acrilato de dimetoxisililpropilo, acrilato de dietoxisililpropilo, acrilato de dibutoxisililpropilo, acrilato de diisopropoxisililpropilo, antffdrido maleico, N-fenilmaleimida, N-butilmaleimida, N-vinilformamida, N-vinilo acetamida, alilamina, metalilamina, alcohol afflico, metilo-vinilo-eter, etilvinileter, butilviniloteter, butadieno, isopreno, cloropreno, etileno, acetato de vinilo, y sus combinaciones.
Modificacion adicional al poffmero reticulado preformado puede lograrse mediante la adicion de modificadores, incluyendo, pero no limitado a monomeros de amina, agentes de reticulacion adicionales, y poffmeros. La modificacion se puede lograr a traves de enlaces covalentes o metodos no covalentes. Estas modificaciones pueden ser de forma uniforme o de manera desigual dispersas por todo el material polimerico preformado, incluyendo modificaciones sesgadas a la superficie del poffmero reticulado preformado. Ademas, se pueden hacer modificaciones para cambiar las propiedades ffsicas del poffmero reticulado preformado, incluyendo, pero no limitado a las reacciones que se producen con grupos reactivos restantes, tales como grupos haloalquilo y grupos alilo en el poffmero preformado. Las reacciones y modificaciones en el poffmero reticulado preformado pueden incluir pero no se limitan a reacciones a base de acido, reacciones de sustitucion nucleofila, las reacciones de Michael, interacciones electrostaticas no covalentes, interacciones hidrofobas, interacciones ffsicas (reticulacion) y reacciones radicales.
Como se describe en detalle mas en los ejemplos, se encontro que poffmeros en los que la reticulacion y/o entrelazado se incrementaron teman inflamacion menor que aquellos con menor reticulacion y/o enredo, pero tambien tema una capacidad de union para el ion diana (por ejemplo, cloruro) que era tan grande o mayor que la reticulacion inferior y/o poffmeros entrelazados mientras que la union de iones que interfieren tales como el fosfato se redujeron significativamente. El efecto de selectividad se introdujo en dos diferentes maneras: 1) la capacidad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
total fue sacrificada por especificidad de cloruro. Los agentes reticulantes que no incluyen sitios de union de cloruro (por ejemplo epiclorhidrina) permiten una mayor reticulacion mientras que la capacidad total se decrecio proporcionalmente a la cantidad de reticulante incorporado en el polfmero. 2) La capacidad total se conserva para especificidad de cloruro: Los agentes de reticulacion que incluyen sitios de union de cloruro (por ejemplo dialilaminas) permiten una mayor reticulacion mientras que la capacidad global se mantiene igual o se reduce en solo una pequena cantidad.
Los polfmeros descritos en este documento muestran propiedades de union ionicas, generalmente de proton de union para formar la carga positiva seguido de anion vinculante. En realizaciones preferidas, el cloruro de polfmeros exhiben propiedades de union. Capacidad de union ionica (por ejemplo, cloruro) es una medida de la cantidad de un ion particular, un enlazador de ion se puede unir en una solucion dada. Por ejemplo, las capacidades de union de los polfmeros de union a iones se pueden medir in vitro, por ejemplo, en agua o en solucion salina o en soluciones/matrices que contienen cationes y aniones representativos de las condiciones de lumen gastrointestinal, o in vivo, por ejemplo, de excrecion urinaria ionica (por ejemplo, bicarbonato o citrato), o ex vivo, por ejemplo uso de lfquidos aspirados, por ejemplo, contenidos de lumen carillon/gastrointestinal obtenidos a partir de animales de laboratorio, pacientes o voluntarios. Las mediciones pueden realizarse en una solucion que contiene solo el ion objetivo, o al menos no hay otros solutos en competencia con iones diana para la union al polfmero. En estos casos, un tampon no interferente sena utilizado (por ejemplo, una solucion de acido clorhndrico, con o sin cloruro de sodio adicional). Alternativamente, las mediciones pueden realizarse en un tampon de interferencia que contiene otros solutos competidores, por ejemplo, otros iones o metabolitos que compiten con iones diana para la union a la resina.
El polfmero se expone en las reivindicaciones adjuntas se une al acido clortndrico. Para su uso in vivo, cuando se trata a la acidosis metabolica, es deseable que el polfmero tenga una alta capacidad de fijacion de protones y cloruro. En las mediciones in vitro de la capacidad de union no se traduce necesariamente en la union de las capacidades de la vida. Por lo tanto, es util definir la capacidad de union en terminos tanto in vitro y en la capacidad in vivo.
La capacidad de union de cloruro in vitro de los polfmeros de la invencion en HCl puede ser mayor que 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 mmol/g. En algunas realizaciones, la capacidad de union in vitro de cloruro de los polfmeros de la invencion para el ion diana es mayor que 5,0 mmol/g, preferiblemente mayor que 7,0 mmol/g, incluso mas preferiblemente mayor que 9,0 mmol/g, y todavfa incluso mas preferiblemente mayor que 10,0 mmol/g. En algunas realizaciones, la capacidad de union de cloruro puede variar de 5,0 mmol/g a 25 mmol/g, preferiblemente de 7,5 mmol/g a 20 mmol/g, y aun mas preferiblemente de 10 mmol/g a 15 mmol/g. Se conocen varias tecnicas en la tecnica para determinar la capacidad de union de cloruro.
La capacidad de union maxima in vivo (es decir, la cantidad maxima de [proton y] cloruro de atado en condiciones que probablemente se encuentren en el tracto gastrointestinal de un ser humano) pueden ser evaluados mediante la union de cloruro de 12-16 h en el ensayo de fluido gastrico simulado ("SGF") y es una medida estructural de lo bien que se incorporaron los monomeros y reticulantes. Los valores del FPS representan una confirmacion experimental de la capacidad de union teorica maxima de los polfmeros y la cafda en el mismo rango que la capacidad calculada basada en la estequiometna de los materiales de partida.
Con el fin de contrarrestar la union de protones, cloruro es el anion adecuado para union ya que su eliminacion no tiene impacto negativo en bicarbonato serico. Los aniones distintos de cloruro, unidos para neutralizar la carga positiva del proton, incluyen fosfato, acidos grasos de cadena corta, acidos grasos de cadena larga, acidos biliares u otros aniones organicos o inorganicos. La union de estos aniones, diferentes del cloruro, influencia depositos generales de bicarbonato en los compartimentos intracelulares y extracelulares.
La selectividad del polfmero para la union de cloruro puede evaluarse in vitro usando condiciones que imitan varias condiciones, aniones y concentraciones de aniones se encuentran en el lumen GI. La union de cloruro se puede comparar versus fosfato solo (por ejemplo SIB [tampon intestinal simulado], o frente a una gama de aniones encontrada en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, SOB).
En algunas realizaciones, la union de cloruro en el ensayo SIB despues de una hora de exposicion del polfmero al tampon de ensayo a 37°C es mayor de 2,0 mmol por gramo de polfmero, preferiblemente mayor que 2,5 mmol/g de polfmero, mas preferiblemente mayor que 3,0 mmol/g de polfmero, aun mas preferiblemente mayor de
3,5 mmol/g de polfmero y mas preferiblemente mayor que 4,0 mmol/g de polfmero.
En algunas realizaciones, la union de cloruro en el ensayo SOB despues de dos horas de exposicion del polfmero al tampon de ensayo a 37°C es mayor que 1,0 mmol por gramo de polfmero, preferiblemente mayor que 2,0 mmol/g de polfmero, mas preferiblemente mayor que 3,0 mmol/g de polfmero, aun mas preferiblemente mayor que 3,5 mmol/g de polfmero y mas preferiblemente mayor que 4,0 mmol/g de polfmero.
En algunas realizaciones, la union de cloruro en este ensayo SOB despues de cuarenta y ocho horas de exposicion del polfmero al tampon de ensayo a 37°C es superior a 0,5 mmol por gramo de polfmero, preferiblemente mayor que 1 mmol/g de polfmero, mas preferiblemente mayor que 2,0 mmol/g de polfmero, aun mas preferiblemente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mayor que 3,0 mmol/g de poKmero y mas preferiblemente mayor que 4,0 mmol/g de poKmero. La union en SOB despues de 48 horas de exposicion a 37°C de cloruro es una medida de la capacidad de un poKmero para retener cloruro a medida que pasa a traves del tracto gastrointestinal.
Otra forma de medir retencion de (proton y) cloruro consiste primero en exponer el polfmero a SOB, para aislar el polfmero y luego exponer el polfmero a condiciones que son tfpicas del lumen del colon, por ejemplo utilizando el tampon de "ensayo de retencion de cloruro" (CRA). En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro permanece unida al polfmero despues de dos horas de exposicion a sollozar a 37°C y luego 48 horas de exposicion a CRA a 37°C es superior a 0,2 mmol por gramo de polfmero, preferiblemente mayor que 0,5 mmol/g de polfmero, mas preferiblemente mayor que 1,0 mmol/g de polfmero, aun mas preferiblemente mayor que 2,0 mmol/g de polfmero y mas preferiblemente mayor que 3,0 mmol/g de polfmero.
En algunas realizaciones, el rendimiento de union in vivo de polfmeros de la presente divulgacion puede evaluarse midiendo el cambio en los niveles de acido de la orina despues de la administracion a un animal, incluyendo un ser humano, con funcion renal normal. La eliminacion de HCl adicional (o HCl equivalente) del cuerpo por la accion del polfmero administrado, dado el tiempo suficiente para alcanzar el equilibrio metabolico, se refleja en cambios en bicarbonato de orina, acido titulable, citrato u otros indicadores de la excrecion de acido urinario.
Con el fin de unir los protones, los constituyentes de amina de los polfmeros pueden ser aminas primarias, secundarias o terciarias, pero aminas no cuaternarias. Las aminas cuaternarias permanecen cargados sustancialmente en todas las condiciones fisiologicas y por lo tanto no se unen a un proton antes de unirse un anion. El porcentaje de aminas cuaternarias se puede medir en un numero de maneras, incluyendo enfoques de titulacion y titulacion por retroceso. Otro metodo simple pero preciso consiste en comparar aniones (por ejemplo, cloruro) que se unen a pH bajo y alto. Mientras que la union de cloruro a pH bajo (por ejemplo, las condiciones de tampon SGF; pH 1,2) no distingue aminas cuaternarias de otras aminas, cloruro de ensayo de union a pH alto (por ejemplo, condiciones de tampon QAA, pH 11,5). En este pH alto, aminas primarias, secundarias y terciarias no son sustancialmente protonadas y no contribuyen a la union de cloruro. Por tanto, cualquier union observada en estas condiciones se puede atribuir a la presencia de aminas cuaternarias permanentemente cargadas. Una comparacion de cloruro de union a pH bajo (por ejemplo, condiciones SGF) versus pH alto (por ejemplo condiciones QAA) es una medida del grado de cuaternizacion y por extension es una medida de la cantidad de proton unido junto con el cloruro. Los polfmeros de la presente descripcion contienen no mas de 40%, 30%, 20%, 10%, lo mas preferiblemente 5% aminas cuaternarias.
La relacion de hinchamiento de los polfmeros de la presente descripcion representan una confirmacion experimental del grado de reticulacion y, por extension, los tamanos de poro relativamente de los polfmeros y la accesibilidad a los aniones mas grande que (o con una relacion de hidratacion mayor que) el cloruro. En algunas realizaciones la inflamacion se mide en agua desionizada y se expresa en terminos de gramos de agua por gramo de polfmero seco. Los polfmeros de la presente descripcion tienen una relacion de hinchamiento en agua desionizada de <5 g/g, <4 g/g, <3 g/g, <2 g/g o <1 g/g.
La capacidad de polfmero para retener el cloruro (y no liberarlo, permitiendo el intercambio con otros aniones) a medida que pasa a traves de diferentes condiciones experimentadas en el lumen GI es una caractenstica importante que es probable que sea un predictor de una eficacia relativa in vivo. El ensayo de retencion de cloruro (CRA) se puede utilizar para evaluar retencion de cloruro. Un cribado de SOB (tampon organico/inorganico simulado intestinal) se realiza primero para permitir cloruro y otros aniones se unan a los polfmeros, los polfmeros se afslan y se exponen a condiciones que imitan el lumen del colon (por ejemplo, la matriz de ensayo de retencion) durante 40 horas. Los polfmeros se aislaron de nuevo y los aniones, al permanecer unidos al polfmero, se eluyen en hidroxido de sodio y se miden. Los polfmeros de la presente descripcion retienen mas de 50%, 60%, 70%, 80% o mas preferiblemente mas de 90% de union de cloruro despues de someterse a ensayo de retencion de cloruro como se describe.
Mediante el uso de procedimientos de polimerizacion heterogeneos, partfculas de polfmero se obtienen como oscilantes de los granos, cuyo diametro esta controlado en el intervalo de 5 a 1000 micras, preferiblemente 10 a 500 micras y lo mas preferiblemente 40 a 180 micras.
En general, una composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende un polfmero de amina de union de protones, reticulado descrito en este documento. Preferiblemente, la composicion farmaceutica que comprende el polfmero de amina reticulado se formula para administracion oral. La forma de la farmaceutica en la que se administra el polfmero incluye polvos, comprimidos, pfldoras, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, jarabes, capsulas de gelatina blandas o duras, y similares. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende solo el polfmero de amina reticulado. Alternativamente, la composicion farmaceutica puede comprender un vehfculo, un diluyente, o excipiente ademas del polfmero de amina reticulado. Los ejemplos de vehfculos, excipientes y diluyentes que pueden usarse en esta formulacion, asf como otros, incluyen alimentos, bebidas, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa de microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, celulosa de metilo, metilhidroxibenzoatos, propilhidroxibenzoatos, propilhidroxibenzoatos y talco. Los excipientes farmaceuticos utiles en las composiciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceuticas incluyen ademas un aglutinante, tal como celulosa de microcristalina, s^lice coloidal y combinaciones de los mismos (Prosolv 90), carbopol, providona y goma xantana; un agente aromatizante, tal como sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa o sorbitol; un lubricante, tal como estearato de magnesio, acido estearico, fumarato de estearilo de sodio y acidos grasos de origen vegetal; y, opcionalmente, un disgregante, tal como croscarmelosa de sodio, goma gellan, eter de hidroxipropilo de baja sustitucion de celulosa, glicolato de almidon sodico. Otros aditivos pueden incluir plastificantes, pigmentos, talco, y similares. Dichos aditivos y otros ingredientes apropiados son bien conocidos en la tecnica; vease, por ejemplo, Gennaro A R (ed) de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas que comprenden un polfmero de amina reticulado de la presente descripcion contienen cantidades relativamente bajas de sodio. Por ejemplo, en una de tales realizaciones la composicion farmaceutica comprende menos de 1 g de sodio con la dosis. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones la composicion farmaceutica comprende menos de 0,5 g de sodio con la dosis. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones la composicion farmaceutica comprende menos de 0,1 g de sodio con la dosis. A modo de otro ejemplo, en una de tales realizaciones la composicion farmaceutica esta libre de sodio.
En una realizacion, la dosis diaria del nuevo tratamiento de acidosis metabolica cronica es potenciadora de cumplimiento (aproximadamente 5 g o menos por dfa) y logra un aumento clmicamente significativo y sostenido de bicarbonato serico de aproximadamente 3 mEq/L a estas dosis diarias. La naturaleza no absorbida del polfmero y la falta de carga de sodio y/o la introduccion de otros iones deletereos para un farmaco tal orales permiten por primera vez un tratamiento cronico seguro de acidosis metabolica sin empeorar la presion arterial/hipertension y/o sin causar aumento de la retencion de lfquidos y la sobrecarga de lfquidos. Otro beneficio es mayor ralentizacion de la progresion de la enfermedad renal y la hora de inicio de la terapia de reemplazo renal permanente (enfermedad renal de etapa final "ESRD", incluyendo dialisis 3 veces a la semana) o la necesidad de trasplantes de rinon. Ambos estan asociados con una mortalidad significativa, una baja calidad de vida y una carga significativa a los sistemas de salud en todo el mundo. Solo en los Estados Unidos, aproximadamente el 20% de los 400.000 pacientes con ESRD mueren y 100.000 nuevos pacientes comienzan dialisis cada ano.
En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende un polfmero libre de sodio, no absorbido, reticulado, amina para el tratamiento de la acidosis metabolica que aumenta bicarbonato serico y normaliza el pH sangumeo en un mairnfero mediante HCl vinculante. Una realizacion preferida incluye la union H+ en el tracto GI de estomago/superior seguido de union Cl- en cantidades suficientes para causar un aumento clmicamente significativo de bicarbonato en suero de al menos 1,6 mEq/L de polfmero, mas preferiblemente de al menos 2 mEq/L y lo mas preferiblemente de igual o mayor de 3 mEq/L. La cantidad de union se determina por la capacidad del polfmero HCl (gama diana de capacidad de union HCl de 5 - 20 mEq de HCl con 1 g de polfmero) y la selectividad. En el estomago, amina libre se convierte en protonado mediante la union H+. la carga positiva formada in situ en el polfmero es entonces disponible para unirse Cl-; al controlar el acceso de sitios de union a traves de reticulacion (exclusion por tamano, tamano de malla) y restos qmmicos (para repeler los iones mas grandes, organicos (tales como acetato, propionato y butirato o de otro graso de cadena corta Los acidos comunmente presentes en el colon), fosfato, bilis y acidos grasos a traves de hidrofilicidad/hidrofobicidad adaptada), aniones distintos del cloruro estan obligados a un grado menor en todo caso. Al adaptar la reticulacion del perla y la naturaleza qmmica de los sitios de union de amina, el cloruro se puede unir fuertemente para asegurar que no se libera en el tracto gastrointestinal inferior. HCl se elimina del cuerpo a traves de movimiento intestinales/heces regulares, lo que resulta en la union de HCl neta. En otra realizacion, el polfmero viene pre-formado con algunos grupos de amina cuaternizados/protonados y el cloruro de enlace se consigue a traves de cambio ionico con citrato o carbonato donde hasta 90% de los sitios de union cationicos en el polfmero vienen pre-cargados con citrato y/o carbonato como el contraion.
En una realizacion, una caractenstica clave del polfmero libre de sodio, no absorbido, de amina para el tratamiento de acidosis metabolica que aumenta bicarbonato serico y normaliza el pH sangumeo en un mamffero es que no aumenta la presion arterial ni empeora la hipertension que es de particular preocupacion en pacientes diabeticos con enfermedad renal. Un beneficio adicional de no introducir sodio es la falta de aumento relacionado con la retencion de lfquidos que causa sobrecarga de fluido que es de particular preocupacion en pacientes con insuficiencia cardfaca. La capacidad del polfmero para tratar segura y eficazmente la acidosis metabolica sin introducir contra-iones nocivos permite la ralentizacion de la progresion de la enfermedad renal que es de particular preocupacion en los pacientes con enfermedad renal cronica que no estan todavfa en dialisis. El inicio de la dialisis podna retrasarse por al menos 3, 6, 9 o 12 meses.
En aun otra realizacion del polfmero libre de sodio, no absorbida, de amina para el tratamiento de acidosis metabolica, el polfmero es una perla reticulada con un rango de tamano de partfcula preferido que esta (i) lo suficientemente grande como para evitar la absorcion pasiva o activa a traves del tracto GI y (ii) lo suficientemente pequeno como para no causar sensacion de arenilla o desagradable en la boca se siente cuando se ingiere como un polvo, sobre y/o forma de pastilla/dosis mastialambre con un tamano medio de partfcula de 40 - 180 micras. Preferiblemente, la morfologfa de tamano de partroula deseado se lleva a cabo a traves de una reaccion de polimerizacion heterogenea tal como una polimerizacion en suspension o emulsion. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales en pacientes que a menudo estan relacionados con un gel de polfmero de gran volumen mueve a traves del tracto gastrointestinal, se prefiere una relacion de hinchamiento bajo del polfmero (0,5 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 veces su propio peso en agua). En aun otra realizacion, el poUmero lleva una entidad molecular permanentemente/covalentemente y/o temporalmente unida a un polfmero o sola que bloquea el intercambiador Cl- /HCO3- (antiportador) en el colon y el intestino. El efecto neto de bloquear el antiportador es reducir la absorcion de Cl- desde el lumen intestinal y el intercambio relacionado para bicarbonato a partir del suero, aumentando eficazmente de este modo el bicarbonato serico.
En una realizacion, el polfmero de amina reticulado se puede co-administrar con otros agentes farmaceuticos activos en funcion de la enfermedad que padece. Esta co-administracion puede incluir la administracion simultanea de los dos agentes en la misma forma de dosificacion, la administracion simultanea en formas de dosificacion separadas y la administracion separada. Por ejemplo, para el tratamiento de la acidosis metabolica, el polfmero de amina reticulado puede ser co-administrado con tratamientos comunes que se requieren para tratar comorbilidades subyacentes incluyendo pero no limitado a la hipertension, diabetes, obesidad, insuficiencia cardfaca y complicaciones de la enfermedad renal cronica. Estos medicamentos y el polfmero de amina reticulado se pueden formular juntos en la misma forma de dosificacion y administrarse simultaneamente, siempre que no muestran interacciones farmaco-farmaco clmicamente significativas. Alternativamente, estos tratamientos y el polfmero de amina reticulado pueden ser separados y secuencialmente administrados con la administracion de uno tras la administracion del otro.
En realizaciones adicionales, numeradas 1 a 104 a continuacion, la presente incluye
Realizacion 1. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de acidosis metabolica a traves de administracion oral de dicha composicion farmaceutica, que comprende un polfmero de amina de union de protones, reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1 dicha composicion:
D D
R,^N^ 2
4
Formula 1
en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno, y el polfmero de amina reticulado tiene (i) una capacidad de union de protones de equilibrio de al menos 5 mmol/g y una capacidad de union ionica de cloruro de al menos 5 mmol/g en un tampon acuoso fluido gastrico simulado ("SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C, y (ii) una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 2 o menos; y siempre que el polfmero de amina reticulado se enlaza a una relacion molar de iones de cloruro a iones interferentes de al menos 0,35:1, respectivamente, en un tampon de ion interferente a 37°C en el que los iones interferentes son los iones de fosfato y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 5,5 cloruro de 36mm y 20mm de fosfato.
Realizacion 2. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de acidosis metabolica a traves de administracion oral de dicha composicion farmaceutica, que comprende un polfmero de amina de union de protones, reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1:
R1\ /R2
r3
Formula 1
en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno, el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 5 o menos; el polfmero de amina reticulado enlaza una relacion molar de iones de cloruro a iones interferentes de al menos 0,35:1, respectivamente, en un tampon de ion interferente a 37°C en el que los iones interferentes son los iones de fosfato y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 5,5 de 36 mm de cloruro y 20 mm de fosfato.
Realizacion 3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 1 en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 7,5 mmol/g de union en un tampon fluido acuoso gastrico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
simulado ("SGF") que contiene 35 mM de NaCI y 63 mM de HCl de cloruro de equilibrio a pH 1,2 y 37°C.
Realizacion 4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 1 en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 10 mmol/g de union en un tampon acuoso fluido gastrico simulado ("SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl de cloruro de equilibrio a pH 1,2 y 37°C.
Realizacion 5. La composicion farmaceutica para su uso segun la Realizacion 2 en la que el polfmero de amina reticulado se une mas cloruro que cualquiera de los aniones interferentes en el tampon de iones interferentes, los iones interferentes son fosfato, iones citrato y taurocolato y tampon de iones interferentes es una solucion tamponada a pH 6,2 incluyendo 36mm de cloruro, 7 mm de fosfato, 1,5 mm de citrato, y 5 mm de taurocolato.
Realizacion 6. La composicion farmaceutica para su uso segun la Realizacion 2en el que al menos el 66% de la cantidad combinada de cloruro y iones interferentes vinculados por el polfmero de amina reticulado en el tampon de ion interferente son aniones cloruro, los iones interferentes son fosfato, citrato y taurocolato, y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 6,2 incluyendo cloruro de 36mm, 7 mm de fosfato, 1,5 mm de citrato, y 5 mm de taurocolato.
Realizacion 7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la Realizacion 2, en donde 90% o mas de la cantidad combinada de cloruro y iones interferentes vinculados por el polfmero de amina reticulado en el tampon de ion interferente son aniones de cloruro, los iones interferentes son fosfato, citrato y taurocolato, y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 6,2 incluyendo 36mm de cloruro, 7 mm de fosfato,
1,5 mm de citrato, y 5 mm de taurocolato.
Realizacion 8. La composicion farmaceutica para su uso segun la Realizacion 2 en la que el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 4 o menos.
Realizacion 9. La composicion farmaceutica para su uso segun la Realizacion 2 en la que el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 3 o menos.
Realizacion 10. La composicion farmaceutica para su uso segun la realizacion 2 en la que el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 2 o menos.
Realizacion 11. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion precedente en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico siempre que, sin embargo, cada uno de R1, R2 y R3 no es hidrogeno.
Realizacion 12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion precedente en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno.
Realizacion 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina con un reticulante polifuncional, opcionalmente tambien comprende restos de amina.
Realizacion 14. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1 y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la formula 1 a:
r4. xh2ch=ch2
N
O
h5
Formula 1a
donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.
Realizacion 15. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 14 en el que R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico.
Realizacion 16. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 14 en la que R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 17. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1 B y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina correspondiente a la formula 1b con un agente de reticulacion polifuncional:
donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, R6 es alifatico y R61 y R62 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico.
Realizacion 18. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 17, en donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarburo saturado, alifatico insaturado, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, o heteroalifatico insaturado.
Realizacion 19. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 17, en donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico.
Realizacion 20. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 17, en donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alilo, o aminoalquilo.
Realizacion 21. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en el que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1c:
R7\ /Rs N
H
Formula 1c
en la que R7 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico y Re es un grupo alifatico o heteroalifatico.
Realizacion 22. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en el que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2:
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; X1 es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
X2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
cada X11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, o amino; y z es un numero no negativo.
Realizacion 23. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 22, en donde R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo, m y z son independientemente 0-3 y n es 0 o 1.
Realizacion 24. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 22 o 23, en donde X2 es un grupo alifatico o heteroalifatico.
Realizacion 25. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 22, 23 o 24 en la que m es 1-3 y X11 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico.
Realizacion 26. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2a:
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
cada R11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, heteroalifatico, o heteroarilo; R21 y R31, son independientemente hidrogeno o heteroalifatico;
R41 es hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo;
X1 es
X2 es alquilo o hidrocarbilo sustituido;
cada X12 es independientemente hidrogeno, hidroxi, amino, aminoalquilo, acido boronico o halo; y z es un numero no negativo.
Realizacion 27. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 26, en donde m y z son de forma independiente 0-3 y n es 0 o 1.
Realizacion 28. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 26 o 27, en donde R11 es independientemente hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, haloalquilo, o heteroarilo, R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico y R41 es hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 29. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 26 o 27 en la que cada R11 es hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, o haloalquilo, R21 y R31 son hidrogeno o aminoalquilo, y R41 es hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico.
Realizacion 30. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2b:
donde
m y n son independientemente numeros enteros no negativos;
cada R12 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo;
R22 y R32 son independientemente hidrogeno hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo; R42 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
X1 es
X2 es alquilo, aminoalquilo, o alcanol;
cada X13 es independientemente hidrogeno, hidroxi, alidclico, amino, aminoalquilo, halogeno, alquilo, heteroarilo, acido boronico o arilo; z es un numero no negativo; y
la amina correspondiente a la Formula 2b comprende al menos un grupo alilo.
Realizacion 31. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 30, en donde m y z son de forma independiente 0-3 y n es 0 o 1.
Realizacion 32. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 30 o 31 en el que R12 o R42 comprenden independientemente al menos un resto alilo o vinilo.
Realizacion 33. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 30 o 31 en el que (i) m es un entero positivo y R12, R22 y R42, en combinacion comprenden al menos dos restos de alilo o vinilo o (ii) n es un entero positivo y R12, R32 y R42, en combinacion, comprenden al menos dos restos de alilo o vinilo.
Realizacion 34. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 30 o 31 en el que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina que aparece en la Tabla 1.
Realizacion 35. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 30, 31 o 34 en la que el polfmero de amina reticulado se reticula con un agente de reticulacion que aparecen en la Tabla 2.
Realizacion 36. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado comprende una unidad de repeticion correspondiente a la formula 3:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ris
-c-----X15'
R15
Formula 3
donde
R15, Ria y R17 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxilo, amino, acido boronico o halo;
X15 es
£
Rl7 L
X5 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, oxo (-O-), o amino; y z es un numero no negativo.
Realizacion 37. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 36 en la que R15, Ria y R17 son independientemente alifatico o heteroalifatico.
Realizacion 38. La composicion farmaceutica para su uso segun la realizacion 36 o 37, en la que X5 es oxo, amino, alquilamino, etereo, alcanol, o haloalquilo.
Realizacion 39. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12 en la que el polfmero de amina reticulado se prepara mediante (i) polimerizacion de sustitucion de reactivos polifuncionales, al menos, uno de los cuales comprende restos de amina, (2) polimerizacion radical de un monomero que comprende al menos un resto de amina o de nitrogeno que contiene un resto, o (3) la reticulacion de restos de amina intermedia con un agente de reticulacion, conteniendo opcionalmente amina.
Realizacion 40. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 39 en la que el polfmero de amina reticulado es un homopolfmero reticulado o un copolfmero reticulado.
Realizacion 41. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 39 en la que el polfmero de amina reticulado comprende restos de amina libres, separados por las mismas o diferentes longitudes de repeticion de unidades de enlazador.
Realizacion 42. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 39 en la que el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de un monomero que contiene amina con un agente de reticulacion en una reaccion de polimerizacion de sustitucion.
Realizacion 43. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 42, en donde el monomero que contiene amina es una amina lineal que posee al menos dos restos de amina reactivos a participar en la reaccion de polimerizacion de sustitucion.
Realizacion 44. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 42 o 43 en la que la amina que contiene el monomero es 1,3-bis[bis(2-aminoetilo)amino]propano, 3-amino-1-{[2-(bis{2-[bis(3- aminopropilo)amino]etilo}amino)etilo] (3-aminopropilo)amino}propano, 2-[bis(2-aminoetilo)amino] etanamina, tris(3-aminopropilo)amina, 1,4-bis[bis(3-aminopropilo)amino] butano, 1,2-etanodiamina, 2-amino-1-(2- aminoetilamino)etano, 1,2-bis(2-aminoetilamino)etano, 1,3-propanodiamina, 3,3-diaminodipropilamina, 2,2- dimetilo-1,3-propanodiamina, 2-metilo-1,3-propanodiamina, N,N'-dimetilo-1,3-propanodiamina, N-metilo-1,3- diaminopropano, 3,3-diamino-N-metildipropilamina, 1,3-diaminopentano, 1,2-diamino-2-metilpropano, 2-metilo- 1,5-diaminopentano, 1,2-diaminopropano, 1,10-diaminodecano, 1,8-diaminooctano, 1,9-diaminooctano, 1,7- diaminoheptano, 1,6-diaminohexano, 1,5-diaminopentano, bromhidrato-3-bromopropilamina, N,2-dimetilo-1,3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
propanodiamina, N-isopropilo-1,3-diaminopropano, N,N'-bis(2-aminoetilo)-1,3-propanodiamina, N,N'-bis(3- aminopropilo)etilendiamina, N,N'-bis(3-aminopropilo)-1,4-butanodiamina tetrahidrocloruro, 1,3-diamino-2- propanol, N-etiletilendiamina, 2,2'-diamino-N-metildietilamina, N,N'-dietiletilendiamina, N-isopropiletilenediamina, N-metiletileno-diamina, N,N'-di-terc-butiletilendiamina, N,N'-diisopropiletilendiamina, N,N'-dimetiletilendiamina, N- butiletilendiamina, 2-(2-aminoetilamino)etanol, 1,4,7,10,13,16-hexaazaciclooctadecano, ciclododecano 1,4,7,10- tetraazabenzo, 1,4,7-triazaciclononano, N,N'-bis(2-hidroxietilo)etilendiamina, piperazina,
bis(hexametileno)triamina, N-(3-hidroxipropilo)etilendiamina, N-(2-aminoetilo)piperazina, 2-metilpiperazina, homopiperazina, 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, 1,4,8,12-tetraazaciclopentadecano, 2-
(aminometilo)piperidina, o 3-(metilamino)pirrolidino.
Realizacion 45. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 39, 41, 43 y 44 en las que el agente de reticulacion se selecciona entre el grupo que consiste en dihaloalcanos, haloalquiloxiranos, sulfonatos alquiloxirano, diaminas (haloalquilo), tres aminas (haloalquilo), diepoxidos, triepoxidos, tetraepoxidos, bis(halometilo)bencenos, tri(halometilo)bencenos, tetra(halometilo)bencenos, epihalohidrinas tales como epiclorhidrina y epibromohidrina poli(epiclorhidrina), (yodometilo)oxirano, tosilato de glicidilo, 3-nitrobencenosulfonato, 4-tosiloxi-1,2-epoxibutano, bromo-1,2-epoxibutano, 1,2-dibromoetano, 1,3- dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1-bromo-2-cloroetano, 1,3-dibromopropano, bis(2-cloroetilo)amina, tris(2- cloroetilo)amina, y bis(2-cloroetilo)metilamina, diepoxido de 1,3-butadieno, diepoxido de 1,5-hexadieno, diglicidilo eter, 1,2,7,8-diepoxioctano, 1,2,9,10-diepoxidecano, etilenglicol diglicidilo eter, propilenglicol diglicidilo eter, 1,4- butanodiol diglicidilo eter, 1,2 etanodiol eter, glicerol diglicidilo eter, eter de glicerilo 1,3-diglicidilo, N,N- diglicidilanilina, neopentilglicol diglicidilo eter, dietilenglicol diglicidilo eter, 1,4-bis(glicidiloxi)benceno, resorcinol diglicidilo eter, 1,6-hexanodiol diglicidilo eter, trimetilolpropano diglicidilo eter, 1,4-ciclohexanodimetanol diglicidilo eter, 1,3-bis-(2,3-epoxipropiloxi)-2-(2,3-dihidroxipropiloxi)propano, acido 1,2 ciclohexanodicarbox^lico-ester diglicid^lico, 2,2'-bis(glicidiloxi)difenilmetano, bisfenol F diglicidilo-eter, 1,4-bis(2',3'epoxipropilo)perfluoro-n-butano, 2,6-di(oxiran-2-ilmeti1)-1,2,3,5,6,7-hexahidropirrolo[3,4-f]isoindol-1,3,5,7-tetraona, bisfenol A diglicidilo eter, etilo 5-hidroxi-6,8- di(oxiran-2-ilmetilo)-4-oxo-4-h-cromeno-2-carboxilato, bis[4-(2,3-epoxi-propiltio)fenilo]-sulfuro, 1,3- bis(3-glicidoxipropilo) tetrametildisiloxano, 9,9-bis[4-(glicidiloxi)fenilo]fluor, triepoxiisocianurato, eter de glicerol triglicidilo, N,N-diglicidilo-4-glicidiloxianilina, acido isocianurico (S,S,s)-triglicidilo ester, acido isocianurico (R,R,R)- triglicidilo ester, isocianurato de triglicidilo, trimetilolpropano triglicidilo eter, glicerol propoxilato triglicidilo eter, triglicidilo eter trifenilolmetano, 3,7,14-tris[[3-(epoxipropoxi)propilo]dimetilsililoxi]-1,3,5,7,9,11,14- heptaciclopentiltriciclo [7,3,3,15, 11]heptasiloxano, 4,4'metilenobis(N,N-diglicidilanilina), bis(halometilo)benceno, bis(halometilo)bifenilo y bis(halometilo)naftaleno, tolueno diisocianato, acrilol de cloruro, acrilato de metilo, bisacrilamida de etileno, dianhidruro pirometalico, dicloruro de succinilo, succinato de dimetilo, 3-cloro-1-(3- cloropropilamino-2-propanol, 1,2-bis(3-cloropropilamino)etano, bis(3-cloropropil)amina, 1,3-dicloro-2-propanol, 1,3-dicloropropano, 1-cloro-2,3-epoxipropano, tris[(2-oxiranilo)metilo]amina, y sus combinaciones.
Realizacion 46. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 39 en la que la preparacion del polfmero de amina reticulado comprende la polimerizacion radical de un monomero de amina comprende al menos un resto de amina o nitrogeno que contiene un resto.
Realizacion 47. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de
1,5 o menos.
Realizacion 48. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 1 o menos.
Realizacion 49. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en el
que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al
menos 0,5:1, respectivamente, en un tampon inorganico de intestino pequeno delgado simulado acuoso ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
Realizacion 50. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en el
que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al
menos 1:1, respectivamente, en una tampon inorganico de intestino delgado acuoso simulado ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
Realizacion 51. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la
que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al
menos 2:1, respectivamente, en un tampon inorganico de intestino delgado acuoso simulado ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 52. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 10 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 10 mmol/g en un tampon de fluido gastrico simulado acuoso de union de protones ("SGF") que contiene 5 mM de NaChy 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C.
Realizacion 53. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 12 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 12 mmol/g en un tampon fluido gastrico simulado acuoso ("SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C.
Realizacion 54. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 14 mmol/g y una capacidad de union de iones cloruro de al menos 14 mmol/g en un tampon fluido gastrico simulado acuoso ("SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C.
Realizacion 55. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de union de cloruro de al menos 1 mmol/g en una solucion acuosa simulada de intestino delgado (“SOB”) organico y tampon inorganico que contiene 50 mM de 2- (N-morfolino)acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato de sodio, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mm de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH 6,2 y a 37°C.
Realizacion 56. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de union de cloruro de al menos 2 mmol/g en un tampon organico e inorganico de intestino delgado acuoso simulado (“SOB”) que contiene 50 mM de 2-(N- morfolino)acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato de sodio, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mm de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH
6.2 y a 37°C.
Realizacion 57. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de union de cloruro de al menos 3 mmol/g en un tampon organico e inorganico acuoso simulado del intestino delgado (“SOB”) que contiene 50 mM de 2-(N- morfolino)acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato de sodio, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mM de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH
6.2 y a 37°C.
Realizacion 58. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de union de cloruro de al menos 4 mmoles/g en un tampon organico e inorganico acuoso simulado del intestino delgado (“SOB”) que contiene 50 mM de 2-(N- morfolino)acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato sodico, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mM de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH 6,2 y a 37°C.
Realizacion 59. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier realizacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de union de cloruro de al menos 5 mmol/g en un tampon organico e inorganico acuoso simulado del intestino delgado (“SOB”) que contiene 50 mM de 2-(N- morfolino)acido etanosulfonico (MES), 50 mM de acetato de sodio, 36 mM de cloruro de sodio, 7 mM de fosfato de sodio, 1,5 mM de citrato de sodio, 30 mM de acido oleico y 5 mM de taurocolato de sodio, tamponado a pH
6.2 y a 37°C.
Realizacion 60. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el porcentaje de aminas cuaternizadas es menor que 40%.
Realizacion 61. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el porcentaje de aminas cuaternizadas es menor que 30%.
Realizacion 62. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el porcentaje de aminas cuaternizadas es menor que 20%.
Realizacion 63. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el porcentaje de aminas cuaternizadas es menor que 10%.
Realizacion 64. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el porcentaje de aminas cuaternizadas es menor que 5%.
Realizacion 65. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
donde el poKmero de amina reticulado es un gel o un cordon que tiene un tamano medio de partfcula de 40 a 180 micrometros.
Realizacion 66. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el polfmero de amina reticulado es un gel o un cordon que tiene un tamano medio de partfcula de 60 a 160 micrometros.
Realizacion 67. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior, donde el polfmero de amina reticulado es un gel o un cordon que tiene un tamano medio de partfcula de 80 a 140 micrometros.
Realizacion 68. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 65-67, en la que menos de 0,5 por ciento en volumen de las partfculas tienen un diametro de menos de 10 micrometros.
Realizacion 69. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 65-67, en la que menos de 5 por ciento en volumen de las partfculas tienen un diametro de menos de 20 micrometres.
Realizacion 70. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 65-67, en la que menos de 0,5 por ciento en volumen de las partfculas tienen un diametro de menos de 20 micrometros.
Realizacion 71. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 65-67, en la que menos de 5 por ciento en volumen de las partreulas tienen un diametro de menos de 30 micrometros.
Realizacion 72. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion anterior en una forma de unidad de dosificacion.
Realizacion 73. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 72 en la que la forma unitaria de dosificacion es una forma de dosificacion de capsula, tableta o bolsita.
Realizacion 74. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier forma de realizacion precedente en la que la composicion farmaceutica comprende un vehreulo farmaceuticamente aceptable, excipiente o diluyente.
Realizacion 75. Una composicion farmaceutica de cualquiera de las realizaciones precedentes, para uso en un metodo de tratamiento de un trastorno de acido/base en un animal, incluyendo un ser humano mediante la eliminacion de HCl a traves de la administracion oral de dicha composicion farmaceutica.
Realizacion 76. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que el trastorno de acido/base es la acidosis metabolica.
Realizacion 77. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que el pH se controla o se normaliza.
Realizacion 78. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que el bicarbonato de suero se controla o se normaliza.
Realizacion 79. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75, en la que menos de 1 g de sodio o potasio es administrado por un dfa.
Realizacion 80. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que menos de 0,5 g de sodio o potasio es administrado por un dfa.
Realizacion 81. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75, en la que menos de 0,1 g de sodio o potasio es administrado por un dfa.
Realizacion 82. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que se administra sin sodio o potasio.
Realizacion 83. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 20 g.
Realizacion 84. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 15 g.
Realizacion 85. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 10 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Realizacion 86. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 5 g.
Realizacion 87. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 4 g.
Realizacion 88. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria administrada es de menos de 3 g.
Realizacion 89. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria se administra una vez al dfa.
Realizacion 90. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria se administra dos veces al dfa.
Realizacion 91. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la dosis diaria se administra tres veces al dfa.
Realizacion 92. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la acidosis metabolica es acidosis metabolica aguda.
Realizacion 93. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en la que la administracion es cronica.
Realizacion 94. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en de dosis diarias en un aumento de bicarbonato de suero sostenido de >1,6 mEq/L.
Realizacion 95. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en de dosis diarias en un aumento de suero de bicarbonato sostenido de >2 mEq/L.
Realizacion 96. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en de dosis diarias en un aumento de suero de bicarbonato sostenido de >3 mEq/L.
Realizacion 97. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en de dosis diarias en un aumento de suero de bicarbonato sostenido de >5 mEq/L.
Realizacion 98. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75 en de dosis diarias en un aumento de suero de bicarbonato sostenido de >10 mEq/L.
Realizacion 99. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75, diaria de 10 g o menos por dfa resulta en un aumento en bicarbonato serico de >3 mEq/L.
Realizacion 100. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la realizacion 75, diaria de 5 g o menos por dfa resulta en un aumento en bicarbonato serico de >3 mEq/L.
Realizacion 101. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 83 a 99 en la que en dicho metodo la dosis se valora basandose en los valores de bicarbonato en suero del paciente en necesidad de tratamiento u otros indicadores de acidosis.
Realizacion 102. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones la que el polfmero de amina reticulado retiene > 1 mmol/g de cloruro a traves del tracto gastrointestinal.
Realizacion 103. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones la que el polfmero de amina reticulado retiene > 2 mmol/g de cloruro a traves del tracto gastrointestinal.
Realizacion 104. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones la que el polfmero de amina reticulado retiene > 4 mmol/g de cloruro a traves del tracto gastrointestinal.
Realizacion 105. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones la que el polfmero de amina reticulado retiene > 8 mmol/g de cloruro a traves del tracto gastrointestinal.
Realizacion 106. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-74, en la que una dosis de la composicion farmaceutica se valora en base a los valores de bicarbonato de suero de un paciente en necesidad de tratamiento u otros indicadores de acidosis.
Realizacion 107. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-74 o el
1-74 en 1-74 en 1-74 en 1-74 en
la que los resultados la que los resultados la que los resultados la que los resultados la que los resultados en la que una dosis en la que una dosis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metodo de las realizaciones 75 -101 en el que un resto alifatico es alquilo o alquenilo.
Realizacion 108. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-74 o el metodo de las realizaciones 75 - 101 en el que un resto heteroalifatico es un resto heteroalquilo o heteroalquenilo.
Habiendo descrito la invencion en detalle, sera evidente que las modificaciones y variaciones son posibles sin apartarse del alcance de la invencion definida en las reivindicaciones adjuntas. Ademas, se debe apreciar que todos los ejemplos en la presente descripcion se proporcionan como ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invencion. Debe apreciarse por los expertos en la tecnica que las tecnicas descritas en los ejemplos que siguen representan enfoques que los inventores han encontrado que funcionan bien en la practica de la invencion, y por lo tanto se puede considerar que constituyen ejemplos de modos para su practica. Sin embargo, aquellos expertos en la tecnica debenan, a la luz de la presente descripcion, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones espedficas que se describen y aun obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del alcance de la invencion. Cualquier polfmero no cubierto por la definicion en las reivindicaciones adjuntas es un ejemplo de referencia.
I. Preparacion y srntesis de polimeros de control
A. Sevelamero de amina libre
Renvela se obtuvo de fuentes comerciales. Ochenta y cuatro bolsitas (es decir, 201,4 gm) de Renvela (carbonato de sevelamero) se vertieron en un vaso de plastico de 5 L. Cuatro litros de agua Milli-Q se anadieron al vaso de precipitados y el contenido se agito usando una placa de agitacion magnetica y una barra de agitacion durante 30 minutos. A continuacion, el contenido se transfirio a una frita de filtro equipada con un papel de filtro Whatman P8 y el exceso de sobrenadante se retiro mediante la aplicacion de un vacfo negativo. Las etapas de adicion de agua, remocion, filtrado y eliminacion del sobrenadante se repitieron durante un total de tres veces. Despues del lavado final de agua, tres litros de 1 M de hidroxido de sodio se anadieron al vaso de precipitados y se agito durante 30 minutos. Esto fue seguido por filtracion al vacfo para eliminar el exceso de hidroxido de sodio. Las etapas de adicion de hidroxido de sodio, agitacion y filtrado al vacfo se repitieron durante un total de dos lavados de hidroxido de sodio. A continuacion el polfmero se lavo con agua Milli-Q para eliminar el exceso de hidroxido de sodio. El pH del filtrado se midio utilizando tiras de pH, y el polfmero se lavo con agua hasta que el pH del filtrado fue de 7 o menos. El polfmero humedo se transfiere a bandejas de vidrio y se congela a -40°C durante 1 hora, y despues se liofiliza durante 3-5 dfas para secar el polfmero. La perdida en el secado del polfmero se midio utilizando un analizador de humedad A&D MX-50 (modo estandar, subir a 130°C y mantener).
B. Bixalomero
Capsulas de Kiklin (bixalomero) se obtuvieron de fuentes comerciales y polfmero de amina libre se aislo directamente de las capsulas sin purificacion adicional. El material de referencia bixalomero adicional se preparo de acuerdo con informacion en el inserto de producto Kiklin (informacion de la receta) y los procedimientos en el documento US 7.459.502. El material de referencia bixalomero utilizado como comparador en varios ejemplos a continuacion se preparo utilizando una epiclorhidrina ("ECH") a relacion molar 1,4-bis[bis(3- aminopropilo)amino]butano ("C4A3BTA") de 2,35 a 1, que cae dentro del rango aceptable de 2,4:1 a 2:1 descrito en el inserto del producto Kiklin y produjo un polfmero con un rendimiento equivalente a Kiklin como se mide en la hinchazon y ensayos de SGF descritos anteriormente. Una solucion madre acuosa se hizo disolviendo C4A3BTA (25,06 g), HCl (15,58 g HCl conc.), y Calimulse EM-99 (sulfonato dodecilbenceno ramificado, 1,39 g) en agua (17,99 g). Un matraz de fondo redondo de 3 bocas con cuatro deflectores laterales equipados con un agitador superior, un aparato de Dean Stark y condensador, y una entrada de nitrogeno se cargo con la solucion madre acuosa y tolueno. La mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera inerte y se calento a 80°C. ECH (17,47 g) se introdujo como una solucion 40 % en peso en tolueno que se anadio por bomba de jeringa semi-continuamente en el transcurso de una hora. La mezcla de reaccion se agito durante 30-45 minutos a 80°C, tras lo cual se aumento la temperatura del bano a 110°C durante una etapa de deshidratacion final. Cuando se recogio 24 ml de agua, se enfrio el matraz a temperatura ambiente y el tolueno se elimino por filtracion. Las perlas de polfmero resultantes se purificaron por lavado con tolueno (100 ml, tres veces), 27% en peso de HCl (50 ml, tres veces), agua (100 ml, tres veces), una solucion de 10:9:1 de agua: metanol: NaOH (100 ml, dos veces), agua (100 ml, cinco veces), metanol (50 ml, tres veces), 20% en peso de NaOH (300 ml, dos veces), y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue de 7. Despues las perlas se secaron en un liofilizador durante 48 horas. La hinchazon y ensayos de SGF se utilizaron para determinar la equivalencia del rendimiento del polfmero bixalomero sintetizado en comparacion con Kiklin comercial, que se utilizo "como es" de la capsula como una referencia para el rendimiento de los polfmeros sintetizados.
II. Ejemplos qrnmicos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los ejemplos de qmmica siguientes se presentan en cinco categonas basadas en el mecanismo de la polimerizacion utilizado:
(a) geles de polimerizacion de sustitucion (condensacion/crecimiento por etapas)
(b) perlas de polimerizacion de sustitucion (condensacion/crecimiento por etapas)
(c) geles de polimerizacion radical (adicion/crecimiento de cadena)
(d) perlas de polimerizacion radical (adicion/crecimiento de cadena)
(e) reticulacion post-polimerizacion
En cada caso, se describe un procedimiento general de polimerizacion y ejemplos espedficos se indican con referencia a las tablas de parametros de smtesis que se variaban dentro del procedimiento general. Tambien se proporcionan tablas de las caractensticas de rendimiento ffsico-qmmicas (SGF e hinchazon) de los polfmeros resultantes.
A. Polimerizacion de sustitucion de aminas de molecula pequena
Bajo agitacion, monomero de amina, agente de reticulacion, el disolvente, y la base o el acido se anadieron a un recipiente de reaccion. Tras la mezcla, la solucion se calento y agito. Despues de que la reaccion se habfa completado, la reaccion se dejo enfriar. El gel se muele mecanicamente a un polvo fino y se purifica y se seca hasta peso constante. Ejemplos de aminas y agentes de reticulacion que son adecuados para la smtesis de polfmeros descritos en este ejemplo incluyen, pero no se limitan a, las combinaciones de aminas y reticulantes sembradas en la Tabla 4. La Tabla 5 describe las propiedades fisicoqmmicas claves (es decir, union de SGF y relacion de hinchamiento) de los ejemplos de polfmero mostrados en la Tabla 4.
1. Procedimiento espedfico para gel C2PW + DCP
2-[Bis(2-aminoetilo)amino]etanamina ("C2PW") (1,00 g), agua (1,00 g), e hidroxido de sodio (1,64 g) se anadieron a un vial de centelleo de 20 ml equipado con una barra de agitacion. Bajo agitacion vigorosa, se anadio una almuota unica de 1,3-dicloropropano ("DCP") (2,32 g). Tras la mezcla, la solucion se calento a 80°C y se agito vigorosamente durante 16 horas. La reaccion se dejo enfriar a 25°C y se anadio 10 ml de agua al gel solidificado. El gel se muele mecanicamente a un polvo fino. La solucion resultante se centrifugo y la fase acuosa se separo por decantacion. Los geles de polfmero molido resultante se purificaron por lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces) y, finalmente, agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado era 7. Este polfmero se muestra en la Tabla 4 y la Tabla 5 como polfmero # 37.
2. Procedimiento espedfico para gel EDA3 + BCPA
1,2-Bis(2-aminoetilamino)etano ("EDA3") (0,11 g), agua (0,50 g), Bis(3-cloropropilo)amina ("BCPA") (0,50 g), e hidroxido de sodio (0,19 g) se anadieron a un vial de centelleo de 20 ml equipado con una barra de agitacion. Tras la mezcla, la solucion se calento a 80°C y se agito vigorosamente durante 16 horas. La reaccion se dejo enfriar a 25°C y se anadio 10 ml de agua al gel solidificado. El gel se muele mecanicamente a un polvo fino. La solucion resultante se centrifugo y la fase acuosa se separo por decantacion. Los geles de polfmero molido resultantes se purificaron por lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces), y finalmente agua hasta que el pH de la solucion despues de lavado fue de 7. Este polfmero se muestra en la Tabla 4 y la Tabla 5 como polfmero # 54.
3. Procedimiento espedfico para gel C2PW + TGA
C2PW (0,50 g) y agua (0,75 g) se anadieron a un vial de centelleo de 20 ml equipado con una barra de agitacion. Bajo agitacion vigorosa, se anadio una almuota unica de Tris[(2-oxiranilo)metilo]amina ("TGA") (0,79 g). Tras la mezcla, la solucion se calento a 80°C y se agito vigorosamente durante 16 horas. La reaccion se dejo enfriar a 25°C y se anadio 10 ml de agua al gel solidificado. El gel se muele mecanicamente a un polvo fino. La solucion resultante se centrifugo y la fase acuosa se separo por decantacion. Los geles de polfmero molido resultante se purificaron por lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces) y, finalmente, agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado era 7. Este polfmero se muestra en la Tabla 4 y la Tabla 5 como polfmero # 71.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- PoKmero
- Amina Reticulante Disolvente Amina (g) Reticulante (g) Disolvente (g) 37% HCI (g) NaOH (g)
- 1.
- PDA1 EACH Agua 0,27 0,50 0,50 0,00 0,00
- 2.
- PDA1 ECH Agua 0,23 0,50 0,50 0,00 0,00
- 3.
- PDA1 ECH Agua 0,20 0,50 0,50 0,00 0,00
- 4.
- PDA1 ECH Agua 0,18 0,50 0,50 0,00 0,00
- 5.
- PDA1 ECH Agua 0,16 0,50 0,50 0,00 0,00
- 6.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 0,34 0,60 0,12 0,00
- 7.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 0,48 0,60 0,12 0,00
- 8.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 0,63 0,60 0,12 0,00
- 9.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 0,77 0,60 0,12 0,00
- 10.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 0,92 0,60 0,12 0,00
- 11.
- C4A3BTA ECH Agua 0,50 1,07 0,60 0,12 0,00
- 12.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,41 0,72 0,00 0,29
- 13.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,50 0,72 0,00 0,35
- 14.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,59 0,72 0,00 0,42
- 15.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,68 0,72 0,00 0,48
- 16.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,77 0,72 0,00 0,54
- 17.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 0,95 0,72 0,00 0,67
- 18.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 1,12 0,72 0,00 0,80
- 19.
- C4A3BTA DCP Agua 0,50 1,30 0,72 0,00 0,92
- 20.
- PDA1 DCP Agua 0,29 0,50 0,50 0,00 0,35
- 21.
- PDA1 DCP Agua 0,16 0,50 0,52 0,00 0,35
- 22.
- PDA1 DCP Agua 0,11 0,50 0,46 0,00 0,35
- 23.
- PDA1 DCP Agua 0,08 0,50 0,44 0,00 0,35
- 24.
- PDA1 DCP Agua 0,07 0,50 0,42 0,00 0,35
- 25.
- PDA1 DCP Agua 0,06 0,50 0,41 0,00 0,35
- 26.
- EDA1 DCP Agua 0,50 1,41 0,72 0,00 1,00
- 27.
- EDA1 DCP Agua 0,50 1,65 0,72 0,00 1,17
- 28.
- EDA1 DCP Agua 0,50 1,88 0,72 0,00 1,33
- 29.
- EDA2 DCP Agua 0,50 0,82 0,72 0,00 0,58
- 30.
- EDA2 DCP Agua 0,50 0,96 0,72 0,00 0,68
- 31.
- EDA2 DCP Agua 0,50 1,10 0,72 0,00 0,78
- 32.
- EDA3 DCP Agua 1,00 1,55 1,00 0,00 1,09
- 33.
- EDA3 DCP Agua 1,00 1,93 1,00 0,00 1,37
- 34.
- EDA3 DCP Agua 1,00 2,32 1,00 0,00 1,64
- 35.
- EDA3 DCP Agua 1,00 2,70 1,00 0,00 1,91
- 36.
- C2PW DCP Agua 1,00 1,93 1,00 0,00 1,37
- 37.
- C2PW DCP Agua 1,00 2,32 1,00 0,00 1,64
- 38.
- C2PW DCP Agua 1,00 2,70 1,00 0,00 1,91
- 39.
- C2PW DCP Agua 1,00 3,09 1,00 0,00 2,19
- 40.
- C2PW DCP Agua 1,00 3,48 1,00 0,00 2,46
- 41.
- C2PW DCP Agua 1,00 3,86 1,00 0,00 2,74
- 42.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,26 0,50 0,50 0,00 0,19
- 43.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,15 0,50 0,50 0,00 0,19
- 44.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,11 0,50 0,50 0,00 0,19
- 45.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,09 0,50 0,50 0,00 0,19
- 46.
- PDA1 BCPA Water/MeOH 0,06 0,50 0,23/0,03 0,00 0,19
- 47.
- PDA1 BCPA Water/MeOH 0,05 0,50 0,22/0,02 0,00 0,19
- 48.
- PDA1 BCPA Water/MeOH 0,04 0,50 0,21/0,02 0,00 0,19
- 49.
- C2PW BCPA Agua 0,09 0,50 0,50 0,00 0,19
- 50.
- C2PW BCPA Agua 0,06 0,50 0,50 0,00 0,19
- 51.
- C2PW BCPA Agua 0,04 0,50 0,50 0,00 0,19
- 52.
- C2PW BCPA Agua 0,04 0,50 0,50 0,00 0,19
- 53.
- EDA3 BCPA Agua 0,17 0,50 0,50 0,00 0,19
- 54.
- EDA3 BCPA Agua 0,11 0,50 0,50 0,00 0,19
- 55.
- EDA3 BCPA Agua 0,08 0,50 0,50 0,00 0,19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
- PoKmero
- Amina Reticulante Disolvente Amina (g) Reticulante (g) Disolvente (g) 37% HCI (g) NaOH (g)
- 56.
- EDA3 BCPA Agua 0,07 0,50 0,50 0,00 0,19
- 57.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,11 0,75 0,75 0,00 0,29
- 58.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,10 0,75 0,75 0,00 0,29
- 59.
- C4A3BTA BCPA Agua 0,09 0,75 0,75 0,00 0,29
- 60.
- EDA3 BDE Agua 0,50 1,13 0,50 0,00 0,00
- 61.
- EDA3 BDE Agua 0,50 1,38 0,50 0,00 0,00
- 62.
- EDA3 BDE Agua 0,50 1,63 0,50 0,00 0,00
- 63.
- EDA3 BDE Agua 0,50 1,88 0,50 0,00 0,00
- 64.
- C4A3BTA TGA Agua 0,50 0,29 0,75 0,00 0,00
- 65.
- C4A3BTA TGA Agua 0,50 0,49 0,75 0,00 0,00
- 66.
- C4A3BTA TGA Agua 0,50 0,68 0,75 0,00 0,00
- 67.
- C4A3BTA TGA Agua 0,50 0,88 0,75 0,00 0,00
- 68.
- PDA1 TGA Agua 0,33 0,50 0,50 0,00 0,00
- 69.
- PDA1 TGA Agua 0,18 0,50 0,27 0,00 0,00
- 70.
- PDA1 TGA Agua 0,13 0,50 0,19 0,00 0,00
- 71.
- C2PW TGA Agua 0,50 0,79 0,75 0,00 0,00
- 72.
- C2PW TGA Agua 0,50 1,11 0,75 0,00 0,00
- 73.
- C2PW TGA Agua 0,50 1,42 0,75 0,00 0,00
- 74.
- EDA3 BCPA Agua 0,06 0,75 0,75 0,00 0,29
- 75.
- EDA3 BCPA Agua 0,06 0,75 0,75 0,00 0,29
- 76.
- EDA3 BCPA Agua 0,05 0,75 0,75 0,00 0,29
- 77.
- C2PW BCPA Agua 0,07 0,50 0,40 0,00 0,15
- 78.
- C3PW DCP Agua 0,42 0,50 0,77 0,00 0,35
- 79.
- C3PW DCP Agua 0,33 0,50 0,69 0,00 0,35
- 80.
- C3PW DCP Agua 0,28 0,50 0,63 0,00 0,35
- 81.
- C3PW DCP Agua 0,24 0,50 0,59 0,00 0,35
- 82.
- C2PW DC2OH DMF 1,00 1,32 3,00 0,00 0,00
- 83.
- C2PW DC2OH DMF 1,00 2,21 3,00 0,00 0,00
- 84.
- C2PW DC2OH DMF 1,00 2,64 3,00 0,00 0,00
- 85.
- C2PW DC2OH DMF 1,00 3,09 3,00 0,00 0,00
- 86.
- C2PW ECH Agua 1,00 1,58 1,50 0,00 0,00
- 87.
- C2PW ECH Agua 1,00 1,90 1,50 0,00 0,00
- 88.
- C2PW ECH Agua 1,00 2,21 1,50 0,00 0,00
- 89.
- C2A3BTA ECH Agua 0,50 0,51 0,21 0,39 0,00
- 90.
- C2A3BTA ECH Agua 0,50 0,66 0,21 0,39 0,00
- 91.
- C2A3BTA ECH Agua 0,50 0,82 0,21 0,39 0,00
- 92.
- C2A3G2 ECH Agua 0,50 0,41 1,43 0,08 0,00
- 93.
- C2A3G2 ECH Agua 0,50 0,55 1,43 0,08 0,00
- 94.
- C2A3G2 ECH Agua 0,50 0,69 1,43 0,08 0,00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- PoKmero #
- Amina Reticulante Reticulante % en peso MW/N Capacidad teorica (mmol/g) SGF CI (mmol/g) Hinchazon
- 1
- PDA1 ECH 54,7% 79,6 12,6 12,4 1,8
- 2
- PDA1 ECH 58,5% 86,9 11,5 11,0 1,4
- 3
- PDA1 ECH 61,7% 94,1 10,6 10,0 1,6
- 4
- PDA1 ECH 64,4% 101,4 9,9 9,8 1,4
- 5
- PDA1 ECH 66,8% 108,7 9,2 9,3 1,8
- 6
- C4A3BTA ECH 29,7% 74,9 13,3 13,4 1,9
- 7
- C4A3BTA ECH 37,8% 84,6 11,8 11,8 1,4
- 8
- C4A3BTA ECH 44,1% 94,3 10,6 10,7 1,5
- 9
- C4A3BTA ECH 49,3% 104,0 9,6 10,0 1,3
- 10
- C4A3BTA ECH 53,7% 113,7 8,8 9,2 1,6
- 11
- C4A3BTA ECH 57,3% 123,3 8,1 8,8 1,9
- 12
- C4A3BTA DCP 23,4% 68,8 14,5 14,7 1,7
- 13
- C4A3BTA DCP 27,2% 72,3 13,8 14,5 1,4
- 14
- C4A3BTA DCP 30,5% 75,8 13,2 13,5 1,7
- 15
- C4A3BTA DCP 33,6% 79,3 12,6 12,8 1,6
- 16
- C4A3BTA DCP 36,4% 82,8 12,1 11,9 1,8
- 17
- C4A3BTA DCP 41,4% 89,8 11,1 10,6 1,2
- 18
- C4A3BTA DCP 45,6% 96,9 10,3 10,9 1,8
- 19
- C4A3BTA DCP 49,3% 103,9 9,6 9,0 1,6
- 20
- PDA1 DCP 50,5% 72,9 13,7 12,9 4,1
- 21
- PDA1 DCP 53,9% 78,1 12,8 13,0 1,8
- 22
- PDA1 DCP 63,6% 99,2 10,1 11,4 1,4
- 23
- PDA1 DCP 70,0% 120,2 8,3 9,6 1,6
- 24
- PDA1 DCP 74,5% 141,3 7,1 9,2 2,4
- 25
- PDA1 DCP 77,8% 162,3 6,2 8,3 2,9
- 26
- EDA1 DCP 51,2% 61,6 16,2 12,1 3,4
- 27
- EDA1 DCP 55,1% 66,9 15,0 13,0 2,5
- 28
- EDA1 DCP 58,3% 72,1 13,9 10,7 2,5
- 29
- EDA2 DCP 41,6% 58,9 17,0 13,7 2,8
- 30
- EDA2 DCP 47,9% 66,0 15,2 11,8 2,5
- 31
- EDA2 DCP 52,9% 73,0 13,7 10,9 2,3
- 32
- EDA3 DCP 36,5% 57,6 17,4 11,8 2,1
- 33
- EDA3 DCP 41,8% 62,9 15,9 11,5 2,9
- 34
- EDA3 DCP 46,3% 68,1 14,7 10,6 2,5
- 35
- EDA3 DCP 50,2% 73,4 13,6 10,0 2,5
- 36
- C2PW DCP 41,8% 62,9 15,9 13,2 2,2
- 37
- C2PW DCP 46,3% 68,1 14,7 12,1 2,4
- 38
- C2PW DCP 50,2% 73,4 13,6 11,1 2,0
- 39
- C2PW DCP 53,5% 78,6 12,7 10,1 1,6
- 40
- C2PW DCP 56,4% 83,9 11,9 9,4 1,6
- 41
- C2PW DCP 59,0% 89,2 11,2 8,8 2,1
- 42
- C4A3BTA BCPA 48,5% 68,2 14,7 15,2 3,4
- 43
- C4A3BTA BCPA 61,1% 73,8 13,5 13,5 2,3
- 44
- C4A3BTA BCPA 68,7% 77,7 12,9 12,9 2,0
- 45
- C4A3BTA BCPA 73,9% 80,6 12,4 11,6 1,8
- 46
- PDA1 BCPA 80,5% 73,9 13,5 13,8 2,6
- 47
- PDA1 BCPA 84,6% 78,1 12,8 12,9 2,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuacion)
PoKmero
#
48
49
50
51
52
53
54
55 ______
56
57
58
59 ______
60 ______
61
62
63
64 ______
65
66 ______
67 ______
68
69 ______
70
71
72
73 ______
74 ______
75
76 ______
77 ______
78
79 ______
80 ______
81______
82
83 ______
84 ______
85
86 ______
87 ______
88 ______
89
90 ______
91 ______
92
93 ______
94
Amina
Reticulante
PDA1
C2PW
C2PW
C2PW
C2PW
EDA3
EDA3
EDA3
EDA3
C4A3BTA
C4A3BTA
C4A3BTA
EDA3
EDA3
EDA3
EDA3
C4A3BTA
C4A3BTA
C4A3BTA
C4A3BTA
PDA1
PDA1
PDA1
C2PW
C2PW
C2PW
EDA3
EDA3
EDA3
C2PW
C3PW
C3PW
C3PW
C3PW
C2PW
C2PW
C2PW
C2PW
C2PW
C2PW
C2PW
C2A3BTA
C2A3BTA
C2A3BTA
C2A3G2
C2A3G2
C2A3G2
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
BDE
BDE
BDE
BDE
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
TGA
BCPA
BCPA
BCPA
BCPA
DCP
DCP
DCP
DCP
DC2OH
DC2OH
DC2OH
DC2OH
ECH
ECH
ECH
ECH
ECH
ECH
ECH
ECH
ECH
Reticulante % en peso
87,3% ~
73,1%
80,3%
84,4%
87,2%
67,0% ~
75,3%
80,3%_______
83,6%
76,7%
79,0%
80,9%_______
57,0%_______
61,8%
65,7%
68,8% ~
37,0%_______
49,3%
57,7%_______
63,7%_______
60,7%
73,9%_______
80,4%
61,3% ~
68,9%
74,0%_______
85,2%_______
86,6%
87,7%_______
77,2%_______
30,9%
35,8%_______
40,1%_______
43,9%_______
37,3%
49,8%_______
54,4%_______
58,2%
49,8%_______
54,4%_______
58,2%_______
40,0%
46,4%_______
51,7%_______
33,8%
40,8%_______
46,4%
MW/N
Capacidad teoricaSGF CI (mmol/g) (mmol/g)
81,1
67.9
74.1
78.3
81.3
63.4
69.7
74.1
77.4
82.3
83.7
84.9 85,0
95.7 106,5 117,27
71.60
81.39 89,74
96.85 70,47 88,98
102.35 71,95 81,80
90.08 79,14 80,63
81.90
71.35
68.10
73.40
78.60
83.90 58,34
72.86 80,12
87.38
72.86 80,12
87.38
79.9
89.6
99.3
73.9
82.6
91.3
12.3
14.7
13.5
12.8
12.3
15.8
14.3
13.5
12.9 12,2 12,0 11,8 11,8
10.4
9.4 8,53 13,97 12,29
11.14 10,33 14,19 11,24 9,77
13.90 12,22
11.10 12,64 12,40 12,21
14.02
14.70 13,60
12.70
11.90
17.14
13.73
12.48
11.44
13.73
12.48
11.44
12.5
11.2 10,1
13.5 12,1 11,0
12,1
12.7 12,2
11.4
10.9 10,0
10.3 12,2 10,6
11.8 12,0
10.9 6,2
5.4
5.1 4,3~
12.4
11.3
9.6
9.2
11.7
9.4
8.3 10,0
8.6 7,6
10.3
9.9
9.3
11.5 16,0
15.3
14.8
14.3
11.5 10,1
9.4
9.1
9.1
8.5
7.8
11.4 10,9 10,0
10.4
8.1 7,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B. Procedimiento general de polimerizacion para perlas formadas por polimerizacion de sustitucion de aminas de molecula pequena
Una solucion madre acuosa se hizo por disolucion de monomero de amina y un tensioactivo en agua. En algunos casos, se anadio HCl a la solucion madre acuosa. Un reactor equipado con un agitador superior, se cargo con la solucion madre acuosa y disolvente organico. Agente de reticulacion se introdujo en uno de dos metodos. En el primer metodo, agente de reticulacion se introdujo como parte de la solucion acuosa antes de mezclar con el disolvente organico. En el segundo metodo, despues de comenzar a calentar el reactor cargado con una solucion madre acuosa y el disolvente organico, agente de reticulacion se introdujo su bomba de jeringa semi-continuamente en el transcurso de varias horas. Despues de la reaccion era completa, el disolvente organico se elimino y las perlas se purifican por lavado de las perlas con diferentes disolventes. Las perlas se secaron luego hasta peso constante en un liofilizador. Este procedimiento se aplica a aminas lineales y ramificadas y reticulantes con y sin un grupo funcional de union HCl tal como una amina (agentes de reticulacion "pasivos" y "activos", respectivamente). Ejemplos de aminas y agentes de reticulacion que son adecuados para la smtesis de polfmeros descritos en este ejemplo incluyen, pero no se limitan a, las combinaciones de aminas y reticulantes mostrados en la Tabla 6. La Tabla 7 describe las propiedades fisicoqmmicas claves (es decir, union de SGF y relacion de hinchamiento) de los ejemplos de polfmero mostrados en la Tabla 6.
1. Procedimiento espedfico para perlas C4A3BTA + ECH
Una solucion madre acuosa se hizo por disolucion de 1,4-bis[bis(3-aminopropilo)amino]butano ("C4A3BTA") (10,02 g), HCl (6,25 g HCl conc.), y Calimulse EM-99 (dodecilbencenosulfonato ramificado, 0,56 g) en agua (7,18 g). Matraces de fondo redondo equipado con un agitador superior y condensador se cargaron con solucion madre acuosa y tolueno. La mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera inerte y se calento a 80°C. Epiclorhidrina ("ECH") (21,37 g) se introdujo como una solucion 40 % en peso en tolueno, que se anadio por bomba de jeringa semi- continuamente en el transcurso de una hora. La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 80°C, despues de lo cual la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se retiro del reactor. El tolueno se separo por decantacion, y las perlas de polfmero resultantes se purificaron por lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces), y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue de 7. Este polfmero se muestra en la Tabla 6 y la Tabla 7 como numero de polfmero 21.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- OT X o ra Z
- o O o' O o o' O O o' O O o' O O o' O O o' O O o' o o o' O O o' O O o' o o o' o o o' o o o' O O o' o o o' O O o' o o o' o o o' o o o' O o o' O O o' O O o' O O o' O O o' O O o' O o o' o o o'
- "a ic 3 rt X
- o o o' o o o' o o o’ o o o’ o o o’ O O o’ o o o' o o o’ o o o' o o o’ o o o’ o o o’ o o o’ o o o’ o’ CD CN o’ hw CN o’ CN CN o’ P-- CN o’ CD CN o’ in CN o' CD CD o' CD CD o’ CD CD o' CD CD o' CD CD o’ CD CD o'
- 'S a > o P3 O M £ h*
- o Tf- o' o Tj- o' o Tf o' o Tt- o' o Tj- o' CN CD o' CN CD o' CN CD o' CD CD o' CD TP o' CD Tj- o' CD Tl- o' CN o' (N o' f"- m o' r^- o o' CD m o' CD o o' O o o' CD O o' CD in o' CD CN o' CD CN o' CD CN o' CD CN o' CD CN o' CD CN o'
- "ra ra 3 cn <
- o m p-' o cn h-' o m h-' o in r-J o cn h-' O O o' o o o' o o o' CD CD o o o o' o o o' o o o' o o o' o o o' CN jv.' CD CN Iv.' h-' CO m o' o CN h-' in fv-' CO h-' N- P-- I-- N r-- h-' D- Pv- Iv.' D" N- Iv.' N" P-- h-' Tt- Pv. P-'
- IS Q C 69 > o « b
- oo CD 3 CD CD 3 CD CD 3 CD CD 3 CD CD 3 o 05 in □ 05 in □ 05 in Tf t- z Q CN O o CN ■35 O □ CN ffl O CN O S' CN O S CD CD CD h- CN in' h- >Xi 88 CD N- ■75 05 CD CD in' o CD o s' CD 3 N- 1’-' CH N r-' N- h- aj |U N- jv." Tt" h- £ti
- £ £ o ■M e a:
- CN r-- o CD o' CD CD LTD CN tv.' o CD o' 05 tT rvT CD tT o' o CD 05 D- D o" CD CN -T UD o |v-' CD N" o' in o' o r-_ h-' CN CD h-' CO N" o" CO o 05 □ N- CN n in' N- ’•t o’ r-v CD fN CN CD CN rv. CD 05 CD CN CD LD CN CD 05 CN
- S 'ST c E <
- m t--- cd' cn r-- CD in p^- CD’ cn t--- CD’ cn t-- CD' o o cD o o CD o o cn' o o CD O O ■t' O O 't O O 't o o CN o o CN CD o o' o O o' CN O o' O O <=j d o' CN O o' CN o o’ n CN o CN O CN n CN m CN n CN
- o > *# o ra O '« £ *
- cn 05 j £ LU 05 a? i u CD 05 i £ u 05 05 a LU 05 cn ■ LU 05 05 i LU 05 05 a £ LU 05 05 j LU 05 05 j U 05 05 a £ LU 05 05 j LU 05 05 j £ LU 05 05 a LU 05 05 a LU 05 05 j U 05 05 a u 05 05 a LU 05 05 j LU 05 05 j £ U 05 05 a LU 05 05 j LU 05 05 a LU 05 05 a LU 05 05 a £ LU 05 05 j LU 05 05 a u 05 05 a u
- ffl c f > Q W b
- o c ■ii o G c ■11 o G c ■11 o D c ■ii o G c ■ii o y- G c ■ii o G c ■ii o G c ■ii o G c ■11 o G c ■ii o G c ■ii o G c ■ii o y- G c ■ii o G c ■ii o G c ■11 o >- G c ■ii o G c m o G c ■ii o G c ■ii o G c ■ii o G c ■11 o G c ■11 o G c ■ii o G c ■ii o G c ■ii o G c ■ii o G IZ ■ii o
- Q £ cd £ O a 0£
- I CJ LU I U LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I o ■-J o LJ I CJ LU I (J LU I (J LU I CJ LU I CJ LU I u LU I CJ LU I U LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I CJ LU I U LU I CJ LU I U LU I U LU
- ra c E <
- n < O LLl Cl < O LU i CM o E CM U E CM O T- < n c_ T- < o c_ T- < Cl c_ T~ < a CL CM < n c_ CM < a C- CM < Q CL T“ < o LU T- < o LU £ LU ■75 < o S LU CD < u s LU CD < u £ LLJ CD < ■■r u £ LU CD < u £ LLl CD < u £ LLl ■75 < u £ LLl ■75 £ o £ LU Cl £ o £ LU CD £ o £ LLJ CD £ o £ LLJ ■71 £ u £ LU Cl £ o
- % o L. Q E Q CL
- - CN CD Tf LD CD fv CD 05 d - CN CD U5 d iv! o 05 d CN CN CN CN CD CM CN n CM d CN pv! CN
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- t 'O N <C £ V E ■*— X
- *tm rt CD cm’ rt cm' CD cm' D Ifl 't CD PD" CM PD w CD cm ift PD a N O N D tJ) o N p PD CD cm’ P PD" PD p oQ
- SGFCI (mmol/gj
- cO 05 N- p CD OD cd’ 05 O CM o" 05 05 p cd’ p 05 o’ o' o" 0_ od’ to CM CO P CM cm' p 05 CD CM cd’ P CM p CM P CM ifl cd’ 05 N-r
- *D ro A ■o si u ff n ° o. ■- E i o j S
- la cm" p PD 1ft CM p :d o 05 05 CM 05’ © o" p PD p o’ CD 05 p N od’ O pi cm' CM tft 05 CD cd’ CD ifl cm" <N p o" o CM 05’ cd’
- z s s
- o ■CD h- CD 05 cm o" CD p h' CD 05 ■*r o tO o ’d- 05 00 cm' 1^ cm" 05 CD O co" CD tN o p <D N- r- o CD ir- cm" CD Tf o 05 o 't o N- PD’ p PD CM p <35 N- p 05 CD CD 05 p 05 05 Li d O 1^- cd’
- TO ^ o s * TO oj 3 Q u e % ■
- & p CD OJ CO CD CO Oi" *r ss p CD CM co" CD p 5 p ’d- CD 00 <o eft p to p 05 PD lift cm" CD 5 h- CD sS p CD tft C o 1^- ss p PD e& ’d: PD P o" PD (D 5 n Oi" K PD CD p h- CD o d' ss ,^- d 'tj- « d' P CD O CD CD Lfl_ d ifl
- 4) £ TO 3 O +» V ££
- I Q LU I u LU I P LU X u LU X o LU X u LU X u LU X u LU X o 3 Q X o LU i u LU X o LU I u LU X o LU X u LU X o LU T u LU X o LU T u LU i u LU T u LU T u LU u LU o LU X o LU X u LU X 0 LU
- Amina
- < Q LU n < O LU 5 el CM O 5 El CM O 5 El CM O < C El < Q El < Q El < Q Cl < □ El CM < Q Cl CM < D El < n LU < Q LU < l- co rt < ■vj O < 1- CQ rt < O < 1- ICi rt < o < i CQ rt < O < 1- rD rt < O < i CQ rt < ^3" O < 1- rQ rt < ■vj O < 1- CQ rt < CM O < 1- co rt < CM o < 1- rQ rt < CM a < 1- ca rt < CM O < 1- rQ rt < CM O < 1- CQ rt < CM O
- o c 4) E ■i' m
- ■tf < in < D < < Ift < < tn < to < CM < < ci < < n < ■tf < < < < < < < < o < ** < < d < n < <
- % 5 w V E hm O Cl
- - c\i PD 't d to d cc d o - cm iri d K) d o tM CM CM d CM CM d CM d cM d CM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C. Procedimiento general de polimerizacion para geles formados por polimerizacion de radicales (adicion/crecimiento de cadena)
Una solucion acuosa de hidrocloruro de monoalilamina, reticulante de multialilamina, y un iniciador de radicales se coloco en un recipiente de reaccion. La mezcla de reaccion se calento, despues de lo cual el recipiente se enfrio a temperatura ambiente. El gel de poUmero resultante se hincho en agua y se molio hasta un polvo fino. El gel resultante se purifico por lavado y despues se seco a un peso constante. Ejemplos de aminas que son adecuados para la smtesis de polfmeros descritos en este ejemplo incluyen, pero no se limitan a las aminas mostradas en la Tabla 8. La Tabla 9 describe las propiedades fisicoqmmicas clave (union y relacion de hinchamiento es decir SGF) de los ejemplos de polfmero mostrados en la Tabla 8.
1. Procedimiento espedfico para gel AAH + TAA
Un matraz de fondo redondo en un reactor paralelo equipado con una barra de agitacion magnetica y entrada de nitrogeno se cargo con agua (2,14 g), clorhidrato de alilamina (1-(alilamino)-2-aminoetano, "AAH") (0,55 g), trialilamina ("TAA") (0,71 g), HCl concentrado (0,15 g), y V-50 (2,2'-Azobis(2-metilpropionamidina)dihidrocloruro) (0,068 g). La mezcla de reaccion se rocio con nitrogeno durante 15 minutos y se calento a 80°C bajo atmosfera inerte. Despues de 16 horas, el recipiente se enfrio a temperatura ambiente y se retiro del reactor. El gel de polfmero se hincho en agua y se molio mecanicamente. El polvo final resultante se purifico mediante lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces), y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue 7. El gel se seco en un liofilizador durante 48 h. Este polfmero se muestra en la Tabla 8 y la Tabla 9 como polfmero a numero 10.
2. Procedimiento espedfico para gel AAH + DAEDA1
Un matraz de fondo redondo en un reactor paralelo equipado con una barra de agitacion y entrada de nitrogeno magnetica se cargo con agua (2,53 g), clorhidrato de alilamina (1-(alilamino)-2-aminoetano, "AAH") (0,54 g), 1,2-Bis(alilamino)etano ("DAPDA1") (0,86 g), y V-50 (2,2'-azobis(2-metilpropionamidina)dihidrocloruro) (0,067 g). La mezcla de reaccion se rocio con nitrogeno durante 15 minutos y despues se calento a 80°C bajo atmosfera inerte. Despues de 16 horas, el recipiente se enfrio a temperatura ambiente y se retiro del reactor. El gel de polfmero se hincho en agua y se molio mecanicamente. El polvo final resultante se purifico mediante lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, tres veces), y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue 7. El gel se seco en un liofilizador durante 48 horas. Este polfmero se muestra en la Tabla 8 y la Tabla 9 como polfmero numero 2.
Tabla 8: Smtesis de geles de polimerizacion radical (adicion/crecimiento de cadena)
- PoKmero #
- Amina Reticulante Amina (g) Agente de reticulacion (g) Agua (g) V-50 (g) 37% de HCl (g)
- 1
- AAH DAEDA1 0,66 0,74 2,53 0071 0,00
- 2
- AAH DAEDA1 0,54 0,86 2,53 0067 0,00
- 3
- AAH DAPDA 0,57 0,69 2,28 0062 0,00
- 4
- AAH DAPDA 0,46 0,80 2,28 0057 0,00
- 5
- AAH DAPDA 0,37 0,89 2,29 0053 0,00
- 6
- AAH DAPDA 0,32 0,94 2,29 0051 0,00
- 7
- AAH DAPDA 0,19 1,07 2,29 0046 0,00
- 8
- AAH TAA 0,78 0,48 2,17 0076 0,10
- 9
- AAH TAA 0,66 0,61 2,15 0072 0,13
- 10
- AAH TAA 0,55 0,71 2,14 0068 0,15
- V-50 = 2,2'-Azobis-(2-metilpropionamidina)dihidrocloruro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Polim ero #
- Amina Reticulante Reticulante % en peso MW/N Capacidad teorica (mmol/g) SGF Cl (mmol/g) Hinch azon
- 1
- AAH TAA 44,5% 61,7 16,2 10,6 3,6
- 2
- AAH DAPDA1 63,1% 64,6 15,5 15,5 3,2
- 3
- AAH DAPDA 57,1% 67,0 14,9 14,6 2,7
- 4
- AAH DAPDA 65,3% 68,7 14,6 14,2 4,0
- 5
- AAH DAPDA 73,0% 70,4 14,2 14,0 4,8
- 6
- AAH DAPDA 76,8% 71,3 14,0 13,7 4,5
- 7
- AAH DAPDA 86,3% 73,6 13,6 13,3 4,6
- 8
- AAH TAA 44,5% 61,7 16,2 11,3 3,4
- 9
- AAH TAA 54,2% 62,8 15,9 9,8 2,3
- 10
- AAH TAA 62,6% 63,8 15,7 8,9 1,9
D. Procedimiento general de polimerizacion para perlas formadas por polimerizacion de radicales (adicion/crecimiento de cadena)
Una solucion madre acuosa se preparo disolviendo una monoalilamina y un reticulante de multialilamina en agua. Un reactor equipado con un agitador se cargo con solucion madre acuosa y el tensioactivo disuelto en un disolvente de suspension organico hidrofobo. Una solucion de iniciador de radicales se preparo. Las dos mezclas se rociaron independientemente con nitrogeno. La solucion de iniciador se anadio a la mezcla de reaccion, y se calento a continuacion durante hasta 16 horas. Una segunda porcion de iniciador se anade a la mezcla de reaccion si es necesario dependiendo de la cinetica de polimerizacion. La mezcla de reaccion puede tambien implicar una etapa de deshidratacion para producir una mezcla de reaccion mas concentrada y polimerizar monomeros menos activos y reticulantes. Despues de enfriarse el recipiente a temperatura ambiente, la fase organica se elimino y las perlas se purifico. Las perlas se secaron. Ejemplos de aminas y agentes de reticulacion que son adecuados para la smtesis de polfmeros descritos en este ejemplo incluyen, pero no se limitan a, las combinaciones de aminas y reticulantes mostrados en la Tabla 10 parte 1. Estas perlas se sometieron entonces a procedimientos de reticulacion de post- polimerizacion como se describe en E, a continuacion y en la Tabla 10 parte 2.
1. Procedimiento espedfico para perlas AAH + DAEDA1
Una solucion madre acuosa se preparo disolviendo clorhidrato de alilamina (1-(alilamino)-2-aminoetano, "AAH") (10,94 g) y 1,2-Bis(alilamino)etano ("DAEDA1") (6,23 g) en agua (38,89 g). Un matraz de fondo redondo de 3 bocas con cuatro deflectores laterales equipado con un agitador superior, aparato de Dean Stark y condensador, y entrada de nitrogeno, se cargo con la solucion madre acuosa y el agente tensioactivo (Calimulse EM-99, sulfonato de dodecilbenceno ramificado, 3,14 g) disuelto en una solucion 74:26 clorobenceno/heptano (311,11 g). En un recipiente separado, una solucion de V-50 (1,98 g) en agua (12,75 g) se preparo. Las dos mezclas se rociaron independientemente con nitrogeno. Bajo atmosfera inerte, se anadio la solucion de iniciador a la mezcla de reaccion, y posteriormente se calento a 67°C durante 16 horas. Una segunda porcion de solucion de iniciador (14,73 g) y la mezcla de reaccion se desgasifico y se combino antes de aumentar la temperatura a 115°C durante una etapa de deshidratacion final. Despues de enfriarse el recipiente a temperatura ambiente, la fase organica se retiro por decantacion, y las perlas se purifico mediante lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 2 M NaOH (100 ml), y agua (100 ml, dos veces). Las perlas se secaron en un liofilizador durante 48 horas. Este polfmero se muestra en la Tabla 10_1 y fue la perla de fuente para la reticulacion de post-polimerizacion que resulto en polfmeros 29-31 en la Tabla 10 Parte 2.
E. Procedimiento general de reticulacion post-polimerizacion de las perlas o geles de poliamina
Perlas o geles de poliamina reticulados pueden obtenerse de reticulacion de poliaminas lineales, la polimerizacion por radicales y reticulacion o una reticulacion de amina de molecula pequena a traves de una reaccion de sustitucion.
Como ejemplo general de la smtesis de perla de poliamina, se preparo una solucion madre de clorhidrato de poliamina lineal (e hidroxido de sodio opcionalmente) y el reticulante soluble en agua en agua. Bajo atmosfera inerte, un matraz con un agitador superior, se cargo con cada una de las soluciones madre acuosas y organicas. Despues de iniciar la agitacion, la reaccion se calento hasta 16 horas. Opcionalmente un procedimiento/etapa de deshidratacion se puede anadir para concentrar la mezcla de reaccion. El disolvente organico hidrofobo se elimino por decantacion, y las perlas se purificaron lavando en disolventes elegidos para eliminar las impurezas. El cordon de poliamina resultante se desprotona mediante lavado con NaOH. Las perlas se lavaron con agua tal que el agua efluente resultante se acerco a pH neutro y se seco.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La perla de poliamina seca resultante se coloco en un reactor y un disolvente se anadio al gel. El reticulador se anadio a la suspension resultante. La mezcla se calento durante una cantidad de tiempo requerido para alcanzar la terminacion. La mezcla de reaccion se enfrio y las perlas se purificaron por lavado y se secaron hasta que no se elimino mas agua y el peso se mantuvo constante. Ejemplos de reticulacion posterior a la polimerizacion descritos en este ejemplo incluyen, pero no se limitan a los reticulantes mostrados en la Tabla 10, Parte 2. La Tabla 11 describe las propiedades fisicoqmmicas clave (es decir, union SGF y relacion de hinchamiento) de los ejemplos de polfmero mostrados en la Tabla 10_Parte 2.
1. Post-reticulacion de perlas PAAH con DCP
Una solucion madre acuosa se hizo por disolucion de hidrocloruro de polialilamina (MW promedio -15000 (GPC vs PEG estd.))(25 g)) e hidroxido de sodio (6,0 g) en agua (75,5 g). La solucion se agito durante al menos 10 minutos. Una solucion madre que contema tolueno (316 g) y el tensioactivo (SPAN 80 (monooleato de sorbitan)) (3,2 g) se preparo tambien. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas con cuatro deflectores laterales equipado con un agitador superior, aparato de Dean Stark y condensador, se cargaron con la solucion de tolueno. Dicloropropanol (1,3-dicloro-2-propanol, se anadio "(DC2POH") (3,45 g) a la solucion madre acuosa a temperatura ambiente y se agito durante 1 minuto. Esta solucion se anadio al matraz de fondo redondo de 3 bocas. La mezcla de reaccion se agito bajo atmosfera inerte. La reaccion se calento a 50°C durante 14 horas. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se calento a 80°C, despues de lo cual la mezcla de reaccion se calento a 115°C para una etapa de deshidratacion final. Una vez que toda el agua se ha eliminado de la reaccion (75 g), la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. El tolueno se separo por decantacion, y las perlas de polfmero resultantes se purificaron por lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M HCl (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 1 M NaOH (100 ml, dos veces), y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue de 7. Las perlas se secaron en un liofilizador durante 48 horas.
0,40 g de las perlas PAAH resultantes anteriores se mezclaron con 2,8 ml de metanol y 1,3-dicloropropano ("DCP") (0,51 g) en un vial. Las perlas se mezclan con una espatula para obtener humectacion igualmente distribuida antes de cerrarse hermeticamente el vial y se calento a 75°C durante la noche. Las perlas enfriadas se purificaron por lavado con metanol (45 m, dos veces), agua (45 ml), 1 M HCl (45 ml, dos veces), agua (45 ml), 1 M NaOH (45 ml, tres veces) y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue 7. El gel se seco en un liofilizador durante 48 horas. Este polfmero se muestra en la Tabla 10_Parte 2 y en la Tabla 11 como polfmero numero 4.
1. Post-reticulacion de perlas PAAH con DCP
Una solucion madre acuosa se preparo disolviendo hidrocloruro de alilamina (10,71 g) y 1,3- Bis(alilamino)propano ("DAPDA") (6,50 g) en agua (27,88g). Un matraz de fondo redondo de 3 bocas con cuatro deflectores laterales equipado con un agitador superior, aparato de Dean Stark y condensador, y entrada de nitrogeno se cargo con solucion madre acuosa y el agente tensioactivo (Calimulse EM-99, sulfonato de dodecilbenceno ramificado, 3,14 g) disuelto en una solucion clorobenceno/heptano a 74:26 (311,11 g). En un recipiente separado, una solucion de V-50 (1,94 g) en agua (11,00 g) se preparo. Las dos mezclas se rociaron independientemente con nitrogeno. Bajo atmosfera inerte, se anadio la solucion de iniciador a la mezcla de reaccion, y posteriormente se calento a 67°C durante 16 horas. Una segunda porcion de solucion de iniciador (12,94 g) y la mezcla de reaccion se desgasifico y se combino antes de aumentar la temperatura a 115°C durante una etapa de deshidratacion final. Despues de enfriarse el recipiente a temperatura ambiente, la fase organica se retiro por decantacion, y las perlas se purificaron mediante lavado con metanol (100 ml, dos veces), agua (100 ml), 2 M NaOH (100 ml), y agua (100 ml, dos veces). Las perlas se secaron en un liofilizador durante 48 horas.
1,3-dicloropropano ("DCP") (0,18 g) se anadio a una vial cargado de MeOH (2,80 g) y 0,40 g de las perlas PAAH resultantes anteriores. Las perlas se mezclaron con una espatula para obtener humectacion igualmente distribuida antes de cerrarse hermeticamente el vial y se calento a 75°C durante la noche. Las perlas enfriadas se purificaron por lavado con metanol (45 ml, dos veces), agua (45 ml), 1 M HCl (45 ml, dos veces), agua (45 ml), 1 M NaOH (45 ml, dos veces) y agua hasta que el pH de la solucion despues del lavado fue 7. El gel se seco en un liofilizador durante 48 horas. Este polfmero se muestra en la Tabla 10_Parte 2 y en la Tabla 11 como polfmero numero 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Fuente Receta de perlas
- Mono mero tras reticul acion#
- Amin a Retic ulant e Disolvente Ten sioa ctiv o Amin a(g) Reticu lante 1(g) Disolv ente 1(g) Agu a(g) Tensio activo( g) V- 50(g)
- 1.
- PAH DC2 OH Tolueno Spa n80 25,00 3,45 315,96 75,4 3 3,19 0,00
- 2.
- PAH DC2 OH Tolueno Spa n80 25,00 3,45 315,96 75,4 3 3,19 0,00
- 3.
- PAH DC2 OH Tolueno Spa n80 25,00 3,45 315,96 75,4 3 3,19 0,00
- 4.
- PAH DC2 OH Tolueno Spa n80 25,00 3,45 315,96 75,4 3 3,19 0,00
- 5.
- PAH BCPA 3:1 PhCl:Heptano Spa n80 2,64 1,16 70,00 10,0 0 0,71 0,00
- 6.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 7.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 8.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 9.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 10.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 11.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 12.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,71 6,50 311,11 38,8 9 3,14 1,94
- 13.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 14.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 15.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 16.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 17.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 18.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 19.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 20.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 12,30 9,95 300,00 50,0 0 3,03 2,38
- 21.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 22.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 23.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 24.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 25.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 26.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 27.
- AAH DAP DA 3:1 PhCl:Heptano EM- 99 10,96 11,40 300,00 50,0 0 3,03 2,27
- 28.
- Sevelamero, forma de amina libre, excipiente removido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Fuente Receta de perlas
Mono
mero
tras
reticul
acion#
Amina
Reticul
ante
Disolvente
Ten
sioa
ctiv
o
Amin
a(g)
Reticu
lante
1(g)
Disolv
ente
1(g)
Agu
a(g)
29.
AAH
DAEDA
1
3:1
PhCl:Hept
ano
EM-
99
10,94
6,23
311,11
38,8
9
30.
AAH
DAEDA
1
3:1
PhCl:Hept
ano
EM-
99
10,94
6,23
311,11
38,8
9
31.
AAH
DAEDA
1
3:1
PhCl:Hept
ano
EM-
99
10,94
6,23
311,11
38,8
9
32.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
3,56
64,88
7,50
33.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,7
4,75
64,88
7,50
34.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
4,75
64,88
7,50
35.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
4,75
64,88
7,50
36.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
4,75
64,88
7,50
37.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
5,93
64,88
7,50
38.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
5,93
64,88
7,50
39.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
7,12
64,88
7,50
40.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
3,75
7,12
64,88
7,50
41.
C2PW
ECH
Tolueno
EM-
99
8,33
7,91
72,08
16,6
7
42.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
4,68
51,90
6,00
43.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
4,68
51,90
6,00
44.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
5,62
51,90
6,00
45.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
5,62
51,90
6,00
46.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
6,55
51,90
6,00
47.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
7,49
51,90
6,00
48.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
7,49
51,90
38,8
9
49.
PDA1
ECH
Tolueno
EM-
99
3,00
6,23
51,90
38,8
9
V-50: 2,2;-Azobis(2-metilpropionamidina)dihidrocloruro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Receta la reticulacion secundaria
- Post-reticulado de monomero #
- Reticulante Solvente Perla (g) Agente de reticulacion (g) Disolvente (g)
- 1
- DCP MeOH 0,40 0,01 2,80
- 2
- DCP MeOH 0,40 0,18 2,80
- 3
- DCP MeOH 0,40 0,34 2,80
- 4
- DCP MeOH 0,40 0,51 2,80
- 5
- DCP H2O 0,40 0,46 0,40
- 6
- DCP H2O 0,40 0,01 2,80
- 7
- DCP H2O 0,40 0,18 2,80
- 8
- DCP H2O 0,40 0,34 2,80
- 9
- DCP H2O 0,40 0,51 2,80
- 10
- DCP MeOH 0,40 0,18 2,80
- 11
- DCP MeOH 0,40 0,34 2,80
- 12
- DCP MeOH 0,40 0,51 2,80
- 13
- DCP H2O 0,40 0,47 0,40
- 14
- DCP H2O 0,40 0,47 0,80
- 15
- DCP H2O 0,40 0,47 1,20
- 16
- DCP H2O 0,40 0,47 1,60
- 17
- DCP MeOH 0,40 0,16 2,80
- 18
- DCP MeOH 0,40 0,32 2,80
- 19
- DCP MeOH 0,40 0,47 2,80
- 20
- DCP DMF 0,40 0,47 1,20
- 21
- DCP H2O 0,40 0,46 0,10
- 22
- DCP H2O 0,40 0,46 0,20
- 23
- DCP H2O 0,40 0,46 0,30
- 24
- DCP H2O 0,40 0,46 0,40
- 25
- DCP H2O 0,40 0,46 0,50
- 26
- DCP H2O 0,40 0,46 0,60
- 27
- DCP 50% de NaOH 0,80 0,46 0,40
- 28
- DCP 50% de NaOH 0,80 0,51 0,40
- 29
- DCP H2O 0,40 0,50 0,20
- 30
- DCP H2O 0,40 0,50 0,40
- 31
- DCP H2O 0,40 0,50 0,60
- 32
- DCP H2O 0,40 1,17 0,40
- 33
- DCP H2O 0,40 0,34 0,40
- 34
- DCP H2O 0,40 0,68 0,40
- 35
- DCP H2O 0,40 0,34 0,20
- 36
- DCP H2O 0,40 0,68 0,20
- 37
- DCP H2O 0,40 0,31 0,40
- 38
- DCP H2O 0,40 0,62 0,40
- 39
- DCP H2O 0,40 0,28 0,40
- 40
- DCP H2O 0,40 0,57 0,40
- 41
- DCP puro 0,90 4,38 0,00
- 42
- DCP H2O 0,40 0,47 0,40
- 43
- DCP H2O 0,40 0,78 0,40
- 44
- DCP H2O 0,40 0,28 0,40
- 45
- DCP H2O 0,30 0,42 0,30
- 46
- DCP H2O 0,40 0,13 0,40
- 47
- DCP H2O 0,40 0,39 0,40
- 48
- DCP H2O 0,40 0,24 0,40
- 49
- DCP H2O 0,40 0,48 0,40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Post- polimero reticulado #
- Peso Total% Crosslinker MW/N Capacidad teorica (mmol/g) SGF (CI)(mmol/g) Hinchazon
- 1
- 14,9% 67,1 14,9 12,2 2,2
- 2
- 23,1% 74,3 13,5 11,7 2,0
- 3
- 33,3% 85,6 11,7 11,1 1,7
- 4
- 40,9% 96,6 10,4 10,8 1,9
- 5
- 45,9% 88,0 11,4 15,7 2,7
- 6
- 51,0% 83,2 12,0 11,3 1,4
- 7
- 51,0% 83,2 12,0 14,7 2,2
- 8
- 51,0% 83,2 12,0 14,7 3,1
- 9
- 51,0% 83,2 12,0 14,5 3,5
- 10
- 42,5% 70,9 14,1 13,7 3,2
- 11
- 48,4% 79,0 12,7 13,0 3,2
- 12
- 51,0% 83,2 12,0 10,8 3,2
- 13
- 54,0% 82,8 12,1 11,8 1,0
- 14
- 54,0% 82,8 12,1 11,8 1,5
- 15
- 54,0% 82,8 12,1 12,1 2,2
- 16
- 54,0% 82,8 12,1 11,8 3,0
- 17
- 46,6% 71,3 14,0 12,6 3,1
- 18
- 51,8% 78,9 12,7 11,9 2,8
- 19
- 54,0% 82,8 12,1 11,8 2,8
- 20
- 54,0% 82,8 12,1 11,9 1,1
- 21
- 56,7% 82,5 12,1 11,3 0,9
- 22
- 56,7% 82,5 12,1 11,9 0,8
- 23
- 56,7% 82,5 12,1 11,8 1,2
- 24
- 56,7% 82,5 12,1 11,3 1,1
- 25
- 56,7% 82,5 12,1 11,9 1,3
- 26
- 56,7% 82,5 12,1 11,3 1,4
- 27
- 56,7% 82,5 12,1 10,6 1,6
- 28
- 36,2% 89,5 11,2 12,1 3,6
- 29
- 49,8% 81,2 12,3 12,3 1,9
- 30
- 49,8% 81,2 12,3 11,6 1,6
- 31
- 49,8% 81,2 12,3 11,7 1,9
- 32
- 50,7% 74,1 13,5 11,0 2,0
- 33
- 48,4% 70,9 14,1 10,4 1,7
- 34
- 52,0% 76,1 13,1 10,4 1,6
- 35
- 48,4% 70,9 14,1 10,3 1,4
- 36
- 52,0% 76,1 13,1 10,4 1,7
- 37
- 53,2% 78,1 12,8 9,9 1,9
- 38
- 56,2% 83,4 12,0 9,9 1,5
- 39
- 57,2% 85,4 11,7 9,2 1,5
- 40
- 59,7% 90,6 11,0 9,1 1,5
- 41
- 77,6% 163,5 6,1 11,2 1,7
- 42
- 59,1% 88,1 11,3 11,8 1,5
- 43
- 63,5% 98,7 10,1 12,0 1,9
- 44
- 60,0% 90,1 11,1 11,7 1,4
- 45
- 64,2% 100,7 9,9 11,8 1,4
- 46
- 60,9% 92,1 10,9 11,4 1,4
- 47
- 64,9% 102,7 9,7 11,3 1,2
- 48
- 65,6% 104,7 9,6 9,2 1,3
- 49
- 68,7% 115,2 8,7 10,8 1,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
II. Ejemplos de rendimiento
Los ejemplos siguientes proporcionan los resultados de la evaluacion de poKmeros sintetizados seleccionados de la divulgacion actual, asf como a poKmeros de referencia disponibles en el comercio, en cribados de evaluacion de rendimiento y ensayos que miden la selectividad de union de cloruro sobre fosfato (ensayo SIB), cloruro de selectividad de union en presencia de interferentes inorganicos y organicos (ensayo SOB), aminas cuaternarias totales (ensayo QAA), cinetica de union SOB y retencion de cloruro (ensayo CRA). Estos ensayos se han definido anteriormente.
A. Ejemplo de rendimiento
La siguiente Tabla 12 muestra ejemplos del rendimiento relativo de tres polfmeros seleccionados, bixalomero de referencia preparado como se describe mas arriba, otro polfmero C4A3BTA/ECH con un mayor contenido equivalente de mol ECH, y sevelamero de amina libre. Los ensayos usados para generar los datos de este ejemplo se describen en otros lugares.
Polfmero de amina reticulado de referencia de bixalomero preparado a partir de C4A3BTA como monomero e incluso como agente de reticulacion en una equivalencia molar de reticulante de 2,35 se mostro tener una relacion de hinchamiento de 2,3 g de agua/g de polfmero seco y una capacidad de union de 12,8 mmol/g en SGF. Este polfmero unido a 1,7 mmol/g de cloruro y 5,2 mmol/g de fosfato en SIB y 0,8 mmol/g de cloruro enlazado, 1,4 mmol/g de fosfato, 0,5 mmol/g de citrato y 0,6 mmol/g de taurocolato en SOB.
En comparacion, el polfmero de amina reticulado preparado a partir de C4A3BTA como monomero e incluso como un agente de reticulacion en una equivalencia molar reticulada de 5,3 se mostro tener una relacion de hinchamiento de 0,9 g de agua/g de polfmero seco y una capacidad de union de 11 mmol/g en SGF. Este polfmero unido a 1,6 mmol/g de cloruro y 3,2 mmol/g de fosfato en SIB y 3 mmol/g de cloruro, 0,5 mmol/g de fosfato, 0 mmol/g de citrato y 0 mmol/g de taurocolato en sob.
Polfmero sevelamero amina libre (preparado como se describe en otro lugar) se sembro a tener una relacion de hinchamiento de 6,5 g de agua/g de polfmero seco y una capacidad de union de 12,1 mmol/g en SGF. Este polfmero unido a 1.1 mmol/g cloruro y 6,1 mmol/g de fosfato en SIB y obligado 0,2 mmol/g de cloruro, 0,8 mmol/g de fosfato, 0,4 mmol/g de citrato Y1,8 mmol/g de taurocolato en SOB.
La Tabla 13 incluye polfmeros ejemplares de la divulgacion presente cuya relacion de hinchamiento es menor que o igual a 2. La Tabla 14 incluye polfmeros ejemplares de la divulgacion presente cuya relacion de hinchamiento es mayor que 2, pero inferior o igual a 5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 12: Rendimiento comparativo de polimeros seleccionados
- u ® •" 3 “ e: D e tft
- *3 o cq
- o|f £ fli
- L”i «”■ o tI- O
- S3 I Baa
- Tf L.T H W o"
- ■flS Li 3 “ £
- eq ■“ o i" PI o"
- a 1 31
- r-j i.“i ■" cn"
- 3 u | 10 D £.
- i tq i i
- >6 o 3 u- £ D U E aaa
- 00 :N i a i i (M" i
- C ■O 5 IjE I ™
- n cn LTI w
- £ JJ - o X £
- IJ"! F[ in 1 e ■i' 1 l OP s £ 0; ca li £ y s i £ » £ §
- ■1; c n? =1 U a- E
- i u i u i ii
- 2 V E o c o
- s -! a LSI 5
Tabla 13: Polimeros ejemplares de la divulgacion actual cuya relacion de hinchazon es inferior o igual a 2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- Monomer o
- Retic ulant e Retic ulant e Mol,E q, Hincha zon SIB Cl (mmo l/g) SIB PO4 (mmo l/g) SOB Cl (mmol/ g) SOB PO4 (mmol/g) SOB Citrato (mmol/g) SOB TC (mmol/g)
- AAH
- TAA 0,4 1,9 2,3 4,0 0,4 0,4 0,3 1,4
- AAH / 20% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,6 2,5 3,2 4,4 0,1 0,0 0,1
- AAH / 20% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,9 2,1 4,0 3,5 0,2 0,0 0,1
- AAH / 20% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,9 2,6 3,6 4,5 0,3 0,0 0,0
- AAH / 20% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,4 2,4 4,3 3,7 0,2 0,0 0,1
- AAH / 25% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,0 3,1 3,5 4,1 0,2 0,0 0,0
- AAH / 25% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,1 2,2 3,8 4,3 0,1 0,0 0,0
- AAH / 25% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,5 2,7 4,4 3,4 0,5 0,1 0,2
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 0,8 3,9 2,1 4,8 0,2 0,0 0,0
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 0,9 3,9 1,7 3,7 0,1 0,0 0,0
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,1 2,9 3,2 4,1 0,1 0,0 0,0
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,2 3,6 2,3 4,1 0,2 0,0 0,0
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,3 2,6 3,7 3,8 0,1 0,0 0,1
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,4 2,4 4,0 3,6 0,3 0,0 0,1
- AAH / 30% Perla DAEDA1
- DCP 0,7 1,6 2,3 3,0 2,7 0,4 0,1 0,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Mono mero
- Retic ulant e Retic ulant e Mol,E q- Hinc hazo n SIB Cl (mmol/g) SIB PO4 (mmol/g) SOB Cl (mmol/g) SOB PO4 (mmol/g) SOB Citrato (mmol/g) SOB TC (mmo l/g)
- C2A3B TA
- ECH 7,3 1,8 1,6 3,0 nm nm nm nm
- C2A3B TA
- ECH 4,3 1,8 1,5 2,9 nm nm nm nm
- C2A3B TA
- ECH 5,3 1,8 1,6 2,4 nm nm nm nm
- C2A3B TA
- ECH 6,3 1,8 1,6 3,4 nm non nm nm
- C2A3B TA
- ECH 3,3 1,9 1,5 3,5 nm nm nm nm
- C2A3G 2
- ECH 5,8 2,0 1,8 2,6 nm nm nm nm
- C2PW
- BCPA 8,0 1,3 2,2 3,2 2,2 0,3 0,0 0,1
- C2PW
- BCPA 10,0 1,3 2,0 2,9 2,0 0,2 0,0 0,1
- C2PW
- BCPA 6,0 1,5 2,2 3,6 2,8 0,3 0,0 0,1
- C2PW
- BCPA 4,0 2,0 2,2 4,3 2,8 0,3 0,1 0,2
- C2PW
- DCP 4,0 1,6 2,0 2,8 1,5 0,0 0,0 0,1
- C2PW
- DCP 4,5 1,6 1,9 2,5 0,9 0,0 0,0 0,1
- C2PW
- DCP 3,5 2,0 2,1 3,4 1,7 0,2 0,0 0,1
- C2PW
- ECH 3,0 1,6 1,5 2,6 1,6 0,2 0,0 0,2
- C2PW
- ECH 2,5 1,7 1,4 3,1 1,6 0,4 0,1 0,3
- C2PW
- ECH 3,0 1,8 1,6 3,4 2,1 0,2 0,0 0,4
- C2PW
- ECH 3,5 1,8 1,7 2,1 1,4 0,1 0,0 0,2
- C2PW
- ECH 3,5 2,0 1,5 3,0 1,5 0,1 0,0 0,3
- C2PW
- TGA 2,3 1,3 1,3 1,7 nm nm nm nm
- C2PW
- TGA 1,8 1,4 1,2 2,5 1,4 0,2 0,0 0,1
- C2PW
- TGA 1,3 1,7 1,2 3,6 0,7 0,7 0,2 0,6
- C2PW / ECH 1,5 ec Perla
- DCP 10,0 1,7 1,5 3,9 3,0 0,3 0,0 0,2
- C2PW / ECH 1,5 ec Perla
- DCP 1,5 2,0 1,5 4,2 2,1 0,4 0,1 0,4
- C2PW/ ECH2 ec Perla
- DCP 0,5 1,4 1,6 3,5 2,9 0,0 0,1
- C2PW/ ECH2 ec Perla
- DCP 1,0 1,6 1,6 3,6 2,6 0,2 0,0 0,3
- C2PW/ ECH2 ec Perla
- DCP 0,5 1,7 1,5 3,7 2,5 0,2 0,0 0,3
- C2PW/ ECH2 ec Perla
- DCP 1,0 1,7 1,6 3,5 2,9 0,3 0,0 0,1
- C2PW / ECH 2,5 ec Perla
- DCP 1,0 1,5 1,6 3,1 2,7 0,2 0,0 0,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Monomero
- Reticul ante Reticul ante Mol,Eq , Hinc hazo n SIB Cl (mmol/ g) SIB PO4 (mmol/ g) SOB Cl (mmo l/g) SOB PO4 (mmo l/g) SOB Citrat o (mmo l/g) SOB TC (mmo l/g)
- C2PW / ECH 2,5 ec Perla
- DCP 0,5 1,9 1,6 3,2 2,4 0,2 0,0 0,3
- C2PW/ECH 3 ec Perla
- DCP 0,5 1,5 1,7 2,7 2,2 0,1 0,0 0,1
- C2PW/ECH 3 ec Perla
- DCP 1,0 1,5 1,7 2,7 2,5 0,1 0,0 0,1
- C3PW
- DCP 2,5 1,9 1,9 5,2 3,8 0,2 0,1 0,3
- C3PW
- DCP 3,0 1,9 2,0 4,9 3,7 0,7 0,1 0,2
- C3PW
- DCP 3,5 2,0 2,1 4,4 3,4 0,4 0,0 0,2
- C4A3BTA
- BCPA 12,0 1,4 2,0 3,6 3,3 0,3 0,0 0,1
- C4A3BTA
- BCPA 13,5 1,5 1,9 3,1 2,8 0,3 0,0 0,1
- C4A3BTA
- BCPA 10,5 1,8 2,0 3,5 3,3 0,2 0,0 0,1
- C4A3BTA
- BCPA 9,0 1,8 nm nm 2,8 0,3 0,0 0,4
- C4A3BTA
- BCPA 7,0 2,0 2,1 4,3 2,9 0,3 0,1 0,4
- C4A3BTA
- DCP 5,3 1,2 2,0 3,0 1,6 0,5 0,0 0,1
- C4A3BTA
- DCP 2,8 1,4 2,3 5,3 nm 0,1 nm nm
- C4A3BTA
- DCP 3,8 1,6 2,3 4,1 nm nm nm nm
- C4A3BTA
- DCP 7,3 1,6 1,5 2,7 0,6 0,1 0,0 0,3
- C4A3BTA
- DCP 3,3 1,7 2,3 4,7 3,5 0,4 0,0 0,2
- C4A3BTA
- DCP 2,3 1,7 2,0 5,6 2,0 1,6 0,4 0,4
- C4A3BTA
- DCP 6,3 1,8 1,9 3,4 1,5 0,1 0,0 0,2
- C4A3BTA
- DCP 4,3 1,8 2,4 3,3 2,8 0,6 0,0 0,1
- C4A3BTA
- ECH 5,3 0,9 1,6 3,2 3,0 0,5 0,0 0,0
- C4A3BTA
- ECH 6,3 1,1 1,5 3,8 1,7 0,5 0,0 0,0
- C4A3BTA
- ECH 7,3 1,2 0,6 2,9 1,6 0,6 0,0 0,0
- C4A3BTA
- ECH 5,3 1,3 1,8 2,7 1,8 0,1 0,0 0,1
- C4A3BTA
- ECH 3,3 1,4 1,7 3,9 2,8 0,2 0,0 0,2
- C4A3BTA
- ECH 4,3 1,5 1,8 3,0 2,3 0,1 0,0 0,1
- C4A3BTA
- ECH 6,3 1,6 1,9 1,9 1,4 0,0 0,0 0,0
- C4A3BTA
- ECH 3,1 1,6 1,5 4,6 2,8 0,8 0,0 0,3
- C4A3BTA
- ECH 7,3 1,9 1,9 1,5 1,3 0,0 0,0 0,1
- C4A3BTA
- ECH 3,9 1,9 1,6 4,6 nm nm nm nm
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Monomero
Reticu
lante
Retic
ulant
e
Mol,E
q
Hincha
zon
SIB Cl
(mmol/
g)
SIB
PO4
(mmol/
g)
SOB
Cl
(mmo
i/g)
SOB
PO4
(mmo
i/g)
SOB
Citrato
(mmol/
g)
C4A3BTA
ECH
2,3
1,9
1,6
5,1
1,0
1,4
0,4
C4A3BTA
ECH
2,9
1,9
1,7
4,8
2,0
1,4
0,2
C4A3BTA
ECH
2,5
2,0
1,7
5,0
1,4
1,2
0,3
C4A3BTA
TGA
3,0
1,5
1,5
2,5
nm
nm
nm
C4A3BTA
TGA
2,3
1,7
1,4
2,8
nm
nm
nm
C4A3BTA
TGA
1,7
2,0
1,7
4,1
0,7
0,5
0,3
EDA1
ECH
2,5
2,0
1,2
2,6
nm
nm
nm
EDA3
BCPA
10,5
1,6
1,6
2,5
2,3
0,4
0,1
EDA3
BCPA
8,5
1,6
1,9
2,7
2,6
0,3
0,0
EDA3
BCPA
9,5
1,9
1,7
2,7
2,4
0,2
0,0
EDA3
BDE
2,3
1,5
1,1
1,6
nm
nm
nm
EDA3
BDE
3,8
1,6
0,9
0,7
nm
nm
nm
EDA3
BDE
2,8
1,9
1,0
1,2
nm
nm
nm
EDA3
BDE
3,3
1,9
1,0
1,0
nm
nm
nm
PAH / 10% DC2OH Bead
DCP
0,5
1,7
2,1
3,9
2,8
0,1
0,0
PAH / 10% DC2OH Bead
DCP
0,8
1,9
2,1
3,7
2,7
0,1
0,0
PAH / 10% DC2OH Bead
DCP
0,3
2,0
2,0
4,4
2,8
0,4
0,0
PDA1
BCPA
5,0
1,8
2,0
3,6
2,4
0,3
0,0
PDA1
DCP
3,0
1,4
1,9
3,3
2,0
0,1
0,0
PDA1
DCP
4,0
1,6
1,5
2,5
0,5
0,0
0,0
PDA1
DCP
2,0
1,8
2,2
4,9
3,7
0,5
0,0
PDA1
ECH
1,8
1,4
1,2
3,2
2,1
0,4
0,0
PDA1
ECH
2,3
1,4
1,4
2,4
1,6
0,1
0,0
PDA1
ECH
2,5
1,4
2,0
3,5
2,5
0,2
0,0
PDA1
ECH
2,3
1,5
1,8
3,7
1,7
0,6
0,1
PDA1
ECH
2,0
1,6
1,3
2,4
1,9
0,2
0,0
PDA1
ECH
2,0
1,6
1,8
4,1
1,1
1,1
0,3
PDA1
ECH
1,5
1,8
1,2
4,0
0,5
0,8
0,3
PDA1
ECH
2,5
1,8
1,4
1,8
1,3
0,1
0,0
PDA1
TGA
1,6
1,2
1,4
1,7
nm
nm
nm
PDA1
TGA
1,1
1,4
1,3
2,9
1,5
0,6
0,1
PDA1 / ECH 1,25 ec Perla
DCP
0,8
1,5
1,6
4,0
2,6
0,4
0,1
PDA1 / ECH 1,25 ec Perla
DCP
1,3
1,9
1,8
4,2
2,5
0,5
0,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Monomero
- Retic ulant e Reticul ante Mol,Eq , Hinc hazo n SIB Cl (mmo l/g) SIB PO4 (mmol/ g) SOB Cl (mmo l/g) SOB PO4 (mmol/g) SOB Citrato (mmol/ g) SOB TC (mmo l/g)
- PDA1/ECH 1,5 ec Perla
- DCP 0,5 1,4 1,7 3,9 2,6 0,4 0,0 0,3
- PDA1/ECH 1,5 ec Perla
- DCP 1,0 1,4 1,7 3,8 2,5 0,2 0,1 0,2
- PDA1/ECH 1,75 ec Perla
- DCP 0,8 1,2 1,9 3,6 2,6 0,2 0,0 0,2
- PDA1/ECH 1,75 ec Perla
- DCP 0,3 1,4 1,8 3,7 2,4 0,3 0,0 0,2
- PDA1/ECH2 ec Perla
- DCP 1,0 1,2 1,9 5,6 1,8 0,2 0,0 0,1
- PDA1/ECH2 ec Perla
- DCP 0,5 1,3 1,8 3,2 1,7 0,2 0,0 0,1
- Cl=Cloruro; P:=Fosfato; TC= Taurocolato; nm = no medido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 14: Polimeros ejemplares de la descripcion presente cuya relacion de hinchazon es mayor que 2, pero
inferior o igual que 5
- Monomero
- Retic ulant e Reticul ante Mol,Eq , Hinc hazo n SIB Cl (mmo l/g) SIB PO4 (mmol/ g) SOB Cl (mmo l/g) SOB PO4 (mmol/ g) SOB Citrato (mmol/ g) SOB TC (mmol/ g)
- AAH
- DAE DA1 0,4 3,2 1,7 6,5 1,4 1,3 0,4 0,5
- AAH
- DAP DA 0,3 2,7 2,0 6,6 1,9 1,9 0,4 0,4
- AAH
- DAP DA 0,4 4,0 2,0 6,4 1,9 1,8 0,4 0,4
- AAH
- DAP DA 0,6 4,5 2,0 6,3 1,5 1,3 0,4 0,6
- AAH
- DAP DA 0,7 4,6 2,1 6,0 2,2 1,2 0,3 0,5
- AAH
- DAP DA 0,5 4,8 2,0 6,3 1,9 1,4 0,4 0,5
- AAH
- TAA 0,3 2,3 2,1 4,4 0,4 0,5 0,4 1,6
- AAH
- TAA 0,3 3,4 2,1 4,9 0,3 0,4 0,3 1,8
- AAH
- TAA 0,3 3,6 2,2 4,7 0,3 0,3 0,3 1,9
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,7 2,2 2,3 4,6 2,5 0,9 0,2 0,3
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,7 3,1 2,1 4,3 1,5 0,9 0,3 0,6
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,3 3,2 1,9 5,3 1,0 1,1 0,4 1,0
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,5 3,2 2,1 4,9 1,2 0,9 0,3 0,6
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,7 3,2 2,2 4,7 1,4 0,8 0,3 0,4
- AAH / 20% DAPDA Bead
- DCP 0,7 3,5 2,1 4,3 1,5 0,8 0,3 0,6
- AAH / 25% DAPDA Bead
- DCP 0,7 2,2 2,3 4,3 2,1 0,9 0,3 0,4
- AAH / 25% DAPDA Bead
- DCP 0,7 2,8 2,1 4,8 1,5 0,7 0,3 0,5
- AAH / 25% DAPDA Bead
- DCP 0,5 2,8 2,1 5,0 1,4 0,8 0,3 0,6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Monomero
- Reticu lante Reticul ante Mol,Eq , Hinc hazo n SIB Cl (mmo l/g) SIB PO4 (mmo l/g) SOB Cl (mmol/ g) SOB PO4 (mmo l/g) SOB Citrato (mmol/g) SOB TC (mmo l/g)
- AAH / 25% DAPDA Bead
- DCP 0,7 3,0 2,3 4,2 1,5 0,9 0,3 0,5
- AAH / 25% DAPDA Bead
- DCP 0,3 3,1 2,0 5,4 1,0 1,0 0,3 0,9
- C2A3BTA
- ECH 4,3 2,9 1,8 3,8 nm nm nm nm
- C2A3BTA
- ECH 5,3 3,1 1,6 3,5 nm nm nm nm
- C2A3BTA
- ECH 3,3 3,5 1,7 4,1 nm nm nm nm
- C2A3BTA
- ECH 4,8 3,7 1,6 4,0 nm nm nm nm
- C2A3G2
- ECH 7,3 2,3 1,7 1,9 nm nm nm nm
- C2A3G2
- ECH 4,3 2,4 1,7 3,7 nm nm nm nm
- C2PW
- BCPA 5,0 2,2 1,7 4,0 2,8 0,4 0,1 0,3
- C2PW
- DC2O H 3,0 3,1 1,5 3,3 nm nm nm nm
- C2PW
- DC2O H 2,5 3,4 1,4 3,5 nm nm nm nm
- C2PW
- DC2O H 3,5 3,6 1,5 3,3 nm nm nm nm
- C2PW
- DC2O H 1,5 4,2 1,6 4,4 nm nm nm nm
- C2PW
- DCP 5,0 2,1 1,8 2,2 0,7 0,0 0,0 0,2
- C2PW
- DCP 2,5 2,2 2,1 4,8 2,9 0,7 0,1 0,5
- C2PW
- DCP 3,0 2,4 2,1 4,1 2,9 0,5 0,1 0,2
- C2PW
- ECH 2,5 2,3 1,4 4,0 1,1 1,0 0,2 0,7
- C3PW
- DCP 2,0 2,2 1,8 5,5 1,9 1,9 0,4 0,6
- C4A3BTA
- BCPA 5,0 2,3 2,2 4,7 2,6 0,8 0,2 0,5
- C4A3BTA
- BCPA 3,0 3,4 2,1 5,7 2,7 0,8 0,2 0,5
- C4A3BTA
- TGA 1,0 3,1 1,8 4,7 nm nm nm nm
- EDA1
- DCP 2,0 2,5 1,6 3,6 1,1 0,5 0,1 0,7
- EDA1
- DCP 1,8 2,5 1,9 4,4 1,7 0,9 0,2 0,5
- EDA1
- DCP 1,5 3,4 1,9 5,2 0,6 0,8 0,4 1,2
- EDA1
- ECH 2,0 3,5 1,3 3,4 nm nm nm nm
- EDA2
- DCP 2,8 2,3 1,6 3,2 1,9 0,3 0,0 0,3
- EDA2
- DCP 2,3 2,5 1,8 3,6 2,4 0,3 0,0 0,3
- EDA2
- DCP 1,8 2,8 1,8 4,6 0,9 0,8 0,4 0,8
- EDA3
- BCPA 7,5 2,9 0,8 4,2 1,8 0,6 0,1 0,4
- EDA3
- BCPA 4,5 2,9 nm nm 2,0 0,3 0,0 0,2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Mono mero
- Reticul ante Reticul ante Mol,Eq , Hin cha zon SIB Cl (mmo l/g) SIB PO4 (mmol/ g) SOB Cl (mmol/ g) SOB PO4 (mmol/ g) SOB Citrato (mmol/ g) SOB TC (mmol/g)
- EDA3
- BCPA 6,0 3,3 1,1 4,8 1,2 1,1 0,2 0,7
- EDA3
- BCPA 3,0 3,3 nm nm 2,0 0,4 0,0 0,3
- EDA3
- DCP 2,0 2,1 1,7 4,3 1,0 0,7 0,3 0,7
- EDA3
- DCP 3,5 2,5 2,2 3,2 1,7 0,3 0,1 0,4
- EDA3
- DCP 3,0 2,5 2,2 3,3 2,0 0,3 0,1 0,4
- EDA3
- DCP 2,5 2,9 2,2 4,1 1,8 0,5 0,1 0,6
- EDA3
- ECH 3,5 2,9 1,1 2,6 nm nm nm nm
- EDA3
- ECH 3,0 3,4 1,2 2,8 nm nm nm nm
- PAH / 10% DC2O H Perla
- DCP 0,1 2,2 1,9 4,9 1,9 1,0 0,1 0,3
- PAH/2 0%BC PA Perla
- DCP 0,7 2,7 3,1 6,4 4,8 0,7 0,1 0,2
- PDA1
- BCPA 4,0 2,4 2,0 4,0 2,5 0,5 0,1 0,3
- PDA1
- BCPA 3,0 2,6 2,1 4,5 1,9 0,7 0,3 0,7
- PDA1
- DC2OH 2,0 3,5 1,2 2,9 nm nm nm nm
- PDA1
- DCP 5,0 2,4 1,6 2,4 0,7 0,1 0,0 0,1
- PDA1
- DCP 6,0 2,9 1,3 2,1 0,4 0,1 0,0 0,4
- PDA1
- DCP 1,8 4,1 2,2 6,3 0,8 1,4 0,5 1,7
- PDA1
- TGA 0,6 4,7 1,5 4,1 nm nm nm nm
- PDA2
- ECH 2,5 2,7 1,5 3,2 nm nm nm nm
- PDA2
- ECH 3,0 2,9 1,4 2,3 nm nm nm nm
- PDA2
- ECH 1,5 3,2 1,6 3,3 nm nm nm nm
- Sevela mero
- DCP 0,7 3,6 1,7 4,8 1,4 1,3 0,4 0,9
- Cl=Cloruro; P:=Fosfato; TC= Taurocolato; nm = no medido
III. Ejemplos de cribado
Los siguientes ejemplos ilustran medios en los que los poUmeros sintetizados se pueden caracterizar por algunos de los cribados definidos anteriormente.
A. Ensayo de aminas cuaternizadas
Se realizo un ensayo de QAA con polfmeros seleccionados. Los datos para el ensayo QAA para los materiales de control Dowex 1 x8, una perla de poliestireno reticulado disponible comercialmente que contiene aminas totalmente cuaternizadas que se obtuvieron como la sal de cloruro y posteriormente se convirtieron en la sal de nitrato para este estudio, se muestran en la Tabla 15. Los datos para Amberlite IRA67, una perla acnlica reticulada disponible comercialmente que contiene aminas terciarias que se obtuvieron y usaron en este ejemplo como en la forma de amina libre, se muestran en las dos primeras filas de la Tabla 15. Como se demuestra en la misma, Dowex 1x8 completamente cuaternizado, como se esperaba, unio cantidades iguales de cloruro, espedficamente 1,8 mmol de Cl/g, en las condiciones de pH acido y basico ensayadas en este documento. Ademas, Amberlite IRA67, que contiene solo aminas terciarias, se unio a 5,9 mmol de Cl/g en las condiciones de ensayo acido empleadas, pero se unio <1,7% de esta cantidad en las condiciones basicas ensayadas aqrn, en que las aminas constituyentes se desprotonan principalmente. La Tabla 15 tambien muestra la cantidad de union a cloruro por materiales que comprenden C4A3BTA reticulado con ECH a diversos equivalentes molares de agente de reticulacion. Estos materiales, bajo las condiciones acidas ensayadas en este documento, demuestran union a cloruro >9 mmol Cl/g, frecuentemente >10 mmol Cl/g, y bajo condiciones de baja reticulacion 13,4 mmol Cl/g. Estos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mismos materiales, bajo las condiciones de pH basicas ensayadas en este documento, demuestran la union al cloruro <0.8 mmol Cl/g, frecuentemente <0,5 mmol Cl/g, y bajo condiciones de baja reticulacion 0,3 mmol Cl/g. En las condiciones de ensayo empleadas, C4A3BTA reticulado con 3,3 equivalentes molares de ECH demostro 1,9% de cuaternizacion de aminas, C4A3BTA reticulado con 4,3 equivalentes molares de ECH demostro 2,2% de cuaternizacion de aminas, C4A3BTA reticulado con 5,3 equivalentes mol de ECH demostro 6,2% de cuaternizacion de aminas, C4A3BTA reticulado con 6,3 equivalentes molares de ECH demuestra 4,5% de cuaternizacion con aminas, y C4A3BTA reticulado con 7,3 equivalentes molares demuestra 8,7% de cuaternizacion con aminas.
B. Cinetica de union SOB
Se evaluaron los polfmeros seleccionados en un experimento cinetico SOB, evaluandose la union anionica a las 2, 24 y 48 horas de incubacion. Los datos se describen en la Tabla 16. Se mostro que el polfmero de referencia bixalomero preparado a partir de C4A3BTA como monomero y ECH como reticulante a una relacion de reticulador a monomero de 2,35 se urna a 0,8 mmol/g de cloruro y 1,5 mmol/g de fosfato a las 2 horas. Despues de 48 horas de incubacion en el mismo tampon, la union de cloruro y fosfato se disminuyo a 0,4 y 1,0 mmol/g, respectivamente, y la union a taurocolato se aumento de 0,6 mmol/g a las 2 horas a 1,0 mmol/g a las 48 horas. No hubo cambios en la union del citrato; esta muestra se unio a 0,5 mmol/g de citrato a las 2 y 48 horas.
Como se muestra en la Tabla 16, un polfmero preparado a partir de C4A3BTA como un monomero y ECH a una relacion de reticulador a monomero mayor de 4,3 unido 3,0 mmol/g de cloruro y 0,2 mmol/g de fosfato a las 2 horas. Despues de 48 horas de incubacion en el mismo tampon, la union del cloruro se disminuyo a 1,9 mmol/g y la union del fosfato se aumento a 0,9 mmol/g. La union del taurocolato se aumento desde 0,2 mmol/g a las 2 horas hasta 0,4 mmol/g a las 48 horas. La union del citrato fue 0,0 mmol/g de citrato a las 2 y 48 horas.
[0205] Como se muestra en la Tabla 16, un polfmero preparado a partir de C4A3BTA como monomero y ECH en una proporcion de reticulante a monomero incluso mas alta de 7,3 se mostro unirse a 1,6 mmol/g de cloruro y 0,6 mmol/g de fosfato a las 2 horas. Despues de 48 horas de incubacion en el mismo tampon, la union del cloruro se disminuyo a 1,2 mmol/g y la union del fosfato se aumento a 1,0 mmol/g. La union a taurocolato fue de 0,0 mmol/g a las 2 y 48 horas. La union de citrato se aumento de 0,0 mmol/g a las 2 horas a 0,3 mmol/g a las 48 horas.
C. Ensayo de retencion de cloruro
Los polfmeros seleccionados se evaluaron por su capacidad de unirse y retener cloruro usando el ensayo de retencion de cloruro (CRA). Como se muestra en la Tabla 17, se mostro que el polfmero de referencia Bixalomer preparado a partir de C4A3BT como monomero y ECH como reticulante en una relacion de reticulador a monomero de 2,35 se une inicialmente a 0,86 mmol/g de cloruro en tampon SOB. Despues, se dejo incubar la muestra de polfmero en un tampon de retencion (50 mM de acido 2-(N-morfolino)acido etanosulfonico (MES), 100 mM de acetato sodico, 5 mM de fosfato sodico, 15 mM de sulfato, ajustado a pH 6,2) durante aproximadamente 40 horas a 37°C seguido de 16-20 horas de incubacion a 37°C en una solucion de extraccion (0,2 M de hidroxido de sodio). Despues de la extraccion en 0,2 M de hidroxido sodico, se demostro que la muestra habfa retenido solo 0,1 mmol/g de iones de cloruro que se habfan unido a SOB, lo que significa que el cloruro restante se libero durante la incubacion del tampon de retencion y las etapas de lavado con agua.
Como se muestra en la Tabla 17, en el mismo ensayo de retencion de cloruro, se mostro que otro polfmero preparado a partir de C4A3BTA como monomero y ECH como reticulante a una relacion de reticulador a monomero de 5,3 se une inicialmente a 3,1 mmol/g de cloruro en tampon SOB. La extraccion de 0,2 M de hidroxido de sodio mostro que la muestra retema 1,0 mmol/g de cloruro con el resto de 2,1 mmol/g de cloruro liberado durante la incubacion del tampon de retencion y los pasos de lavado con agua.
Tabla 15: Resultados de QAA para referencia comercial seleccionada y polimeros ejemplares
- Muestra ID
- Monomero Reticulante Reticulante Ec. SGF-Cl (mmol/g) BCS-Cl (mmol/g) % Cuaternario - aminas
- Dowex 1 X 8
- Estireno DVB 8 1,8 1,8 100,0
- Amberlite IRA67
- Acnlico NA NA 5,9 0,1 1,7
- 010001-A2
- C4A3BTA ECH 3,3 13,4 0,3 1,9
- 010001-A3
- C4A3BTA ECH 4,3 11,8 0,3 2,2
- 010001-A4
- C4A3BTA ECH 5,3 10,7 0,7 6,2
- 010001-A5
- C4A3BTA ECH 6,3 10,0 0,4 4,5
- 010001-A6
- C4A3BTA ECH 7,3 9,2 0,8 8,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 16: Cinetica de enlace SOB
0)0)01 Ol O Ol
Ol
O Ol
4^
o
CO
Ol
CO
o
ro ro
Ol o
Ol
- Amina
- Reticular to Retl cu I a n tc 're la c I on do mordmero SGF (mmolJg) SIBCI (mmolfg) SIBP (mmolfg) Hinehaiin (gmfgni) Pesos do ensayo mmolfg
- C4A3BTA
- EGH 2,35 12,6 1,7 5,2 2,3 Chloride bound in SOB buffer (mmol/g) o,ae
- Chloride released ir retention buffer (mmo)/g)
- 0,37
- Chloride bound after 0,2 M extraction (mmolfq)
- 0,1
- C4A3BTA
- EGH 5,3 11,0 1,5 3,2 0,9 Chloride bound in SOB buffer fmmol/g) 3,1
- Chloride released ir retention buffer (mrviolfqf
- 1,95
- Chloride bound after 0,2 M extraction [mmolfql
- 1,02
Tabla 17: Ensayo de retencion de cloruro (CRA)
Claims (30)
- 51015202530354045505560651. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la acidosis metabolica a traves de la administracion oral de dicha composicion farmaceutica, comprendiendo dicha composicion un polfmero de amina de union de protones, reticulado que comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1:Rl^isr 2r3Formula 1dondeRi, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido siempre que, sin embargo, al menos uno de Ri, R2 y R3 es distinto de hidrogeno,el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 5 o menos; el polfmero de amina reticulado se enlaza a una relacion molar de iones de cloruro a iones interferentes de al menos 0,35:1, respectivamente, en un tampon de ion interferente a 37°C en el que los iones interferentes son los iones de fosfato y el tampon de ion interferente es una solucion tamponada a pH 5,5 de 36 mM de cloruro y fosfato de 20 mm.
- 2. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 1 en el que el polfmero de amina reticulado tiene una relacion de hinchamiento de equilibrio en agua desionizada de 4 o menos, o 3 o menos, o 2 o menos, o 1,5 o menos, o 1 o menos.
- 3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico siempre que, sin embargo, cada uno de R1, R2 y R3 no es hidrogeno, o mas espedficamente la composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico siempre que, sin embargo, al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno.
- 4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la Formula 1 y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion radical de una amina correspondiente a la Formula 1 a:4\ yUrloUn—UnoNFormula 1adonde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido.
- 5. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico, o mas espedficamente la composicion farmaceutica de la reivindicacion 4 donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alifatico o heteroalifatico.
- 6. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1b y el polfmero de amina reticulado se prepara por polimerizacion de sustitucion de la amina correspondiente a la Formula 1 b con un agente de reticulacion polifuncional:
imagen1 R5Fromula 1b5101520253035404550556065donde R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, R6 es alifatico y Rai y R62 son independientemente hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico. - 7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 6 en la que R4 y R5 son independientemente hidrogeno, hidrocarburo saturado, alifatico insaturado, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, o heteroalifatico insaturado, o mas espedficamente la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 en el que R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alilo, vinilo, arilo, aminoalquilo, alcanol, haloalquilo, hidroxialquilo, etereo, heteroarilo o heterodclico, o mas espedficamente la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 en la que R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alilo, o aminoalquilo.
- 8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 1c:R7\k./R8NHFormula 1cen la que R7 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico y R8 es un grupo alifatico o heteroalifatico.
- 9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2:
imagen2 dondem y n son independientemente numeros enteros no negativos;R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; X1 esimagen3 imagen4 X2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;cada X11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, o amino; y z es un numero no negativo. - 10. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 9 en la que R10, R20, R30, y R40 son independientemente hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo, m y z son independientemente 0-3 y n es 0 o 1, y/o donde X2 es un grupo alifatico o heteroalifatico.
- 11. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 9 o 10 en la que m es 1-3 y X11 es hidrogeno, alifatico o heteroalifatico.5101520253035404550556065
- 12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2a:R11RN-/11
- ‘ R2l"
- -----1---- X ....r
- Li X __i___ -N—
- - -
- m R31 L -*
■R.41Formula 2adondem y n son independientemente numeros enteros no negativos;cada R11 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo, heteroalifatico, o heteroarilo;R21 y R31, son independientemente hidrogeno o heteroalifatico;R41 es hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo;X1 esX12imagen5 X12X2 es alquilo o hidrocarbilo sustituido;cada X12 es independientemente hidrogeno,, amino, aminoalquilo, acido boronico o halo hidroxi; y z es un numero no negativo. - 13. La composicion farmaceutica para uso segun la reclamacion 12 en la que m y z son independientemente 0-3 y n es 0 o 1.
- 14. La composicion farmaceutica para uso segun la reclamacion 12 o 13 en donde R11 es independientemente hidrogeno, alifaticos, aminoalquilo, haloalquilo, o heteroarilo, R21 y R31 son independientemente hidrogeno o heteroalifatico y R41 es hidrogeno, alifatico, arilo, heteroalifatico, o heteroarilo, o mas espedficamente la composicion farmaceutica de la reivindicacion 12 o 13 en la que cada R11 es hidrogeno, alifatico, aminoalquilo, o haloalquilo, R21 y R31 son hidrogeno o aminoalquilo, y R41 es hidrogeno, alifatico, o heteroalifatico.
- 15. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que el polfmero de amina reticulado comprende el residuo de una amina correspondiente a la formula 2b:R12RN~/12
- R22
- I -X—N—
- X N> -N—
- - -
- m R32 l_ J
•R.42Formula 2bdondem y n son independientemente numeros enteros no negativos; cada R12 es independientemente hidrogeno, hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo; R22 y R32 son independientemente hidrogeno hidrocarbilo sustituido, o hidrocarbilo; R42 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;X1 es5101520253035404550556065imagen6 H2 t,cimagen7 X2 es alquilo, aminoalquilo, o alcanol;cada X13 es independientemente hidrogeno, hidroxi, alic^clico, amino, aminoalquilo, halogeno, alquilo, heteroarilo, acido boronico o arilo; z es un numero no negativo; yla amina correspondiente a la Formula 2b comprende al menos un grupo alilo. - 16. La composicion farmaceutica para uso segun la reclamacion 15 en la que m y z son independientemente 0-3 y n es 0 o 1.
- 17. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 15 o 16 en la que R12 o R42 comprenden independientemente al menos un alilo o resto de vinilo, o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 15 o 16, en donde (i) m es un entero positivo y R12, R22 y R42, en combinacion comprenden al menos dos restos de alilo o vinilo o (ii) n es un entero positivo y R12, R32 y R42, en combinacion, comprenden al menos dos restos de alilo o vinilo.
- 18. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al menos 0,5:1, respectivamente, en un tampon inorganico de intestino delgado acuoso simulado ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de acido 2-(N-morfolino)etanesulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
- 19. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al menos 1:1, respectivamente, en un tampon inorganico de intestino delgado acuoso simulado ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de acido 2-(N-morfolino)etanesulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
- 20. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene un ion de cloruro a la relacion molar de union ionica de fosfato de al menos 2:1, respectivamente, en un tampon inorganico de intestino delgado acuoso simulado ("SIB") que contiene 36 mM de NaCl, 20 mM de NaH2PO4, y 50 mM de acido 2-(N-morfolino)etanesulfonico (MeSH) tamponado a pH 5,5 y a 37°C.
- 21. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 10 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 10 mmol/g en un tampon de fluido gastrico simulado acuoso ("union de protones SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C.
- 22. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el polfmero de amina reticulado tiene una capacidad de al menos 12 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 12 mmol/g, o una capacidad de union a protones de equilibrio de union de protones de equilibrio menos 14 mmol/g y una capacidad de union de iones de cloruro de al menos 14 mmol/g, en un tampon acuoso fluido gastrico simulado ("SGF") que contiene 35 mM de NaCl y 63 mM de HCl a pH 1,2 y 37°C.
- 23. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que el cloruro de la union en el ensayo SIB despues de una hora de exposicion del polfmero al tampon de ensayo a 37°C es mayor de 2,0 mmol por gramo de polfmero, o mayor que 2,5 mmol/g de polfmero, o mayor que 3,0 mmol/g de polfmero, o mayor que 3,5 mmol/g de polfmero o mayor que 4,0 mmol/g de polfmero.
- 24. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que menos de 1 g, 0,5 g o 0,1 g de sodio o potasio es administrado por un dfa, o en el que se administra sin sodio o potasio.
- 25. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que la dosis diaria administrada es inferior a 20 g, o menos de 15 g, o menos de 10 g, o menos de 5 g, o menos de 4 g, o menos de 3 g.
- 26. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la dosis diaria se administra una vez al dfa, o dos veces al dfa, o tres veces al dfa.
- 27. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reclamacion precedente en la que la acidosis5101520253035404550556065metabolica es acidosis metabolica cronica.
- 28. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que los resultados de dosis diarias en un aumento de suero de bicarbonato sostenido de >1,6 mEq/L, o >2 mEq/L, o >3 mEq/L, o >5 mEq/L, o >10 mEq/L.
- 29. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reclamacion precedente en la que en dicho metodo la dosis se valora en base a los valores de bicarbonato en suero del paciente en necesidad de tratamiento u otros indicadores de acidosis.
- 30. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en la que la acidosis metabolica se caracteriza por un valor de bicarbonato serico de menos de 22 mEq/l.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361831445P | 2013-06-05 | 2013-06-05 | |
US201361831445P | 2013-06-05 | ||
PCT/US2014/041152 WO2014197725A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Proton-binding polymers for oral administration |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2646271T3 true ES2646271T3 (es) | 2017-12-13 |
Family
ID=51212941
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14742001.2T Active ES2646271T3 (es) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Polímeros de unión de protones para la administración oral |
ES17177221T Active ES2733493T3 (es) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Polímeros de unión a protones para la administración oral |
ES19169259T Active ES2834485T3 (es) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Polímeros de unión a protones para administración oral |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17177221T Active ES2733493T3 (es) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Polímeros de unión a protones para la administración oral |
ES19169259T Active ES2834485T3 (es) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Polímeros de unión a protones para administración oral |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9205107B2 (es) |
EP (4) | EP3287133B1 (es) |
JP (4) | JP6453860B2 (es) |
KR (4) | KR102318910B1 (es) |
CN (3) | CN111671766B (es) |
AU (3) | AU2014274817B2 (es) |
BR (1) | BR112015030142B1 (es) |
CA (1) | CA2912911C (es) |
CY (3) | CY1119611T1 (es) |
DK (3) | DK3003327T3 (es) |
ES (3) | ES2646271T3 (es) |
HK (3) | HK1222120A1 (es) |
HR (3) | HRP20171590T1 (es) |
HU (3) | HUE034836T2 (es) |
IL (3) | IL242758B (es) |
LT (3) | LT3003327T (es) |
MX (3) | MX364785B (es) |
NO (1) | NO2905572T3 (es) |
PL (2) | PL3287133T3 (es) |
PT (3) | PT3578185T (es) |
RS (2) | RS59033B1 (es) |
RU (1) | RU2728778C2 (es) |
SI (3) | SI3003327T1 (es) |
TR (1) | TR201909355T4 (es) |
WO (1) | WO2014197725A1 (es) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3003327T (lt) | 2013-06-05 | 2017-12-27 | Tricida Inc. | Protonus surišantys polimerai, skirti geriamajam vartojimui |
ES2857177T3 (es) * | 2014-12-10 | 2021-09-28 | Tricida Inc | Polímeros de unión de protones para administración oral |
US20190209607A1 (en) | 2016-05-06 | 2019-07-11 | Tricida, Inc. | Compositions for treating acid-base disorders |
WO2018124264A1 (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 富士フイルム株式会社 | 窒素原子含有ポリマー又はその塩の乳化液、その製造方法、及び粒子の製造方法 |
US10934380B1 (en) | 2017-09-25 | 2021-03-02 | Tricida, Inc. | Crosslinked poly(allylamine) polymer pharmaceutical compositions |
EP3698799B1 (en) | 2017-10-16 | 2022-01-26 | FUJIFILM Corporation | Hyperphosphatemia treatment agent |
US11266684B2 (en) | 2017-11-03 | 2022-03-08 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
WO2019090177A1 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
MA51628A (fr) * | 2018-06-04 | 2021-03-17 | Tricida Inc | Méthode de traitement de troubles de l'équilibre acido-basique |
CN114450364A (zh) * | 2019-07-19 | 2022-05-06 | 阿卡特肖勒公司 | 分子上定义明确的抗生物污损和聚离子涂层 |
EP4053179A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-07 | Tricida Inc. | Crosslinked poly(allylamine) polymer pharmaceutical compositions |
WO2023109825A1 (zh) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | 上海石趣医药科技有限公司 | 氧化银和/或其水合物在制备药物中的用途 |
CN115260355A (zh) * | 2022-05-16 | 2022-11-01 | 江苏中天药业有限公司 | 一种阴离子交换树脂、其制备方法、该树脂与药物的复合物和其掩味制剂 |
KR20230047972A (ko) | 2023-03-21 | 2023-04-10 | 최문수 | 개인별 맞춤형 그립 형상이 형성된 운동기구용 손잡이 |
Family Cites Families (125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050090553A1 (en) | 1992-06-30 | 2005-04-28 | Shapiro Howard K. | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
US6444221B1 (en) | 1992-06-30 | 2002-09-03 | Howard K. Shapiro | Methods of treating chronic inflammatory diseases using carbonyl trapping agents |
US5534259A (en) * | 1993-07-08 | 1996-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Polymer compound and coated particle composition |
US5496545A (en) | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
US5667775A (en) | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
US5648355A (en) | 1994-02-09 | 1997-07-15 | Kos Pharmaceutical, Inc. | Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin |
TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
AU703842B2 (en) | 1994-10-17 | 1999-04-01 | Robert M. Bersin | Compositions comprising carbonate/bicarbonate buffered dichloroacetic acid and methods for treatment of metabolic and cardiovascular disorders |
US20020006899A1 (en) | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
US5753706A (en) | 1996-12-16 | 1998-05-19 | Hsu; Chen Hsing | Methods for treating renal failure |
AUPO758297A0 (en) | 1997-06-27 | 1997-07-24 | Rowe, James Baber | Control of acidic gut syndrome |
US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
CA2317549C (en) * | 1998-01-05 | 2006-04-11 | University Of Washington | Composition for enhancing transport through lipid-containing membranes, and uses thereof |
WO1999040990A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | University Of Maryland | Anion binding polymers and the use thereof |
US6485703B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-11-26 | The Texas A&M University System | Compositions and methods for analyte detection |
US6271264B1 (en) | 1998-12-01 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing spirobicyclic ammonium moieties as bile acid sequestrants |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
GB9927088D0 (en) | 1999-11-17 | 2000-01-12 | Secr Defence | Use of poly(diallylamine) polymers |
WO2001066607A1 (fr) | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Resine echangeuse d'anions reticulee ou sel de celle-ci et adsorbant phosphoreux la contenant |
AU2001241076A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Crosslinked anion-exchange resin or salt thereof |
WO2001068106A1 (fr) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Prophylactiques et/ou remedes pour hyperphosphatemie |
JP2002028737A (ja) | 2000-07-07 | 2002-01-29 | Fujitsu Ltd | プレス打ち抜き加工方法及びプレス打ち抜き加工装置 |
AU2002252632B2 (en) * | 2001-04-18 | 2004-09-23 | Genzyme Corporation | Low salt forms of polyallylamine |
CA2444347A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Genzyme Corporation | Method for treating gout and binding uric acid |
US20050234129A1 (en) | 2002-03-11 | 2005-10-20 | Sutton Paul A | Salts of nateglinide |
WO2004069866A1 (en) | 2003-02-10 | 2004-08-19 | Autogen Research Pty Ltd | Therapeutic molecules |
TWI335218B (en) | 2003-02-19 | 2011-01-01 | Panion & Bf Biotech Inc | Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same |
CN1540136A (zh) * | 2003-10-27 | 2004-10-27 | 华东理工大学 | 一种评价微生物驱油能力的方法 |
US7459502B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
US7767768B2 (en) | 2003-11-03 | 2010-08-03 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7335795B2 (en) | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
US7385012B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-06-10 | Ilypsa, Inc. | Polyamine polymers |
US7608674B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
US7449605B2 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-11 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
WO2005065291A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
CA2553931A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Keio University | Erythrocyte function modifying substance |
US8192758B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-06-05 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7429394B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-09-30 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
US7854924B2 (en) | 2004-03-30 | 2010-12-21 | Relypsa, Inc. | Methods and compositions for treatment of ion imbalances |
US7556799B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-07-07 | Relypsa, Inc. | Ion binding polymers and uses thereof |
US8282960B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-10-09 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
EP1732523B9 (en) | 2004-03-30 | 2010-06-02 | Relypsa, Inc. | Potassium binding polymers and uses thereof |
US8399025B2 (en) | 2004-06-04 | 2013-03-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyamine modified particles |
NZ552706A (en) | 2004-07-19 | 2011-01-28 | Nutricia Nv | Use of aspartate for regulating glucose levels in blood |
DE102004035808A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-03-16 | Kasch, Helmut, Dr. | Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen |
US8569277B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-10-29 | Palo Alto Investors | Methods of treating a subject for a condition |
US20070293429A1 (en) | 2004-10-08 | 2007-12-20 | Therapei Pharmaceuticals, Inc. | Vasoactive Intestinal Polypeptide Compositions |
US20080214440A1 (en) | 2004-10-08 | 2008-09-04 | Forbes Medi-Tech (Research), Inc. | Vasoactive intestinal polypeptide compositions |
ES2342947T3 (es) * | 2004-10-13 | 2010-07-19 | Ilypsa, Inc. | Polimeros de amina reticulados. |
US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
ITME20040015A1 (it) | 2004-12-07 | 2005-03-07 | Vincenzo Savica | Chewing gum, caramelle gommose, pastiglie, compresse a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo salivare e capsule a lento rilascio di chelanti fosfato e/o fosforo a livello gastroenterico. |
WO2006078629A2 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Duke University | In-situ crosslinkable elastin-like polypeptides for defect filling in cartilaginous tissue repair |
WO2007004236A2 (en) | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
MX2008002360A (es) | 2005-08-18 | 2008-04-29 | Globoasia Llc | Compuestos organicos ferricos grado farmaceutico, uso de los mismos y metodos para elaborar los mismos. |
JP2009507019A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | ジェンザイム・コーポレーション | リン酸塩を除去する方法およびそれに使用される重合体 |
CA2624170C (en) * | 2005-09-30 | 2014-02-25 | Ilypsa, Inc. | Methods and compositions for selectively removing potassium ion from the gastrointestinal tract of a mammal |
WO2007038801A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Ilypsa, Inc. | Monovalent cation-binding compositions comprising core-shell particles having crosslinked poly-vinylic shells, and methods of use thereof |
GB2446076B (en) | 2005-09-30 | 2010-11-24 | Ilypsa Inc | Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom |
CN102600202A (zh) | 2005-11-08 | 2012-07-25 | 味之素株式会社 | 麻醉苏醒促进剂 |
AR060690A1 (es) | 2005-11-08 | 2008-07-10 | Genzyme Corp | Polimeros que contienen magnesio para la hiperfosfatemia |
ITMI20052461A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | Univ Degli Studi Milano | Sistemi microparticellari per la somministrazione orale di sostanze biologicamente attive |
RU2008136081A (ru) | 2006-02-14 | 2010-03-20 | Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) | Фармацевтические составы с алифатическими аминными полимерами и способы их производства |
US20080085259A1 (en) | 2006-05-05 | 2008-04-10 | Huval Chad C | Amine condensation polymers as phosphate sequestrants |
EP2043627A2 (en) | 2006-07-05 | 2009-04-08 | Genzyme Corporation | Iron(ii)-containing treatments for hyperphosphatemia |
CN101541235A (zh) * | 2006-07-18 | 2009-09-23 | 基酶有限公司 | 胺类树状物 |
EP2049014A2 (en) * | 2006-07-18 | 2009-04-22 | Genzyme Corporation | Amine dendrimers |
US8391873B2 (en) | 2006-07-21 | 2013-03-05 | Qualcomm Incorporated | Systems and methods for coordinating supplementary services for voice telephone calls in a centralized fashion |
US20090325860A1 (en) | 2006-08-04 | 2009-12-31 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof |
US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
US8187634B2 (en) | 2006-09-01 | 2012-05-29 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof |
BRPI0716066A2 (pt) * | 2006-09-01 | 2013-09-17 | Genzyme Corp | composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, polÍmero de amina, rede polimÉrica, mÉtodo para preparar um polÍmero de amina, e, composto de amina |
JP5427029B2 (ja) | 2006-09-06 | 2014-02-26 | スキャンポ・アーゲー | 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物 |
EP2066293A2 (en) | 2006-09-29 | 2009-06-10 | Genzyme Corporation | Amide dendrimer compositions |
BRPI0720234A2 (pt) | 2006-12-14 | 2013-12-24 | Genzyme Corp | Composição farmacêutica |
EP2114376A1 (en) | 2007-02-23 | 2009-11-11 | Genzyme Corporation | Amine polymer compositions |
US20080207766A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Agi Therapeutics Research Ltd. | Methods and compositions for treating at least one upper gastrointestinal symptom |
JP2010520285A (ja) | 2007-03-08 | 2010-06-10 | ゲンズイメ コーポレーション | スルホンポリマー組成物 |
TWI445540B (zh) | 2007-04-20 | 2014-07-21 | Ajinomoto Kk | 抗低體溫組成物 |
US20100166696A1 (en) | 2007-04-27 | 2010-07-01 | Dhal Pradeep K | Amido-amine dendrimer compositions |
WO2009005838A2 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Cognate3 Llc | Process for the preparation of a non-corrosive base solution and methods of using same |
US20100189679A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-07-29 | Toray Industries, Inc. | Crosslinked polyallylamine or acid addition salt thereof, and use thereof for medical purposes |
EP2016947A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-21 | Chemo Ibérica, S.A. | Novel one step process for preparing cross-linked poly(allylamine) polymers |
WO2009023544A2 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ilypsa, Inc. | Dosage unit anion-exchange polymer pharmaceutical compositions |
US20090181359A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-07-16 | Lou Sheng C | Method of performing ultra-sensitive immunoassays |
US20090156647A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Iovate T. & P. Inc. | Method for maintaining physiological pH levels during intensive physical exercise |
US20100316589A1 (en) | 2007-12-14 | 2010-12-16 | Hitesh Bhagat | Coated Pharmaceutical Compositions |
PA8807201A1 (es) | 2007-12-14 | 2009-07-23 | Genzyme Corp | Composiciones farmaceuticas |
WO2009097127A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions |
AU2009223063A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Livionex Inc. | Methods and compositions for treating inflammation and inflammation-related pathologies |
RU2010145166A (ru) | 2008-04-08 | 2012-05-20 | Юсв Лимитед (In) | Способ получения соли аминополимера |
CN102014843B (zh) | 2008-04-11 | 2013-06-19 | Gp合资有限公司 | 用于人体组织的超声处理的机头 |
US20110142952A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-06-16 | Harris David J | Pharmaceutical Compositions |
DE102008030046A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer |
US20100008988A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-14 | Glenmark Generics, Ltd. | Tablet compositions of amine polymers |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
US20100104527A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-04-29 | Relypsa, Inc. | Treating hyperkalemia with crosslinked cation exchange polymers of improved physical properties |
US8337824B2 (en) | 2008-08-22 | 2012-12-25 | Relypsa, Inc. | Linear polyol stabilized polyfluoroacrylate compositions |
CN102223790B (zh) | 2008-09-25 | 2015-11-25 | 维乌作物保护有限公司 | 生产聚合物纳米颗粒的方法和活性成分的制剂 |
WO2010035273A2 (en) | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Intec Pharma Ltd. | Novel gastroretentive delivery system |
WO2010059384A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists |
US20100166861A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-01 | Kelly Noel Lynch | Pharmaceutical formulations of sevalamer, or salts thereof, and copovidone |
EP2389168A2 (en) | 2009-01-22 | 2011-11-30 | USV Limited | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
CN102917699A (zh) | 2009-10-13 | 2013-02-06 | 密执安大学评议会 | 树枝状聚合物组合物和合成方法 |
EP2490675B1 (en) | 2009-10-22 | 2019-01-23 | Synthon B.V. | Pharmaceutical compositions of sevelamer |
WO2011071927A2 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Treatments for gastrointestinal disorders |
AU2011220742B2 (en) | 2010-02-24 | 2016-02-25 | Relypsa, Inc. | Crosslinked polyvinylamine, polyallylamine, and polyethyleneimine for use as bile acid sequestrants |
CN107266681A (zh) * | 2010-02-24 | 2017-10-20 | 瑞立普萨公司 | 用作胆汁酸螯合剂的胺聚合物 |
EP2538947B1 (en) * | 2010-02-24 | 2016-08-17 | Relypsa, Inc. | Polyimidazoles for use as bile acid sequestrants |
RU2417782C1 (ru) * | 2010-03-03 | 2011-05-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородская государственная сельскохозяйственная академия" | Способ лечения ацидоза рубца |
IT1406068B1 (it) | 2010-07-22 | 2014-02-06 | Medestea Int Spa | Polidesossiribonucleotidi (pdrn) per l'impiego nel trattamento di condizioni di acidosi e composizioni a base di polidesossiribonucleotidi per il suddetto impiego |
WO2012021648A1 (en) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | Amgen Inc. | Dual function in vitro target binding assay for the detection of neutralizing antibodies against target antibodies |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
KR101238210B1 (ko) | 2011-06-30 | 2013-03-04 | 엘지전자 주식회사 | 이동 단말기 |
US20130137772A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-05-30 | Raymond J. Bergeron | Hydroxypolyamine salts |
KR102150135B1 (ko) | 2012-06-21 | 2020-08-31 | 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 | 만성 신장 질환 환자의 치료에서 시트르산 제2철의 용도 |
KR20210005314A (ko) | 2012-10-08 | 2021-01-13 | 리립사, 인크. | 고혈압 및 고칼륨혈증을 치료하기 위한 칼륨-결합제 |
LT3003327T (lt) | 2013-06-05 | 2017-12-27 | Tricida Inc. | Protonus surišantys polimerai, skirti geriamajam vartojimui |
EP3747432A1 (en) | 2013-11-04 | 2020-12-09 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Ferric citrate for reducing cardiac failure in chronic kidney disease patients |
ES2857177T3 (es) | 2014-12-10 | 2021-09-28 | Tricida Inc | Polímeros de unión de protones para administración oral |
US20190209607A1 (en) | 2016-05-06 | 2019-07-11 | Tricida, Inc. | Compositions for treating acid-base disorders |
WO2019090177A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
US11266684B2 (en) | 2017-11-03 | 2022-03-08 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
WO2019236639A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
MA51628A (fr) | 2018-06-04 | 2021-03-17 | Tricida Inc | Méthode de traitement de troubles de l'équilibre acido-basique |
WO2019236124A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
-
2014
- 2014-06-05 LT LTEP14742001.2T patent/LT3003327T/lt unknown
- 2014-06-05 TR TR2019/09355T patent/TR201909355T4/tr unknown
- 2014-06-05 SI SI201430466T patent/SI3003327T1/en unknown
- 2014-06-05 PT PT191692599T patent/PT3578185T/pt unknown
- 2014-06-05 LT LTEP19169259.9T patent/LT3578185T/lt unknown
- 2014-06-05 WO PCT/US2014/041152 patent/WO2014197725A1/en active Application Filing
- 2014-06-05 PL PL17177221T patent/PL3287133T3/pl unknown
- 2014-06-05 PT PT147420012T patent/PT3003327T/pt unknown
- 2014-06-05 KR KR1020157036999A patent/KR102318910B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-05 KR KR1020237024806A patent/KR102633597B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-05 SI SI201431698T patent/SI3578185T1/sl unknown
- 2014-06-05 EP EP17177221.3A patent/EP3287133B1/en active Active
- 2014-06-05 ES ES14742001.2T patent/ES2646271T3/es active Active
- 2014-06-05 JP JP2016518006A patent/JP6453860B2/ja active Active
- 2014-06-05 PL PL14742001T patent/PL3003327T3/pl unknown
- 2014-06-05 ES ES17177221T patent/ES2733493T3/es active Active
- 2014-06-05 CN CN202010780603.3A patent/CN111671766B/zh active Active
- 2014-06-05 BR BR112015030142-8A patent/BR112015030142B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-05 AU AU2014274817A patent/AU2014274817B2/en active Active
- 2014-06-05 DK DK14742001.2T patent/DK3003327T3/en active
- 2014-06-05 EP EP19169259.9A patent/EP3578185B1/en active Active
- 2014-06-05 KR KR1020247003745A patent/KR20240023672A/ko active Search and Examination
- 2014-06-05 HU HUE14742001A patent/HUE034836T2/en unknown
- 2014-06-05 CA CA2912911A patent/CA2912911C/en active Active
- 2014-06-05 CN CN201480032395.1A patent/CN105377270B/zh active Active
- 2014-06-05 SI SI201431241T patent/SI3287133T1/sl unknown
- 2014-06-05 RS RS20190806A patent/RS59033B1/sr unknown
- 2014-06-05 KR KR1020217034420A patent/KR20210131457A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-05 DK DK19169259.9T patent/DK3578185T3/da active
- 2014-06-05 EP EP14742001.2A patent/EP3003327B1/en active Active
- 2014-06-05 MX MX2015016527A patent/MX364785B/es active IP Right Grant
- 2014-06-05 EP EP20183421.5A patent/EP3812761A1/en active Pending
- 2014-06-05 HU HUE19169259A patent/HUE051198T2/hu unknown
- 2014-06-05 RS RS20201307A patent/RS61005B1/sr unknown
- 2014-06-05 LT LTEP17177221.3T patent/LT3287133T/lt unknown
- 2014-06-05 HU HUE17177221A patent/HUE043999T2/hu unknown
- 2014-06-05 ES ES19169259T patent/ES2834485T3/es active Active
- 2014-06-05 PT PT17177221T patent/PT3287133T/pt unknown
- 2014-06-05 CN CN202010780604.8A patent/CN111671767B/zh active Active
- 2014-06-05 DK DK17177221.3T patent/DK3287133T3/da active
- 2014-06-05 RU RU2015155596A patent/RU2728778C2/ru active
- 2014-06-23 US US14/311,852 patent/US9205107B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-27 NO NO15000230A patent/NO2905572T3/no unknown
- 2015-11-18 US US14/944,844 patent/US9925214B2/en active Active
- 2015-11-24 IL IL242758A patent/IL242758B/en active IP Right Grant
- 2015-12-01 MX MX2021013880A patent/MX2021013880A/es unknown
- 2015-12-01 MX MX2019005300A patent/MX2019005300A/es unknown
-
2016
- 2016-08-30 HK HK16110308.8A patent/HK1222120A1/zh unknown
- 2016-10-05 HK HK16111588.7A patent/HK1223288A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-26 US US15/715,934 patent/US9993500B2/en active Active
- 2017-10-18 HR HRP20171590TT patent/HRP20171590T1/hr unknown
- 2017-11-06 CY CY20171101159T patent/CY1119611T1/el unknown
-
2018
- 2018-06-07 US US16/002,306 patent/US10391118B2/en active Active
- 2018-06-07 US US16/002,269 patent/US10363268B2/en active Active
- 2018-08-16 HK HK18110550.1A patent/HK1251151B/zh unknown
- 2018-12-13 JP JP2018233254A patent/JP6759316B2/ja active Active
-
2019
- 2019-04-04 US US16/375,843 patent/US10369169B1/en active Active
- 2019-06-14 HR HRP20191074TT patent/HRP20191074T1/hr unknown
- 2019-07-04 CY CY20191100694T patent/CY1121801T1/el unknown
- 2019-08-16 US US16/542,969 patent/US11197887B2/en active Active
- 2019-08-22 AU AU2019219800A patent/AU2019219800B1/en active Active
- 2019-12-04 AU AU2019275584A patent/AU2019275584B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-09 IL IL271932A patent/IL271932B/en active IP Right Grant
- 2020-09-02 JP JP2020147224A patent/JP7075455B2/ja active Active
- 2020-10-20 IL IL278183A patent/IL278183B/en unknown
- 2020-10-30 CY CY20201101028T patent/CY1123673T1/el unknown
- 2020-11-02 HR HRP20201767TT patent/HRP20201767T1/hr unknown
-
2021
- 2021-12-09 US US17/546,339 patent/US20220096534A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-13 JP JP2022079329A patent/JP2022107004A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2646271T3 (es) | Polímeros de unión de protones para la administración oral | |
US11738041B2 (en) | Proton-binding polymers for oral administration |